JPH06184159A - モネンシン誘導体 - Google Patents

モネンシン誘導体

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JPH06184159A
JPH06184159A JP5177852A JP17785293A JPH06184159A JP H06184159 A JPH06184159 A JP H06184159A JP 5177852 A JP5177852 A JP 5177852A JP 17785293 A JP17785293 A JP 17785293A JP H06184159 A JPH06184159 A JP H06184159A
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JP
Japan
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compound
monensin
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control
molar
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Withdrawn
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JP5177852A
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English (en)
Inventor
George O P O'doherty
ジョージ・オリバー・プランケット・オードハーティ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ポリエーテルモネンシンのＣ−２５モノヒド
ラジン誘導体、及びＣ−２５，Ｃ−２６−ビスヒドラジ
ン誘導体又はそれらの製薬的に許容される塩。 ［式中、Ｒは−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｐｈ
で示される基であり、但しＰｈはハロゲン、ニトロ、Ｃ
１−３（パーフルオロ）アルキル、Ｃ１−３（パーフル
オロ）アルコキシ、ＣＮ等で置換されていてもよいフェ
ニル基を表わす］ 【効果】 本発明の誘導体は酪農、養鶏などを含む家畜
農業に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】モネンシンの発見は意義深いものであっ
た。モネンシンは、現在「ポリエーテル」抗生物質とし
て知られている抗生物質の中で最初のものである。モネ
ンシンは、ニワトリ及び七面鳥に使用される抗コクシジ
ウム症薬として登録商標「ＣobanR」にて市販されてお
り、全世界にわたって最も広範に使用されている抗コク
シジウム症薬の１つである。反芻動物に使用されるもの
としては、登録商標「ＲumensinR」にて市販されている
ものがあるが、その効果は瘤胃（ルーメン）叢を改変
し、アセテートよりもプロピオネートの産生を良好にす
ることにより発育増進と飼料効率とを改善させることに
ある。対応特許として、その化合物及び抗コクシジウム
症的使用に関する第３，５０１，５６８号、及び反芻動
物での使用に関する第３，８３９，５５７号がある。第
３，８３９，５５７号を引用によって本明細書に包含さ
せる。モネンシンの構造は古くから知られており、その
誘導体が幾つか製造されている。しかし、商業的レベル
での関心を集めるほどのものはこれまでに見いだされて
いない。
【０００２】
【発明の簡単な概要】本発明はモネンシンの新規な誘導
体に関する。この誘導化はＣ−２５位におけるものであ
り、さらにＣ−２６位をも誘導化されているものもあ
る。本発明の化合物は式：
【化３】 [式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ、又は式：
【化４】 で示される基であり、Ｒ１は個別にハロゲン、ニトロ、
Ｃ1−Ｃ3低級アルキル、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルキ
ル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、Ｃ1−Ｃ3
低級アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルコキシ、
１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、又はシアノ
であり、ｍはそれぞれ個別に０−５の整数である。ただ
し、いずれかのＲ１がハロゲン以外の基である場合、そ
れに関係する環におけるｍは１−３の整数である]で表
される化合物、及びその製薬的に許容され得る塩を包含
する。
【０００３】本発明の誘導体は、モネンシン自身が使用
される同じ態様によって、反芻動物のフローラ（叢）を
改変させ、発育増進及び飼料効率を改善させるため、反
芻動物を処置するのに有用である。本発明の誘導体は、
乳汁を分泌する反芻動物のミルク産生を増大させるため
にも使用することができる。本発明の誘導体は、モネン
シンよりも大きな安全因子を有していることから有益で
ある。即ち、本発明誘導体は、酪農場においてモネンシ
ンでは時々認められる飼料摂取量の初期減少を引き起こ
さない。従って、本発明は新規かつ予想外の発見に基づ
くものである。
【０００４】
【発明の詳しい説明】本発明の化合物は、モノヒドラジ
ン誘導体（モネンシン自身におけるようなＲ＝ＣＨ2Ｏ
Ｈ）と、ビスヒドラジン誘導体（Ｒ＝下式で示される基
【化５】 の２つのサブクラスに分類される。
【０００５】これら両サブクラスの化合物は、開環構造
体との平衡で存在する。モノヒドラジン化合物では、そ
の平衡は以下のように表される：
【化６】
【０００６】ビスヒドラジン誘導体では、その平衡は以
下のようになる：
【化７】 本明細書では、環状体を用いて特許請求しているが、そ
の他方の構造体をも包含していると考えるべきである。
【０００７】本発明の化合物を製造するには、式：
【化８】 で示される酸形態、又は適当な塩形態、通常はナトリウ
ム塩形態のモネンシンを、式：
【化９】 で示されるフェニルヒドラジン化合物と反応させる。
【０００８】この反応は、アルカノール、酢酸、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯなどの適当な反応媒質において簡便に実施
される。反応は０−１００℃などの広範な温度範囲にて
進行するが、高い又は低い温度では利点がなく、通常は
約１０−２５℃の環境室温にて行う。この反応は反応体
を等モル量で消費する。モノ又はビス生成物のいずれか
を他方を排除して入手するには、若干の簡単な実験を要
する場合がある。一般には、エタノール中にて若干過剰
量のヒドラジン化合物と共に、モネンシンを遊離酸とし
て使用すればモノ生成物が優先的に得られる。酢酸中、
最小限３モルのヒドラジン化合物と共に、ナトリウム塩
のモネンシンを使用すれば、ビス生成物が優勢になる。
【０００９】生成物は遊離酸として得られるのが通常で
あるが、当業者に周知の操作によって所望の製薬的に許
容され得る塩に変換することができる。塩の形成は原理
的にはカルボン酸にて起こる。適当な塩には、ナトリウ
ム、カリウム及びリチウムなどのアルカリ金属塩、カル
シウムなどのアルカリ土類金属塩、他の無機塩基塩、及
び１級、２級及び３級低級アルキル（Ｃ1−Ｃ4）アミン
類の塩などがある。このような塩は、酸形態にある本発
明の誘導体を適当な塩基と反応させることによって、標
準的な手法にて製造される。通常、この酸を適当な溶媒
に溶解し、所望の塩基の溶液を加える。得られた塩は常
法によって分離される。
【００１０】以下に実施例を挙げて本発明をさらに説明
する。実施例１ モネンシンＣ−２５−フェニルヒドラジン誘導体ナトリ
ウム塩 モネンシン酸（０．６７ｇ、０．００１モル）及びフェ
ニルヒドラジン（０．２ml、０．００２モル）をエタノ
ール１０ml に溶解し、２５℃にて１６時間放置する。
ＴＬＣ（エタノール：酢酸エチル、１：９）では、残留
モネンシンが認められなかった。得られた反応混合物を
ジエチルエーテル約５０ml で希釈し、２Ｎ塩酸、水及
び重炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した。次いで、この
洗浄した混合物を蒸発乾固した。得られた残留物にジエ
チルエーテル（５ml）を加え、冷却し、濾過し、残留生
成物を得た。調製用ＴＬＣ（酢酸エチル：エタノール、
９：１）により、１ポットの物質２００mｇを得た。こ
れは１４０℃で融解した。元素分析は以下の値を示し
た： この生成物の本体を質量スペクトル分析によって確認し
た。それは７８３（Ｍ＋１＋２２ナトリウム）のイオン
を示した。この反応を大規模にして繰り返し、融点１４
２−１４４℃の生成物を得た。
【００１１】実施例２及び３ モネンシンＣ−２５−（（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラ
ジン誘導体ナトリウム塩、及びＣ−２５，Ｃ−２６−ビ
ス（（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラジン）誘導体ナトリ
ウム塩 モネンシン・ナトリウム塩（７００mｇ、０．００１モ
ル）及び（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラジン（５００m
ｇ、０．００３モル）を酢酸１０ml 中で反応させ、実
施例１に記載のようにして処理し、モネンシンＣ−２５
−（ｐ−ニトロフェニル）ヒドラジン誘導体を得た。そ
の本体を質量スペクトル、赤外吸収スペクトル及びＮＭ
Ｒスペクトル分析によって確認した。残りの反応混合物
を、酢酸エチル：エタノール９：１を使用する二酸化シ
リコンのクロマトグラフィーにかけ、深黄色物質を入手
し、それを酢酸エチル−Ｓkellysolve Ｂにより結晶化
した。得られた生成物は２０８−２１２℃にて分解しつ
つ融解した。ビス誘導体としてのその本体であるモネン
シンＣ−２５，Ｃ−２６−ビス（（ｐ−ニトロフェニ
ル）ヒドラジン）誘導体ナトリウム塩を質量スペクト
ル、赤外吸収スペクトル及びＮＭＲスペクトル分析によ
って確認した。
【００１２】実施例４ モネンシンＣ−２５−（ｐ−（トリフルオロメチル）フ
ェニル）ヒドラジン誘導体ナトリウム塩 モネンシン酸（３．３ｇ、０．００５モル）及び（ｐ−
（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（１．０
ｇ、０．００６モル）をエタノール３０ml 中で反応さ
せ、実施例１に記載のようにして処理した。得られた生
成物の質量スペクトル分析は、Ｍ＋１＝８５１のイオン
を示した。
【００１３】実施例５ モネンシンＣ−２５−（ｐ−メトキシフェニル）ヒドラ
ジン誘導体ナトリウム塩 モネンシン・ナトリウム塩（３．５ｇ、０．００５モ
ル）及び（ｐ−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩
（３．０ｇ、０．０２モル）を酢酸５０ml 中で反応さ
せ、得られた反応混合物を実施例１に記載のようにして
処理した。所望の生成物を非晶質の黄褐色粉末として入
手した。融点１４０−１４５℃。質量スペクトル分析で
は、Ｍ＋１＝７９０のイオンを示した。
【００１４】実施例６ モネンシンＣ−２５，Ｃ−２６−ビス（ｐ−（トリフル
オロメチル）フェニル）ヒドラジン誘導体ナトリウム塩 モネンシン・ナトリウム塩（３．５ｇ、０．００５モ
ル）及び（ｐ−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒド
ラジン（３．０ｇ、０．０１８モル）を酢酸５０ml 中
で反応させ、得られた反応混合物を実施例１に記載のよ
うにして処理した。所望の生成物を黄色固形物として入
手した。融点１８０−１８５℃。質量スペクトル分析で
は、Ｍ＋１＝１００５のイオンを示した。
【００１５】実施例７ モネンシンＣ−２５，Ｃ−２６−ビス（フェニルヒドラ
ジン）誘導体ナトリウム塩 モネンシン・ナトリウム塩（０．７ｇ、０．００１モ
ル）及びフェニルヒドラジン（１ml、０．０１モル）を
酢酸中で反応させ、得られた反応混合物を実施例１に記
載のようにして処理した。生成物は、融点２０４℃の淡
黄色固形物であった。元素分析は以下の値を示した： 質量スペクトル分析（電場脱着）は、Ｍ＋１＝８７０の
イオンを示した。
【００１６】実施例８ モネンシンＣ−２５，Ｃ−２６−ビス（ｐ−ブロモフェ
ニル）ヒドラジン誘導体ナトリウム塩 モネンシン・ナトリウム塩（３．５ｇ、０．００５モ
ル）及びｐ−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（１．５
ｇ、０．００７モル）を酢酸中で混合し、得られた混合
物を２５℃で３日間撹拌した。得られた反応混合物を前
実施例に記載のようにして処理し、黄色結晶固形物とし
て生成物を入手した。それは１５５℃で焼結し、１７０
℃で融解した。質量スペクトル分析では１０２９（Ｍ＋
１）のイオンを示した。元素分析は以下の値を示した：
【００１７】本発明の化合物は、動物農場における、食
肉用の又はミルクもしくは他の産物の生産のために成育
されている反芻動物に使用できる。本発明の化合物によ
り、食肉生産のために成育されている動物はその発育及
び飼料効率が増大する。また、本発明の化合物により、
鼓張症が軽減及び／又は予防される。乳汁分泌動物で
は、本発明の化合物により飼料効率が改善され、乳汁分
泌の要求に見合うエネルギー供給が高められる。従っ
て、本発明の化合物によって、ケトン症が軽減及び／又
は予防される。本発明の化合物は多くの反芻動物の種に
使用することができる。最も重要な種はウシ、ヒツジ及
びヤギである。本発明化合物は有効な量を投与する。そ
の量は、種、動物の年令、所望の特定効果、及び獣医学
者に知られている他の因子によって大幅に変動する。一
般には、動物の体重１kg当たり０．２５−１．０mｇの
範囲が有効量である。多くの場合、０．２５−１．０m
ｇ／動物体重kg以下の量で十分である。
【００１８】本発明の化合物が動物に効果を発揮するの
は消化管及びその内容物を媒介にして行われるので、本
化合物は経口的に投与するのが好ましい。正確な投与方
法は重要でない。本発明の化合物は錠剤、水薬、ボーラ
ス、又はカプセル剤に製剤化することができる。また、
本発明の化合物は動物の飲料水に添加することによって
投与することもできる。しかし、好ましい投与法は、動
物の普通の飼料中に添加する方法である。この業界では
普通、活性物質と共に１つ又はそれ以上の生理学的に許
容し得る担体を含有する濃縮プレミックスを調製するの
が慣行である。この活性物質は濃度０．５−５０％に
て、好ましくは１０−２５％にて存在させるのが望まし
い。このようなプレミックスは販売及び配布に簡便であ
り、そうして栄養物質、微量ビタミン及びミネラル、及
び他の動物飼料の通常の成分によって希釈され得る。得
られた産物は、動物に実際に与える最終飼料となり得
る。このような最終飼料には、本発明の化合物が通常、
５−１２０ｇ／トンの濃度で、そして多くは１０−３０
ｇ／トンの濃度で存在する。得られた産物は、「敷肥」
として通常の動物飼料の上方から散布される、本発明化
合物を含有する若干濃縮した組成物にもなり得る。材料
を動物に供給するための他の手法及び製剤の多くは獣医
学の分野では周知である。本発明の化合物を以下の多く
の試験によって評価した。
【００１９】バッチ発酵槽試験 この試験は、ルーメンの作用を模擬した発酵フラスコ
中、インビトロにて行い、この試験結果は、ルーメン液
中のアセテート、プロピオネート及びブチレートの量を
分析することによって判定した。ルーメン液は、外科的
に設置したルーメンに開口するフィステルを有する雄性
子牛(steer)から入手した。この雄性子牛は実質的に以
下の食糧によって成育させた。成 分 パーセンテイジ 粗粒状トウモロコシ ４０．８９ 粒状トウモロコシ穂軸 ３５ 大豆ミール（５０％タンパク質） ８．１ アルファルファ・ミール ４ 糖蜜 １０ 尿素 ０．６５ リン酸二カルシウム ０．６ 炭酸カルシウム ０．３ 塩 ０．３ ビタミンＡ及びＤ2プレミックス ０．０７ ビタミンＥプレミックス ０．０５ 微量ミネラルプレミックス ０．０４
【００２０】この食糧によって成育させた雄性子牛由来
の液を使用する試験を「モネンシン無し」と命名する。
この食糧にモネンシンを１１ppmで含有させる以外は同
様の食糧によって成育させた雄性子牛から得た液を使用
する他の試験を行った。この試験を「モネンシン投与」
と命名する。いずれかのルーメン液の試料を４枚のチー
ズクロスで漉し、得られた排出液を真空ボトルに集め
た。チーズクロスによって保持された粒状物を十分量の
生理学的緩衝液中に再懸濁し、それをルーメン液の初期
容量に戻し、その排出液を再び漉した。使用した緩衝液
は以下のものである：成 分 ｇ／リットル Ｎa2ＨＰＯ4 ０．３１６ ＫＨ2ＰＯ4 ０．１５２ ＮaＨＣＯ3 ２．２６０ ＫＣｌ ０．３７５ ＮaＣｌ ０．３７５ ＭgＳＯ4 ０．１１２ ＣaＣl2 ０．０３８ ＦeＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．００８ ＭnＳＯ4 ０．００４ ＺnＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ０．００４ ＣuＳＯ4・５Ｈ2Ｏ ０．００２ ＣoＣｌ2 ０．００１ この緩衝液はChengらのJ.Dairy Sci.38,1225(1955)に記
載されている。
【００２１】得られた２つの排出液を別個の漏斗中に保
存し、上記と同じ緩衝液で１：１に希釈し、塩酸又は水
酸化ナトリウムでpＨ７．０に調節した。先に調製した
希釈ルーメン液１０ml を、上記と同じ食糧１００mｇを
入れた２５ml 容量フラスコに入れた。以下に示す表に
挙げた濃度を与えるに十分な量の試験化合物をその食糧
に加えた。各処置ごとに３つの反復実験フラスコを用い
た。さらに、それぞれ３つの非処置の対照フラスコも２
組調製した。対照フラスコの１組は試験フラスコと一緒
に３８℃で１６時間インキュベートした。別の３つの非
処置対照フラスコの組みは０時間対照であり、フラスコ
調製後可能な限り素早く２５％メタリン酸１ml を加
え、発酵を停止させているものである。
【００２２】インキュベートする試験フラスコ及び対照
フラスコにおける発酵は、それぞれのフラスコに２５％
メタリン酸１ml を１６時間又は２４時間の時点に添加
することで停止させる。調製される試料すべてを３００
０ＲＣＦで遠心し、得られた上清を、アセテート、プロ
ピオネート及びブチレートについてガスクロマトグラフ
ィーにかけ分析する。得られたデータを、種々のフラス
コ中にて産生された酢酸、プロピオン酸、及び酪酸のモ
ル濃度％として以下に報告する。
【００２３】表１−表１１ バッチ発酵槽試験データ
【表１】モネンシン無し 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ６７．０４ ２１．０１ １１．９５ （１６時対照） − ６９．６０ ２１．８５ ８．５６ １ ５ ６５．２５ ２５．８６ ８．９０ １ ６８．２１ ２２．４５ ９．３４ ０．２ ６９．７７ ２１．６５ ８．５９ ３ ５ ６７．０９ ２３．５４ ９．３７ １ ６９．２２ ２１．１５ ９．６３ ０．２ ６８．７４ ２１．５７ ９．６９ ４ ５ ６６．００ ２５．２８ ８．７２ １ ６７．１１ ２３．３５ ９．５４ ０．２ ６６．７２ ２２．９３ １０．３５ ６ ５ ６７．６５ ２３．０７ ９．２８ １ ７０．１４ ２１．０７ ８．７９ ０．２ ６８．４８ ２１．８７ ９．６５ ７ ５ ６６．５４ ２３．６９ ９．７７ ２ ６９．６４ ２０．９６ ９．４０ ０．２ ７０．５９ ２０．３５ ９．０６ モネンシン ５ ６４．５２ ２５．５９ ９．８９ １ ６３．９１ ２５．８７ １０．２２ ０．２ ６８．８５ ２１．６５ ９．５０
【００２４】
【表２】モネンシン無し 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７４．７９ １９．１２ ６．０９ （１６時対照） − ６３．６０ ２３．９８ １２．４１ １ ３ ６３．９０ ２５．１９ １０．９１ １ ６７．１９ ２２．１８ １０．６３ ０．３ ６６．１９ ２２．２８ １１．５３ ３ ３ ６６．９５ ２２．６２ １０．４２ １ ６５．２１ ２３．４２ １１．３７ ０．３ ６６．２１ ２２．２３ １１．５６ ４ ３ ６５．５５ ２４．３０ １０．１５ １ ６３．８６ ２４．８１ １１．３２ ０．３ ６７．３１ ２１．７３ １０．９６ ６ ３ ６５．９７ ２３．２９ １０．７５ １ ６７．３８ ２２．１２ １０．５０ ０．３ ６７．７１ ２１．３６ １０．９３ ７ ３ ６６．５３ ２３．１４ １０．３３ １ ６８．６９ ２１．１７ １０．１４ ０．３ ６８．３１ ２０．７７ １０．９２ モネンシン ３ ６２．９１ ２６．４５ １０．６４ １ ６７．６６ ２２．４４ ９．９０ ０．３ ６９．１３ ２０．５１ １０．３７
【００２５】
【表３】モネンシン無し 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７６．６６ １７．２９ ６．８５ （１６時対照） − ７１．６５ ２０．８１ ８．３４ ５ ２０ ６９．８５ ２２．６２ ７．５２ １０ ７０．３６ ２１．３４ ８．２９ ５ ７１．０４ ２０．７８ ８．１８
【００２６】
【表４】モネンシン投与 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７１．５６ １９．８３ ８．６０ （１６時対照） − ６８．９８ ２０．３９ １０．６４ １ ５ ６４．２１ ２６．０５ ９．７４ ５ ６７．８６ ２２．６１ ９．５３
【００２７】
【表５】モネンシン投与 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７１．０２ ２０．６５ ８．３２ （１６時対照） − ６８．１０ ２０．６５ １１．２５ １ １０ ６５．２３ ２５．１４ ９．６２ ５ ６７．２２ ２３．３０ ９．４８ ２．５ ６７．０４ ２２．４５ １０．５１ １ ６７．０６ ２１．５４ １１．４０ １ １０ ６７．５３ ２２．５６ ９．９２ ５ ６７．３５ ２１．５１ １１．１４ ２．５ ６７．７５ ２１．３６ １０．８９ １ ６７．１３ ２０．９８ １１．８９
【００２８】
【表６】 実験Ｎo.ＲＬ−５９０５モネンシン投与 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７１．４３ ２２．４３ ６．１４ （１６時対照） − ６６．３７ ２３．３６ １０．２７ １ １０ ６３．３５ ２７．０３ ９．６１ １０ ５８．１５ ３３．１６ ８．６９
【００２９】
【表７】モネンシン投与 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７０．１５ ２３．６８ ６．１８ （１６時対照） − ６４．４７ ２４．２０ １１．３２ １ ５ ６２．４９ ２７．３６ １０．１４ ５ ５７．５５ ３２．８１ ９．６５
【００３０】
【表８】モネンシン投与 実施例１の化合物の種々のロットを比較する 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７１．４７ ２２．３１ ６．２２ （１６時対照） − ６６．０９ ２２．９８ １０．９３ １ ５ ５６．５１ ３３．１８ １０．３１ ５ ６２．６７ ２７．９６ ９．３７ ５ ６１．３２ ２７．９２ １０．７６ ５ ６３．９６ ２５．４３ １０．６１ ５ ５６．０４ ３３．２１ １０．７５
【００３１】
【表９】モネンシン投与 実施例１の化合物の種々のロットの比較 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７１．６３ ２１．６３ ６．７５ （１６時対照） − ６６．２９ ２３．０５ １０．６７ １ １０ ６０．８２ ３０．８１ ８．３７ ５ ６３．０１ ２７．４７ ９．５２ ２．５ ６３．１４ ２７．６１ ９．２４ １ ６６．３５ ２３．９８ ９．７５ １ １０ ６５．１６ ２４．６５ １０．１９ ５ ６５．１６ ２３．９２ １０．９２ ２．５ ６０．０４ ２９．８２ １０．１４ １ ６４．６０ ２５．６５ ９．７５ １ １０ ６５．０５ ２５．０７ ９．８７ ５ ６５．３２ ２４．０９ １０．５９ ２．５ ６５．１０ ２５．０３ ９．８７ １ ６５．２８ ２４．０９ １０．６４ １ １０ ６１．１６ ３０．１１ ８．７３ ５ ６２．０５ ２８．７２ ９．２３ ２．５ ６２．８７ ２７．７２ ９．４１ １ ６２．０６ ２７．１４ １０．８０ １ １０．５ ５４．３５ ３５．６８ ９．９７ ５ ５６．３５ ３２．８７ １０．７８ ２．５ ６０．３１ ２９．７９ ９．９１ １ ６５．１６ ２５．３５ ９．４８
【００３２】
【表１０】モネンシン無し 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７３．７ １６．９ ９．５ （２４時対照） − ７２．０ １８．３ ９．６ ２ １０ ６７．３ ２４．０ ８．７ ５ ６８．２ ２３．０ ８．８ ２．５ ７０．１ ２０．５ ９．４ ８ １０ ７１．６ １９．９ ９．７ ５ ７１．６ １８．８ ９．５ ２．５ ７１．３ １８．８ ９．８ モネンシン ５ ６７．０ ２４．６ ８．４
【００３３】
【表１１】モネンシン無し 産生される揮発性脂肪酸 実施例化合物 用量 酢酸 プロピオン酸 酪酸 (μg/ml) (モル濃度％) (モル濃度％) (モル濃度％) 対照 （０時対照） − ７２．７ １７．８ ９．４ （２４時対照） − ７１．３ １９．０ ９．６ ２ １０ ６７．３ ２３．９ ８．８ ５ ６８．２ ２２．６ ９．０ ２．５ ７０．１ ２０．８ ９．４ モネンシン ５ ６７．１ ２４．４ ８．４ 上記の各表は本発明の化合物がプロピオン酸産生を上昇
させることを示している。
【００３４】連続発酵槽試験 本発明の化合物を連続発酵フラスコにてさらに評価し
た。これらの連続発酵フラスコは長時間のルーメン作用
を模擬するものである。各フラスコは、液体挿入口、固
体挿入口、サンプリング口及び、発酵によって生成され
るガスを受けるゴム製袋に導くガス排出チューブを備え
た気密容器である。各フラスコの液体容量を、液体捕集
容器に導くスタンドパイプによって５５０mlに制御し
た。フラスコの温度は３８℃−４０℃に制御し、各フラ
スコを撹拌子によって穏やかに撹拌した。バッチ発酵槽
試験で使用した食糧と同じものを与えておいたフィステ
ル作製した雄性子牛から、漉したルーメン液５５０ml
を入手し、それをフラスコに加えることで、各実験を開
始させた。排出液採取用フラスコには、希釈メタリン酸
５０ml を前もって加えておき、フラスコから溢れ出る
液における発酵を停止させた。フラスコに栓をし、ガス
捕集袋を取り付けた。pＨ６．８−７．０の緩衝液を各
フラスコに連続して加えた。この緩衝液は以下の組成を
有していた：成 分 ｇ／リットル リン酸水素ナトリウム ２．２ 塩化マグネシウム ０．０３６ 重炭酸ナトリウム ５．９ 塩化カリウム ０．３４ 塩化ナトリウム ０．２８ 尿素 １．０ 塩化カルシウム ０．０２４ この緩衝液を８７５ml／日の割合で加えた。
【００３５】各フラスコに適当な食糧１０ｇをさらに日
に２回、７日間食糧口から加えた。食糧投与後には各投
与ごとに、ガス出口をふさぎ、そのフラスコに二酸化炭
素を注ぎいれた。毎日、排出液を採取し、分析し、そし
てフラスコに残ったガスを採取し、分析した。フラスコ
の液力学容量８７５ml 中、以下の表に示す適当な化合
物の濃度を与えるよう飼料中に化合物を添加した。各フ
ラスコから得られる排出液に基づいて、アセテート、プ
ロピオネート及びブチレートのデータを各フラスコごと
に入手した。各フラスコから得られる排出ガスをメタン
について分析した。メタンが阻害されれば、アセテート
が噴出メタンではなく利用可能なエネルギーに転用され
ることによって、反芻動物における飼料利用率がより効
率的になる。殆どの試験にて、各化合物の各処置レベル
について２つのフラスコを使用し、すべての処置日に得
られるこの両フラスコから入手したデータをプールし、
それらの平均をとった。５０％干し草と５０％混合飼料
（上記試験１に記載）とを含有する食糧を与えた十分な
フラスコを用い、入手した試験のデータを、以下の表に
示す。選択した本発明の試験化合物の結果を以下の表に
示す。
【００３６】表１２−１４ 連続発酵槽試験データ
【表１２】 揮発性脂肪酸（モル濃度％） 実施例化合物 濃度 酢酸 プロピオン酸 酪酸 ＣＨ4 (mg/リットル) (mmol／日) (対照) - 49.4 ± 2.2 41.5 ± 2.1 9.0 ± 0.7 2.8 1 1 44.3 ± 5.8 46.1 ± 5.1 9.7 ± 0.9 3.4 モネンシン 1 41.4 ± 8.6 47.8 ± 6.8 10.8 ± ２．０
２．２
【表１３】 揮発性脂肪酸（モル濃度％） 実施例化合物 濃度 酢酸 プロピオン酸 酪酸 ＣＨ4 (mg/リットル) (mmol／日) (対照) - 49.1 ± 1.6 41.9 ± 1.8 8.9 ± 0.7 4.6 4 1 44.0 ± 5.5 46.1 ± 4.7 9.8 ± 1.1 4.3 モネンシン 1 41.6 ± 7.9 48.6 ± 7.1 9.8 ± 1.1 2.3
【表１４】 揮発性脂肪酸（モル濃度％） 実施例化合物 濃度 酢酸 プロピオン酸 酪酸 ＣＨ4 (mg/リットル) (mmol／日) (対照) - 48.1 ± 1.1 42.0 ± 1.8 9.9 ± 1.1 2.2 7 1 47.3 ± 1.3 43.6 ± 2.4 9.1 ± 1.4 1.1 モネンシン 1 40.2 ± 8.3 51.2 ± 9.7 8.6 ± 1.7 2.5 上記の表のデータもまた、本発明の化合物がプロピオン
酸産生を上昇させることをさらに示している。
【００３７】プレミックス 実施例１の化合物を含有するプレミックスを以下のよう
にして製造した： 米外殻及び防塵オイルをＨobartミ
キサー中で５分間混合した。実施例１の化合物を加え、
さらに５分間混合を続けた。これにより以下の組成を有
している均質なプレミックスを入手した： このプレミックスは１３．２３％の濃度で実施例１の化
合物を含有していた。
【００３８】敷 肥 上記のプレミックスを使用し、酪農業に適した「敷肥」
を調製した。プレミックスの一部を、以下の組成を有す
る標準的な酪農用担体と混合し、１０００ポンド当たり
に１．５１２kgのプレミックスを含有する敷肥組成物を
入手した： 成 分 ％ 粒状トウモロコシ ２０ 粗びきトウモロコシ穂軸(Grit-O-cobs) ３８ サトウキビの糖蜜 ２．５ エンバク １１ 大豆ミール（４８％タンパク質） ２５ ビタミンＡ及びＤ3プレミックス １．１ 塩 ０．４ 動物性脂肪 ２ １００．０
【００３９】酪農試験 １回経産乳牛及び多回経産乳牛を含む酪農乳牛にて、実
施例１の化合物をさらに評価した。乳牛に、３５％まぐ
さ及び６５％濃厚飼料、又は５０％まぐさ及び５０％濃
厚飼料（乾燥物基準の百分率）のいずれかを含有する飼
料を与えた。２３匹の乳牛の１グループには、これらの
飼料のみを与えた（１０匹には３５／６５飼料；１３匹
には５０／５０飼料）。２１匹の乳牛の別のグループに
は、上記のトップミックスを添加して朝食時に散布する
改変飼料を与えた（１１匹には３５／６５飼料を与え、
１０匹には５０／５０飼料を与え、両者共にトップミッ
クスによって改変した）。この食餌計画により、式(Ｉ)
の化合物は２００mｇ／頭／日、又は０．３６mｇ／kg体
重与えられることになる。実施例１の化合物を投与する
群の乳牛の場合、その試験期間及び処置は、分べん前の
少なくとも１日目に開始し、それを哺乳期間の約８４日
間続行した。ミルク産出量、食物摂取量、体重、及び血
漿ケトン体濃度を測定した。化合物の相互作用に基づく
食事の効果は認められなかったので、すべての対照動物
及びすべての処置動物についての結果を一緒にまとめ
た。得られた結果を以下の表に示す。
【００４０】
【表１５】酪農試験 測定するパラメーター 対照 実施例１の化合物による処置 ミルク，ｋｇ／d ２８．８ ３０．０ 脂肪，％ ２．７４ ２．６５ タンパク質，％ ３．００ ２．９５ ３．５脂肪補正ミルク，kg／d ２５．２ ２５．６ 乾燥物摂取量，kg／d １５．９ １６．２ 体重，kg ５３９ ５４９
【００４１】実施例１の化合物を投与した乳牛では、ミ
ルク産出量が全体として１．２kg／d 増加した（１回経
産乳牛及び他回経産乳牛の増加量はそれぞれ２．２及び
０．３kg／d である）。ミルク脂肪及びミルクタンパク
質の違いは有意でなく、血漿ケトン体濃度に対する実施
例１化合物の全体的効果は存在しなかった。また、脂肪
補正ミルク、乾燥物摂取量、及び体重については、対照
群と処置群との間で有意な相違は認められなかった。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｒは−ＣＨ2ＯＨ、又は式： 【化２】 で示される基であり、 Ｒ１は個別にハロゲン、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3低級アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ3パーフルオロアルキル、１，１，２，２−
    テトラフルオロエチル、Ｃ1−Ｃ3低級アルコキシ、Ｃ1
    −Ｃ3パーフルオロアルコキシ、１，１，２，２−テト
    ラフルオロエトキシ、又はシアノであり、 ｍはそれぞれ個別に０−５の整数である。ただし、いず
    れかのＲ１がハロゲン以外の基である場合、それに関係
    する環におけるｍは１−３の整数である]で示される化
    合物、又はその製薬的に許容され得る塩。
JP5177852A 1992-07-20 1993-07-19 モネンシン誘導体 Withdrawn JPH06184159A (ja)

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