JPH0625255A - ７−置換アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−保護カルボキシ−スルホキシドエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 セファクロルなどセファロスポリン抗生物質
原料生産の能率化を目的とする３−エキソメチレンセフ
ァム−４−カルボキシ−スルホキシドエステルを単離せ
ず、中間体錯体のままを酢酸エチルまたは塩化メチレン
中でオゾン化できる点が特徴である。 【構成】 ７−置換アミノ−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボキシ−スルホキシドエステルと錫含有ル
イス酸型フリーデルクラフツ触媒との錯体である中間体
をオゾンと実質的に無水の条件下に反応させて対応する
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシスルホ
キシドエステルを製造する方法を提供する。この反応の
錯体は３−クロロスルフィニルアゼチジノンを錫含有ル
イス酸型フリーデルクラフツ触媒で閉環する合成反応で
も生成するので、続けて上記反応を実施することもでき
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 本発明はβ−ラクタム抗生物質用中間体の製法、殊に７
−置換アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−保
護カルボキシ−スルホキシドエステルの改良製法に関す
る。

【従来の技術】

【０００２】３−エキソメチレンセファムスルホキシド
エステルは公知の２段階操作で製造される。これはペニ
シリンスルホキシドエステルのクロロスルフィニルアゼ
チジノンへの変換と、それに続く３−エキソメチレンセ
ファムスルホキシドエステルへの環化とを含む。ペニシ
リンスルホキシドエステルはクコルヤが米国特許第４１
６５３１５号に記載したＮ−クロロハロゲン化剤でクロ
ロスルフィニルアゼチジノン中間体に変換される。この
４−クロロスルフィニルアザチジノン中間体はクコルヤ
が米国特許第４０８１４４０号に記載し、特許されてい
る。チョウは米国特許第４０７５２０３号に３−エキソ
メチレンセファムスルホキシドエステルの製造として工
程１でペニシリンスルホキシドエステルのアルキレンオ
キシドと酸化カルシウムの存在下のＮ−クロロハロゲン
化剤による４−クロロスルフィニルアゼチジノンへの変
換を記載している。後に、チョウは米国特許第４２８９
６９５号に工程１で架橋ポリビニルピリジン重合体酸捕
捉剤を用いる３−エキソメチレンセファムスルホキシド
エステルの改良製法を記載している。クコルヤは米国特
許第４０５２３８７号にルイス酸型フリーデルクラフツ
触媒、ブレンステッドプロトン酸型フリーデルクラフツ
触媒、メタセシス型陽イオン形成試薬による４−クロロ
スルフィニルアゼチジノンの環化を記載している。続い
てチョウは米国特許第４１９０７２４号にクコルヤの４
−クロロスルフィニルアゼチジノンのフリーデルクラフ
ツ環化をエーテル、ケトン、ホスフィンオキシドのよう
なオキソ化合物の存在下に行なう改良製法を記載し特許
されている。参考文献であるコップ等の米国特許第４９
５０７５３号はチョウのオキソ化合物と共に不飽和化合
物たとえば１−または２−ヘキセンのようなアルケン、
１，４−ヘキサジエンのような非共役アルカジエン、シ
クロヘキセンのようなシクロアルケン、アレンまたは
１，４−シクロヘキサジエンのような非共役シクロアル
カジエンの存在下に行うクコルヤのフリーデルクラフツ
環化の改良を記載している。クコルヤが米国特許第４０
５２３８７号で、またチョウが米国特許第４１９０７２
４号で教示しているように、塩化第二錫のような錫含有
触媒を用いると錫含有錯体が形成される。下式はこの反
応とそれからチョウが教示した３−エキソメチレンセフ
ェムスルホキシドへの反応を示す。

【化１２】 ［Ｒ₂は保護アミノ、Ｒ₁はカルボキシ保護基］反応式Ｉ
では、４−クロロスルホニルアゼチジノン（ａ）を錫含
有触媒と不活性有機溶媒中で混合して錫含有錯体化合物
を形成させる。チョウが４１９０７２４に記載している
通り、この錯体は反応混合物を濾過して単離、冷後、次
の使用のため保存できる。別に、反応式Ｉに示すように
反応混合物にメチルアルコールを加えて錯体を分解して
対応するエキソメチレンセファムスルホキシドエステル
（Ｃ）を得る。その後、先行技術に教示により、先ず３
−エキソメチレンセファムスルホキシドエステル（ｃ）
を単離し、次にオゾンで処理して３−ヒドロキシ−３−
セフェムスルホキシドエステル（ｄ）を形成する。この
スルホキシドエステル（ｄ）をＤＭＦ中の三塩化燐、三
臭化燐のような公知技術で還元し、セファクロールのよ
うな抗生物質を製造するための有用な中間体３−ヒドロ
キシ−３−セフェムエステルを得る。

【発明が解決しようとする課題】

【０００３】以前には、オゾン分解のような次段反応の
前に錫含有錯体を分解して３−エキソメチレンスルホキ
シドエステルを得なければならないように教示されてい
た。しかし、本発明は、次段反応に先行する３−エキソ
メチレンセファムスルホキシド単離の必要性を避けて、
効率を高めた能率的な新製法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【０００４】発明の記述 本発明の製法は式（１）で示される３−ヒドロキシ−３
−セフェムスルホキシドエステルを提供する。

【化１３】 ［式中、Ａはアミノ保護基または式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−で
示される基（ここにＲはカルボン酸ＲＣＯＯＨの残
基）、Ｒ₁はカルボキシ保護基である］この製法は錫含
有ルイス酸型フリーデルクラフツ触媒と下式（２）で示
される化合物とを含有する錯体中間体をオゾンと実質的
無水条件下に反応させて製造するものである。

【化１４】 この分野では公知の通り、式（１）で示される化合物は
３−ケト互変異性型でも存在することができ、この互変
異性型も本式（１）に含まれるものとする。

【０００５】用語「カルボン酸の残基」はセファロスポ
リンおよびカルボセファロスポリンの分野で知られる７
位側鎖とペニシリンの分野で知られる６位側鎖を含む。
通常、この側鎖はＣ₁〜Ｃ₂₀カルボン酸の残基で、代表
例には以下のものがある。

【０００６】Ｒは水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、またはシア
ノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルコ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、トリフルオロメチルもし
くはトリフルオ ロメチルチオで置換されたＣ₁〜Ｃ₆ア
ルキル；またはＲはナフチル、フェニルまたは次式で示
される置換フェニル、

【化１５】 ，［式中、ａおよびａ’は個別に水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ₁〜Ｃ₄
ハロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄パーハロアルキル］;

【０００７】またはＲは次式で示される基：

【化１６】 ［式中、ａおよびａ’は前記定義の通り。ＺはＯまたは
Ｓ。ｍは０または１］；

【０００８】またはＲは式 Ｒ₃−ＣＨ₂- で示される
アリールメチル基：［式中、Ｒ₃はナフチル、チエニ
ル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾアミノチアジル、
ベンゾフリル、ピリジル、４−ピリジルチオ、ピリミジ
ル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、または
これらがアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェニル、置換フェニル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルアミノで置換されたもの］

【０００９】またはＲは式 Ｒ₄−ＣＨ（Ｑ）-で示され
る置換メチル基：［式中、Ｒ₄はシクロヘキサ−１，４
−ジエニル、フェニルまたは次式で示される置換フェニ
ル：

【化１７】 （式中、ａ、ａ’は前記と同意義）であるか、またはＲ
_４は前記定義したＲ₃であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミ
ノ、スルホアミノ、または次式で示される置換アミノ
基：

【化１８】

【００１０】（式中、Ｒ^Xは水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキ
ル、Ｒ^YはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フリル、チエニル、フェ
ニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロ
スチリル、ニトロスチリル、またはＲ^Xは式 −ＮＲ^XＲ
^Z［式中、Ｒ^Xは前記と同意義、Ｒ^Z は水素、Ｃ₁〜Ｃ₃ア
ルキルスルホニル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄ア
ルカノイル］で示される基）であり、または

【００１１】Ｑは次式で示される置換アミノ基：

【化１９】 ［式中、Ｒ^Zは前記と同意義。 ｑは２または３］、また
はＱは次式で示される置換アミノ基：

【化２０】 またはＱは次式で示されるベンズアミド基：

【化２１】 ［式中、Ｘは１から３］、またはＱはピリドンまたは次
式で示されるヒドロキシ置換ピリドニルカルボニルアミ
ノ基：

【化２２】 ［式中、Ｒ^Xは前記と同意義］、またはＱは次式で示さ
れるピリジルカルボニルア ミノ基：

【化２３】 （この基はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アミノ、カルボキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）、ま
たはＱは次式で示されるイミダゾリルまたはピラゾリル
基：

【化２４】 およびこれらの基がＣ₁〜Ｃ₄アルキル、カルボキシ、ア
ミノまたはハロゲンで置換されたもの、またはＱは次式
で示されるベンズピリダジン−４−オン基またはその互
変異性体：

【化２５】 ［式中、Ｒ^Xは前記と同意義、ｔは１から３］またはＱ
は次式で示されるベンツピラノン基：

【化２６】

【００１２】またはＲは次式で示される基：

【化２７】 ［式中、Ｒ₅は前記Ｒ₃またはＲ₄、Ｒ₁₂は水素またはハ
ロゲン、Ｒ₆は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲン置換
Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、カルボキシ置換アルキルまたは次式
のシクロアルキル基：

【化２８】 ［式中、ｂとｂ’は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₃アルキ
ル、またはｂとｂ’は各々が結合する炭素原子と共に３
から６員炭素環基を形成し、ｎは０、１、２または３、
Ｒ₇ はヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
アミノまたはジ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）アミノ］、または
Ｒ₆はフェニル置換Ｃ₁〜Ｃ₄、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、ヒド ロキシ、ハロゲン、カルボキシもしくは保護
カルボキシから選ばれる同一または異なる１個または２
個の基で置換されたフェニル置換Ｃ₁〜Ｃ₄、またはＲ₆
はアミノまたは保護ア ミノで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アル
キル、またはＲ₆はＣ₁〜Ｃ₄アルケニル、または Ｒ₆は
次式の環状ラクタム基：

【化２９】 ［式中、ｖは２から４、Ｒ₈は水素またはＣ₁〜Ｃ₃アル
キル］、またはＲ₆は式Ｒ₃−ＣＨ₂−のアリールメチル
基［式中、Ｒ₃は前記と同意義］である］である。

【００１３】用語「カルボキシ保護基」はこの明細書で
は化合物にある他の官能基について反応を実施している
間にカルボン酸基を閉鎖または保護する為に普通に用い
るカルボン酸基のエステル誘導体の一つを示す。このカ
ルボン酸保護基の例は下記のものを含む。４−ニトロベ
ンジル、４−メチルベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリ
メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、
ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベン
ジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒ
ドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒ
ドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メト
キシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニル−２
−プロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、２，２，２−トリクロロメチル、β
−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トル
エンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニル
エチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリル
メチル）−１−プロペン−３−イルなどの基。利用され
るカルボキシ保護基の種類はその誘導されたカルボン酸
が環系の別位置への後続反応条件下に安定で、適当な時
に分子の他の部分を破壊せずに除去できる限り限定的で
はない。セファロスポリン、ペニシリン、ペプチドの分
野で用いる同様なカルボキシ保護基もアゼチジノンのカ
ルボキシ置換基を保護するために用いることができる。
この基の別の例はＥ．ハスラム「有機化学における保護
基」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マッコミー編、プレナムプレス社、
ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７３年、第５章お
よびＴ．Ｗ．グリーン「有機合成における保護基」、ジ
ョンワイリーアンドサンズ社、ニューヨーク、ニューヨ
ーク州、１９８１年、第５章に記載がある。関連語「保
護カルボキシ」はカルボキシ基が前記カルボキシ保護基
で置換されていることを意味する。好適なカルボキシ保
護基はｐ−ニトロフェニルである。

【００１４】用語「アミノ保護基」はアミノ基の置換基
であって、分子にある他の官能基が反応している間にア
ミノ官能基を閉鎖または保護するために普通に使われる
基を示す。このアミノ保護基の例はホルミル基、トリチ
ル基、フタルイミド基などを含む。セファロスポリン、
ペニシリン、ペプチドの分野で用いる同様なアミノ保護
基も前記用語に含まれる。前期用語で示される別の例は
Ｊ．Ｗ．バートン「有機化学における保護基」、Ｊ．
Ｇ．Ｗ．マッコミー編、プレナムプレス社、ニューヨー
ク、ニューヨーク州、１９７３年、第２章およびＴ．
Ｗ．グリーン「有機合成における保護基」、ジョンワイ
リーアンドサンズ社、ニューヨーク、ニューヨーク州、
１９８１年、第７章に記載がある。関連用語「保護アミ
ノ」はアミノが前記アミノ保護基で置換されていること
を意味する。

【００１５】式（１）で示される化合物の前記定義にお
いて、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどのアルキ
ル基のような直鎖、分枝鎖のアルキル基を示す。シアノ
で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルはシアノメチル、シアノ
エチル、４−シアノブチルなどを示す。カルボキシで置
換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルはカルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−カルボ
キシブチル、５−カルボキシペンチルなどのような基を
示す。ハロゲンで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルはクロロ
メチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、１−ブロモ
エチル、４−クロロブチル、４−ブロモペンチル、６−
クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−フルオロプ
ロピル、フルオロメチルなどを示す。アミノで置換され
たＣ₁〜Ｃ₆アルキルは２−アミノエチル、アミノメチ
ル、３−アミノプロピル、４−アミノブチルのような基
を示す。Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アル
キルはメトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシ
メチル、２−エトキシエチル、３−プロポキシプロピ
ル、３−エトキシブチル、４−ｔ−ブチルオキシブチ
ル、３−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシルなど
の基を示す。Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオで置換されたＣ₁〜
Ｃ₆アルキルは例えばメチルチオメチル、２−メチルチ
オエチル、２−エチルチオプロピル、４−メチルチオブ
チル、５−エチルチオヘキシル、３−ｔ−ブチルチオプ
ロピルなどの基を示す。トリフルオロメチルで置換され
たＣ₁〜Ｃ₆アルキルは２，２，２−トリフルオロエチ
ル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−
トリフルオロブチルなどが例である。トリフルオロメチ
ルチオで置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルは例えばトリフル
オロメチルチオメチル、２−トリフルオロメチルチオエ
チル、２−トリフルオロメチルチオプロピル、４−トリ
フルオロメチルチオブチル、５−トリフルオロメチルチ
オヘキシルなどの置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルを示す。

【００１６】式（１）でＡが式 Ｒ−ＣＯ−で示される
基、そのＲが置換フェニル基、その置換基がａとａ’で
示される時、この基の例には次の基がある：４−クロロ
フェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニ
ル、２，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェ
ニルのようなハロフェニル。２−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
２，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシ
フェニルのようなヒドロキシフェニル。２，６−ジメト
キシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブチル
オキシフェニル、４−メトキシ−３−エトキシフェニ
ル、４−ｎ−プロポキシフェニルのようなアルコキシフ
ェニル。２−アセトキシフェニル、４−プロピオンオキ
シフェニル、４−ホルミルオキシフェニル、４−アセト
キシフェニル、３−ブチリルオキシフェニル、３−アセ
トキシフェニルのようなアルカノイルオキシフェニル。
４−メチルフェニル、２−メチルフェニル、２，４−ジ
メチルフェニル、３−ｔ−ブチルフェニル、４−エチル
フェニル、４−エチル−３−メチルフェニル、３，５−
ジメチルフェニルのようなアルキルフェニル。４−メチ
ルチオフェニル、３−ｎ−ブチルチオフェニル、２−エ
チルチオフェニル、３，４−ジメチルチオフェニル、３
−ｎ−プロピルチオフェニルのようなアルキルチオフェ
ニル。２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３，
５−ジアミノフェニル、３−アミノフェニルのようなア
ミノフェニル。２−アセチルアミノ、４−アセチルアミ
ノ、３−プロピオニルアミノ、４−ブチリルアミノのよ
うなアルカノイルアミノ。３−メチルスルホニルアミ
ノ、４−メチルスルホニルアミノ、３，５−（ジメチル
スルホニルアミノ）フェニル、４−ｎ−ブチルスルホニ
ルアミノフェニル、３−エチルスルホニルアミノフェニ
ルのようなアルキルスルホニルアミノ。２−、３−また
は４−カルボキシフェニル、３，４−ジカルボキシフェ
ニル、２，４−ジカルボキシフェニルのようなカルボキ
シフェニル。２−カルバモイルフェニル、２，４−ジカ
ルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニルのよう
なカルバモイルフェニル。４−ヒドロキシメチルフェニ
ル、２−ヒドロキシメチルフェニルのようなヒドロキシ
メチルフェニル。２−アミノメチルフェニル、３−アミ
ノメチルフェニルのようなアミノメチルフェニル。２−
カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェ
ニルのようなカルボキシフェニル。異なる置換基を持つ
置換フェニル、例えば、４−クロロ−３−メチルフェニ
ル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３，５−
ジクロロー４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−
３−クロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニル、４−エチルー３−ヒドロキシフェニル、４−メト
キシ−３−ヒドロキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシ
−２−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノ−３−
メトキシフェニル、３−アミノー４−エチルフェニル、
２−アミノメチル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチ
ルー４−フルオロフェニル、２−アセトキシ−４−アミ
ノフェニル、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル、
３−イソプロピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチ
ルチオ−４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキ
シ−３−ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒド
ロキシフェニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カ
ルボキシフェニル、４−アミノー３−クロロフェニル、
２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフェニル。

【００１７】Ｒが置換フェニル基で、その置換基ａと
ａ’がＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄パーハロア
ルキルである時、その置換基の例はクロロメチル、ヨー
ドメチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、２−
ブロモ−２−メチルプロピル、クロロプロピル、フルオ
ロメチルを含む。

【００１８】Ｒが次式で示される基の例には次のものを
含む。

【化３０】 ｍ＝０では、フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニ
ルアセチル、４−クロロフェニルアセチル、３，４−ジ
クロロフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチ
ル、３−エトキシフェニルアセチル、２−アミノメチル
フェニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、
４−アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニル
アセチル、４−アセチルアミノフェニルアセチル。ｍ＝
１でＺ＝Ｏでは、フェノキシアセチル、４−クロロフェ
ノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセチル、３
−アミノフェノキシアセチル、３−ヒドロキシフェノキ
シアセチル、２−メトキシフェノキシアセチル、２−メ
チルチオフェノキシアセチル、４−アセチルアミノフェ
ノキシアセチル、３，４−ジメチルフェノキシアセチ
ル、３−ヒドロキシメチルフェノキシアセチル。ｍ＝１
でＺ＝Ｓでは、フェニルチオアセチル、４−クロロフェ
ニルチオアセチル、３，４−ジクロロフェニルチオアセ
チル、２−フルオロフェニルチオアセチル、３−ヒドロ
キシフェニルチオアセチル、４−エトキシフェニルチオ
アセチル。

【００１９】Ｒが Ｒ₃ＣＨ₂− でＲ₃がアリール基であ
る例には次の基を含む。ナフチル、２−チエニルアセチ
ル、３−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２−
ベンゾチエニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル、
インドール−２−イルアセチル、１Ｈ−テトラゾール−
１−イルアセチル、オキサゾール−２−イルアセチル、
オキサゾール−４−イルアセチル、チアゾール−４−イ
ルアセチル、２−アミノチアゾール−４−イルアセチ
ル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアセチ
ル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルアセチル、
５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルア
セチル、ベンゾアミノチアゾリルなどでそのアリール基
はアミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルアミノ、ヒドロ
キシ、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基
で置換されていてもよい。

【００２０】Ｒが式 Ｒ−ＣＨ（Ｑ）−で示され、Ｑが
アミノ、カルボキシ、ヒドロキシまたはスルホである置
換メチル基である例は次のものを含む：２−カルボキシ
−２−フェニルアセチル、２−カルボキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−フェ
ニルアセチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−（シ
クロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）アセチル、２
−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２−ホルミルオ
キシ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−フェニ
ルアセチル、２−スルホ−２−（４−メチルフェニル）
アセチル、２−アセトキシ−２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）アセチル、２−アミノ−２−（２−チエニル）ア
セチル、２−アミノ−２−（ベンゾチエニル）アセチ
ル、２−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ
ル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）アセチル、２−アミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−カ
ルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、２−カルボ
キシ−２−（２−ベンゾチエニル）アセチル、２−ヒド
ロキシ−２−（２−ベンゾフリル）アセチル。

【００２１】Ｑが次式で示される置換アミノ基である時
の例には次のようなアシル基がある。

【化３１】 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイルアミ
ノ）−２−フェニルアセチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シンナモイルカルバモイルアミノ）−２−（２−フリ
ル）アセチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルウ
レイド）−２−（４−クロロフェニル）アセチル、２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロシンナモイル）カルバ
モイルアミノ］−２−（２−チエニル）アセチル、２−
（Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル。

【００２２】またＱが次式で示される置換アミノ基であ
る例には次のものがある。

【化３２】 ２−［（３−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）カルバモイルアミノ］−２−フェニルアセチル、２
−［（３−アセチルイミダゾリジン−２−オン−１−イ
ル）カルバモイルアミノ］−２−フェニルアセチル、２
−［（３−メチルスルホニルイミダゾリジン−２−オン
−１−イル）−２−（２−チエニル）アセチル、２−
［（３−アセチルヘキサヒドロピリミジン−２−オン−
１−イル）カルボニルアミノ］−２−フェニルアセチ
ル。

【００２３】またＱが次式で示される置換アミノ基であ
る例には次のようなアシル基がある。

【化３３】 ２−（２，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−フェ
ニルアセチル、２−（４−ヒドロキシベンズアミド）−
２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（３，
４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセチル、２−（３，５−ジヒド
ロキシベンズアミド）−２−（３−チエニル）アセチ
ル、２−（２−ヒドロキシベンズアミド）−２−（ベン
ゾフリル）アセチル。

【００２４】Ｑがヒドロキシ置換ピリジンカルボニルア
ミノ基である例には２−ヒドロキシピリジン−４−オン
−６−イルカルボニルアミノと３−ヒドロキシピリジン
−４−オン−６−イルカルボニルアミノを含む。Ｑがピ
リジルカルボニルアミノ基である例はピリジン−３−イ
ルカルボニルアミノ、４−アミノピリジン−３−イルカ
ルボニルアミノ、５−クロロピリジン−２−イルカルボ
ニルアミノ、３−カルボキシピリジン−４−イルカルボ
ニルアミノ、４−アミノピリジノ−２−イルカルボニル
アミノを含む。Ｑが前記イミダゾールまたはピラゾール
基である例は、たとえば、２−アミノイミダゾール−４
−イルカルボニルアミノ、５−カルボキシ−２−メチル
イミダゾール−４−イルカルボニルアミノ、５−カルボ
キシピラゾール−３−イルカルボニルアミノ、３−アミ
ノピラゾール−４−イルカルボニルアミノ、４−ヒドロ
キシピラゾール−５−イルカルボニルアミノを含む。Ｑ
がベンズピリダジン−４−オン−３−イルカルボニルア
ミノ基である時、Ｑの例は次式で示される。

【化３４】

【００２５】Ｒが次式で示されるケト基またはオキシイ
ミノ基で置換された基である時の例は次のものを含む：

【化３５】 ケト基では２−オキソ−２−フェニルアセチル、２−オ
キソ−２−（２−チエニル）アセチル、２−オキソ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル。オキ
シイミノ基では２−フェニル−２−メトキシイミノアセ
チル、２−（２−チエニル）−２−エトキシイミノアセ
チル、２−（２−フリル）−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−（２−ベンゾチエニル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセチル、２−（２−チエニル）−２−（２
−カルボキシエトキシ）イミノアセチル、２−（２−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２
−クロロチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（２−カルボキシ−２−プロピル）オキシイミノア
セチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−カルバモイル−２−プロピル）オキシイミノア
セチル、２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ピロリジ
ン−２−オン−イル）オキシイミノアセチル、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチルピ
ロリジン−２−オン−３−イル）オキシイミノアセチ
ル、２−フェニル−２−（ピロリジン−２−オン−３−
イル）オキシイミノアセチル、２−（２−アミノオキサ
ゾール−４−イル）−２−（１−エチルピロリジン−２
−オン−３−イル）オキシイミノアセチル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−エチルピペ
リジン−２−オン−３−イル）−２−オキシイミノアセ
チル、２−（２−フリル）−２−（ピロリジン−２−オ
ン−３−イル）オキシイミノアセチル。

【００２６】Ｒが次式で示される基である時の例は参考
文献であるハマシマの米国特許第４６３４６１７号に記
載がある。

【化３６】 置換基の好例はＲ₁₂には水素、Ｒ₅にはフェニル、フリ
ル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、保護
基を有していてもよいアミノイソオキサゾリル、チアゾ
リル、保護基を有していてもよいアミノチアゾリル、チ
アジアゾリルとアミノチアジアゾリルで、Ｒ₆にはＣ₁〜
Ｃ₃アルケニル、特にメチレンがある。Ｒ₆がフェニルま
たは置換フェニルで置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルである
時の例はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−クロ
ロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−クロロ−４
−ヒドロキシベンジル、２−フェニルエチル、１−フェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ヒドロキシ−
２−フェニルプロピル、３−フェニルブチルなどのフェ
ニルアルキル基である。Ｒ₆がアミノか保護アミノで置
換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルを示す時の例は２−アミノエ
チル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−ア
ミノプロピルおよび前記基のアミノ基がアミノ保護基で
保護されているそのような基を含む。Ｒ₆がＣ₂〜Ｃ₄ア
ルケニルである時、その基の例はアリル、ブテン−２、
ブテン−３、ブテン−１などの基である。

【００２７】Ａの好適な基ではＡは Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−
で、Ｒが次式の基である。

【化３７】

【００２８】錫含有ルイス酸型フリーデルクラフト触媒
の特徴は空軌道が存在し、それが電子対を受容し得るこ
とで、たとえば酸素、硫黄、ハライド原子にあるような
非共有電子対でもよく、また、π軌道やルイス塩基型化
合物の電子対のように共有結合を形成している電子対で
もよい。適当な触媒の例は塩化第二錫、塩化第一錫であ
る。塩化第二錫が好適である。使用する触媒の量は、塩
化スルフィニル（ａ）１モル当り約１．０から３モルの
間が好ましい。

【００２９】本方法で用いる式（ａ）の４−クロロスル
フィニルアゼチジノンは公知化合物で例えば参考文献で
あるクコルヤの米国特許第４０８１４４０号に記載があ
る。本方法で使用する出発物質の例には以下のものがあ
る。３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−
オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−１−アゼチジニ
ル）−３−ブテン酸ｔ−ブチルエステル、３−メチル−
２−（４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−フェ
ノキシアセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテ
ン酸ｔ−ブチルエステル、３−メチル−２−（４−クロ
ロスルフィニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチル
アミノ−１−アゼチジニル）−３−ブテン酸ジフェニル
メチルエステル、３−メチル−２−（４−クロロスルフ
ィニル−２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−１
−アゼチジニル）−３−ブテン酸ｐ−メトキシベンジル
エステル、３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル
−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−１−ア
ゼチジニル）−３−ブテン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル、３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−
オキソ−３−ベンゾイルアミノ−１−アゼチジニル）−
３−ブテン酸ジフェニルメチルエステル、３−メチル−
２−［４−クロロスルフィニル−２−オキソ−３−（ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノフェニルアセチルアミ
ノ）−１−アゼチジニル］−３−ブテン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、３−メチル−２−（４−クロロスルフ
ィニル−２−オキソ−３−フェノキシアセチルアミノ−
１−アゼチジニル）−３−ブテン酸ベンジルエステルお
よび３−メチル−２−（４−クロロスルフィニル−２−
オキソ−３−アセチルアミノ−１−アゼチジニル）−３
−ブテン酸ベンズヒドリルエステル。好適なアゼチジノ
ンは式（ａ）で示され、そこではＡは式 Ｒ−Ｃ（＝
Ｏ）−、Ｒはベンジル、フェノキシメチル、フェニルメ
チルまたはチエニルメチルである。式（ａ）でＲ₁で示
される好適なエステル基はベンジルまたは置換ベンジル
で、特にｐ−ニトロベンジルである。

【００３０】環化反応は約−１５℃から約６０℃の間の
温度で、不活性有機溶媒中で実施する。ここで用いる溶
媒は参考文献米国特許第４０５２３８７号にクコルヤが
基本的操作と共に記載されている。溶媒は酢酸エチルや
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの
ような芳香族炭化水素やクロロホルム、塩化メチレン、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−ト
リクロロエタンなどのようなハロゲン化炭化水素であ
る。前記の通り、環化反応は実質的に無水条件下に実施
する。痕跡量の水はあってもよいが、環化操作中の反応
混合物はできるだけ乾燥していることが好ましい。

【００３１】環化反応はニトロ化合物の存在下に実施し
てもよい。ニトロ化合物はＣ₁〜Ｃ_６ニトロアルカンと
ニトロ置換アリールを含み、ニトロメタン、ニトロエタ
ン、１−ニトロプロパン、２−ニトロプロパン、ｐ−ニ
トロトルエン、α−ニトロトルエンとニトロベンゼンで
代表される。ニトロメタン、１−ニトロプロパン、ニト
ロエタンとｐ−ニトロベンゼンが好適である。ニトロメ
タンは特に好適である。使用するニトロ化合物の量は、
ハロゲン化スルフィニル（ａ）１モルに対して約１から
約４モルの間が好ましい。

【００３２】他の実施態様では環化反応にオキソ化合物
を共存させる。本方法に用いるこのオキソ化合物はチョ
ウが参考文献米国特許第４１９０７２４号に記載してお
り、次式の群から選ばれる：

【化３８】 ［式中、各Ｒ_２は独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキル、各Ｒ’₂は
独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキル、フ
ェニル、または置換基Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
コキシもしくはハロゲンを持つフェニル、Ｚは−（ＣＨ
₂）_m−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−
ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、ｍは４または５、Ｚ’
は次式の基：

【化３９】 ［式中、Ｒ⁰ ₂はそれぞれ水素またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、
ｎは３から６］］。好適なオキソ化合物はジエチルエー
テル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、アセトンとメチルエ
チルケトンである。特に好適なのはジエチルエーテルで
ある。この方法で使用されるオキソ化合物の量は塩化ス
ルフィニル（ａ）１モルに対して好ましくは約０．７５
から約２モルの間である。

【００３３】他の実施態様では環化反応に不飽和化合物
を共存させる。この方法で使い得る不飽和化合物はＣ₂
〜Ｃ₁₀オレフィン、Ｃ₅〜Ｃ₁₀シクロオレフィン、非共
役Ｃ₅〜Ｃ₁₀ジオレフィン、Ｃ₃〜Ｃ₁₀アレンおよび非共
役Ｃ₆〜Ｃ₁₀シクロジオレフィンから選び得る。このよ
うなアルケン、アルカジエン、シクロアルケン、アレン
およびシクロジエンの例には、例えば、アルケンにはエ
チレン、プロピレン、１−ブテン、２−ブテン、１−ペ
ンテン、２−ペンテン、１−ヘキセン、３−ヘキセン、
１−ヘプテン、３−ヘプテン、１−オクテン、２−ノネ
ン、３−ノネン、１−デセン、５−デセンなどの末端お
よび非末端アルケンを含む。非共役アルカジエンには
１，４−ペンタジエン、１，４−ヘキサジエン、３−メ
チル−１，４−ヘキサジエン、１，５−ヘキサジエン、
１，５−ヘプタジエン、１，６−ヘプタジエンなどのジ
エンのようなものを含む。非共役シクロジエンには１，
４−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘプタジエン
などのようなものを含む。アレンにはアレン、メチルア
レン（１，２−ブタジエン）、ジメチルアレン（２，３
−ペンタジエン）などのようなものを含む。シクロアル
ケンにはシクロペンテン、１−メチルシクロペント−２
−エン、シクロヘキセン１シクロヘプテン、シクロオク
テンなどを含む。アルケン、アルカジエンまたはアレン
は直鎖、又は分枝鎖でもよく、不活性置換基を好ましく
はアルケンの飽和炭素原子上に持っていてもよい。例え
ば、不飽和化合物はアルキル基（メチル、エチル、イソ
プロピルのような）、ハロゲン（好ましくは非アリル位
に）、エステル化カルボキシ基、芳香族基（フェニル、
トリルのような）、ニトロ、シアノおよびアルコキシ基
（メトキシ、エトキシのような）その他の非プロトン性
置換基であって本方法の条件下に不活性のものである。

【００３４】非末端アルケンはシス型もトランス型も使
える。好適な不飽和化合物はたとえば１−ペンテン、２
−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、１−ヘプテ
ン、１−オクテン、１−デセンなどのアルケンがある。
シクロアルケンにはたとえばシクロペンテン、シクロヘ
キセンがある。特に好適なのは１−ヘキセンである。こ
の方法で使われる不飽和化合物の量は好ましくは塩化ス
ルフィニル（ａ）１モル当り約１モルと２モルの間であ
る。特に好適な量は塩化スルフィニル（ａ）１モル当り
不飽和化合物約１モルと約１．５モルの間である。最良
の結果は化合物（ａ）１モル当り不飽和化合物、特に１
−ヘキセン１モルで得られた。環化の他の実施態様では
式（ａ）の４−クロロスルフィニルアゼチジン−２−オ
ン１モルを各々アゼチジノンに対して塩化第二錫約１．
５から約３モル、エチルエーテル約０．７５から約２モ
ル、１−ヘキセン約１から約２モル、ニトロメタン約１
から約４モルとを不活性溶媒中、実質的に無水の条件
下、約−１０℃から約０℃の間の温度で反応させる。

【００３５】錯体の形成は一般に以下のように実施す
る。４−クロロスルフィニルアゼチジノン（ａ）を無水
不活性有機溶媒に溶かす。溶液を好ましくは約０℃と約
１５℃の間の温度まで冷やす。前記化合物を溶液に加
え、−１０℃に冷却、撹拌する。触媒を−１０℃に冷
却、混合物に加える。溶液を窒素中撹拌して室温近く
（１８〜２４℃）に戻す。錯体は濾取できるが、錫錯化
合物（錫含有触媒／３−エキソメチレンセファム）の単
離、分解をさらに行う必要はない。次に、生成した錯体
はそのままオゾンで処理する。この発明の明白な特徴は
このオゾン分解に先立つ錫錯体の分解または錫錯体から
の３−エキソメチレンセファムの単離が省略できる点に
ある。故に触媒の量は一般に化学量論呈であるか、また
は先に引用した文献による実施における単離法に用いる
量と比べて極く僅かまたは少なく用いればすむ。

【００３６】他の実施態様であるオゾン分解で用いる温
度はできるだけ低くすべきである。実用生産では温度範
囲は約−７０から−５℃、好適には−７０から−３０℃
である。さらに好適なのは約−５０から約−３５℃であ
る。殊に、連続操作におけるオゾン分解で採用する温度
は錫錯体／溶媒混合物の凍結点と冷却費用対低温での収
率上昇に基づいて決める。温度が低下すると驚く程高い
収率が得られる。オゾン分解用に好適な溶媒は酢酸エチ
ルと塩化メチレンを含み、酢酸エチルがより好適であ
る。

【００３７】錫錯体または錫含有中間体は錫含有触媒と
４−クロロスルフィニルアゼチジンとの付加で生成す
る。この閉環または環化段階の錫錯体の性質を研究した
結果、最初４−クロロスルフィニルアゼチジン／錫触媒
固体中間体ができ、その後、固相条件下に３−エキソメ
チレンセファムスルホキシド／錫触媒錯体が生成するこ
とが判明した。後者の中間体は、同系のオゾン酸化で３
−ヒドロキシ−３−セフェムスルホキシドエステル／錫
錯体に変換される。

【００３８】前記および実施例において、この方法は３
−ヒドロキシ−３−セフェムスルホキシドエステル
（ｄ）製造用の効果的方法を与える。ここでは化合物
（ｄ）形成に先立って生成する錯体の分離または分解は
必要がない。次に３−ヒドロキシ−３−セフェムスルホ
キシドエステル（ｄ）を処理してセファロスポリン抗生
物質としてもよい。例えば、化合物（ｄ）をすべて公知
技術でスルフィドに還元、３位を塩素化、次に脱エステ
ル化すれば、例えばセファクロールが製造される。

【実施例】

【００３９】以下の実験の部はこの発明の詳細な説明を
提供するが、いかなる面からもこれを限定的に解すべき
ではない。

【００４０】製造例１ ３−メチルー２−（２−クロロスルフィニル−４−オキ
ソ−３−イミド−１−アゼチジニル）−３−ブテン酸メ
チルエステル （以下、スルフィニルクロリドと略称）

【化４０】 チョウの米国特許第４１９０７２４号に開示の方法を用
いて標記化合物を製造した。この生成物は下記物理定数
を持つ。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）１．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），４．５０：４．５
６（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，側鎖ＣＨ₂），
４．９９（ｓ，１Ｈ，オレフィンＣＨ₂），５．０６
（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＯＯｐＮＢ），５．２２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，オレフィンＣＨ₂），５．２５：
５．３３（ＡＢ．２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，ｐＮＢＣＨ
₂），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，アゼチジ
ノンＨ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
０．８Ｈｚ，アゼチジノンＨ），６．９０（ｄｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，側鎖ＡｒＨ），７．
０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，側鎖ＡｒＨ），７．
３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ，側鎖
ＡｒＨ），７．５０（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，ｐＮＢＡｒＨ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．８Ｈｚ，Ｎ−Ｈ），８．２３（ＡＡ’ＢＢ’，２
Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｐＮＢＡｒＨ）。以下の製造例で
は錫錯中間体を製造する。

【００４１】製造例２ ５００ｍＬ三頚丸底フラスコに撹拌器、窒素導入口と温
度計を装着する。これにスルフィニルクロリド［（１
Ｂ）−６−［（フェノキシアセチル）アミノ］ペニシラ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル−１−オキ
シド換算２５．５ｍｍｏｌ］のトルエン２２０ｍＬ溶液
を入れる。別の５０ｍＬフラスコにトルエン１０ｍＬと
ジエチルエーテル［２．５ｍＬ（１．７６ｇ）２３．９
ｍｍｏｌ］を入れ、０℃から−５℃に冷却する。塩化錫
（ＩＶ）［５．１ｍＬ（１１．３６ｇ）４３．６ｍｍｏ
ｌ］をトルエン／ジエチルエーテル溶液に加え、混合物
を直ちにアセトン／ドライアイス浴で０℃に冷やす。ス
ルフィニルクロリドのトルエン溶液を１５℃に冷却、塩
化錫（ＩＶ）／ジエチルエーテル／トルエン懸濁液を５
から１０秒間に加え、容器をトルエン５ｍＬで洗う。生
成する懸濁液を発熱で２１℃から２３℃に昇温し、窒素
気下１８時間撹拌する。

【００４２】製造例３ 以下の点を除き、前記製造例２を反復する。０℃の塩化
錫（ＩＶ）／ジエチルエーテル／トルエン懸濁液を加え
る前にスルフィニルクロリドのトルエン溶液を−５０℃
に冷却する。製造例４ 以下の点を除き、前記製造例２を反復する。０℃の塩化
錫（ＩＶ）／ジエチルエーテル／トルエン懸濁液を加え
る前にスルフィニルクロリドのトルエン溶液を−１０℃
に冷却する。製造例５ 以下の点を除き、前記製造例２を反復する。ジエチルエ
ーテルを用いない。

【００４３】製造例６ ５００ｍＬ三頚丸底フラスコに撹拌器、窒素導入口と温
度計を装着する。これにスルフィニルクロリド［（１
Ｂ）−６−［（フェノキシアセチル）アミノ］ペニシラ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル−１−オキ
シド換算２５．５ｍｍｏｌ］のトルエン溶液１９２ｍＬ
を入れる。別の５０ｍＬフラスコにトルエン１０ｍＬを
入れる。このトルエン溶液を０℃から−５℃に冷却、塩
化錫（ＩＶ）［５．１ｍＬ（１１．３６ｇ）４３．６ｍ
ｍｏｌ］を加える。混合物を直ちにアセトン／ドライア
イス浴で−１０℃に冷やす。スルフィニルクロリド溶液
にニトロメタン［３．５ｍＬ（３．９４ｇ）６４．６ｍ
ｍｏｌ］を加え、混合物溶液をアセトン／ドライアイス
浴で−１０℃に冷却する。塩化錫（ＩＶ）／トルエン溶
液を−１０℃のスルフィニルクロリド溶液に５から１０
秒間に加え、容器をトルエン５ｍＬで洗う。生成する懸
濁液は発熱で２１℃から２３℃に昇温し、これを窒素気
下４時間撹拌する。

【００４４】製造例７ 以下の点を除き、前記製造例６を反復する。塩化錫（Ｉ
Ｖ）／トルエンの添加前に１−ヘキセン［３．２ｍＬ
（２．１７ｇ）２５．８ｍｍｏｌ］をスルフィニルクロ
リドのトルエン溶液を加える。

【００４５】製造例８ ５００ｍＬ三頚丸底フラスコに撹拌器、窒素導入口と温
度計を装着する。これにスルフィニルクロリド［（１
Ｂ）−６−［（フェノキシアセチル）アミノ］ペニシラ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル−１−オキ
シド換算２４．７ｍｍｏｌ］のトルエン溶液１７９ｍＬ
を入れる。別の５０ｍＬフラスコにトルエン１０ｍＬと
ジエチルエーテル［２．４ｍＬ（１．７０ｇ）２２．９
ｍｍｏｌ］を入れ、０℃から−５℃に冷却する。塩化錫
（ＩＶ）［４．９ｍＬ（１０．９１ｇ）４１．９ｍｍｏ
ｌ］をトルエン／ジエチルエーテル溶液に加え、懸濁液
を直ちにアセトン／ドライアイス浴で０℃に冷却、維持
する。１−ヘキセン［３．１ｍＬ（２．１０ｇ）２５．
０ｍｍｏｌ］を塩化錫溶液に加え、溶液を１０℃に冷や
す。０℃の塩化錫（ＩＶ）／ジエチルエーテル／トルエ
ン懸濁液をスルフィニルクロリド溶液に５から１０秒間
に加え、容器をトルエン５ｍＬで洗う。生成する懸濁液
は発熱で２１℃から２３℃に昇温し、これを窒素気下４
時間撹拌する。

【００４６】製造例９ 以下の点を除き、前記製造例６を反復する。製造例２に
記載のようにジエチルエーテル［２．５ｍＬ（１．７６
ｇ）２３．９ｍｍｏｌ］を用いる。

【００４７】製造例１０ ５００ｍＬ三頚丸底フラスコに撹拌器、窒素導入口と温
度計を装着する。これにスルフィニルクロリド［（１
Ｂ）−６−［（フェノキシアセチル）アミノ］ペニシラ
ン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル−１−オキ
シド換算２４．７ｍｍｏｌ］のトルエン溶液１７９ｍＬ
を入れる。別の５０ｍＬフラスコにトルエン１０ｍＬと
ジエチルエーテル［２．４ｍＬ（１．７０ｇ）２２．９
ｍｍｏｌ］を入れ、０℃から−５℃に冷却する。塩化錫
（ＩＶ）［４．９ｍＬ（１０．９１ｇ）４１．９ｍｍｏ
ｌ］をトルエン／ジエチルエーテル溶液に加え、混合液
を直ちにアセトン／ドライアイス浴で０℃に冷却、維持
する。１−ヘキセン［３．１ｍＬ（２．１０ｇ）２５．
０ｍｍｏｌ］とニトロメタン［３．３ｍＬ（３．７２
ｇ）６０．９ｍｍｏｌ］をスルフィニルクロリド溶液に
加え、溶液をアセトン／ドライアイス浴で０℃に冷や
す。０℃の塩化錫（ＩＶ）／ジエチルエーテル／トルエ
ン懸濁液を０℃のスルフィニルクロリド溶液に５から１
０秒間に加え、容器をトルエン５ｍＬで洗う。生成する
懸濁液は発熱で２１℃から２３℃に昇温し、これを窒素
気下４時間撹拌する。

【００４８】製造例１１ 以下の点を除き、前記製造例６を反復する。製造例１に
記載のようにジエチルエーテル［２．５ｍＬ（１．７６
ｇ）２３．９ｍｍｏｌ］を用い、ニトロベンゼン［６．
６ｍＬ（８．２１ｇ）６４．１ｍｍｏｌ］をニトロメタ
ンの代わりに使う。スルフィニルクロリド／塩化錫（Ｉ
Ｖ）／ジエチルエーテル／トルエン／ニトロベンゼン懸
濁液は２１℃から２３℃で４時間の代わりに９０分間だ
け撹拌する。

【００４９】製造例１２ 以下の点を除き、前記製造例６を反復する。製造例２に
記載のようにジエチルエーテル［２．５ｍＬ（１．７６
ｇ）２３．９ｍｍｏｌ］を用い、１−ニトロプロパン
［５．７ｍＬ（５．６８ｇ）６３．８ｍｍｏｌ］をニト
ロメタンの代わりに使う。スルフィニルクロリド／塩化
錫（ＩＶ）／ジエチルエーテル／トルエン／ニトロベン
ゼン懸濁液は２１℃から２３℃で４時間の代わりに９０
分間だけ撹拌する。

【００５０】製造例１３ 以下の点を除き、前記製造例６を反復する。製造例２に
記載のようにジエチルエーテル［２．５ｍＬ（１．７６
ｇ）２３．９ｍｍｏｌ］を用い、ニトロエタン［４．６
ｍＬ（４．８０ｇ）６４．０ｍｍｏｌ］をニトロメタン
の代わりに使う。スルフィニルクロリド／塩化錫（Ｉ
Ｖ）／ジエチルエーテル／トルエン／ニトロエタン懸濁
液は２１℃から２３℃で４時間の代わりに９０分間だけ
撹拌する。

【００５１】実施例１ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル−１−オキシド／錫錯体 ３−エキソメチレンスルホキシドエステル／錫錯体３０
ｇに酢酸エチル２５０ｍＬを加える。溶液をオゾン分解
容器に入れ、冷酢酸エチル約５０ｍＬで洗い込む。溶液
を−５℃に冷却後、４５分間オゾン化する。得られる混
合物（生成物が酢酸エチルに不溶のため懸濁液）をＨＰ
ＬＣで分析する。オゾン分解をさらに３０分間続ける。
得られる混合物にオゾンがなくなるまで空気を通じ、次
に０℃と−５℃の間に温度を保ちながら冷亜燐酸トリフ
ェニル（ＴＰＰ）を滴加する。ＴＰＰは３８分間に渡っ
て滴加し、次に懸濁液を１０分間撹拌、真空濾過、固体
を冷酢酸エチルで洗う。固体を真空乾燥して標記錯体２
０．９６ｇを得る。

【００５２】実施例２ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル−１−オキシド 製造例２から１３のいずれかで製造した錫錯体を−２０
℃の酢酸エチルを用いてオゾン分解容器に入れる。温度
を−３℃から−５℃に保ちながら、混合物を４５分間オ
ゾン化後、ＨＰＬＣで反応進行を分析、さらに４５分間
オゾン化を続ける。反応混合物を再度ＨＰＬＣで分析す
る。次に最終混合物を別のフラスコに移し、ＴＰＰ２５
ｍＬを４０分間に加えて還元後、０℃に保つ。メチルア
ルコールを加え、混合物を１時間撹拌、脱イオン水３０
ｍＬを加え、混合物をさらに１５分間撹拌する。３−エ
キソメチレンスルホキシドエステル／錫錯体は酢酸エチ
ルに可溶で暗褐色の溶液となる。オゾン化後、溶液の色
は藁黄色に変わる。オゾン分解中もメタノール分解中も
沈殿は生じなかった。

【００５３】実施例３ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル−１−オキシド／錫錯体 製造例２〜１３のどれかで製造した３−エキソメチレン
スルホキシドエステル／錫錯体のトルエン溶液を２１時
間撹拌、次に１５℃に冷却、母液をガス分離管／真空ビ
ン装置を用いてデカントする。濡れた固体を冷酢酸エチ
ル（３２７ｍＬ）に溶解、オゾン分解容器に洗液ととも
に移す。溶液を−３℃に冷却後、６０分間オゾン化す
る。１０分間空気を通じ、ＴＰＰ１６．７ｍＬを分液濾
斗から３５分間に滴加すれば標記化合物を含む均質な混
合物を得る。

【００５４】実施例４ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル−１−オキシド／錫錯体 ２３℃で１６時間撹拌に続き、錫錯体のトルエン懸濁液
を１５℃に冷却、母液をガス分離管／真空ビン装置でデ
カントして除く。濡れた固体を冷酢酸エチル２００ｍＬ
に溶かし、温度計と撹拌機を付けたオゾン分解容器に空
気を底部バルブから空気を通じながら洗液とともに移
す。容器は酢酸エチル１２７ｍＬで洗い、洗液はオゾン
分解容器に入れて１２．４％ｗ／ｖ溶液とする。脱イオ
ン水（０．５ｍＬ、ペニシリンＶスルホキシドＰＮＢエ
ステルについて０．０２８ｍｏｌ）を加え、−５℃に冷
却しながら撹拌する。撹拌を継続しながら、実験室用オ
ゾン発生機（空気６ＳＣＦＨ、８ｐｓｉ）を用いて冷溶
液を４５分間−５から−３℃の温度でオゾン化する。Ｈ
ＰＬＣで反応終了を確認する。反応が実質的に未了な
ら、オゾン分解を継続する。反応混合物に亜燐酸トリフ
ェニル（１６．６７ｍＬ）を０℃から５℃に維持しつつ
４０分間に滴加する。１０分間空気を通じた後、反応混
合物を５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移す。ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１９．８ｍＬ、錫錯
体の製造に用いた塩化第二錫に関し２モル当量）を徐々
に撹拌しつつ酢酸エチル溶液に加え、次に得られる懸濁
液を更に３０分間撹拌する。生成する白色固体（ＳｎＣ
ｌ₄、２ＤＭＳＯ）を濾過、次に酢酸エチル５０ｍＬで
洗い、真空下５０℃で乾燥する。濾液は３−ヒドロキシ
セファムスルホキシドエステルの含量を測定し、２３〜
２９％の収率を得た。

【００５５】実施例５ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル−１−オキシド／錫錯体 ３−エキソメチレン−３−セフェムスルホキシド／錫錯
体を二分する。双方を１６時間以上撹拌後、１５℃に冷
却、母液を真空蒸留／ガス分離管装置でデカントする。
得られる濡れた固体を冷酢酸エチル各２００ｍＬに溶か
す。第一の溶液、続いて脱イオン水０．５ｍＬをオゾン
分解容器に入れ、混合物を４５分間オゾン化（６ＳＣＦ
Ｈ、８ｐｓｉ）する。反応完了をＨＰＬＣで確認する。
溶液を−３℃に冷却、得られる反応混合物にＴＰＰ１
６．６７ｍＬを４０分間に０から５℃に保ちながら滴加
して反応を止める。混合物に空気を１０分間通じ、次に
５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコに移す。混合物を
０℃で一夜放置する。第一の溶液を撹拌しながらＤＭＳ
Ｏ１９．８ｍＬを徐々に加える。懸濁物を１／２時間撹
拌後、反応混合物を濾過する。固体を新しい酢酸エチル
１００ｍＬで洗う。得られるベージュ色の固体を５０℃
で真空乾燥する。濾液は濃縮し、０℃に維持する。第二
の溶液を酢酸エチル洗液１２７ｍＬを使ってオゾン分解
容器に移す（１２．４％ｗ／ｖ）。脱イオン水（０．５
ｍＬ）をオゾン分解容器の溶液に加える。混合物を−３
℃に冷却、オゾン化（６ＳＣＦＨ、８ｐｓｉ）する。反
応混合物にＴＰＰ１６．６７ｍＬを４０分間に滴加して
反応を止める。第二の溶液を脱イオン水１００ｍＬづつ
で３回洗う。水層を合せ、酢酸エチル１００ｍＬで２
回、次に酢酸エチル５０ｍＬで１回、逆抽出する。有機
層を集める。溶液を二分する。各部を水２００ｍＬで洗
う。水層を酢酸エチル５０ｍＬで２回逆抽出、各有機層
と混合する。各部は再度水１００ｍＬで洗い、両部分を
混合、溶媒留去（濃縮）、次に０℃とする。

【００５６】実施例６ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−メチレン
セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニル）メチ
ルエステル−１−オキシド／錫錯体 １Ｌ三頚丸底フラスコに撹拌器、窒素導入口と温度計を
装着、３−メチレン−７−［（フェノキシアセチル）ア
ミノ］セファム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル−１−オキシド（Ｉ）（２０．７
ｇ、４０ｍｍｏｌ）と塩化メチレン３００ｍＬを入れ
た。得られた溶液を１５℃に冷却した。別の１００ｍＬ
丸底フラスコに塩化メチレン２０ｍＬとジエチルエーテ
ル４．２ｍＬを入れ、混合物を５℃に冷却した。塩化錫
（ＩＶ）（７．９６ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を５℃のエー
テル溶液に加え、０℃とすると懸濁を生じた。これを急
速に撹拌中の塩化メチレン（Ｉ）溶液に加え、２３℃で
１０分間撹拌した。溶媒をガス分離管／真空ビン装置で
デカントした。得られた濡れた固体にヘキサン２５０ｍ
Ｌを加え、得られた懸濁液を９０分間室温で撹拌後、濾
過した。固体（白色固体）をヘキサンで洗い、２３℃で
約１６時間真空乾燥した。収率は２２．９７ｇであっ
た。生成物は約１３９℃から１６１．５℃で分解しなが
ら融解した。 ¹ ＨＮＭＲ：２，５ｐｐｍ（ｓ，ＤＭＳＯ）、３．３３
（ｓ，７Ｈ），３．８６（ｑ，２Ｈ），４．６５（ｓ，
２Ｈ，Ｖ（ＣＨ₂））、５．１１（ｄ，１Ｈ），５．３
５（ｓ，２Ｈ），５．４２：５．７７（ｓ：ｓ，１
Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１
Ｈ），６．９９（ｑ，３Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），
７．６８（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），８．２
９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５００（１
９），４７５（４），３６５（４），３３３（１４），
３０９（１２），１９２（１６），１５５（７２），１
５１（４３），１３５（４３），１１９（１０３），
（６０）。ＩＲ：３３５５．６０（ＮＨ伸縮），２８０
０〜３２００（ＣＨ伸縮），１７８８．２４，１７３
３，１６８９（Ｃ＝Ｏ伸縮）。元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₃
Ｏ₈Ｓ・ＳｎＣｌ₄として計算値：Ｃ，３６．３５；Ｈ，
２．７９；Ｎ，５．５３；Ｏ，１６．８４；Ｓ，４．２
２；Ｓｎ，１５．６；Ｃｌ，１８．６６。実験値：Ｃ，
３３．７４；Ｈ，３．１９；Ｎ，４．８３；Ｏ，２１．
７３；Ｓ，３．７８；Ｓｎ，１５．４；Ｃｌ，１７．７
７。

【００５７】実施例７ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル（ＩＩ） 実施例６で製造した錫／錯体（２０ｇ、２６．３ｍｍｏ
ｌ）を２Ｌオゾン分解容器に酢酸エチル１６１ｍＬを用
いて移した（１２．４％ｗ／ｖ溶液）。温度を−５℃と
−３℃の間に維持しながら、溶液を４５分間オゾン化、
懸濁液をＨＰＬＣで分析した。この分析は（Ｉ）１０％
の残存を示した。反応混合物をさらに３０分間オゾン化
し、再びＨＰＬＣで分析した。分析は（Ｉ）２％を示し
た。懸濁液に亜燐酸トリフェニル（ＴＰＰ）２５ｍＬを
４０分間に０℃から５℃で滴加して反応を止めた。反応
物を濾過し、濡れた固体を酢酸エチルで洗った。固体を
５０℃で真空乾燥した。総量９．３７ｇ（ＨＰＬＣで７
３．６％純度。５２％修正収率）を得た。生成物は分解
を伴いながら約１４８〜１５５℃で融解した。¹ ＨＮＭＲ：２，５０ｐｐｍ（ｓ，ＤＭＳＯ）、４．０
３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ，Ｖ（Ｃ
Ｈ₂））、５．０３（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，２
Ｈ，ＰＮＢ（ＣＨ₂）），５．９３（ｑ，１Ｈ），７．
０（ｑ，３Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．７７
（ｄ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，
２Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（相対
強度）５０２（１），４７５（３），３５１（４），３
３３（７），３０９（２９），３０７（８），１５７
（８），１５５（８９），１３５（３８），１１９（１
００），１０３（４６）。ＩＲ：３３０７．３８（ＮＨ
伸縮），２９４０．８５（ＣＨ伸縮），１７７７．６
３，１７２４．５８，１６７９．２５（Ｃ＝Ｏ伸縮）。
元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₉Ｓとして計算値：Ｃ，５２．
６９；Ｈ，３．８２；Ｎ，８．３８；Ｏ，２８．７１；
Ｓ，６．９３。実験値：Ｃ，４９．０１；Ｈ，３．８
８；Ｎ，７．６７；Ｏ，２８．０７；Ｓ，５．７６。

【００５８】実施例８ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル（ＩＩ） チョウの米国特許第４１９０７２４号に従って８１．７
ｍｍｏｌ規模で錫錯体を製造した。これのトルエン懸濁
液を１９．５時間撹拌に続き、１５℃に冷却、濾過し
た。濡れた固体を酢酸エチル２００ｍＬに溶解、酢酸エ
チル洗液１２７ｍＬを用いてオゾン分解容器に洗い込ん
だ（生成する１に関して１２．４％ｗ／ｖ溶液）。温度
を−５℃と−３℃の間に維持しながら、褐色溶液に脱イ
オン水（０．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、次に
溶液を４５分間オゾン化した。反応混合物を３０分と４
５分目にＨＰＬＣで分析、反応進行度を分析（４５分後
に約４５％の（ＩＩ）が生成していた）した。得られる
黄色溶液を０℃から５℃に維持、亜燐酸トリフェニル
（ＴＰＰ）（１６．７ｍＬ、１９．７ｇ、６３．６ｍｍ
ｏｌ）を４０分間に滴加、混合物に１０分間空気を通じ
た。白色沈殿を濾過した。この酢酸エチル溶液の（Ｉ
Ｉ）含量を分析した。この時点での収量（１５．８ｇ）
と収率（３８．７％）は標準に対してＨＰＬＣで算出し
た。溶液をエルレンマイヤーフラスコに移し、ＤＭＳＯ
（１９．８ｍＬ、１７．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を撹拌
下に加えた。得られる懸濁液を３０分間撹拌、０℃に冷
却した。懸濁物を濾過、酢酸エチル６０ｍＬで洗った。
酢酸エチル濾液をＨＰＬＣで分析、（ＩＩ）（１４．０
ｇ、３４．２％）の値を得た。白色固体を一夜５０℃で
真空乾燥、２３７〜２３９．５℃で融解する固体（５
６．７ｇ、９７．７％収率）を得た。

【００５９】実施例９ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル チョウの米国特許第４１９０７２４号に従って８１．７
ｍｍｏｌ規模で錫錯体を製造した。１８時間撹拌に続
き、これのトルエン懸濁液を１５℃に冷却、オゾン分解
容器にトルエン洗液１００ｍＬを用いて移した。脱イオ
ン水（０．５０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、温度を−
５℃とし、次に６０分間オゾン化した。反応混合物を３
０分と６０分目にＨＰＬＣで分析した。分析は（ＩＩ）
の生成率１％以下を示した。次に酢酸エチル６７ｍＬを
加え、オゾン分解をさらに２時間継続した。反応進行を
ＨＰＬＣで１００、１２５、１５０および１８０分目に
追跡した。反応混合物にさらに酢酸エチル１００ｍＬを
追加、オゾン分解を１時間継続した。反応混合物の組成
をＨＰＬＣで測定、（Ｉ）２１％と（ＩＩ）２６．４％
の値を得た。

【００６０】実施例１０ ７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニ
ル）メチルエステル 混合物のオゾン化を３５分間とする点を除き、実施例８
の実験を反復した所、収率は４８．９％であった。

【００６１】実施例１１ ［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニル）
メチルエステル チョウの米国特許第４１９０７２４号に従って７９．９
ｍｍｏｌ規模で錫錯体を製造した。１７．２５時間撹拌
に続き、トルエン懸濁液を１５℃に冷却、濾過した。濡
れた固体を酢酸エチル２００ｍＬに溶解、オゾン分解容
器に酢酸エチル洗液１２７ｍＬを用いて移した。褐色溶
液を−１５℃とし、３０分間オゾン化した。反応混合物
を３０分目に反応進行度測定のためＨＰＬＣで分析（３
０分後に標記化合物約６２％が生成）した。０℃から−
５℃に維持しつつ、ＴＰＰ（１６．７ｍＬ、１９．７
ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を黄色溶液に４０分間に滴加し
た。この時点での収量（１８．９ｇ）と収率（４７．１
％）は標準に対してＨＰＬＣで算出した。溶液をエルレ
ンマイヤーフラスコに移し、ＤＭＳＯ（１９．８ｍＬ、
１７．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を撹拌下に加えた。得ら
れる懸濁液を３０分間撹拌、次に０℃に冷却した。懸濁
物を濾過、酢酸エチル１００ｍＬで洗った。酢酸エチル
濾液をＨＰＬＣで分析、標記化合物２１．７ｇ（５４．
２％）の値を得た。白色固体を一夜５０℃で真空乾燥、
２７４〜２７５℃で融解する固体（ＳｎＣｌ₄・２ＤＭＳ
Ｏ）（５１．２ｇ、８８．２％収率）を得た。

【００６２】実施例１２ ［（フェノキシアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−
３−セフェム−４−カルボン酸（４−ニトロフェニル）
メチルエステル（２） チョウの米国特許第４１９０７２４号に従って７９．９
ｍｍｏｌ規模で錫錯体を製造した。１９．２５時間撹拌
に続き、トルエン懸濁液を１５℃に冷却、濾過した。濡
れた固体を酢酸エチル２００ｍＬに溶解、オゾン分解容
器に酢酸エチル洗液１２７ｍＬを用いて移した。褐色溶
液を−４０℃に冷却、温度を−４０℃と−３６℃の間に
維持しつつ３０分間オゾン化した。反応進行度を測定す
るため３０分目に反応混合物をＨＰＬＣで分析（３０分
後に標記化合物約７１％が生成）した。温度を０℃以下
に維持、ＴＰＰ（１６．７ｍＬ、１９．７ｇ、６３．６
ｍｍｏｌ）を得られる黄色溶液に４０分間に滴加した。
酢酸エチル溶液を分析して標記化合物含量を測定した。
この時点での収量（２７．３ｇ）と収率（６８．１％）
は標準に対してＨＰＬＣで算出した。溶液をエルレンマ
イヤーフラスコに移し、ＤＭＳＯ（１９．８ｍＬ、１
７．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を撹拌下に加えた。得られ
る懸濁液を３０分間撹拌、次に０℃に冷却した。懸濁物
を濾過、酢酸エチル１００ｍＬで洗った。酢酸エチル濾
液をＨＰＬＣで分析、標記化合物２９．１ｇ（７２．７
％）の値を得た。白色固体を一夜５０℃で真空乾燥、２
５７．５〜２５８℃で融解する固体（ＳｎＣｌ₄・２（Ｄ
ＭＳＯ））（４９．３ｇ、８４．９％収率）を得た。

【発明の効果】７−アミノ−３−エキソメチレンセファ
ム−４−カルボキシ−スルホキシドエステルと錫含有ル
イス酸型フリーデルクラフツ触媒との錯体である中間体
をオゾンと実質的に無水の条件下に反応させて対応する
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシスルホ
キシドエステルを製造する本発明によって、セファクロ
ルなどセファロスポリン抗生物質原料生産の能率化がで
きた。３−エキソメチレンセファム−４−カルボキシ−
スルホキシドエステルを単離せず、中間体錯体のままを
酢酸エチルまたは塩化メチレン中でオゾン化できる点が
特徴である。なお原料錯体は３−クロロスルフィニルア
ゼチジノンを錫含有ルイス酸型フリーデルクラフツ触媒
で閉環する合成反応でも生成するので、上記反応を続け
て実施することもできる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ａはアミノ保護基または式：Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−
   で示される基（ここにＲはカルボン酸ＲＣＯＯＨの残
   基）、Ｒ₁はカルボキシ保護基を表す］で示される化合物
   の製造方法であって、 錫含有ルイス酸型フリーデルク
   ラフツ触媒と式（２） 【化２】 で示される化合物からなる錯体中間体をオゾンと実質的
   に無水の条件下に反応させる工程を含む製造方法。
2. 【請求項２】 式（１）で示される化合物を還元して式
   （３） 【化３】 で示される化合物とし、式（３）で示される化合物を塩
   素化して式（４） 【化４】 で示される化合物を得、式（４）で示される化合物を脱
   エステル化して式（５） 【化５】 で示される化合物を得る工程をさらに含む請求項１の製
   造方法。
3. 【請求項３】 式（１） 【化６】 ［式中、Ａは次式の基： 【化７】 Ｒ₁はｐ−ニトロフェニル］で示される化合物を製造す
   るために、次式 【化８】 ［式中、Ｒ₅はＡ−ＮＨ−またはイミド］で示される化
   合物を塩化錫触媒と反応させることによって、この触媒
   と式（２） 【化９】 で示される化合物との間の錯体である中間体を形成させ
   る方法において、改良点として式（２）で示される化合
   物を実質的にあらかじめ単離することなく、中間体錯体
   のままを酢酸エチルまたは塩化メチレン中でオゾン化す
   ることを特徴とする製造方法。
4. 【請求項４】 式（１）で示される化合物を還元して式
   （３） 【化１０】 で示される化合物を製造し、得られる化合物を脱エステ
   ル化して式（５） 【化１１】 で示される化合物を得る工程をさらに含む請求項３の製
   造方法。