JPH06336495A - Production of l-alanyl-l-proline derivative - Google Patents
Production of l-alanyl-l-proline derivativeInfo
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- JPH06336495A JPH06336495A JP5126686A JP12668693A JPH06336495A JP H06336495 A JPH06336495 A JP H06336495A JP 5126686 A JP5126686 A JP 5126686A JP 12668693 A JP12668693 A JP 12668693A JP H06336495 A JPH06336495 A JP H06336495A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−［（Ｓ）−１−ア
ルコキシカルボニル−２−ベンゾイルエチル］−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンの立体選択的な製造法、および該
化合物を中間体とする、優れたアンジオテンシン変換酵
素阻害活性を有し、抗高血圧剤として有用なＮ−
［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたはその薬理
的に許容される塩の製造法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a stereoselective process for producing N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline, and the compound as an intermediate. N- which has excellent angiotensin converting enzyme inhibitory activity and is useful as an antihypertensive agent
The present invention relates to a method for producing [(S) -1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００２】[0002]
【従来の技術】Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンの製造法としては、炭酸水素ナトリウム存在下、β
−ベンゾイルアクリル酸にＬ−アラニル−Ｌ−プロリン
をマイケル付加反応させた後、ベンゾイル部のカルボニ
ル基を接触還元し、カルボキシル基をエステル化し、最
後にエステル加水分解して合成する方法、もしくはβ−
ベンゾイルアクリル酸の代わりにβ−ベンゾイルアクリ
ル酸エチルを用い、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの代わ
りにＬ−アラニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルを用
いて上記と同様の付加反応を行った後、ラネーニッケル
によりカルボニル基の還元とベンジルエステル部の加水
素分解を同時に行い合成する方法［アメリカ合衆国特許
第４４４２０３０号（１９８４）］，アミン存在下、
β−ベンゾイルアクリル酸エチルにＬ−アラニンをマイ
ケル付加反応させた後、ベンゾイル部のカルボニル基を
接触還元してＮ−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニンを合成［公開特許公報昭
６１−１７８９５４、公開特許公報昭６２−１２９２６
０］し、最後にＬ−プロリンと縮合させる方法等が知ら
れている。2. Description of the Related Art A method for producing N-[(S) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline is β
-A method in which benzoylacrylic acid is subjected to a Michael addition reaction with L-alanyl-L-proline, the carbonyl group of the benzoyl moiety is catalytically reduced, the carboxyl group is esterified, and finally ester hydrolysis is carried out, or β-
Ethyl β-benzoyl acrylate was used instead of benzoyl acrylic acid, and L-alanyl-L-proline benzyl ester was used instead of L-alanyl-L-proline. A method for synthesizing by simultaneously performing reduction of a carbonyl group and hydrogenolysis of a benzyl ester portion [US Pat.
After L-alanine was subjected to a Michael addition reaction with ethyl β-benzoyl acrylate, the carbonyl group of the benzoyl moiety was catalytically reduced to synthesize N- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanine [Publication Patent Publication 61-178954 and Published Patent Publication 62-12926.
[0] and finally condensing with L-proline is known.
【０００３】Ｎ−［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル
−２−ベンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ンの製造法としては、トリエチルアミン存在下、ジメ
チルホルムアミド中、室温で、β−ベンゾイルアクリル
酸アルキルにＬ−アラニル−Ｌ−プロリンをマイケル付
加反応させて合成する方法（公開特許公報昭５８−１３
４０７５）が知られている。As a method for producing N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline, β-benzoylacrylic acid is prepared in the presence of triethylamine in dimethylformamide at room temperature. A method for synthesizing an alkyl by L-alanyl-L-proline by a Michael addition reaction (Japanese Patent Laid-Open No. 58-13 / 1983).
4075) is known.
【０００４】また、Ｎ−［（Ｓ）−１−アルコキシカル
ボニル−２−ベンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−
プロリンを直接還元してＮ−［（Ｓ）−１−アルコキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリンを得る方法は知られていない。の方法
は、エチルエステル化、選択的加水分解、あるいは原料
合成の際のベンジルエステル化等煩雑な操作が必要であ
り、工業的製造法としては、操作性、経済性において問
題を有している。の方法は、得られた化合物からさら
にＬ−プロリンとの縮合工程が必要であり、さらなる工
程の煩雑さは免れない。また、の方法は、ｉ）反応が
遅い ii）立体選択性が極めて低いことより、Ｎ−
［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−２−ベンゾイル
エチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの工業的製法と
しては、経済性、立体選択性において難点を有してい
る。Further, N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-
Direct reduction of proline to give N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-
There is no known method for obtaining L-proline. Method requires complicated operations such as ethyl esterification, selective hydrolysis, or benzyl esterification during raw material synthesis, and as an industrial production method, there are problems in operability and economy. . The method (1) requires a condensation step with the obtained compound with L-proline, and the complexity of the further steps cannot be avoided. In addition, in the method of (i), the reaction is slow, and (ii) the stereoselectivity is extremely low.
The industrial production method of [(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline has drawbacks in economy and stereoselectivity.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎ−
［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−２−ベンゾイル
エチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの立体選択的な
製造法、および該化合物を中間体とする、優れたアンジ
オテンシン変換酵素阻害活性を有し、抗高血圧剤として
有用なＮ−［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−３−
フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまた
はその薬理的に許容される塩の簡便かつ効率的な製造法
を提供することにある。The object of the present invention is to provide N-
A stereoselective method for producing [(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline, and an excellent angiotensin converting enzyme inhibitory activity using the compound as an intermediate , N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-3-useful as an antihypertensive agent
It is intended to provide a simple and efficient method for producing phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明は、β−ベンゾイ
ルアクリル酸アルキルとＬ−アラニル−Ｌ−プロリンと
を、アルコールもしくはアルコールを含む溶媒中で反応
させることを特徴とする式（Ｉａ）The present invention is characterized by reacting an alkyl β-benzoylacrylate and L-alanyl-L-proline in an alcohol or a solvent containing an alcohol.
【０００７】[0007]
【化５】 [Chemical 5]
【０００８】（式中、Ｒは低級アルキルを表す）で表さ
れるＮ−［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−２−ベ
ンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン［以
下、化合物（Ｉａ）という。他の式番号の化合物につい
ても同様である］に富む式（Ｉ）N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline represented by the formula (wherein R represents lower alkyl) [hereinafter referred to as compound (Ia)] Say. The same applies to compounds of other formula numbers] rich formula (I)
【０００９】[0009]
【化６】 [Chemical 6]
【００１０】（式中、Ｒは前記と同意義を表す）で表さ
れるＮ−（１−アルコキシカルボニル−２−ベンゾイル
エチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの製造法、およ
び該化合物を接触還元することを特徴とする式（IIａ）(Wherein R has the same meaning as defined above), a method for producing N- (1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl) -L-alanyl-L-proline, and contacting the compound. Formula (IIa) characterized by reduction
【００１１】[0011]
【化７】 [Chemical 7]
【００１２】（式中、Ｒは前記と同意義を表す）で表さ
れるＮ−［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたは
その薬理的に許容される塩の製造法に関する。式（Ｉ）
および式（II）の定義において、低級アルキルとして
は、直鎖または分枝状の炭素数１〜４の、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、tert- ブチル等があげられる。N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline represented by the formula (wherein R has the same meaning as defined above) or its pharmacologically It relates to an acceptable salt production process. Formula (I)
And in the definition of formula (II), lower alkyl is linear or branched and has 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc. Can be given.
【００１３】化合物（II）の薬理的に許容される塩とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩
等の有機酸塩、リジン、グリシン、フェニルアラニン等
のアミノ酸付加塩があげられる。次に、本発明について
詳細に説明する。The pharmacologically acceptable salts of compound (II) include inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates and phosphates, acetates, maleates, fumarates, tartrates and citrates. And organic acid salts such as lysine, glycine, phenylalanine, and the like. Next, the present invention will be described in detail.
【００１４】化合物（Ｉ）は、１〜１０当量、好ましく
は１．１当量の塩基存在下、不活性溶媒中、１〜２０当
量、好ましくは５〜１０当量のβ−ベンゾイルアクリル
酸アルキルにＬ−アラニル−Ｌ−プロリンを、−２０〜
３０℃、好ましくは−１０〜５℃でマイケル付加反応さ
せることにより得ることができる。この時、公知のジメ
チルホルムアミドを反応溶媒として使用した場合はほと
んど立体選択性は認められないが、特定の溶媒を選択す
ることにより反応は高立体選択的に進行し、化合物（Ｉ
ａ）に富む化合物（Ｉ）を得ることができる。Compound (I) is added to 1 to 20 equivalents, preferably 1.1 to 10 equivalents of a base in an inert solvent to 1 to 20 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents of alkyl β-benzoyl acrylate. -Alanyl-L-proline, -20 to
It can be obtained by carrying out a Michael addition reaction at 30 ° C, preferably at -10 to 5 ° C. At this time, when known dimethylformamide is used as a reaction solvent, almost no stereoselectivity is observed, but the reaction proceeds in a highly stereoselective manner by selecting a specific solvent, and the compound (I
A compound (I) rich in a) can be obtained.
【００１５】塩基としては、例えば、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基があげられるが、
好ましくはトリエチルアミンが用いられる。立体選択的
反応に好ましい不活性溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類あるい
はこれらと水との混合溶媒等があげられるが、より好ま
しくは含水エタノールが用いられ、エタノール含量とし
ては３０〜９０％が好ましい。反応は、通常１２時間以
内に完結するが、塩酸、硫酸等の鉱酸を、使用した塩基
の当量以上加えることにより反応を停止させることもで
きる。反応終了後は、例えば、中和、濾過、抽出、洗
浄、濃縮、結晶化、再結晶、乾燥、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製を行うことにより、化合物（Ｉ
ａ）に富む化合物（Ｉ）または純粋な化合物（Ｉａ）を
得ることができる。また、化合物（Ｉ）を化合物（II）
製造のための原料にする場合、化合物（Ｉ）は特に単離
精製することなく、反応混合物をそのまま使用すること
もできる。Examples of the base include organic bases such as triethylamine and tripropylamine, and inorganic bases such as sodium hydroxide and sodium hydrogen carbonate.
Triethylamine is preferably used. Preferred inert solvents for stereoselective reaction include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol and the like, or a mixed solvent of these and water, but more preferably hydrous ethanol is used, and the ethanol content is 30 to 90% is preferable. The reaction is usually completed within 12 hours, but the reaction can be stopped by adding a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid in an amount equal to or more than the amount of the base used. After completion of the reaction, the compound (I) is isolated and purified by subjecting it to, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, concentration, crystallization, recrystallization, drying, and various chromatographies.
It is possible to obtain compound (I) enriched in a) or pure compound (Ia). Further, the compound (I) is replaced with the compound (II)
When used as a starting material for production, the reaction mixture may be used as it is without any particular isolation and purification of compound (I).
【００１６】化合物（II）は、化合物（Ｉ）を、不活性
溶媒中、ｐＨ０．５〜４、好ましくはｐＨ１で、１０〜
５０℃、好ましくは１０〜３０℃で、１〜５０kg/cm2、
好ましくは２〜２０kg/cm2の加圧下、０．１〜４８時間
接触還元することにより得ることができる。不活性溶媒
としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等のアルコール類あるいはこれらと水との混合溶
媒、塩酸、硫酸等の鉱酸を含有する酢酸等の有機酸等が
あげられるが、好ましくは硫酸を含有する酢酸が用いら
れる。この時用いる硫酸は、酢酸に対して１〜２％（Ｖ
／Ｖ）の範囲が好ましい。使用される還元剤としては、
パラジウム炭素、白金黒、ラネーニッケル、ニッケルボ
ライド等の遷移金属触媒があげられる。The compound (II) is obtained by mixing the compound (I) in an inert solvent at a pH of 0.5 to 4, preferably a pH of 1 to 10
50 ° C., preferably 10 to 30 ° C., 1 to 50 kg / cm 2 ,
Preferably, it can be obtained by catalytic reduction under a pressure of 2 to 20 kg / cm 2 for 0.1 to 48 hours. Examples of the inert solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, or a mixed solvent of these with water, hydrochloric acid, organic acids such as acetic acid containing a mineral acid such as sulfuric acid, and the like, preferably sulfuric acid. Acetic acid containing is used. The sulfuric acid used at this time is 1 to 2% (V
The range of / V) is preferable. As the reducing agent used,
Examples include transition metal catalysts such as palladium carbon, platinum black, Raney nickel and nickel boride.
【００１７】上記製造法における目的化合物は、有機合
成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽
出、洗浄、濃縮、結晶化、再結晶、乾燥、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。化合
物（II）からの化合物（IIａ）の精製は、例えば、中
和、濾過、抽出、洗浄、濃縮、結晶化、再結晶、乾燥、
各種クロマトグラフィー等により実施することができ、
また、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸、リジン、
グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸等の付加塩と
して直接単離することもできる。The target compound in the above production method is subjected to a purification method commonly used in synthetic organic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, concentration, crystallization, recrystallization, drying, various chromatography and the like. It can be isolated and purified. The compound (IIa) is purified from the compound (II) by, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, concentration, crystallization, recrystallization, drying,
Can be carried out by various chromatography,
In addition, inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and citric acid, lysine,
It can also be directly isolated as an addition salt of an amino acid such as glycine or phenylalanine.
【００１８】以下に、本発明の実施例および比較例を示
す。Examples and comparative examples of the present invention will be shown below.
【００１９】[0019]
実施例１ 化合物（Ｉ−１）［化合物（Ｉ）においてＲ
がエチルである化合物］の合成 β−ベンゾイルアクリル酸エチル 606 mg をエタノール
7.4 ml に溶解した溶液中に、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン 505 mg およびトリエチルアミン 0.41 mlを水 4.4
ml に溶解した溶液を５℃で加え、同温度で３時間攪拌
した。その後、塩酸によりｐＨ４に調整して反応を停止
させ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラ
ム：シンパックＣＬＣ−ＯＤＳ 6×150mm （島津社
製）、溶出液：０．０６Ｍ ＫＨ2 ＰＯ4 緩衝液（ｐＨ
２．５）／１５％アセトニトリル］によって生成物の分
析を行い、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−ベンゾ
イルエチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの生成を確
認した。Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−
ベンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとＮ
−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ベンゾイル
エチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとの生成比率は
１．７／１であった。Example 1 Compound (I-1) [in compound (I), R
A compound in which is ethyl] 606 mg ethyl β-benzoyl acrylate in ethanol
In a solution dissolved in 7.4 ml, 505 mg of L-alanyl-L-proline and 0.41 ml of triethylamine were added to water 4.4.
The solution dissolved in ml was added at 5 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Then, the reaction was stopped by adjusting the pH to 4 with hydrochloric acid, and the reaction was performed by high performance liquid chromatography (HPLC) [column: Shinpack CLC-ODS 6 × 150 mm (manufactured by Shimadzu Corporation), eluent: 0.06M KH 2 PO 4 buffer solution. (PH
2.5) / 15% acetonitrile], the product was analyzed to confirm the formation of N- (1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl) -L-alanyl-L-proline. N-[(S) -1-ethoxycarbonyl-2-
Benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline and N
The production ratio with-[(R) -1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline was 1.7 / 1.
【００２０】実施例２ 化合物（Ｉ−１）の合成 β−ベンゾイルアクリル酸エチル 12.0 g をエタノール
59.2 mlに溶解した溶液中に、Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リン 2.0 gおよびトリエチルアミン 1.65 mlを水 35.2
mlに溶解した溶液を５℃で４０分かけて連続的に添加
し、同温度で４時間攪拌した。実施例１と同様に分析を
行い、Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ベ
ンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとＮ−
［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ベンゾイルエ
チル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとの生成比率は
１．６／１であった。Example 2 Synthesis of compound (I-1) 12.0 g of ethyl β-benzoyl acrylate was added to ethanol.
In a solution dissolved in 59.2 ml, 2.0 g of L-alanyl-L-proline and 1.65 ml of triethylamine were added to 35.2 of water.
The solution dissolved in ml was continuously added at 5 ° C over 40 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. The analysis is performed in the same manner as in Example 1, and N-[(S) -1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline and N-
The production ratio with [(R) -1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline was 1.6 / 1.
【００２１】実施例３ 化合物（II−１）［化合物（I
I）においてＲがエチルである化合物］の合成 実施例２で得た化合物（Ｉ−１）を含む含水エタノール
溶液に水 50 mlおよび酢酸エチル 80 mlを加え、過剰の
β−ベンゾイルアクリル酸エチルを抽出により除去し
た。水層を塩酸によりｐＨ１に調整し、これに 0.25 g
の１０％Ｐｄ−Ｃを加え、２０℃、１０ｋｇ／ｃｍ2 で
水素添加を実施した。３５時間反応後、触媒を吸引濾過
し、ＨＰＬＣ［カラム：シンパックＣＬＣ−ＯＤＳ 6×
150mm （島津社製）、溶出液：０．００５Ｍ テトラブ
チルアンモニウムリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）／４５％
メタノール］によって生成物の分析を行い、Ｎ−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−プロリンの生成を確認した。Ｎ−［（Ｓ）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−
Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとＮ−［（Ｒ）−１−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリンとの生成比率は１．６／１であった。Example 3 Compound (II-1) [Compound (I
Compound in which R is ethyl in I)] To the hydrous ethanol solution containing the compound (I-1) obtained in Example 2, 50 ml of water and 80 ml of ethyl acetate were added, and excess ethyl β-benzoylacrylate was added. Removed by extraction. Adjust the pH of the aqueous layer to 1 with hydrochloric acid and add 0.25 g.
10% Pd-C was added and hydrogenation was carried out at 20 ° C. and 10 kg / cm 2 . After reacting for 35 hours, the catalyst was suction filtered and subjected to HPLC [column: Shinpak CLC-ODS 6 ×.
150 mm (manufactured by Shimadzu), Eluent: 0.005 M tetrabutylammonium phosphate buffer (pH 7.2) / 45%
[Methanol] for analysis of the product, N- (1-
Formation of ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl-L-proline was confirmed. N-[(S)
-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-
The production ratio of L-alanyl-L-proline and N-[(R) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline was 1.6 / 1.
【００２２】実施例４ 化合物（II−１）の合成 実施例２と同様にして得たＮ−（１−エトキシカルボニ
ル−２−ベンゾイルエチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンを含む含水エタノール溶液に水 50 mlおよび酢酸エ
チル 80 mlを加え、過剰のβ−ベンゾイルアクリル酸エ
チルを抽出により除去した。水層を凍結乾燥し、得られ
た残渣を 110 ml の１．６％（Ｖ／Ｖ）硫酸−酢酸に溶
解した。これに 0.25 g の１０％Ｐｄ−Ｃを加え、２０
℃、１０ｋｇ／ｃｍ2 で水素添加を実施した。２１時間
反応後、触媒を吸引濾過し、ＨＰＬＣによって生成物の
分析を行い、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンの生成を
確認した。Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンと
Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとの生成比率
は１．６／１であった。Example 4 Synthesis of Compound (II-1) A water-containing ethanol solution containing N- (1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl) -L-alanyl-L-proline obtained in the same manner as in Example 2 was added. 50 ml of water and 80 ml of ethyl acetate were added, and excess ethyl β-benzoylacrylate was removed by extraction. The aqueous layer was freeze-dried and the resulting residue was dissolved in 110 ml of 1.6% (V / V) sulfuric acid-acetic acid. Add 0.25 g of 10% Pd-C to this and add 20
Hydrogenation was carried out at 10 ° C. and 10 kg / cm 2 . After reacting for 21 hours, the catalyst was suction filtered, and the product was analyzed by HPLC to confirm the production of N- (1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L-alanyl-L-proline. N-[(S) -1-ethoxycarbonyl-3
The formation ratio of -phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline and N-[(R) -1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline was 1.6 / 1. It was
【００２３】実施例５ 化合物（IIａ−１）・マレイン
酸塩の合成、単離 実施例４で得た化合物（II−１）を含む硫酸−酢酸溶液
に１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 32.0 mlを加えた後、３
０℃で減圧濃縮し、残留物にアセトニトリルを加えて溶
解させ、不溶物を濾別した。濾液を３０℃で減圧濃縮
し、残渣をアセトニトリル 8.7 ml に溶解した。この溶
液にマレイン酸 0.93 g を溶解させた温アセトニトリル
溶液 13.9 mlを加え、冷却晶析した。析出した結晶を濾
別し、化合物（IIａ−１）・マレイン酸塩を 1.80 g
（Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンからの収率；３４．０
％）得た。Example 5 Synthesis and isolation of compound (IIa-1) / maleic acid salt To a sulfuric acid-acetic acid solution containing compound (II-1) obtained in Example 4, 32.0 ml of 1N sodium hydroxide solution was added. After 3
The mixture was concentrated under reduced pressure at 0 ° C., acetonitrile was added to the residue to dissolve it, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 30 ° C., and the residue was dissolved in 8.7 ml of acetonitrile. 13.9 ml of a warm acetonitrile solution in which 0.93 g of maleic acid was dissolved was added to this solution, and crystallization was carried out by cooling. The precipitated crystals were filtered off, and 1.80 g of compound (IIa-1) / maleic acid salt was added.
(Yield from L-alanyl-L-proline; 34.0
%)Obtained.
【００２４】1H-NMR(D2O) δ(ppm) : 7.16(5H, m), 6.1
7(2H, s), 4.26(1H, m), 4.15(1H, m), 4.05(2H, q, J=
7.2Hz), 3.77(1H, m), 3.42(2H, m), 2.65(2H, m), 2.1
7(3H,m), 1.87(3H, m), 1.43(3H, d, J=6.9Hz), 1.14(3
H, t, J=7.1Hz) 1 H-NMR (D 2 O) δ (ppm): 7.16 (5H, m), 6.1
7 (2H, s), 4.26 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.05 (2H, q, J =
7.2Hz), 3.77 (1H, m), 3.42 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.1
7 (3H, m), 1.87 (3H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.14 (3
(H, t, J = 7.1Hz)
【００２５】比較例：化合物（Ｉ−１）の合成［公開特
許公報昭５８−１３４０７５に記載の方法；室温（１８
℃）で実施］ β−ベンゾイルアクリル酸エチル 0.21 g およびトリエ
チルアミン 0.16 mlをジメチルホルムアミド 3.4 ml に
溶解した溶液中にＬ−アラニル−Ｌ−プロリン2.0 gを
加え、室温で１８時間攪拌した。実施例１と同様に分析
を行った結果、４３％のＬ−アラニル−Ｌ−プロリンの
残存が認められ、Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−ベンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンとＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ベ
ンゾイルエチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンとの生
成比率は１／１であった。Comparative Example: Synthesis of Compound (I-1) [Method described in JP-A-58-134075; room temperature (18
C.)] 0.21 g of ethyl β-benzoylacrylate and 0.16 ml of triethylamine were dissolved in 3.4 ml of dimethylformamide, 2.0 g of L-alanyl-L-proline was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. As a result of analysis in the same manner as in Example 1, 43% of L-alanyl-L-proline remained, and N-[(S) -1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl- The production ratio of L-proline and N-[(R) -1-ethoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline was 1/1.
【００２６】[0026]
【発明の効果】本発明により、Ｎ−［（Ｓ）−１−アル
コキシカルボニル−２−ベンゾイルエチル］−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリンの立体選択的な製造法、および該化
合物を中間体とする、優れたアンジオテンシン変換酵素
阻害活性を有し、抗高血圧剤として有用なＮ−［（Ｓ）
−１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたはその薬理的に許容
される塩の簡便かつ効率的な製造法が提供される。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a stereoselective process for producing N-[(S) -1-alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline, and the compound as an intermediate. , Having excellent angiotensin converting enzyme inhibitory activity and useful as an antihypertensive agent, N-[(S)
-1-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl]
Provided is a simple and efficient method for producing -L-alanyl-L-proline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小野 康幸 神奈川県伊勢原市高森1540 (72)発明者 大澤 豊 千葉県市川市中山３−14−26 (72)発明者 富岡 新二 和歌山県橋本市隅田町下兵庫690−４ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Yasuyuki Ono 1540 Takamori, Isehara City, Kanagawa Prefecture (72) Inventor Yutaka Osawa 3-14-26 Nakayama, Ichikawa City, Chiba Prefecture (72) Shinji Tomioka, Sumida City, Hashimoto City, Wakayama Prefecture Machishita Hyogo 690-4
Claims (3)
−アルコキシカルボニル−２−ベンゾイルエチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリンを接触還元することを特徴と
する式（II） 【化２】 （式中、Ｒは前記と同意義を表す）で表されるＮ−（１
−アルコキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリンまたはその薬理的に許容され
る塩の製造法。1. Formula (I): (In the formula, R represents lower alkyl) N- (1
-Alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl) -L
-Alanyl-L-proline is catalytically reduced by the formula (II): (In the formula, R represents the same meaning as described above) N- (1
-Alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl) -L
-Alanyl-L-proline or a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンまたはその薬理
的に許容される塩である請求項１記載の製造法。2. The product is of formula (IIa): (Wherein R represents the same meaning as described above)
The production method according to claim 1, which is [(S) -1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl] -L-alanyl-L-proline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
−アラニル−Ｌ−プロリンとを、アルコールもしくはア
ルコールを含む溶媒中で反応させることを特徴とする式
（Ｉａ） 【化４】 （式中、Ｒは前記と同意義を表す）で表されるＮ−
［（Ｓ）−１−アルコキシカルボニル−２−ベンゾイル
エチル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンに富むＮ−（１
−アルコキシカルボニル−２−ベンゾイルエチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリンの製造法。3. An alkyl β-benzoyl acrylate and L
-Alanyl-L-proline is reacted in an alcohol or a solvent containing an alcohol of the formula (Ia): (Wherein R represents the same meaning as described above)
[(S) -1-Alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl] -L-alanyl-L-proline-rich N- (1
-Alkoxycarbonyl-2-benzoylethyl) -L
-Method for producing alanyl-L-proline.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5126686A JPH06336495A (en) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Production of l-alanyl-l-proline derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5126686A JPH06336495A (en) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Production of l-alanyl-l-proline derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06336495A true JPH06336495A (en) | 1994-12-06 |
Family
ID=14941350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5126686A Withdrawn JPH06336495A (en) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Production of l-alanyl-l-proline derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06336495A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997043246A1 (en) * | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives |
-
1993
- 1993-05-28 JP JP5126686A patent/JPH06336495A/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997043246A1 (en) * | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives |
| US6118010A (en) * | 1996-05-10 | 2000-09-12 | Kaneka Corporation | Process for the preparation of 1-alkoxycarbonyl-3-phenylpropyl derivatives |
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