JPH06157580A - Dibekacin derivative or arbekacin derivative effective for resistant bacteria and their production - Google Patents

Dibekacin derivative or arbekacin derivative effective for resistant bacteria and their production

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JPH06157580A
JPH06157580A JP4341314A JP34131492A JPH06157580A JP H06157580 A JPH06157580 A JP H06157580A JP 4341314 A JP4341314 A JP 4341314A JP 34131492 A JP34131492 A JP 34131492A JP H06157580 A JPH06157580 A JP H06157580A
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信一 近藤
Masayuki Shibahara
聖至 柴原
Takayuki Usui
孝之 臼井
Toshiaki Kudo
利秋 工藤
Shuichi Gomi
修一 五味
Atsushi Tamura
淳 田村
Yoko Ikeda
洋子 池田
Daishiro Ikeda
大四郎 池田
Tomio Takeuchi
富雄 竹内
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Abstract

PURPOSE:To obtain a new compound useful for treating microbial infectious diseases as a chemotherapeutic agent, having a broad antibacterial activity against not only methicillin resistant staphylococci but also against Gram positive and Gram negative bacteria while having low toxicity. CONSTITUTION:The objective compound is expressed by formula I (R is hydroxyl or H) or its salt, e.g. 2''-amino-2''-deoxyarbekacin. This compound can be obtained as follows: Amino groups at sites 1 and 3'' of 2',6'-N-tris(alkoxycarbonyl)-dibekacin of formula II (A is alkoxycarbonyl as an amino protecting group, which is eliminable by hydrolysis) and two OH groups at sites 4'' and 6'' are protected in order, and OH at site 2'' of the produced compound of formula III (B is aralkyloxycarbonyl, Y is alkylidene, etc.) is oxidized and oxo-group at site 2'' of the oxidized product is reduced in series, then a compound of formula IV obtained from the above product is acylated by a compound of formula V (an alkoxycarbonyl group) and protecting groups A, A' and Y are eliminated by hydrolysis to obtain the objective compound of formula I.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽・陰性菌なら
びに耐性ぶどう球菌を含む耐性菌に広く有効な新規化合
物である２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよ
び２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン、または
それらの５−デオキシ誘導体に関する。これら新規化合
物は化学療法剤として細菌感染症の治療に有用である。
更に、本発明は前記の新規化合物の製造法にも関する。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to 2 "-amino-2" -deoxydibekacin and 2 "-amino-2, which are novel compounds that are widely effective against gram-positive / negative bacteria and resistant bacteria including resistant staphylococci. ″ -Deoxyarbekacin, or 5-deoxy derivatives thereof. These novel compounds are useful as chemotherapeutic agents for treating bacterial infections.
Further, the present invention also relates to a method for producing the above-mentioned novel compound.

【０００２】[0002]

【従来の技術】本発明者らは、1967年に当時、化学療法
剤として広く用いられていたストレプトマイシンやカナ
マイシンなどのアミノグリコシド抗生物質の耐性機構を
詳しく調べ、それらの抗生物質が耐性菌のつくる種々の
修飾酵素によって不活性化されて耐性となる機構を初め
て明らかにした。そして、これらの修飾酵素で不活性化
されないカナマイシン誘導体を種々合成して、この耐性
機構を証明するのみならず、感染症の治療に有用な化学
療法剤として種々のカナマイシン誘導体を提供すること
に成功した〔H.Umezawa and S. Kondo: “Aminoglycosi
de Antibiotics”ed. by H. Umezawa and I. R. Hoope
r, Springer-Verlag, Berlin. Heidelberg, New York, 267 頁(1982) ; 近藤信一「薬
剤耐性機構の生化学」、三橋進編、27頁、学会出版セン
ター、(1981)〕。BACKGROUND OF THE INVENTION In 1967, the present inventors investigated in detail the resistance mechanism of aminoglycoside antibiotics such as streptomycin and kanamycin, which were widely used as chemotherapeutic agents at that time, and found that these antibiotics produced various bacteria. For the first time, we have clarified the mechanism by which the enzyme is inactivated by the modified enzyme and becomes resistant. In addition, by successfully synthesizing various kanamycin derivatives that are not inactivated by these modifying enzymes, we succeeded not only in demonstrating this resistance mechanism but also in providing various kanamycin derivatives as chemotherapeutic agents useful in the treatment of infectious diseases. [H. Umezawa and S. Kondo: “Aminoglycosi
de Antibiotics ”ed. by H. Umezawa and IR Hoope
r, Springer-Verlag, Berlin. Heidelberg, New York, 267 pages (1982); Shinichi Kondo, "Biochemistry of drug resistance mechanism", edited by Susumu Mitsuhashi, 27 pages, Academic Publishing Center, (1981)].

【０００３】それらのカナマイシン誘導体の中、３′，
４′−ジデオキシカナマインB(すなわちジベカシン）
〔H. Umezawa et al.,「J. Antibiotics」, 24,485頁(1
971)〕は、1975年以来耐性菌に有効な化学療法剤として
広く使用されている。 また、(S)-1-N-(4−アミノ−2-
ヒドロキシブチリル）ジベカシン（すなわちアルベカシ
ン）〔S. Kondo et al., 「J. Antibiotics」, 26, 41
2 頁(1973)〕は1990年末よりメチシリン耐性ぶどう球菌
（MRSA）感染症の特効薬として使用されている。Among those kanamycin derivatives, 3 ',
4'-dideoxycanamine B (ie dibekacin)
[H. Umezawa et al., "J. Antibiotics", 24 , 485 (1
971)] has been widely used as an effective chemotherapeutic agent for resistant bacteria since 1975. In addition, (S) -1-N- (4-amino-2-
Hydroxybutyryl) dibekacin (ie Arbekacin) [S. Kondo et al., “J. Antibiotics”, 26 , 41
Page 2 (1973)] has been used as a specific medicine for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection since the end of 1990.

【０００４】一方、デオキシストレプタミンを含むアミ
ノグリコシド抗生物質で２″位と３″位のいずれもアミ
ノ基である化合物としては、ストレプトマイセス・ホー
フネンシスが生産する次式（Ａ） に示すセルドマイシン・ファクタ−５〔J. B. McAlpine
et al., 「J. Antibiotics」, 30, 39頁(1977)〕のみ
が知られているが、本発明における新規なジベカシンま
たはアルベカシンの２″−アミノ−２″−デオキシ誘導
体とは化学構造および抗菌活性の面で明らかに異なるも
のである。On the other hand, a compound of aminoglycoside antibiotics containing deoxystreptamine having amino groups at both 2 "and 3" positions is represented by the following formula (A) produced by Streptomyces hofenensis. Cerdomycin Factor-5 [JB McAlpine
et al., “J. Antibiotics”, 30 , p. 39 (1977)], but the novel 2 ″ -amino-2 ″ -deoxy derivative of dibekacin or arbekacin in the present invention is a chemical structure and It is clearly different in terms of antibacterial activity.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】メチシリン耐性ぶどう
球菌（MRSA）は近年院内感染によって急速に伝播し、重
症な感染症を引き起こすことで問題になっており、その
治療薬の開発が注目されている。アルベカシンの使用が
１年以上経過したけれども、未だMRSAのアルベカシン耐
性菌（最低発育阻止濃度が25μg/ml以上）は臨床的に出
現していない。しかしながら、アルベカシンに軽度の耐
性を示すMRSA（最低発育阻止濃度が6.25−12.5μg/mlの
範囲）が認められたので、本発明者らはそのアルベカシ
ン軽度耐性MRSAの耐性機構を詳しく調べた。その結果、
アルベカシンのMRSAによる耐性機構の主体は２″-OH 基
の燐酸化による酵素的不活性化であることを証明した。Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) has recently become a problem because it is rapidly transmitted by nosocomial infection and causes serious infections, and the development of therapeutic agents for it has attracted attention. . Although arbekacin has been used for more than 1 year, MRSA arbekacin-resistant bacteria (minimum inhibitory concentration of 25 μg / ml or more) have not yet appeared clinically. However, since MRSA showing a mild resistance to arbekacin (minimum inhibitory concentration in the range of 6.25 to 12.5 μg / ml) was observed, the present inventors investigated the resistance mechanism of the arbekacin mildly resistant MRSA in detail. as a result,
It was demonstrated that the main mechanism of resistance of arbekacin to MRSA is enzymatic inactivation by phosphorylation of the 2 "-OH group.

【０００６】そこで、本発明者らはこの酵素的燐酸化を
うけにくいジベカシンまたはアルベカシンの誘導体の合
成を企画して研究を行った。本発明の目的は、ジベカシ
ンより化学合成によって得られ、MRSAのみならずグラム
陽・陰性菌に広く有効な抗菌活性をもち、しかも低毒性
であるジベカシンまたはアルベカシン誘導体を提供する
ことにある。Therefore, the present inventors planned and studied the synthesis of a derivative of dibekacin or arbekacin, which is less susceptible to this enzymatic phosphorylation. An object of the present invention is to provide a dibekacin or arbekacin derivative which is obtained by chemical synthesis from dibekacin, has a broadly effective antibacterial activity against not only MRSA but also Gram-positive / negative bacteria and has low toxicity.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは研究の結
果、燐酸化を受け得るアルベカシンの２″−ヒドロキシ
ル基をアミノ基に変換した新規なアルベカシン誘導体と
して、後記の一般式(I)で表わされる２″−アミノ−
２″−デオキシアルベカシンおよび２″−アミノ−５，
２″−ジデオキシアルベカシンを合成することに成功
し、また２″−ヒドロキシル基をアミノ基に変換した新
規なジベカシン誘導体として後記の一般式(II)で表わさ
れる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよび
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンを合成
することに今回成功した。更に、これらの合成された前
記の２種の新規なアルベカシン誘導体ならびに２種の新
規なジベカシン誘導体はメチシリン耐性ぶどう球菌（MR
SA）の発育を強く阻止するばかりでなく、グラム陽・陰
性菌に広く有効な抗菌活性を示し、しかも哺乳類に低毒
性であることが知見された。Means for Solving the Problems As a result of research, the inventors of the present invention have shown that, as a novel arbekacin derivative in which the 2 ″ -hydroxyl group of arbekacin capable of undergoing phosphorylation is converted into an amino group, it is represented by the following general formula (I). Represented by 2 "-amino-
2 "-deoxyarbekacin and 2" -amino-5,
We succeeded in synthesizing 2 ″ -dideoxyarbekacin, and as a novel dibekacin derivative in which a 2 ″ -hydroxyl group was converted to an amino group, 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibe represented by the following general formula (II) was obtained. We have succeeded in synthesizing Kacin and 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin. In addition, these two novel arbekacin derivatives thus synthesized and two new dibekacin derivatives are methicillin-resistant staphylococci (MR).
It was found that it not only strongly inhibits the growth of SA) but also has a broadly effective antibacterial activity against Gram-yang and negative bacteria and has low toxicity to mammals.

【０００８】従って、第１の本発明によると、次の一般
式（Ｉ） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン
またはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加
塩が提供される。Therefore, according to the first invention, the following general formula (I) 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin or a 5-deoxy derivative thereof represented by the formula: wherein R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, and acid addition salts thereof are provided.

【０００９】一般式（Ｉ）の化合物でＲがヒドロキシル
基である場合は次式（Ia） で示される２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン
である。When R is a hydroxyl group in the compound of the general formula (I), the following formula (Ia) 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin represented by

【００１０】一般式（Ｉ）の化合物でＲが水素原子であ
る場合は次式（Ib） で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベ
カシンである。When R is a hydrogen atom in the compound of general formula (I), the following formula (Ib) 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin represented by

【００１１】更に、第２の本発明によると、次の一般式
（II） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンま
たはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加塩
が提供される。Further, according to the second invention, the following general formula (II) 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibekacin or its 5-deoxy derivative represented by the formula: wherein R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, and acid addition salts thereof are provided.

【００１２】一般式（II）の化合物でＲがヒドロキシル
基である場合は次式(IIa） で示される２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンで
ある。When R is a hydroxyl group in the compound of the general formula (II), the following formula (IIa) 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibekacin represented by

【００１３】一般式（II）の化合物でＲが水素原子であ
る場合は次式（IIb) で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカ
シンである。When R is a hydrogen atom in the compound of the general formula (II), the following formula (IIb) 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin represented by

【００１４】本発明によって得られる一般式（Ｉ）およ
び（II）で表わされる新規なアルベカシンまたはジベカ
シンの２″−アミノ−２″−デオキシ誘導体、またはそ
れらの５−デオキシ誘導体の理化学的性状を次に示す。The physicochemical properties of the novel 2 "-amino-2" -deoxy derivatives of arbekacin or dibekacin represented by the general formulas (I) and (II) obtained by the present invention or their 5-deoxy derivatives are as follows. Shown in.

【００１５】［１］ ２″−アミノ−２″−デオキシア
ルベカシン［化合物Ia］ （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ22Ｈ45Ｎ7 Ｏ9 （３) マススペクトル(SI-MS) ：m/z 552(M+H)+ （４) 融点：155-160 ℃（分解） （５）旋光度：［α］D 20 ＋86°(c 0.53, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[1] 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin [Compound Ia] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 22 H 45 N 7 O 9 (3) Mass spectrum (SI- MS): m / z 552 (M + H) + (4) Melting point: 155-160 ° C (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 20 + 86 ° (c 0.53, H 2 O) (6) Purple External and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００１６】（７) 赤外部吸収スペクトル：3380, 293
0, 1650, 1580, 1470, 1380, 1320,1100, 1020 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：後記の表１に
示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：後記の表２に
示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Red external absorption spectrum: 3380, 293
0, 1650, 1580, 1470, 1380, 1320, 1100, 1020 cm -1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum shown in Table 1 below. (D 2 O, pD 2): As shown in Table 2 below (10) Solubility: Soluble in water (11) Distinction between basic, acidic and neutral: basic substance.

【００１７】［２］ ２″−アミノ−５，２″−ジデオ
キシアルベカシン［化合物Ib］ （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ22Ｈ45Ｎ7 Ｏ8 （３) マススペクトル(FD-MS) ：m/z 536(M+H)+ （４) 融点：196-198 ℃（分解) （５）旋光度：［α］D 20 ＋92°(c 0.74, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[2] 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin [Compound Ib] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 22 H 45 N 7 O 8 (3) Mass spectrum ( FD-MS): m / z 536 (M + H) + (4) Melting point: 196-198 ℃ (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 20 + 92 ° (c 0.74, H 2 O) (6) ) Ultraviolet and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００１８】（７) 赤外部吸収スペクトル：3400, 294
0, 1650, 1580, 1460, 1390, 1340,1040 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表１に示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表２に示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Red external absorption spectrum: 3400, 294
0, 1650, 1580, 1460, 1390, 1340, 1040 cm −1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum (D 2 O shown in Table 1 , pD 2): Shown in Table 2 (10) Solubility: Soluble in water (11) Distinction between basic, acidic and neutral: basic substance.

【００１９】［３］ ２″−アミノ−２″−デオキシジ
ベカシン［化合物IIａ］ （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ18Ｈ38Ｎ6 Ｏ7 （３) マススペクトル(SI-MS) ：m/z 451(M+H)+ （４) 融点：129-133 ℃（分解) （５）旋光度：［α］D 20 ＋122 °(c 0.39, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[3] 2 "-Amino-2" -deoxydibekacin [Compound IIa] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 18 H 38 N 6 O 7 (3) Mass spectrum (SI -MS): m / z 451 (M + H) + (4) Melting point: 129-133 ℃ (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 20 +122 ° (c 0.39, H 2 O) (6) Ultraviolet and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００２０】（７) 赤外部吸収スペクトル：3350, 293
0, 1580, 1480, 1380, 1340, 1120,1020 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表１に示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表２に示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Red external absorption spectrum: 3350, 293
0, 1580, 1480, 1380, 1340, 1120, 1020 cm −1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum (D 2 O shown in Table 1 , pD 2): Shown in Table 2 (10) Solubility: Soluble in water (11) Distinction between basic, acidic and neutral: basic substance.

【００２１】［４］ ２″−アミノ−５，２″−ジデオ
キシジベカシン［化合物IIb] （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ18Ｈ38Ｎ6 Ｏ6 （３) マススペクトル(SI-MS) ：m/z 435(M+H)+ （４) 融点：129-131 ℃（分解) （５）旋光度：［α］D 28 ＋166 °(c 0.51, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[4] 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin [Compound IIb] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 18 H 38 N 6 O 6 (3) Mass spectrum (SI-MS): m / z 435 (M + H) + (4) Melting point: 129-131 ℃ (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 28 +166 ° (c 0.51, H 2 O) ( 6) Ultraviolet and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００２２】（７) 赤外部吸収スペクトル：3350, 294
0, 1590, 1460, 1380, 1340,1100, 1020 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表１に示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表２に示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Red external absorption spectrum: 3350, 294
0, 1590, 1460, 1380, 1340, 1100, 1020 cm −1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum (D 2 O shown in Table 1 , pD 2): Shown in Table 2 (10) Solubility: Soluble in water (11) Distinction between basic, acidic and neutral: basic substance.

【００２３】 [0023]

【００２４】 [0024]

【００２５】本発明による一般式（Ｉ）で表わされる
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンおよび２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンならびに
一般式（II）に表わされる２″−アミノ−２″−デオキ
シジベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シジベカシンの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、燐酸、
硝酸などの薬学的に許容できる無機酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの薬学的
に許容できる有機酸との塩がある。2 "-amino-2" -deoxyarbekacin and 2 "of the general formula (I) according to the present invention
-Amino-5,2 "-dideoxyarbekacin and the acid addition salts of 2" -amino-2 "-deoxydibekacin and 2" -amino-5,2 "-dideoxydibekacin represented by the general formula (II) , Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
There are salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as nitric acid and pharmaceutically acceptable organic acids such as malic acid, citric acid, ascorbic acid, methanesulphonic acid.

【００２６】本発明によって得られる新規なジベカシン
またはアルベカシンの２″−アミノ−２″−デオキシ誘
導体、またはそれらの５−デオキシ誘導体の生物学的性
状を次に示す。The biological properties of the novel 2 "-amino-2" -deoxy derivative of dibekacin or arbekacin or their 5-deoxy derivative obtained by the present invention are shown below.

【００２７】（１）抗菌活性 ２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン（化合物Ｉ
ａ）、２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシ
ン（化合物Ｉｂ）、２″−アミノ−２″−デオキシジベ
カシン（化合物IIａ）および２″−アミノ−５，２″−
ジデオキシジベカシン（化合物IIｂ）のミュラー・ヒン
トン寒天培地で倍数希釈法によって測定した（27℃、18
時間培養後）各種細菌（20株）および臨床分離のMRSA
（50株）に対する最低発育阻止濃度(MIC）をそれぞれ表
３および表４に示した。(1) Antibacterial activity 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin (Compound I
a) 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin (Compound Ib), 2 "-amino-2" -deoxydibekacin (Compound IIa) and 2 "-amino-5,2"-
Dideoxydibekacin (Compound IIb) was measured by the multiple dilution method in Mueller Hinton agar medium (27 ° C, 18
After time culture) Various bacteria (20 strains) and clinically isolated MRSA
The minimum inhibitory concentration (MIC) for (50 strains) is shown in Table 3 and Table 4, respectively.

【００２８】 [0028]

【００２９】 [0029]

【００３０】（２）急性毒性 マウス(ICR、４週令、雌）静脈内１回投与による本発明
化合物の50％致死量（LD50，２週間観察）は次のとおり
である。(2) Acute toxicity The 50% lethal dose (LD 50 , observed for 2 weeks) of the compound of the present invention after single intravenous administration to mice (ICR, 4-week-old, female) is as follows.

【００３１】 ＬＤ50 ２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン ＞100 mg/kg （化合物Ia) ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシン 50-100 mg/kg （化合物Ib) ２″−アミノ−２″−デオキシジベカシン（化合物IIa) ＞100 mg/kg ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシン 50-100 mg/kg （化合物IIb)LD 50 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin> 100 mg / kg (Compound Ia) 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin 50-100 mg / kg (Compound Ib) 2 ″ -amino -2 "-deoxydibekacin (Compound IIa)> 100 mg / kg 2" -amino-5,2 "-dideoxydibekacin 50-100 mg / kg (Compound IIb)

【００３２】本発明による一般式（Ｉ）または（II）の
化合物の生物学的性状の解明によって、本発明の化合物
がメチシリン耐性黄色ぶどう球菌を強く阻止するだけで
なく、緑膿菌を含むグラム陽・陰性菌に広く有効である
抗菌活性をもち且つ毒性の低い化合物であることが証明
された。The elucidation of the biological properties of the compounds of the general formula (I) or (II) according to the present invention shows that the compounds of the present invention not only strongly inhibit methicillin-resistant Staphylococcus aureus but also contain Pseudomonas aeruginosa. It was proved that the compound has antibacterial activity that is widely effective against positive and negative bacteria and has low toxicity.

【００３３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物および
一般式（II）の化合物またはその酸付加塩は、薬学的に
許容できる慣用の液体又は固体状の担体と組合わせて混
合することによって、該化合物を有効成分として含有す
る抗菌剤組成物に調合できる。一般式（Ｉ）または（I
I）で表わされる本発明化合物またはその酸付加塩を有
効成分として含有する抗菌剤組成物は、主として静注等
の注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤または軟
膏もしくは直腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種
々の剤形で使用される。これらの各種製剤は慣用の賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壌剤、表面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により調製で
きる。The compounds of the general formula (I) and the compounds of the general formula (II) or their acid addition salts according to the invention can be combined in admixture with conventional pharmaceutically acceptable liquid or solid carriers, It can be formulated into an antibacterial composition containing the compound as an active ingredient. Formula (I) or (I
The antibacterial agent composition containing the compound of the present invention represented by I) or an acid addition salt thereof as an active ingredient is mainly an injection such as an intravenous injection, a capsule, a tablet, an oral preparation such as a powder, an ointment or a rectal preparation, It is used in various dosage forms such as oily suppositories and water-soluble suppositories. These various preparations include conventional excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants,
It can be prepared by a conventional method using a lubricant, a dispersant, a buffer, a preservative, a solubilizing agent, an antiseptic, a flavoring agent, a soothing agent and the like.

【００３４】第２の本発明による式（IIa)の２″−アミ
ノ−２″−デオキシジベカシンは、第５の本発明に示し
たように製造されるが、本製造法における一般式(IV)、
(V)、(VI)、(VII) 、(VIII)のそれぞれのアミノ保護基
がＡ＝Ｂの場合にも適用されることは明白である。ま
た、式(IIb) の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジ
ベカシンは、第６の本発明において同様に一般式(VII
I)、(XII) のアミノ保護基がＡ＝Ｂであっても良い。こ
れらの出発原料となる一般式(IV)のアミノ保護基がＡ＝
Ｂである既知の化合物として、例えば1,3,2',6',3''-N-
ペンタキス（t-ブトキシカルボニル)DKB〔T. Miyasaka
et al., 「J. Antibiotics」,33 巻第527 頁(1980)〕を
用いることができる。The 2 "-amino-2" -deoxydibekacin of the formula (IIa) according to the second aspect of the present invention is prepared as shown in the fifth aspect of the present invention. ),
It is clear that the amino protecting groups of (V), (VI), (VII) and (VIII) also apply when A = B. Further, the 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin of the formula (IIb) is the same as in the formula (VII) in the sixth invention.
The amino protecting group of I) and (XII) may be A = B. The amino protecting group of the general formula (IV), which is the starting material for these, is A =
As the known compound which is B, for example, 1,3,2 ′, 6 ′, 3 ″ -N-
Pentakis (t-butoxycarbonyl) DKB [T. Miyasaka
et al., "J. Antibiotics," Vol. 33, p. 527 (1980)].

【００３５】第１の本発明による式（Ia）の２″−アミ
ノ−２″−デオキシアルベカシンの製造法として、第３
の本発明によると、次の一般式（III) 〔式中、Ａは加水分解により脱離できるアミノ保護基で
あるアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる３，
２′，６′-N- トリス（アルコキシカルボニル）−ジベ
カシンの１位及び３″位アミノ基を、加水素分解により
脱離できるアミノ保護基であるアラルキルオキシカルボ
ニル基で保護して次の一般式（IV） 〔式中、Ａは前記の意味をもち、Ｂはアラルキルオキシ
カルボニル基を示す〕で表わされる１，３″−Ｎ−ビス
（アラルキルオキシカルボニル)-３，２′，６′−Ｎ−
トリス（アルコキシカルボニル）−ジベカシンを生成
し、次に、式(IV)の化合物の４″位及び６″位のヒドロ
キシル基２個をヒドロキシル保護基としてのアラルキリ
デン基またはアルキリデン基で保護して次式（Ｖ） 〔式中、Ａ及びＢは前記の意味をもち、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−
３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシカルボニル）
−ジベカシンを生成し、式(V) の化合物の２″位ヒドロ
キシル基を酸化剤で酸化して次式（VI） The first process for producing 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin of formula (Ia) according to the present invention is a third process.
According to the invention of the following general formula (III) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group which is an amino-protecting group which can be eliminated by hydrolysis] 3,
By protecting the 1-position and 3 ″ -position amino groups of 2 ′, 6′-N-tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin with an aralkyloxycarbonyl group, which is an amino-protecting group that can be eliminated by hydrogenolysis, (IV) [Wherein A has the above-mentioned meaning and B represents an aralkyloxycarbonyl group] 1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-
Tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin is produced, and two hydroxyl groups at the 4 ″ and 6 ″ positions of the compound of formula (IV) are protected with an aralkylidene group or an alkylidene group as a hydroxyl protecting group. (V) [In the formula, A and B have the above-mentioned meanings and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 4 ″, 6 ″ -O-aralkylidene or alkylidene-
1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl)
-Producing dibekacin and oxidizing the 2 "hydroxyl group of the compound of formula (V) with an oxidizing agent to give the following formula (VI)

【００３６】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕
で表わされる４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはア
ルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカ
ルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシ
カルボニル）−２″−デオキシ−２″−オキソ−ジベカ
シンを生成し、式（VI）の化合物の２″−オキソ基を酢
酸アンモニウムの存在下に水素化物で還元して２″−ア
ミノ基に変換し、これにより次式（VII ） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキ
シカルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成し、
式(VII）の化合物の２″位アミノ基をアルコキシカルボ
ニル基（Ａ）で保護して次式（VIII） 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
を生成し、式（VIII）の化合物の１位及び３″位のアミ
ノ基から加水素分解によりアラルキルオキシカルボニル
基（Ｂ）を脱離して次式（IX） [In the formula, A, B and Y have the above-mentioned meanings]
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) -2" -deoxy- 2 ″ -oxo-dibekacin is formed and the 2 ″ -oxo group of the compound of formula (VI) is reduced with a hydride in the presence of ammonium acetate to convert it to a 2 ″ -amino group, whereby the following formula (VII ) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-represented by the formula: wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings. 3,2 ′, 6′-N-tris (alkoxycarbonyl) -2 ″ -deoxydibekacin is produced,
The compound of the formula (VII) is protected by the alkoxycarbonyl group (A) at the 2 ″ -position amino group to give the following formula (VIII) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-represented by the formula: wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings. 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is produced by hydrogenolysis from the amino groups at the 1- and 3 "-positions of the compound of formula (VIII). The aralkyloxycarbonyl group (B) is eliminated to give the following formula (IX)

【００３７】〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で
表わされる２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリ
デンまたはアルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−
テトラキス（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシ
ジベカシンを生成し、式（IX）の化合物の１位アミノ基
を次式（Ｘ） 〔式中、Ａ′は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニ基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式（XI） 〔式中、Ａ，Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカ
ルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成させ、さ
らに式（XI）の化合物を加水分解にかけてアルコキシカ
ルボニル基（Ａ）と、ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキ
シカルボニル基またはアルコキシカルボニル基（Ａ′）
と、アラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）とを
脱離させる各工程より成る、次式（Ia） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの製造法
が提供される。2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N- represented by the formula: wherein A and Y have the above-mentioned meanings.
Tetrakis (alkoxycarbonyl) -2 ″ -deoxydibekacin is produced and the 1-position amino group of the compound of formula (IX) is converted to the following formula (X): [In the formula, A'represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group which can be eliminated by hydrolysis] (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxy group) Carbonyl- or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylation with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide gives the following formula (XI) 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-) represented by the formula: wherein A, Y and A'have the above-mentioned meanings.
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is produced, and the compound of formula (XI) is hydrolyzed to give an alkoxycarbonyl group (A) and p- Alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or alkoxycarbonyl group (A ')
And an aralkylidene group or an alkylidene group (Y) are eliminated, each represented by the following formula (Ia) A method of making 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin of is provided.

【００３８】第３の本発明の方法において、出発化合物
として用いられる式(III）の３，２′，６′−Ｎ−トリ
ス（アルコキシカルボニル）ジベカシンは、特公昭63−
1319号公報または米国特許第4,297,485 号明細書に記載
される方法によって、テトラヒドロフラン又はジメチル
スルホキシドの如き適当な有機溶媒中で亜鉛カチオンの
存在下にアルコキシカルボニル・クロライド又はその均
等な活性エステルをジベカシンに反応させることにより
調製できる。In the method of the third aspect of the present invention, 3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) dibekacin of the formula (III) used as a starting compound is represented by JP-B-63-
Reaction of an alkoxycarbonyl chloride or an equivalent active ester thereof with dibekacin in the presence of a zinc cation in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide by the methods described in 1319 or U.S. Pat. It can be prepared by

【００３９】式(III）の化合物の１位及び３″位アミノ
基へのアラルキルオキシカルボニル基の導入、式（IV）
の化合物の４″位及び６″位のヒドロキシル基へのアラ
ルキリデン基またはアルキリデン基の導入、式(VII）の
化合物の２″−アミノ基へのアルコキシカルボニル基の
導入、式（VIII）の化合物の１位及び３″位アミノ基か
らの脱保護、また式（XI）の１−Ｎ−アシル化化合物か
らの脱保護の諸工程は、糖の化学で慣用されるアミノ基
の保護技術、ヒドロキシル基の保護技術、アミノ保護基
の脱離技術及びヒドロキシル保護基の脱離技術により常
法で行い得る。Introduction of an aralkyloxycarbonyl group into the 1-position and 3 ″ -position amino groups of the compound of formula (III), formula (IV)
The introduction of an aralkylidene group or an alkylidene group into the hydroxyl groups at the 4 "and 6" positions of the compound of formula (III), the introduction of an alkoxycarbonyl group into the 2 "-amino group of the compound of formula (VII), the compound of formula (VIII) The steps of deprotection from the 1- and 3 ″ -position amino groups, and the deprotection from the 1-N-acylated compound of formula (XI) are carried out according to the amino group protection technique commonly used in sugar chemistry, hydroxyl group. Can be carried out in a conventional manner by the above-mentioned protection techniques, amino protecting group elimination techniques, and hydroxyl protecting group elimination techniques.

【００４０】式（Ｖ）の化合物の２″位ヒドロキシル基
のオキソ基への酸化は、後記の合成工程チャートＡに関
連して説明されるように、フイッツナーモファト酸化法
により酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いて行い
得る。また、次式（VI）の化合物の２″−オキソ基のア
ミノ基への変換は、合成工程チャートＡで説明されるよ
うに、酢酸アンモニウムの存在下に水素化物で還元する
公知方法で行い得る。Oxidation of the 2 "-hydroxyl group of the compound of formula (V) to the oxo group is carried out by the Fitzner-Mofato oxidation method using dimethyl as an oxidant, as described in connection with Synthesis Process Chart A below. Alternatively, the conversion of the 2 ″ -oxo group of the compound of formula (VI) into an amino group can be carried out with a hydride in the presence of ammonium acetate as described in Synthesis Process Chart A. The reduction can be performed by a known method.

【００４１】更に、式（IX）の化合物の１位アミノ基を
式（Ｘ）のＮ−保護−（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酢酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシル化さ
せる工程は、特公昭52-33629号公報、米国特許第4,001,
208 号または米国特許第4,297,485 号明細書に記載され
るカナマイシン類の１−Ｎ−アシル化方法で実施でき
る。Further, the step of acylating the 1-position amino group of the compound of formula (IX) with an active ester of N-protected- (S) -4-amino-2-hydroxyacetic acid of formula (X) or an acid halide is Japanese Patent Publication No. 52-33629, U.S. Patent No. 4,001,
It can be carried out by the 1-N-acylation method of kanamycins described in 208 or US Pat. No. 4,297,485.

【００４２】更に、第１の本発明による式（Ib）の２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンの製造法
として、第４の本発明によると、前出の一般式（VI）の
化合物と一般式(VII）の化合物を経て合成される一般式
（VIII） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｂはアラルキル
オキシカルボニル基、Ｙはアラルキリデン基またはアル
キリデン基を示す〕で表わされる２″−アミノ−４″，
６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−１，
３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−３，
２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカルボ
ニル）−２″−デオキシジベカシンの５位ヒドロキシル
基を公知のデオキシ化法により脱離して次式(XII） 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベ
カシンを生成し、式(XII）の化合物の１位及び３″位の
アミノ基からアラルキルオキシカルボニル基（Ｂ）を脱
離して次式（XIII） Furthermore, 2 "of the formula (Ib) according to the first aspect of the present invention.
As a method for producing -amino-5,2 "-dideoxyarbekacin, according to the fourth aspect of the present invention, a compound of the general formula (VIII) synthesized through the compound of the general formula (VI) and the compound of the general formula (VII) described above is used. ) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group, B represents an aralkyloxycarbonyl group, Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group], and 2 ″ -amino-4 ″,
6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,
3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,
The 5-position hydroxyl group of 2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is eliminated by a known deoxygenation method to give the following formula (XII) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-represented by the formula: wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings. 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin is produced, and aralkyloxy is formed from the amino groups at the 1-position and 3 "-position of the compound of formula (XII). The carbonyl group (B) is eliminated and the following formula (XIII)

【００４３】〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で
表わされる２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリ
デンまたはアルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−
テトラキス（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデ
オキシジベカシンを生成し、次に式（XIII）の化合物の
１位アミノ基を次式（Ｘ） 〔式中、Ａ′は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式(XIV） 〔式中、Ａ，Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″-N- テトラキス（アルコキシカル
ボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシンを生成さ
せ、さらに式(XIV）の化合物を加水分解にかけてアルコ
キシカルボニル基（Ａ）と、ｐ−アルコキシ置換ベンジ
ルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基
（Ａ′）と、アラルキリデン基またはアルキリデン基
（Ｙ）とを脱離させる各工程より成る、次式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンの
製造法が提供される。2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N- represented by the formula: wherein A and Y have the above-mentioned meanings.
Tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2 ″ -dideoxydivekacin is produced, and the 1-position amino group of the compound of formula (XIII) is converted to the following formula (X) [Wherein A'represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group that can be eliminated by hydrolysis] (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group) -Or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylation with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide gives the following formula (XIV) 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-) represented by the formula: wherein A, Y and A'have the above-mentioned meanings.
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ′, 6 ′, 2 ″ -N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2 ″ -dideoxydibekacin is produced, and the compound of formula (XIV) is hydrolyzed to form an alkoxycarbonyl group (A), a compound represented by the following formula (Ib), which comprises the steps of eliminating the p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or alkoxycarbonyl group (A ′) and the aralkylidene group or alkylidene group (Y) There is provided a method for producing 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin.

【００４４】第４の本発明の方法において、式（VIII）
の化合物の５位ヒドロキシル基の脱離のためのデオキシ
化方法は、後記の合成工程チャートＢに関連して説明さ
れるように、５位ヒドロキシル基を先ずジチオカルボネ
ート基に変換し、続いて水素化物で還元する２段階法で
実施するのが便利である。但し、その他の公知のデオキ
シ化方法によることも可能である。In the fourth method of the present invention, the compound of formula (VIII)
The deoxygenation method for elimination of the 5-position hydroxyl group of the compound is as described in connection with Synthesis Step Chart B below, first converting the 5-position hydroxyl group into a dithiocarbonate group, and then It is convenient to carry out in a two-step process with reduction with hydride. However, it is also possible to use other known deoxygenation methods.

【００４５】式(XII）の化合物の１位及び３″位アミノ
基からの脱保護工程、ならびに式(XIV）の１−Ｎ−アシ
ル化生成物からの脱保護工程は第３の本発明の方法にお
けると同様に常法で行い得る。The deprotection step from the 1- and 3 ″ -position amino groups of the compound of formula (XII), and the deprotection step from the 1-N-acylated product of formula (XIV) are described in the third invention. It can be carried out in the usual manner as in the method.

【００４６】更に、式（XIII）の化合物の１位アミノ基
を式（Ｘ）の酪酸誘導体でアシル化させる工程は、第３
の本発明の方法における対応の工程と同様に実施でき
る。Further, the step of acylating the 1-position amino group of the compound of the formula (XIII) with the butyric acid derivative of the formula (X) includes the third step.
Can be carried out similarly to the corresponding steps in the method of the present invention.

【００４７】第２の本発明による式(IIa）の２″−アミ
ノ−２″−デオキシジベカシンの製造法として、第５の
本発明によると、前出の一般式(III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）、(VII）及び（VIII）の諸化合物を経て
合成される一般式（IX） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシンから
アラルキリデンまたはアルキリデン基(Y)とアルコキシ
カルボニル基（Ａ）とを脱離することから成る、式(II
a） の２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンの製造法が
提供される。As a process for producing 2 "-amino-2" -deoxydibekacin of the formula (IIa) according to the second aspect of the present invention, according to the fifth aspect of the present invention, the above-mentioned general formulas (III) and (IV) can be used. ,
General formula (IX) synthesized through compounds of (V), (VI), (VII) and (VIII) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 2 ″
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin to aralkylidene or alkylidene group (Y) and alkoxy Consisting of eliminating a carbonyl group (A) and having the formula (II
a) A method for producing 2 "-amino-2" -deoxydibekacin of is provided.

【００４８】第２の本発明による式(IIb）の２″−アミ
ノ−５，２″−ジデオキシジベカシンの製造法として、
第６の本発明によると、前出の一般式（VIII）の化合物
と一般式(XII）の化合物を経て合成される一般式（XII
I） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシ
ンからアラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）と
アルコキシカルボニル基（Ａ）とを脱離させることから
成る、式(IIb） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンの製
造法が提供される。A second process for producing 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin of formula (IIb) according to the present invention is as follows:
According to the sixth aspect of the present invention, a compound of the general formula (XII) synthesized through the compound of the general formula (VIII) and the compound of the general formula (XII) described above.
I) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 2 ″
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin to aralkylidene or alkylidene group (Y ) And an alkoxycarbonyl group (A) are eliminated, the formula (IIb) A method for preparing 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin is provided.

【００４９】なお、一般的には、第１の本発明による式
（Ｉ）で表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアル
ベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキシア
ルベカシン、さらに第２の本発明による式(II)で表わさ
れる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよび
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンは、い
ずれもジベカシンの２″位のヒドロキシル基をアミノ基
に変換し、さらに必要に応じて、１位のアミノ基を(S)-
４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化し、また５
位のヒドロキシル基を水素原子に置換することによって
製造することができる。Generally, 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin and 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin represented by the formula (I) according to the first invention, and the second 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibekacin and 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydibekacin represented by the formula (II) according to the present invention are both amino groups having a hydroxyl group at the 2 ″ position of dibekacin. The amino group at the 1-position to (S)-
Acylation with 4-amino-2-hydroxybutyric acid,
It can be produced by substituting the hydroxyl group at position with a hydrogen atom.

【００５０】第３の本発明の方法において、一般式(II
I）の化合物の好ましい例として３，２′，６′−Ｎ−
トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物
IIIa）から出発して式（Ia）の２″−アミノ−２″−デ
オキシアルベカシンを合成する第３の本発明の方法の各
工程の好適な実施法を簡略に表示する合成工程チャート
Ａを次に示す。合成工程チャートＡでは、Ｂｏｃはｔ−
ブトキシカルボニル基を、Ｚはベンジルオキシカルボニ
ル基を、Ｐｈはフェニル基を、ＰＭＺはｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基を表わす( 以下、同様) 。In the third method of the present invention, the compound of the general formula (II
As a preferred example of the compound of I), 3,2 ', 6'-N-
Tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin (compound
Starting from IIIa), a synthesis process chart A is presented below, which briefly displays a preferred implementation of the steps of the third process of the invention for the synthesis of 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin of formula (Ia) Shown in. In the synthesis process chart A, Boc is t-
A butoxycarbonyl group, Z is a benzyloxycarbonyl group, Ph is a phenyl group, and PMZ is a p-methoxybenzyloxycarbonyl group (hereinafter the same).

【００５１】 [0051]

【００５２】 [0052]

【００５３】 [0053]

【００５４】第３の本発明の方法の好適な実施法を示す
前記の合成工程チャートＡで中間体として得られる式(V
IIIa）の化合物を用いて、第４の本発明の方法において
式（Ib）の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベ
カシンを合成する各工程を簡略に例示する合成工程チャ
ートＢを次に示す。The formula (V) obtained as an intermediate in the above-mentioned synthetic process chart A showing the preferred implementation of the process of the third invention
A synthesis step chart B which briefly illustrates each step of synthesizing 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin of the formula (Ib) in the method of the fourth aspect of the present invention using the compound of IIIa) is shown below. Show.

【００５５】 [0055]

【００５６】 [0056]

【００５７】第３の本発明の方法の好適な実施法を示す
合成工程チャートＡで中間体として得られる式(IXa）の
化合物を用いて、第５の本発明の方法において式(IIa）
の２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンを合成する
工程を簡略に表示する合成工程チャートＣを次に示す。Using the compound of formula (IXa) obtained as an intermediate in Synthetic Process Chart A showing the preferred method of carrying out the method of the third invention, the compound of formula (IIa) in the method of the fifth invention is used.
Synthesis Step Chart C, which briefly displays the steps for synthesizing 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibekacin, is shown below.

【００５８】 [0058]

【００５９】第３の本発明の方法の好適な実施法を示す
前記の合成工程チャートＢで中間体として得られる式(X
IIIa）の化合物を用いて、第６の本発明の方法において
式(IIb) の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカ
シンを合成する工程を簡略に表示する合成工程チャート
Ｄを次に示す。The formula (X) obtained as an intermediate in the above-mentioned synthetic process chart B showing the preferred implementation of the third process of the present invention
A synthesis process chart D briefly showing the process of synthesizing 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin of the formula (IIb) in the method of the sixth invention by using the compound of IIIa) is shown below. Show.

【００６０】 [0060]

【００６１】式（Ia）の本発明化合物、すなわち２″−
アミノ−２″−デオキシアルベカシンの製造のための第
３の本発明方法の好適な実施法を表わす合成工程チャー
トＡについて次に説明する。The compound of the invention of formula (Ia), ie 2 ″-
A synthetic process chart A is shown below, which represents a preferred method of practicing the third process of the invention for the production of amino-2 "-deoxyarbekacin.

【００６２】出発原料として用いられる式（IIIa）の
３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシン〔以下では、３，２′，６′−Ｎ−トリ
ス（ＢＯＣ）ジベカシンと略記する〕は特公昭63−1319
号公報又は米国特許第4,297,485号明細書記載の方法に
よってジベカシンを酢酸亜鉛の存在下にｔ−ブトキシカ
ルボニル・クロライドでアシル化することによって合成
されるジベカシンのアミノ基の部分保護誘導体である。3,2 ', 6'-N-Tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin of the formula (IIIa) used as a starting material [hereinafter, 3,2', 6'-N-tris (BOC) dibekacin Is abbreviated as)
And a partially protected derivative of the amino group of dibekacin synthesized by acylating dibekacin with t-butoxycarbonyl chloride in the presence of zinc acetate by the method described in U.S. Pat. No. 4,297,485 or U.S. Pat. No. 4,297,485.

【００６３】合成工程チャートＡに示したように、３，
２′，６′−Ｎ−トリス（ＢＯＣ）ジベカシン（IIIa）
の１位および３″位の２個のアミノ基をＢＯＣと異なる
脱離法で脱離できる別のアミノ保護基、例えばアラルキ
ルオキシカルボニル基の一種のベンジルオキシカルボニ
ル基を常法によって保護すると、式(IVa）の化合物、す
なわち１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ジベカシンを生成する。続いて、この化合物(I
Va）の４″位と６″位の２個のOH基を、アラルキリデン
基の一例のベンジリデン基で同時に保護すると、式（V
a）の化合物、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン
−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル)-
３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシンが生成される。As shown in the synthesis process chart A, 3,
2 ', 6'-N-Tris (BOC) dibekacin (IIIa)
When two amino groups at the 1-position and the 3 ″ -position of are protected with another amino protecting group which can be eliminated by a different elimination method from BOC, for example, a benzyloxycarbonyl group of an aralkyloxycarbonyl group is protected by a conventional method, This produces the compound of (IVa), namely 1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin. Then, this compound (I
If two OH groups at the 4 ″ and 6 ″ positions of Va) are simultaneously protected with a benzylidene group, which is an example of an aralkylidene group, the formula (V
the compound of a), namely 4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin is produced.

【００６４】この化合物（Va）の２″位のOH基をアミノ
基に変換した。この２″位OH基をアミノ基に変換するの
は、例えば通常のフィッッナーモファト酸化〔B. P. Mu
ndyand M. G. Ellerd, 「Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New Yo
rk, 162頁(1988)〕によって式（VIa ）の２″−ケト誘
導体、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，
３″-N- ビス（ベンジルオキシカルボニル)-３，２′，
６′−Ｎ−トリス(t- ブトキシカルボニル)-２″−デオ
キシ−２″−オキソジカシンを生成し、続いてこの化合
物(VIa）を既知の還元的アミノ化反応〔例えば、R. F.
Borch et al., 「J. Am. Chem. Soc. 」93,2897, (197
1) 〕により２″−ＮＨ2 基に変換して達成した。本発
明者らは、この反応によってエカトリアルの２″−NH2
基が優先して生成することを見出した。この還元的アミ
ノ化反応は化合物（VIa ）を酢酸アンモニウムの存在下
に水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還
元して行われる。The OH group at the 2 "-position of this compound (Va) was converted into an amino group. The conversion of the 2" -position OH group into an amino group was carried out, for example, by the conventional Finner mofato oxidation [BP Mu
ndyand MG Ellerd, `` Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis ”, John Wiley & Sons, New Yo
rk, 162 (1988)], the 2 "-keto derivative of formula (VIa), i.e. 4", 6 "-O-benzylidene-1,
3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ′,
6'-N-Tris (t-butoxycarbonyl) -2 "-deoxy-2" -oxodikacin is produced, and then this compound (VIa) is subjected to a known reductive amination reaction [eg RF
Borch et al., "J. Am. Chem. Soc." 93 , 2897, (197
1)] was converted to a 2 ″ -NH 2 group. The present inventors have succeeded in this reaction by using an equatorial 2 ″ -NH 2 group.
It was found that the group preferentially formed. This reductive amination reaction is carried out by reducing compound (VIa) with a hydride such as sodium cyanoborohydride in the presence of ammonium acetate.

【００６５】これにより、式（VIIa）の２″−アミノ誘
導体、すなわち２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジ
リデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−２″−デオキシジベカシンが生成される。This gives a 2 "-amino derivative of formula (VIIa), namely 2" -amino-4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2. ', 6'-N-Tris (t-butoxycarbonyl) -2 "-deoxydibekacin is produced.

【００６６】続いて、式（VIIa）の化合物の２″−アミ
ノ基をアミノ保護基としてのＢＯＣで保護すると、式(V
IIIa）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカ
シンを得る。この化合物(VIIIa）の１位および３″位の
ベンジルオキシカルボニル基を加水素分解して除去して
式(IXa）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″
−Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テト
ラキス(t- ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベ
カシンを生成する。この化合物(IXa）の１位アミノ基を
優先的に、既知の１−Ｎ−アシル化方法によって、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基でアミノ保護され
た（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化
する。続いて、得られた式(XIa）の１−Ｎ−アシル化生
成物をトリフルオロ酢酸などで処理してアミノ保護基と
ヒドロキシ保護基を一挙に除去する。得られた生成物を
弱陽イオン交換樹脂によるカラム・クロマトグラフィー
で精製して、１位のアミノ基のみがアシル化された目的
化合物として式（Ia）の２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシンを得る。Subsequently, the 2 "-amino group of the compound of formula (VIIa) is protected with BOC as an amino protecting group to give a compound of formula (V
Compound of IIIa), ie 2 "-amino-4", 6 "-
O-benzylidene-1,3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ′, 6 ′, 2 ″ -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2 ″ -deoxydibekacin is obtained. The benzyloxycarbonyl group at the 1-position and 3 ″ -position of (VIIIa) is removed by hydrogenolysis to remove the compound of the formula (IXa), that is, 2 ″ -amino-4 ″, 6 ″.
-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is produced. The 1-position amino group of this compound (IXa) is preferentially converted to p- by the known 1-N-acylation method.
Acylation with (S) -4-amino-2-hydroxybutyric acid amino protected with a methoxybenzyloxycarbonyl group. Subsequently, the obtained 1-N-acylated product of the formula (XIa) is treated with trifluoroacetic acid or the like to remove the amino protecting group and the hydroxy protecting group all at once. The obtained product was purified by column chromatography with a weak cation exchange resin to give 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin of the formula (Ia) as the target compound in which only the amino group at the 1-position was acylated. To get

【００６７】合成工程チャートＡの各反応工程は後記の
実施例１に詳細に説明される。Each reaction step of Synthesis Process Chart A is described in detail in Example 1 below.

【００６８】更に、合成工程チャートＢについて若干説
明する。前記の合成工程チャートＡで示された式(VIII
a）の化合物の５位のOH基を既知のデオキシ化法〔例え
ば、T.Hayashi et al., 「Chem. Pharm. Bull.」26, 17
86, (1978)〕でジチオカルボネート(H3 CSC(=S)O- ）と
し、続いて水素化物で還元すると、式（XIIa）の５−デ
オキシ誘導体、すなわち２″−アミノ−２″，６″−Ｏ
−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジ
ベカシンが生成される。Further, the synthesis process chart B will be briefly described. The formula (VIII
The known deoxygenation method for the OH group at the 5-position of the compound of a) [eg, T. Hayashi et al., "Chem. Pharm. Bull." 26 , 17
86, (1978)] to give a dithiocarbonate (H 3 CSC (= S) O-) and subsequent reduction with a hydride, a 5-deoxy derivative of formula (XIIa), namely 2 ″ -amino-2 ″, 6 "-O
-Benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2 "-dideoxydibekacin is produced. .

【００６９】式（XIIa）の化合物の１位及び３″位アミ
ノ基から、合成工程チャートＡの式(VIIIa）の化合物と
同様に脱ベンジルオキシカルボニル化し、得られた式(X
IIIa）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラ
キス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキ
シジベカシンを、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基でアミノ基を保護された（Ｓ）−４−アミノ−２−
ヒドロキシ酪酸で１−Ｎ−アシル化すると、式（XIVa）
の１−Ｎ−アシル化生成物が生成される。この（XIVa）
の化合物を脱保護すると、目的化合物として、式（Ib）
の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンが
得られる。The compound of formula (XIIa) was debenzylated by carbonylation from the 1-position and 3 ″ -position amino groups in the same manner as in the compound of formula (VIIIa) in the synthesis process chart A to obtain the compound of formula (XIIa).
Compound of IIIa), ie 2 "-amino-4", 6 "-
O-benzylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin was protected with p-methoxybenzyloxycarbonyl group at the amino group ( S) -4-Amino-2-
1-N-acylation with hydroxybutyric acid yields the formula (XIVa)
1-N-acylated product is produced. This (XIVa)
When the compound of formula (Ib) is deprotected,
2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin is obtained.

【００７０】合成工程チャートＢの各反応工程は後記の
実施例２に詳細に説明される。Each reaction step in Synthesis Process Chart B is described in detail in Example 2 below.

【００７１】更に、合成工程チャートＣについて説明す
るに、合成工程チャートＡに示される式（IXa ）の化合
物を常法で脱保護反応にかけると、式（IIa ）の２″−
アミノ−２″−デオキシジベカシンが生成される（後記
の実施例３参照）。Further, the synthesis process chart C will be explained. When the compound of formula (IXa) shown in the synthesis process chart A is subjected to a deprotection reaction by a conventional method, 2 ″ -of the formula (IIa) is obtained.
Amino-2 "-deoxydibekacin is produced (see Example 3 below).

【００７２】また、合成工程チャートＤについて説明す
るに、合成工程チャートＢに示される式(XIIIa）の化合
物を常法で脱保護反応にかけると、式(IIb）の２″−ア
ミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンが生成される
（後記の実施例４参照）。To explain the synthesis process chart D, when the compound of formula (XIIIa) shown in the synthesis process chart B is subjected to a deprotection reaction by a conventional method, 2 ″ -amino-5 of formula (IIb) -5 is obtained. 2 ″ -dideoxydivekacin is produced (see Example 4 below).

【００７３】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、
これらによって本発明が限定されるものではない。The present invention will be described below with reference to examples.
The present invention is not limited to these.

【００７４】実施例１ ２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシン〔化合物Ia〕の合成 （１）４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，６′−
Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化
合物Va）：特公昭63−1319号公報または米国特許第4,29
7,485 号明細書記載の３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物IIIa）9.02
ｇ（12.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）50mlに溶かし、ピリジン10ml、Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）コハク酸イミド6.28ｇを加え、室
温に４時間放置して反応させた（１，３″−アミノ基の
ベンジルオキシカルボニル化）。反応液を減圧濃縮し、
水を加えて生じた沈殿を、水、エーテルで洗浄して、
１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
３，２′，６″−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシン9.90ｇ（化合物IVa ）を得た。FD-MS m/
z 1020 (M+H)+ 。 Example 1 Synthesis of 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin [Compound Ia] (1) 4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-
Bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-
N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin (Compound Va): JP-B-63-1319 or U.S. Pat. No. 4,29
3,2 ', 6'-N-tris (t
-Butoxycarbonyl) dibekacin (Compound IIIa) 9.02
g (12.0 mmol) was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide (DMF), 10 ml of pyridine and 6.28 g of N- (benzyloxycarbonyl) succinimide were added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 4 hours (1,2). 3 ″ -amino group benzyloxycarbonylation). The reaction solution was concentrated under reduced pressure,
The precipitate formed by adding water was washed with water and ether,
1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl)-
There were obtained 9.90 g (compound IVa) of 3,2 ', 6 "-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin. FD-MS m /
z 1020 (M + H) + .

【００７５】この１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）体4.98ｇをＤＭＦに溶かし、ベンツアルデ
ヒドジメチルアセタール３ml、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸200mg を加え、20mmHg減圧下40℃で１時間加熱攪拌
して反応させた（４″，６″−Ｏ−ベンジリデン化）。
反応液にクロロホルム300 mlを加えて抽出し、飽和重曹
水、10％食塩水各50mlで洗浄し、濃縮乾固した。これを
熱テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−酢酸エチルで再沈殿
して表題化合物3.88ｇを得た。〔α〕D 20＋50°(c 1.
2，DMF)。Dissolve 4.98 g of this 1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) derivative in DMF, add 3 ml of benzaldehyde dimethyl acetal and 200 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid, and heat at 40 ° C under reduced pressure of 20 mmHg for 1 hour. The mixture was stirred and reacted (4 ", 6" -O-benzylidene).
Chloroform (300 ml) was added to the reaction solution for extraction, the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml each) and concentrated to dryness. This was reprecipitated with hot tetrahydrofuran (THF) -ethyl acetate to obtain 3.88 g of the title compound. [Α] D 20 + 50 ° (c 1.
2, DMF).

【００７６】（２）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ｔ
−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
（化合物VIIIa ）：前項（１）で得られた化合物2.95ｇ
を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）13mlに溶か
し、ピリジニウムトリフルオロアセテート250mg を加え
た溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.68ｇをベ
ンゼン19mlに溶かした溶液を加え、室温で一晩攪拌して
酸化反応を行った。反応液にシュウ酸２水和物 685mgを
2.5mlのジオキサンに溶かして滴下し、室温で30分攪拌
した。生じた沈殿を濾去し、濾液にクロロホルム 180ml
を加えて抽出し、飽和重曹水（100ml)、10％食塩水(200
ml）で洗浄後濃縮乾固して２″−ケト体〔詳しくは、
４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−
トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシ−
２″−オキソジベカシン〕（化合物VIａ）3.35ｇを得
た。(2) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-1,3" -N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis ( t
-Butoxycarbonyl) -2 "-deoxydibekacin (Compound VIIIa): 2.95 g of the compound obtained in (1) above
Was dissolved in 13 ml of anhydrous dimethylsulfoxide (DMSO), and a solution of 1.68 g of dicyclohexylcarbodiimide in 19 ml of benzene was added to a solution of 250 mg of pyridinium trifluoroacetate, and the mixture was stirred overnight at room temperature to carry out an oxidation reaction. 685 mg of oxalic acid dihydrate was added to the reaction mixture.
It was dissolved in 2.5 ml of dioxane and added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitate formed was filtered off, and the filtrate was mixed with 180 ml of chloroform.
And extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml) and 10% saline (200 ml).
ml) and then concentrated to dryness to give a 2 ″ -keto compound (for details,
4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-
Tris (t-butoxycarbonyl) -2 ″ -deoxy-
2.35 g of 2 ″ -oxodibekacin] (compound VIa) was obtained.

【００７７】これを無水メタノール 100mlに溶かし、酢
酸アンモニウム 3.7ｇ、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム 673mgを加え、室温で一晩攪拌して還元的アミノ
化反応を行った。反応液にクロロホルム 300mlを加えて
抽出し、水、飽和重曹水、10％食塩水各 100mlで洗浄
し、濃縮した後、シリカゲル・カラム（ワコーゲルC-30
0 、和光純薬工業製、直径40mm、高さ70cm）で精製し、
初めにクロロホルム−メタノール（40：１）、続いて
（20：１）で溶出し、２″−アミノ体〔詳しくは、２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−
Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，
６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−
デオキシジベカシン〕（化合物VIIa）（シリカゲル・薄
層クロマトでクロロホルム−メタノール20：１で展開し
てRf 0.16 を示す）を含む分画を集め、濃縮乾燥した(7
75mg）。This was dissolved in 100 ml of anhydrous methanol, 3.7 g of ammonium acetate and 673 mg of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature to carry out a reductive amination reaction. Chloroform (300 ml) was added to the reaction solution for extraction, which was washed with water, saturated sodium bicarbonate water, and 10% brine (100 ml each), concentrated, and then concentrated on a silica gel column (Wakogel C-30).
0, made by Wako Pure Chemical Industries, diameter 40mm, height 70cm),
First elute with chloroform-methanol (40: 1) and then (20: 1) to elute the 2 ″ -amino compound [for details, 2 ”
-Amino-4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-
N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ',
6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) -2 "-
Deoxydibekacin] (compound VIIa) (silica gel / thin layer chromatography developed with chloroform-methanol 20: 1 to show Rf 0.16) was collected and concentrated to dryness (7
75 mg).

【００７８】これをＴＨＦ−メタノール混液(1：1)26ml
に溶かし、トリエチルアミン 0.1ml、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート 0.3mlを加え、室温で一晩放置した（２″
−アミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化反応）。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲル・カラム（直径22mm、高さ18
cm、クロロホルムメタノール20：１で展開）で精製し、
表題化合物 752mgを得た。FD-MS m/z 1207 (M+H)+ 、
〔α〕D 20＋33°(c 1,CHCl3 ）。26 ml of a THF-methanol mixture (1: 1)
0.1 ml of triethylamine and 0.3 ml of di-t-butyl dicarbonate were added, and the mixture was left at room temperature overnight (2 ″).
-T-butoxycarbonylation reaction of amino group). Concentrate the reaction mixture to dryness and use a silica gel column (22 mm diameter, 18
cm, developed with 20: 1 chloroform methanol)),
752 mg of the title compound was obtained. FD-MS m / z 1207 (M + H) + ,
[Α] D 20 + 33 ° (c 1, CHCl 3 ).

【００７９】（３）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物IXa)：前項（２）で得られた化合物 730mgを
88％ギ酸−メタノール混液(1：19）40mlに溶かし、アル
ゴン気流中10％パラジウム−炭素1.45ｇを加え、加水素
分解して（２時間）１位及び３″位のアミノ基からベン
ジルオキシカルボニル基を除去した。反応液を濾過し濃
縮乾固して表題化合物491 mgを得た。(3) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2 "-deoxydibekacin (compound IXa): 730 mg of the compound obtained in (2) above
Dissolve 88% formic acid-methanol mixed solution (1:19) in 40 ml, add 10% palladium-carbon 1.45 g in an argon stream, hydrogenolysis (2 hours), and benzyloxycarbonyl from the 1- and 3 ″ -position amino groups. The reaction solution was filtered and concentrated to dryness to obtain 491 mg of the title compound.

【００８０】（４）２″−アミノ−２″−デオキシアル
ベカシン（化合物Ia）：前項（３）で得られた化合物 2
46mgをＴＨＦ ６mlに溶かし、得られた溶液にトリエチ
ルアミン35μｌを加え、更にその溶液に対して、ＴＨＦ
(1.4ml）中(S)−４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ酪酸81mgにＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド33mg、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド61mgを加えることにより調製した活性エステルの
溶液を加えた。その反応混合物を５−20℃で一晩反応し
た。少量の不溶物を濾去した後、濾液を濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム６mlに溶解し、飽和重曹水、10％食
塩水各２mlで洗浄した後、濃縮乾固(269mg）し、シリカ
ゲル・カラム（直径22mm、高さ36cm、初めクロロホル
ム、続いてクロロホルム−メタノール20：１で展開）で
精製し縮合生成物として１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒド
ロキシブチリル〕−２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物XIａ）139mg を得た。(4) 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin (Compound Ia): Compound 2 obtained in the above item (3)
Dissolve 46 mg in 6 ml of THF, add 35 μl of triethylamine to the resulting solution, and add THF to the solution.
Add (S) -4- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyric acid 81 mg in (1.4 ml) to the active ester solution prepared by adding N-hydroxysuccinimide 33 mg and dicyclohexylcarbodiimide 61 mg. It was The reaction mixture was reacted overnight at 5-20 ° C. After filtering off a small amount of insoluble matter, the filtrate was concentrated to dryness.
The residue was dissolved in 6 ml of chloroform, washed with saturated sodium bicarbonate water and 2 ml of 10% saline solution each, and then concentrated to dryness (269 mg), and a silica gel column (diameter 22 mm, height 36 cm, first chloroform, then chloroform-methanol). (Developed at 20: 1) and purified as a condensation product 1-N-[(S) -4- (p-
Methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyryl] -2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl)- 139 mg of 2 "-deoxydibekacin (Compound XIa) was obtained.

【００８１】これを90％トリフルオロ酢酸 2.8mlに溶か
し、室温に１時間放置してベンジリデン基の除去とｔ−
ブトキシカルボニル基の除去とｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基の除去とを行った（脱保護）後、反応
液を濃縮乾固しエーテル洗浄（９ml）した。残渣を少量
の水に溶かしアンバーライトCG−50（NH4 + 型、25ml、
米国ローム・アンド・ハース社）のカラムに通過吸着さ
せ、水洗（40ml）後、0.1-1.5Mのアンモニア水でグラジ
エント溶出して精製し、本発明における目的化合物であ
る２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン38mgを得
た。This was dissolved in 2.8 ml of 90% trifluoroacetic acid and allowed to stand at room temperature for 1 hour to remove the benzylidene group and t-.
After removing the butoxycarbonyl group and the p-methoxybenzyloxycarbonyl group (deprotection), the reaction solution was concentrated to dryness and washed with ether (9 ml). Dissolve the residue in a small amount of water and use Amberlite CG-50 (NH 4 + type, 25 ml,
The product was adsorbed through a column of Rohm and Haas Company (USA), washed with water (40 ml), and eluted with a gradient of 0.1-1.5 M aqueous ammonia to purify the product, and the target compound of the present invention was 2 "-amino-2". 38 mg of deoxyarbekacin were obtained.

【００８２】実施例２ ２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシアルベカシン〔化合物Ib〕の合成 （１）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシン（化合
物XIIa）：実施例１（２）で得られた化合物（VIIIａ）
184mgをＤＭＳＯ 1.6mlに溶かし、二硫化炭素 0.8mlを
加え、15℃で激しく攪拌しながら8M NaOH 0.6ml を滴加
し、続いて室温で30分攪拌したのちヨウ化メチル 1.6ml
を滴加しさらに２時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、
残渣をクロロホルム15mlに溶かし、水洗（15ml）して濃
縮乾固し、シリカゲル・カラム（直径22mm、高さ25cm、
初めクロロホルム、続いてクロロホルム−メタノール5
0：１で展開）で精製して、前記化合物の５−Ｏ−（メ
チルチオ）チオカルボニル誘導体 123mgを得た。FD-MS
m/z 1297（M+H)+ 。 Example 2 Synthesis of 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin [Compound Ib] (1) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-
1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl)-
3,2 ′, 6 ′, 2 ″ -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2 ″ -dideoxydivekacin (Compound XIIa): Compound (VIIIa) obtained in Example 1 (2)
184 mg was dissolved in DMSO 1.6 ml, carbon disulfide 0.8 ml was added, 8 M NaOH 0.6 ml was added dropwise with vigorous stirring at 15 ° C., and then the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then methyl iodide 1.6 ml.
Was added dropwise and stirred for another 2 hours. The reaction solution is concentrated to dryness,
Dissolve the residue in 15 ml of chloroform, wash with water (15 ml) and concentrate to dryness, then use a silica gel column (diameter 22 mm, height 25 cm,
First chloroform, then chloroform-methanol 5
Purification by 0: 1) to obtain 123 mg of 5-O- (methylthio) thiocarbonyl derivative of the above compound. FD-MS
m / z 1297 (M + H) + .

【００８３】この５−Ｏ−（メチルチオ）チオカルボニ
ル誘導体 180mgをトルエン４mlに溶かし、水素化トリブ
チルスズ0.18ml、α，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル５mgを加え、アルゴン気流中 110℃で50分間加熱して
反応させた。ヘキサンを加えて生じる沈殿を遠心分離
し、これをシリカゲル・カラム（直径16mm、高さ17cm、
初めクロロホルム、続いてクロロホルム−メタノール5
0：１で展開）で精製して表題化合物 154mgを得た。FD-
MS m/z 1191(M+ ）、〔α〕D 20＋37°(c 1.3，CHC
l3 ）。180 mg of this 5-O- (methylthio) thiocarbonyl derivative was dissolved in 4 ml of toluene, 0.18 ml of tributyltin hydride and 5 mg of α, α'-azobisisobutyronitrile were added, and the mixture was heated at 110 ° C. for 50 minutes in an argon stream. Heated and reacted. Hexane was added and the resulting precipitate was centrifuged, and this was filtered through a silica gel column (diameter 16 mm, height 17 cm,
First chloroform, then chloroform-methanol 5
Purification with 0: 1) gave 154 mg of the title compound. FD-
MS m / z 1191 (M + ), [α] D 20 + 37 ° (c 1.3, CHC
l 3 ).

【００８４】（２）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジ
ベカシン（化合物XIIIａ）：前項(1) で得られた化合物
149mgを88％ギ酸−メタノール混液(1：19）11.2mlに溶
かし、アルゴン中10％パラジウム炭素 520mgを加え、加
水素分解して(2.5時間）１位および３″位のアミノ基か
らベンジルオキシカルボニル基を除去した。反応液を濾
過し濃縮乾固して表題化合物96mgを得た。FD-MS m/z 92
3(M+H)+ 。(2) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2 "-dideoxydivekacin (Compound XIIIa): Compound obtained in the above item (1)
149 mg was dissolved in 88% formic acid-methanol mixed solution (1:19) 11.2 ml, 10% palladium-carbon 520 mg was added in argon, and hydrogenolysis was carried out (2.5 hours) to benzyloxycarbonyl from the 1-position and 3 ″ -position amino groups. The group was removed, the reaction mixture was filtered and concentrated to dryness to give the title compound (96 mg) FD-MS m / z 92
3 (M + H) + .

【００８５】（３）２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シアルベカシン（化合物Ib）：前項（２）で得られた化
合物93mgをＴＨＦ ３mlに溶かし、その溶液へトリエチ
ルアミン15μｌを加え、こうして得られた溶液に、ＴＨ
Ｆ(1.2ml）中４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシ酪酸37mgにＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド15mg、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド28mgを加えることにより調製した活性エステルの溶液
を加えた。その反応混合物を、−15−20℃で一晩反応し
た。少量の不溶物を濾去した後、濾液を濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム６mlに溶解し、飽和重曹水、10％食
塩水各２mlで洗浄した後、濃縮乾固(100mg）しシリカゲ
ル・カラム（直径16mm、高さ25cm、クロロホルム−メタ
ノール30：１で展開）で精製し縮合生成物として１−Ｎ
−〔（Ｓ）−４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミ
ノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，
２″−Ｎ−テトラキス（t-ブトキシカルボニル）−５，
２″−ジデオキシジベカシン（化合物XIVa）81mgを得
た。(3) 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin (Compound Ib): 93 mg of the compound obtained in the above (2) was dissolved in 3 ml of THF, and 15 µl of triethylamine was added to the solution to obtain the compound thus obtained. Thawed solution, TH
A solution of the active ester prepared by adding 15 mg N-hydroxysuccinimide and 28 mg dicyclohexylcarbodiimide to 37 mg 4- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyric acid in F (1.2 ml) was added. The reaction mixture was reacted at -15-20 ° C overnight. After filtering off a small amount of insoluble matter, the filtrate was concentrated to dryness.
The residue was dissolved in 6 ml of chloroform, washed with saturated sodium bicarbonate water and 2 ml of 10% saline solution each, and then concentrated to dryness (100 mg) and silica gel column (diameter 16 mm, height 25 cm, developed with chloroform-methanol 30: 1). 1-N as a condensation product
-[(S) -4- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyryl] -2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6',
2 ″ -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,
81 mg of 2 ″ -dideoxydivekacin (Compound XIVa) was obtained.

【００８６】これを90％トリフルオロ酢酸 1.8mlに溶か
し、室温に１時間放置した後、反応液を濃縮乾固しエー
テル洗浄（９ml）した。残渣を少量の水に溶かしアンバ
ーライトCG−50（NH4 + 型、18ml）のカラムに通過吸着
させ、水洗（40ml）後、0.1-1.5Mのアンモニア水でグラ
ジエント溶出して精製し、本発明における目的化合物で
ある２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシン
27mgを得た。This was dissolved in 1.8 ml of 90% trifluoroacetic acid and allowed to stand at room temperature for 1 hour, then the reaction solution was concentrated to dryness and washed with ether (9 ml). The residue was dissolved in a small amount of water, passed through a column of Amberlite CG-50 (NH 4 + type, 18 ml) and adsorbed, washed with water (40 ml), and then purified by gradient elution with 0.1-1.5 M ammonia water. 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin, the target compound in
Obtained 27 mg.

【００８７】実施例３ ２″−アミノ−２″−デオキシ
ジベカシン〔化合物IIa 〕の合成 実施例１ (3)記載の２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物IXａ）38mgを、実施例１（４）記載と同様に
90％トリフルオロ酢酸で脱保護し、且つアンバーライト
CG−50で精製して、目的化合物である２″−アミノ−
２″−デオキシジベカシン16mgを得た。 Example 3 Synthesis of 2 "-amino-2" -deoxydibekacin [Compound IIa] The 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 'described in Example 1 (3). , 6 ', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin (Compound IXa) 38 mg was prepared in the same manner as described in Example 1 (4).
Amberlite deprotected with 90% trifluoroacetic acid
After purification with CG-50, the target compound, 2 ″ -amino-
16 mg of 2 "-deoxydibekacin was obtained.

【００８８】実施例４ ２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシジベカシン〔化合物IIb 〕の合成 実施例２ (2)記載の２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジ
ベカシン（化合物XIIIa ）61mgを、実施例１（４）記載
と同様に、90％トリフルオロ酢酸で脱保護し、且つアン
バーライトCG−50で精製して、目的化合物である２″−
アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシン21mgを得た。 Example 4 Synthesis of 2 "-amino-5,2" -dideoxydibekacin [Compound IIb] 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3, described in Example 2 (2) 61 mg of 2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin (Compound XIIIa) was treated with 90% trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1 (4). Deprotection with Amberlite CG-50 and the target compound, 2 ″-
21 mg of amino-5,2 "-dideoxydivekacin was obtained.

【００８９】[0089]

【発明の効果】次の一般式（Ｉ）および（II） The following general formulas (I) and (II)

【００９０】〔式中、いずれもＲがOH基または水素原子
である〕で表わされる新規化合物である２″−アミノ−
２″−デオキシアルベカシン、２″−アミノ−５，２″
−ジデオキシアルベカシン、２″−アミノ−２″−デオ
キシジベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオ
キシジベカシンを合成した。これらの新規化合物および
それぞれの酸付加塩は、メチシリン耐性黄色ぶどう球菌
のみならずグラム陽・陰性菌に広く抗菌活性を有するの
で、細菌感染症の化学療法剤として有用である。2 ″ -amino- which is a novel compound represented by the formula: wherein R is an OH group or a hydrogen atom.
2 "-deoxyarbekacin, 2" -amino-5,2 "
-Dideoxyarbekacin, 2 "-amino-2" -deoxydibekacin and 2 "-amino-5,2" -dideoxydibekacin were synthesized. These novel compounds and their respective acid addition salts have broad antibacterial activity not only against methicillin-resistant Staphylococcus aureus but also against Gram-positive / negative-negative bacteria, and are therefore useful as chemotherapeutic agents for bacterial infections.

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成６年２月２３日[Submission date] February 23, 1994

【手続補正１】[Procedure Amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００３４[Correction target item name] 0034

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００３４】なお、一般的には、第１の本発明による式
（Ｉ）で表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアル
ベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキシア
ルベカシン、さらに第２の本発明による式(II)で表わさ
れる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよび
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンは、い
ずれもジベカシンの２″位のヒドロキシル基をアミノ基
に変換し、さらに必要に応じて、１位のアミノ基を(S)-
４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化し、また５
位のヒドロキシル基を水素原子に置換することによって
製造することができる。 In general, the formula according to the first invention is
2 "-amino-2" -deoxyal represented by (I)
Bekacin and 2 "-amino-5,2" -dideoxya
Rebekacin, further represented by formula (II) according to the second invention
2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibekacin and
2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydibekacin
Even if there is a gap, the 2 ″ hydroxyl group of dibekacin is replaced with an amino group.
To an amino group at position 1 (S)-
Acylation with 4-amino-2-hydroxybutyric acid,
By replacing the hydroxyl group at position with a hydrogen atom
It can be manufactured.

【手続補正２】[Procedure Amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００４９[Correction target item name] 0049

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００４９】第２の本発明による式（IIa)の２″−アミ
ノ−２″−デオキシジベカシンは、第５の本発明の方法
に示したように製造されるが、本製造法における一般式
(IX)の原料化合物の合成に用い得る一般式(IV)、(V) 、
(VI)、(VII) 、(VIII)のそれぞれの化合物中のアミノ保
護基がＡ＝Ｂの場合にも適用されることは明白である。
また、式(IIb) の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ
ジベカシンは、第６の本発明において同様に、一般式(X
III)の原料化合物の合成に用いられる一般式(V III)、(X
II) の化合物中のアミノ保護基がＡ＝Ｂであっても良
い。これらの出発原料となる一般式(IV)の化合物中のア
ミノ保護基がＡ＝Ｂである既知の化合物として、例えば
1,3,2',6',3''-N-ペンタキス（t-ブトキシカルボニル)D
KB〔T. Miy asaka et al., 「J. Antibiotics」, 33巻，
第527 頁(1980)〕を用いることができる。 A second 2 "-amido of formula (IIa) according to the invention
No-2 "-deoxydibekacin is a method of the fifth invention.
It is manufactured as shown in, but the general formula in this manufacturing method is
General formulas (IV), (V) that can be used for the synthesis of the starting compound of (IX),
The amino group in each of the compounds (VI), (VII), and (VIII)
It is clear that the guardian also applies when A = B.
In addition, 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxy of the formula (IIb)
Dibekacin is also represented by the general formula (X
The general formulas (V III) and (X
The amino protecting group in the compound of II) may be A = B.
Yes. In the compounds of the general formula (IV), which are these starting materials,
Known compounds in which the mino protecting group is A = B include, for example:
1,3,2 ', 6', 3 ''-N-pentakis (t-butoxycarbonyl) D
KB [T. Miy asaka et al., "J. Antibiotics", Volume 33,
527 (1980)] can be used.

【手続補正３】[Procedure 3]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００５９[Correction target item name] 0059

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００５９】第４の本発明の方法の好適な実施法を示す
前記の合成工程チャートＢで中間体として得られる式(X
IIIa）の化合物を用いて、第６の本発明の方法において
式(IIb) の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカ
シンを合成する工程を簡略に表示する合成工程チャート
Ｄを次に示す。The formula (X) obtained as an intermediate in the above-mentioned synthetic process chart B showing the preferred implementation of the fourth process of the present invention
A synthesis process chart D briefly showing the process of synthesizing 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin of the formula (IIb) in the method of the sixth invention by using the compound of IIIa) is shown below. Show.

【手続補正４】[Procedure amendment 4]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】００６４[Correction target item name] 0064

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction content]

【００６４】この化合物（Va）の２″位のOH基をアミノ
基に変換した。この２″位OH基をアミノ基に変換するの
は、例えば通常のフィッッナーモファト酸化〔B. P. Mu
ndyand M. G. Ellerd, 「Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New Yo
rk, 162頁(1988)〕によって式（VIa ）の２″−ケト誘
導体、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，
３″-N- ビス（ベンジルオキシカルボニル)-３，２′，
６′−Ｎ−トリス(t- ブトキシカルボニル)-２″−デオ
キシ−２″−オキソジベカシンを生成し、続いてこの化
合物(VIa）を既知の還元的アミノ化反応〔例えば、R.
F. Borch et al., 「J. Am. Chem. Soc. 」93,2897, (1
971) 〕により２″−ＮＨ2 基に変換して達成した。本
発明者らは、この反応によってエカトリアルの２″−NH
2 基が優先して生成することを見出した。この還元的ア
ミノ化反応は化合物（VIa ）を酢酸アンモニウムの存在
下に水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムで
還元して行われる。The OH group at the 2 "-position of this compound (Va) was converted into an amino group. The conversion of the 2" -position OH group into an amino group was carried out, for example, by the conventional Finner mofato oxidation [BP Mu
ndyand MG Ellerd, `` Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis ”, John Wiley & Sons, New Yo
rk, 162 (1988)], the 2 "-keto derivative of formula (VIa), i.e. 4", 6 "-O-benzylidene-1,
3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ′,
6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) -2 '- deoxy "- generates Okisoji base Cassin, followed by the compound (VIa) known reductive amination reaction [e.g., R.
F. Borch et al., "J. Am. Chem. Soc." 93 , 2897, (1
971)] and converted to a 2 ″ -NH 2 group.
It was found that two groups preferentially formed. This reductive amination reaction is carried out by reducing compound (VIa) with a hydride such as sodium cyanoborohydride in the presence of ammonium acetate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五味 修一 東京都大田区上池台３丁目17番17号 アイ ビーハイツ202 (72)発明者 田村 淳 神奈川県横浜市港北区日吉本町３丁目40番 30号 緑風荘404 (72)発明者 池田 洋子 東京都中野区東中野１丁目32番１号 サン クス東中野Ａ−209 (72)発明者 池田 大四郎 東京都渋谷区代々木５丁目29番８号 代々 木コーポラス107 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニ ユーフジマンシヨン701 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Shuichi Gomi 3-17-17 Kamiikedai, Ota-ku, Tokyo Ivy Heights 202 (72) Inventor Atsushi Tamura 3-40-30 Hiyoshihoncho, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Prefecture So 404 (72) Inventor Yoko Ikeda 1-32-1 Higashi-Nakano, Nakano-ku, Tokyo Sunkus Higashi-Nakano A-209 (72) Inventor Daishiro Ikeda 5-29 Yoyogi, Shibuya-ku, Tokyo 107 Yoyogi Corpus 107 ( 72) Inventor Tomio Takeuchi 5-11, Higashi-Gotanda, Shinagawa-ku, Tokyo New Fujimansion 701

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン
またはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加
塩。1. The following general formula (I): [Wherein, R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom], and 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin or a 5-deoxy derivative thereof, and an acid addition salt thereof. 【請求項２】 ２″−アミノ−２″−デオキシアルベカ
シン〔一般式（Ｉ）のＲがヒドロキシル基の場合〕であ
る請求項１記載の化合物、およびその酸付加塩。2. The compound according to claim 1, which is 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin [when R in the general formula (I) is a hydroxyl group], and an acid addition salt thereof. 【請求項３】 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシア
ルベカシン〔一般式（Ｉ）のＲが水素原子の場合〕であ
る請求項１記載の化合物、およびその酸付加塩。3. The compound according to claim 1, which is 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin [when R in the general formula (I) is a hydrogen atom], and an acid addition salt thereof. 【請求項４】 次の一般式（II） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンま
たはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加
塩。4. The following general formula (II): [In the formula, R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom] 2 "-amino-2" -deoxydibekacin or a 5-deoxy derivative thereof, and an acid addition salt thereof. 【請求項５】 ２″−アミノ−２″−デオキシジベカシ
ン〔一般式(II)のＲがヒドロキシル基の場合〕である請
求項４記載の化合物、およびその酸付加塩。5. The compound according to claim 4, which is 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydibekacin [when R in the general formula (II) is a hydroxyl group], and an acid addition salt thereof. 【請求項６】 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジ
ベカシン〔一般式（II）のＲが水素原子の場合〕である
請求項４記載の化合物、およびその酸付加塩。6. The compound according to claim 4, which is 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin [when R in the general formula (II) is a hydrogen atom], and an acid addition salt thereof. 【請求項７】 一般式(III） 〔式中、Ａは加水分解により脱離できるアミノ保護基で
あるアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる３，
２′，６′-N- トリス（アルコキシカルボニル）−ジベ
カシンの１位及び３″位アミノ基を、加水素分解により
脱離できるアミノ保護基であるアラルキルオキシカルボ
ニル基で保護して次の一般式（IV） 〔式中、Ａは前記の意味をもち、Ｂはアラルキルオキシ
カルボニル基を示す〕で表わされる１，３″-N- ビス
（アラルキルオキシカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ
−トリス（アルコキシカルボニル）−ジベカシンを生成
し、次に、式（IV）の化合物の４″位及び６″位のヒド
ロキシル基２個をヒドロキシル保護基としてのアラルキ
リデン基またはアルキリデン基で保護して次式（Ｖ） 〔式中、Ａ及びＢは前記の意味をもち、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル)-
３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシカルボニル）
−ジベカシンを生成し、式（Ｖ）の化合物の２″位ヒド
ロキシル基を酸化剤で酸化して次式（VI） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−
３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシカルボニル）
−２″−デオキシ−２″−オキソ−ジベカシンを生成
し、式（VI）の化合物の２″−オキソ基を酢酸アンモニ
ウムの存在下に水素化物で還元して２″−アミノ基に変
換し、これにより次式（VII) 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキ
シカルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成し、
式（VII ）の化合物の２″位アミノ基をアルコキシカル
ボニル基（Ａ）で保護して次式（VIII） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″,6″−Ｏ−アラルキリデンまたはア
ルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカ
ルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
を生成し、式（VIII）の化合物の１位及び３″位のアミ
ノ基から加水素分解によりアラルキルオキシカルボニル
基（Ｂ）を脱離して次式（IX） 〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
を生成し、式（IX）の化合物の１位アミノ基を次式
（Ｘ） 〔式中、Ａ´は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式（XI） 〔式中、Ａ、Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカ
ルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成させ、さ
らに式（XI）の化合物を加水分解にかけてアルコキシカ
ルボニル基（Ａ）と、ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキ
シカルボニル基またはアルコキシカルボニル基（Ａ´）
と、アラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）とを
脱離させる各工程より成る、次式（Ｉa ） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの製造
法。7. The general formula (III) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group which is an amino-protecting group which can be eliminated by hydrolysis] 3,
By protecting the 1-position and 3 ″ -position amino groups of 2 ′, 6′-N-tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin with an aralkyloxycarbonyl group, which is an amino-protecting group that can be eliminated by hydrogenolysis, (IV) [Wherein A has the above-mentioned meaning and B represents an aralkyloxycarbonyl group] 1,3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,2 ′, 6′-N
-Tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin is produced, and then two hydroxyl groups at the 4 "and 6" positions of the compound of formula (IV) are protected with an aralkylidene group or an alkylidene group as a hydroxyl protecting group. Formula (V) [In the formula, A and B have the above-mentioned meanings and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 4 ″, 6 ″ -O-aralkylidene or alkylidene-
1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl)
-Producing dibekacin and oxidizing the 2 "hydroxyl group of the compound of formula (V) with an oxidant to give the following formula (VI) 4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-in the formula, wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings.
1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl)
-2 "-deoxy-2" -oxo-dibekacin is produced and the 2 "-oxo group of the compound of formula (VI) is reduced with a hydride in the presence of ammonium acetate to convert to a 2" -amino group, This gives the following equation (VII) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-represented by the formula: wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings. 3,2 ′, 6′-N-tris (alkoxycarbonyl) -2 ″ -deoxydibekacin is produced,
The amino group at the 2 ″ position of the compound of formula (VII) is protected by an alkoxycarbonyl group (A) to give the following formula (VIII) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-represented by the formula: wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings. 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is produced by hydrogenolysis from the 1- and 3 "-position amino groups of the compound of formula (VIII). The aralkyloxycarbonyl group (B) is eliminated to give the following formula (IX) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (alkoxy) represented by the formula: wherein A and Y have the above-mentioned meanings. Carbonyl) -2 ″ -deoxydibekacin is produced, and the 1-position amino group of the compound of formula (IX) is converted to the following formula (X) [Wherein A'represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group which can be eliminated by hydrolysis] (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl) -Or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylation with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide gives the following formula (XI) 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-) represented by the formula: wherein A, Y and A'have the above-mentioned meanings.
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is produced, and the compound of formula (XI) is hydrolyzed to give an alkoxycarbonyl group (A) and p- Alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or alkoxycarbonyl group (A ')
And an aralkylidene group or an alkylidene group (Y) are eliminated, each represented by the following formula (Ia) Of 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin. 【請求項８】 一般式（VIII） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｂはアラルキル
オキシカルボニル基、Ｙはアラルキリデン基またはアル
キリデン基を示す〕で表わされる２″−アミノ−４″，
６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−１，
３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−３，
２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカルボ
ニル）−２″−デオキシジベカシンの５位ヒドロキシ基
を公知のデオキシ化法により脱離して次式（XII) 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベ
カシンを生成し、式(XII）の化合物の１位及び３″位の
アミノ基からアラルキルオキシカルボニル基（Ｂ）を脱
離して次式（XIII） 〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベ
カシンを生成し、次に式（XIII）の化合物の１位アミノ
基を次式（Ｘ） 〔式中、Ａ′は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式(XIV） 〔式中、Ａ、Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカ
ルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシンを生成さ
せ、さらに式(XIV）の化合物を加水分解にかけてアルコ
キシカルボニル基（Ａ）と、p-アルコキシ置換ベンジル
オキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基
（A'）と、アラルキリデン基またはアルキリデン基
（Ｙ）とを脱離させる各工程より成る、次式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンの
製造法。8. The general formula (VIII) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group, B represents an aralkyloxycarbonyl group, Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group], and 2 ″ -amino-4 ″,
6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,
3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,
The 5'-hydroxy group of 2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin is eliminated by a known deoxygenation method to give the following formula (XII) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-represented by the formula: wherein A, B and Y have the above-mentioned meanings. 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin is produced, and aralkyloxy is formed from the amino groups at the 1-position and 3 "-position of the compound of formula (XII). The carbonyl group (B) is eliminated and the following formula (XIII) 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (alkoxy) represented by the formula: wherein A and Y have the above-mentioned meanings. Carbonyl) -5,2 ″ -dideoxydivekacin is produced, and the 1-position amino group of the compound of formula (XIII) is converted to the following formula (X) [Wherein A'represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group that can be eliminated by hydrolysis] (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group) -Or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylation with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide gives the following formula (XIV) 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-) represented by the formula: wherein A, Y and A'have the above-mentioned meanings.
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin is produced, and the compound of formula (XIV) is hydrolyzed to give an alkoxycarbonyl group (A), The following formula (Ib), which comprises the steps of eliminating the p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or alkoxycarbonyl group (A ') and the aralkylidene group or alkylidene group (Y) Of 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin. 【請求項９】 一般式（IX) 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキル
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシンから
アラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）とアルコ
キシカルボニル基（Ａ）とを脱離することから成る、式
(IIa） の２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンの製造法。9. The general formula (IX) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkyldene group or an alkylidene group] 2 ″
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin to aralkylidene group or alkylidene group (Y) A formula comprising elimination of an alkoxycarbonyl group (A)
(IIa) Of 2 "-amino-2" -deoxydibekacin. 【請求項１０】 一般式（XIII） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシ
ンからアラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）と
アルコキシカルボニル基(A) とを脱離することから成
る、式(IIb） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンの製
造法。10. The general formula (XIII) [Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 2 ″
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin to aralkylidene or alkylidene group (Y ) And an alkoxycarbonyl group (A) are eliminated, the formula (IIb) Of 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin.
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