JPH0633935B2

JPH0633935B2 - 凍結乾燥方法における加熱制御方法

Info

Publication number: JPH0633935B2
Application number: JP21333788A
Authority: JP
Inventors: 正和小林
Original assignee: KYOWA SHINKU GIJUTSU
Current assignee: KYOWA SHINKU GIJUTSU
Priority date: 1988-08-27
Filing date: 1988-08-27
Publication date: 1994-05-02
Anticipated expiration: 2009-05-02
Also published as: JPH0261483A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、被乾燥材料を凍結させて、通常の真空度に保
持した状態で解凍しない範囲での熱の供給により水分を
昇華させ、それをトラップに凝結捕集せしめて乾燥させ
る凍結乾燥方法において、乾燥工程の進行を制御する制
御方法に関する。

さらに詳しくいえば、被乾燥材料を液状にして、鉛直面
に沿う加熱面を兼ねる冷却面で囲まれる竪方向の空間に
満し、加熱面を兼ねる冷却面の冷却により凍結させてい
き、それにより被乾燥材料が加熱面を兼ねる冷却面上に
所望の厚さの凍結層として凍結してきたときに、未凍の
被乾燥材料液を前記空間から流下させ、それにより生じ
た被乾燥材料の凍結層の外表面で囲われる鉛直方向の空
間を真空状態に保持して、加熱面を兼ねる冷却面を加熱
し、被乾燥材料の凍結層の外表面から水分を昇華させて
トラップに凝結捕集さすことで、被乾燥材料の凍結乾燥
を行なう形態の凍結乾燥方法において、その凍結乾燥の
昇華期（あるいは１次乾燥）に、加熱面を兼ねる冷却面
から被乾燥材料の凍結層に対して行なう加熱の制御手段
についての改良に関するものである。

（従来技術）公知のとおり、凍結乾燥は被乾燥乾燥を凍結状態に保っ
て、その氷結水分を昇華させることを特徴とする乾燥方
法であるから、これを最短時間に品質を損わずに乾燥す
るためには、被乾燥材料の凍結部分、とりわけ昇華面の
温度を正確に監視し、その温度が、凍結部に弛緩を生じ
ない限界温度一ぱいの加熱を続けることが必要である。

従来、被乾燥材料の凍結部の温度を測定監視する方法と
しては、次の２つの手段が知られている。

その第１は、熱電対、白金抵抗体など、局所温度測定可
能の測即温体を被乾燥材料内部に挿入するか、その容器
に密着させる、あるいは、被乾燥材料中に一対の電極を
挿入、凍結部の電気抵抗測定により、その弛緩を監視す
る手段である。

第２は、短時間、乾燥室とトラップの間の弁を閉鎖し、
乾燥室の圧力が昇華面の圧力と平衡するまで昇圧した時
の圧力から、被乾燥材料の昇華面の温度を、平衡水蒸気
圧曲線から判定する（バロメトリック法）手段である。

しかし、第１の手段は、被乾燥材料の局所温度しか測定
できず、昇華面Ｐは乾燥の進行に応じて、通常第１図に
示している如く不均等に移動し、上棚からの入熱によ
り、昇華面Ｐが通過した既乾燥層Ｄの温度は凍結層Ｉの
温度より上昇し、被乾燥材料内部の温度分布は不均等に
なる。その上、第１図に示している如く、挿入された測
温体Ｓのリード線Ｌを通じて余分の熱が伝わるため挿入
部付近がその影響を受ける。これらのために、挿入箇所
によって異なる値を示し、信頼できる代表値がえられな
い問題があり、とくに、被乾燥材料を、鉛直面に沿う加
熱面を兼ねる冷却面に凍結させて、凍結乾燥を行なう場
合に、甚しくなる。

また第２の手段は、第１の手段に比べて、昇華面の平均
温度が測定できる利点をもつが、この方法は、圧力が平
衡に達する早さが、温度が平衡に達する早さより急速で
あることを利用しており、弁の閉鎖が長すぎると、被乾
燥材料の温度が棚からの入熱により上昇し、融解に至る
ため、数秒間に弁を全閉から全開へと動作させねばなら
ず、小型実験機にしか実用されていない。

このために、実際の生産では、従来は、前述の第１また
は第２の方法のいずれかを参考値として実験反復し、そ
れらに基づいて、適切な乾燥条件・加熱プログラムを予
め決定しておき、これに従って、乾燥する方法が採用さ
れ、生産過程で測定される被乾燥材料の温度は記録にと
どめ、これを直接、加熱制御に用いることは不可能とさ
れていた。

（解決しようとする問題点）上述の従来方法によっては、適切なプログラムを決定す
るためには、多くの実験を必要とし、かつ、実験値を生
産規模にスケールアップするときの誤差は、熟練によっ
ても避け難く、被乾燥材料の状態についての信頼性ある
代表値が得られないことは、製造管理上の弱点である。
とくに、被乾燥物たる原材料が天然物や培養製品である
場合には、組成に差異があり、その都度の条件に応じ
て、プログラムに修正を加える煩わしさがあった。

本発明は、従来手段に生じているこれらの難点を解消す
るためになされたものであって、信頼できる被乾燥材料
の温度の代表値が得られるようにして、この代表温度tm
の信号を、加熱面を兼ねる冷却面を加熱する加熱系の制
御部に送り、凍結保持安全限界温度tcに対し、常に限度
いっぱいの熱を供給するよう、加熱系の制御が行なえる
ようにすることを目的とするものである。

（問題を解決するための手段）しかして、本発明は、上述の目的のために、種々の研究
と実験を重ねて得られた結果に基づいて完成したもので
ある。

即ち、第２図に示している如く、被凍結乾燥材料に熱を
供給する加熱面を兼ねた冷却面ａを、鉛直面に沿う竪方
向の円筒体１に構成し、これを収容する乾燥室ｂの隔壁
を竪型筒状体２に形成し、加熱により被凍結乾燥材料か
ら昇華する水蒸気を捕集して真空を保つトラップ（蒸気
凝結器）３を、前記乾燥室ｂの隔壁を形成する竪型筒状
体２の周面に配置し、それの外周を、外筒状の機壁４で
囲いその機壁４と前記乾燥室の隔壁を形成する竪型筒状
体２との間をトラップ室ｃに構成する形態の凍結真空乾
燥装置Ａを用い、まず、それの各円筒体１…内に、液状
とした被乾燥材料を、所定のレベルに達するまで、供給
管１０から供給し、竪型筒状体２の内周面とそれの内側
に収容せる円筒体１…の外周面との間に流すブラインに
より、加熱面を兼ねる冷却面ａを冷却して、被乾燥材料
液を、円筒体１の内壁面の加熱面を兼ねた冷却面ａに凍
結させていき、その凍結が所望の厚さの円筒状の凍結層
Ｉに進んだところで、未凍の被乾燥材料液を落して、円
筒状の凍結層Ｉを円筒体１内に残し、これにより生じて
くる被乾燥材料の凍結層Ｉの外表面で囲われる鉛直方向
の空間ｗを、機壁４に設けた真空排気管４０に連通する
真空排気系の作動で通常の真空度に保持せしめ、その状
態で、被乾燥材料の凍結層Ｉの品温を、測温体で検出し
ながら、円筒体１外周面に流す不凍熱媒流体により、被
乾燥材料の凍結層が融解しない限度で加熱して、その被
乾燥材料から水分を昇華させ、それをトラップ３に凝結
捕集さすことで、被乾燥材料を凍結乾燥させていく実験
を、測温体による凍結層の測温態様を種々に変えて行な
った。

すると、第３図および第４図に示している如く、鉛直面
に沿う加熱面を兼ねる冷却面ａに凍結した被乾燥材料の
凍結層Ｉの外表面で囲われる鉛直方向の空間ｗ内で、そ
の空間ｗの全高Ｈの略中間Ｈ/2の高さにおける自由空間
を占める位置に、測温体Ｓを配位し、その測温体Ｓを、
前記空間ｗ内における自由空間に配設したリード線Ｌに
吊下げたときに、その測温体Ｓで検出する温度が、被乾
燥材料の凍結層Ｉの昇華面Ｐの平均温度（代表温度tm）
と一致してくることが判ってきた。そして、さらに実験
を繰返すと、この測温体Ｓの検出温度と昇華面Ｐの平均
温度との一致がきわめて正確である結果となった。本発
明は、この結果から完成したものである。

そして、このことから、本発明においては、前述の目的
を達成するための手段として、被乾燥材料を液状にし
て、第２図、第３図に示している如く、鉛直面に沿う加
熱面を兼ねる冷却面ａで囲まれる竪方向の空間に満し、
加熱面を兼ねる冷却面ａの冷却により凍結させていき、
それにより被乾燥材料が前記加熱面を兼ねる冷却面ａ上
に所望の厚さの凍結層Ｉに凍結してきたときに未凍の被
乾燥材料液を前記空間ｗから流下させ、それにより生じ
た被乾燥材料の凍結層Ｉの外表面で囲われる鉛直方向の
空間ｗを真空状態に保持して加熱面を兼ねる冷却面ａを
加熱して、被乾燥材料の凍結層Ｉの外表面から水分を昇
華させ、それをトラップに凝結捕集さすことで凍結乾燥
させる凍結乾燥方法において、前記被乾燥材料の凍結層
Ｉの外表面で囲われる鉛直方向の空間ｗ内に、測温体Ｓ
を、その空間ｗの全高Ｈの略中間Ｈ/2となる高さ位置に
おいて自由空間を占める位置に配設し、その測温体Ｓに
よる指示温度ｔが被乾燥材料の共晶点（あるいは被乾燥
材料の凍結固化が弛緩する限界温度）より低い安全限界
温度tcを越えない限度の温度ｔ≦tc内に、加熱面を兼ね
る冷却面ａの加熱を制御して、凍結乾燥の昇華期（ある
いは１次乾燥）の乾燥行程を行なわすことを特徴とする
凍結乾燥方法における加熱制御方法を提起するものであ
る。

この手段において、第３図で符号ａに示している加熱面
を兼ねる冷却面には、乾燥し終えた被乾燥材料を取り出
すときに、加熱面を兼ねる冷却面ａからの被乾燥材料剥
離を良好にするために、被乾燥材料液の注入に先立ち、
水を薄い氷膜に凍結させておき、その氷膜の外側に被乾
燥材料を凍結させる場合がある。この薄い氷膜は、付着
の軽微な被乾燥材料では省略できる。

また、被乾燥材料の凍結層Ｉで囲まれる空間ｗ内の、全
高Ｈのおよそ中間高さに吊下げた測温体Ｓで検出する温
度信号は、加熱面を兼ねた冷却面ａを加熱する加熱系の
制御部に送り、その加熱量を調節する。

この手段は、例えば、鉛直面に沿う加熱面を兼ねる冷却
面ａを、高さＨの鉛直な円筒体１の内筒面として構成
し、その半径Ｒに厚さδの被乾燥材料の凍結層Ｉを形成
する場合、測温体Ｓである測温点を取りまく立体角｛Ｈ
^２−２（Ｒ−δ）^２｝／Ｈ^２は、凍結層Ｉが占める。Ｒ
＝42.5mm、凍結層Ｉの厚15mmの場合、その比率は99.85
％となり、空間ｗの内部が大気圧の場合には、自然対流
により内部空気が、外気に影響されるが、真空下におい
ては、測温点の感じる温度は、主として放射伝熱であ
り、一般に被乾燥材料が食品、医薬品である場合の凍結
層Ｉは良い放射熱吸収体であるので、外界の影響はほぼ
測温体Ｓに直射する放射熱量のみとなる。その立体角に
占める比率は0.1％〜0.2％であるから、外気温と凍結層
Ｉの温度とに最大80℃の温度差があるとしても、それに
よって生じる誤差は0.1〜0.2℃にしかならない。

また、この本発明手段においては、乾燥の進行により既
乾燥層Ｄが増大するに従い凍結層Ｉの昇華面Ｐが第５図
に示している如く次第に後退していくにもかかわらず鉛
直な筒状をなす凍結層Ｉの上部、下部の限られた部分以
外は、既乾燥層Ｄは昇華面Ｐで包囲されているから熱の
伝導がないので、昇華面Ｐと同温度である。リード線Ｌ
も凍結層Ｉの全高Ｈの２分の１の充分な長さが、昇華面
Ｐに囲まれることで、このリード線Ｌからの入熱も無視
できる。したがって前記第５図の状態から乾燥が、さら
に進行して第６図の状態に達し、一部の昇華面Ｐが失わ
れて加熱面を兼ねる冷却面ａの温度が影響するまでは測
温点は正確に昇華面Ｐの平均温度を示すようになる。
［高さＨによって昇華面Ｐの温度が僅かに異なる場合、
測温高±Ｒ（Ｒ：測温点から材料面までの内半径）の影
響が80％以上を占める］本発明法においても、昇華面Ｐは全く均等に移動し、一
斉に消滅するわけではない。しかし、従来法（トレイが
バイアルなど容器中の液を棚上で乾燥する方式）での昇
華速度の不均等の主な原因である、棚と容器の接触のば
らつき、棚外周の端末効果を除きうる。本発明法では、
昇華面Ｐはかなり均等に進行する。したがって、乾燥の
主要期間を制御できる。しかし、本発明による制御は、
測温値が、昇華面Ｐの温度の平均を示すことを原理とし
ており、前記第６図に示しているごとく、凍結層Ｉがま
だらになるまで乾燥が進行してくると意味を失う。以後
の乾燥は経験あるいは別の原理による２次乾燥制御に移
行する。

被乾燥材料によって、例外はあるが、大部分の材料の場
合は、第７図乃至第１１図に示す経過をとる。そこで上
述の本発明法による制御の終点は、この経過からつぎの
方法で自動的に判定できる。

第７図の状態では、昇華面Ｐは自由表面側のみ、しか
し、クラック部は先行既乾燥層Ｄの増大に伴ない水蒸気
脱出困難、ヒーターは暫時低温化してくる。

第８図の状態では、クラックに沿って先行した昇華面Ｐ
が、加熱面を兼ねる冷却面ａに接すると、昇華面Ｐは、
加熱面を兼ねる冷却面ａ側にまわりこむ。全面に凍結層
Ｉは存在するが加熱面を兼ねる冷却面ａとの凍結層Ｉの
熱伝導は劣化し、反対に、昇華面Ｐの２重化により水蒸
気脱出は容易となり、この第８図の状態から第９図の状
態にかけては加熱面を兼ねる冷却面ａの温度は自動的に
上昇する。

しかし、さらに昇華が進行すると第１０図の状態から第
１１図の状態のごとく、凍結層Ｉが消滅した部分Ｚが、
まだらに生れ、その部分Ｚが拡大していく。この段階
で、なお代表温度tmが、tm≦tcとなる制御を続けると、
代表温度tmは凍結層Ｉの消滅部Ｚの温度（その温度は加
熱面を兼ねる冷却面ａの温度に近い）を含む平均温度と
なり、凍結層Ｉの平均は、安全限界温度tc以下となり、
熱を吸収する凍結層Ｉの面積が減少するので、加熱面を
兼ねる冷却面ａの温度thは下降に転じ遂には凍結層Ｉが
全く消滅したとき、th＝tc＝tmとなる状態に至る。

そこまでtm≦tcとする制御を続けることは、融解防止の
立場からは安全ではあるが、時間は過度に延長する。

そこで第８図の状態から第９図の状態の間における加熱
面を兼ねる冷却面ａの温度上昇の過程が、第１０図の状
態から第１１図の状態への移行で、下降に転じその下降
率Δtc℃／hrが予め定めた値に達したとき、代表温度tm
が昇華面Ｐの平均温度の意味を失ったものとして、tm≦
tcとする制御を打切る手段を第２の発明として提起する
ものである。

ここで、予め定める値は材料の性質・安全率を考慮し
て、また経験によって決定できる。

次にこの手段で乾燥行程を制御して行なった凍結乾燥の
実施例を示す。

第１２図は、乳糖19％（重量濃度）水溶液を、第２図の
如く構成した装置の、85mmφ、長さ800mmの鉛直な円筒
体１の内筒面よりなる加熱面を兼ねる冷却面ａに凍結さ
せ（氷膜1.0mm乳糖の凍結層16mm）、昇華面Ｐの代表温
度が、tm＝tc＝−30℃となるように設定して制御した例
であり、自動的に実現された加熱面を兼ねる冷却面ａの
温度（実際には円筒体１の外筒面側を循環する熱媒体の
温度）を示す。当初−22℃まで上昇後−27℃付近まで下
降し、18hrごろから再度上昇し、24hr付近をピーク（＋
22℃）として、鋭く降下し、５℃／30分降温率を確認し
てtm＝tc＝−30℃の制御を打切ったものである。

この間の圧力測定、その他の観察から判断して、初期分
有水分の75％が昇華したときが、開始後約18hrの再昇
温、降温に転じたとき（24hr）90％以上が昇華してお
り、この方法の効果が確かめられた。２度目の昇温のピ
ークは、より低く０℃以下の材料もあるが、極端に初期
濃度が高く、水蒸気の脱出が著しく困難な場合を除き、
終点判定の方法は有効であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は従来手段の説明図、第２図は本発明法の実施に
用いる装置の全体縦断面図、第３図は同上の部分の拡大
縦断面図、第４図は同上部分の横断面図、第５図および
第６図は本発明法の原理の説明図、第７図、第８図、第
９図、第１０図、第１１図は本発明の第２の発明の説明
図、第１２図は同上の作用の説明図である。図面符号の説明Ａ……凍結真空乾燥装置ａ……冷却面、ｂ……乾燥室ｃ……トラップ室、ｗ……空間ｔ……支持温度、tc……安全限界温度 tm……代表温度、Ｄ……既乾燥層Ｉ……凍結層、Ｐ……昇華面Ｓ……測温体、Ｌ……リード線Ｈ……高さ、Ｈ/2……中間Ｒ……半径、Ｚ……消滅部 δ……厚さ、１……円筒体１０……供給管、２……竪型筒状体３……トラップ、４……機壁４０……真空排気管

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】被乾燥材料を液状にして、鉛直面に沿う加
熱面を兼ねる冷却面で囲まれる竪方向の空間に満し、加
熱面を兼ねる冷却面の冷却により凍結させていき、それ
により被乾燥材料が前記加熱面を兼ねる冷却面上に所望
の厚さの凍結層に凍結してきたときに未凍の被乾燥材料
液を前記空間から流下させ、それにより生じた被乾燥材
料の凍結層の外表面で囲われる鉛直方向の空間を真空状
態に保持して加熱面を兼ねる冷却面を加熱して、被乾燥
材料の凍結層の外表面から水分を昇華させ、それをトラ
ップに凝結捕集さすことで凍結乾燥させる凍結乾燥方法
において、前記被乾燥材料の凍結層の外表面で囲われる
鉛直方向の空間内に、測温体を、その空間の全高の略中
間となる高さ位置において自由空間を占める位置に配設
し、その測温体による指示温度ｔが被乾燥材料の共晶点
（あるいは被乾燥材料の凍結固化が弛緩する限界温度）
より低い安全限界温度tcを越えない限度の温度ｔ≦tc内
に、加熱面を兼ねる冷却面の加熱を制御して、凍結乾燥
の昇華期（あるいは１次乾燥）の乾燥行程を行なわすこ
とを特徴とする凍結乾燥方法における加熱制御方法。
【請求項２】被乾燥材料を液状にして、鉛直面に沿う加
熱面を兼ねる冷却面で囲まれる竪方向の空間に満し、加
熱面を兼ねる冷却面の冷却により凍結させていき、それ
により被乾燥材料が前記加熱面を兼ねる冷却面上に所望
の厚さの凍結層に凍結してきたときに未凍の被乾燥材料
液を前記空間から流下させ、それにより生じた被乾燥材
料の凍結層の外表面で囲われる鉛直方向の空間を真空状
態に保持して加熱面を兼ねる冷却面を加熱して、被乾燥
材料の凍結層の外表面から水分を昇華させ、それをトラ
ップに凝結捕集さすことで凍結乾燥させる凍結乾燥方法
において、前記被乾燥材料の凍結層の外表面で囲われる
鉛直方向の空間内に、測温体を、その空間の全高の略中
間となる高さ位置において自由空間を占める位置に配設
し、その測温体による指示温度ｔが被乾燥材料の共晶点
（あるいは被乾燥材料の凍結固化が弛緩する限界温度）
より低い安全限界温度tcを越えない限度の温度ｔ≦tc内
に、加熱面を兼ねる冷却面の加熱を制御し、加熱面を兼
ねる冷却面の検出温度の経時的変化が、初期温度の極大
値から漸時降温し、ついで、ほぼ一定に保たれた後、再
び上昇して第２の極大値を経て降温過程に入り、その降
温速度が予め定めた一定値に達したときに、前述の測温
体の指示温度ｔによる制御を解除し、他の制御手段に移
行して凍結乾燥を行なうことを特徴とする凍結乾燥方
法。