JP3215732B2 - Dibekacin or arbekacin derivatives effective against resistant bacteria and methods for their production - Google Patents

Dibekacin or arbekacin derivatives effective against resistant bacteria and methods for their production

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JP3215732B2 JP34131492A JP34131492A JP3215732B2 JP 3215732 B2 JP3215732 B2 JP 3215732B2 JP 34131492 A JP34131492 A JP 34131492A JP 34131492 A JP34131492 A JP 34131492A JP 3215732 B2 JP3215732 B2 JP 3215732B2
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Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽・陰性菌なら
びに耐性ぶどう球菌を含む耐性菌に広く有効な新規化合
物である２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよ
び２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン、または
それらの５−デオキシ誘導体に関する。これら新規化合
物は化学療法剤として細菌感染症の治療に有用である。
更に、本発明は前記の新規化合物の製造法にも関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel compound, 2 "-amino-2" -deoxydibekacin and 2 "-amino-2, which is a novel compound widely effective against gram positive and negative bacteria and resistant bacteria including resistant staphylococci. "-Deoxyarbekacin, or 5-deoxy derivatives thereof. These novel compounds are useful as chemotherapeutic agents in the treatment of bacterial infections.
Furthermore, the present invention relates to a method for producing the above-mentioned novel compound.

【０００２】[0002]

【従来の技術】本発明者らは、1967年に当時、化学療法
剤として広く用いられていたストレプトマイシンやカナ
マイシンなどのアミノグリコシド抗生物質の耐性機構を
詳しく調べ、それらの抗生物質が耐性菌のつくる種々の
修飾酵素によって不活性化されて耐性となる機構を初め
て明らかにした。そして、これらの修飾酵素で不活性化
されないカナマイシン誘導体を種々合成して、この耐性
機構を証明するのみならず、感染症の治療に有用な化学
療法剤として種々のカナマイシン誘導体を提供すること
に成功した〔H.Umezawa and S. Kondo: “Aminoglycosi
de Antibiotics”ed. by H. Umezawa and I. R. Hoope
r, Springer-Verlag, Berlin. Heidelberg, New York, 267 頁(1982) ; 近藤信一「薬
剤耐性機構の生化学」、三橋進編、27頁、学会出版セン
ター、(1981)〕。BACKGROUND OF THE INVENTION In 1967, the present inventors studied in detail the resistance mechanism of aminoglycoside antibiotics such as streptomycin and kanamycin, which were widely used as chemotherapeutic agents at that time, and found that such antibiotics produced various resistant bacteria. For the first time, we have elucidated the mechanism by which the enzyme is inactivated and becomes resistant. In addition, we have synthesized various kanamycin derivatives that are not inactivated by these modifying enzymes, not only to prove this resistance mechanism, but also to provide various kanamycin derivatives as chemotherapeutic agents useful for the treatment of infectious diseases. H. Umezawa and S. Kondo: “Aminoglycosi
de Antibiotics ”ed. by H. Umezawa and IR Hoope
r, Springer-Verlag, Berlin. Heidelberg, New York, p. 267 (1982); Shinichi Kondo, "Biochemistry of Drug Resistance Mechanisms", Susumu Mitsuhashi, p. 27, Gakkai Shuppan Center, (1981)].

【０００３】それらのカナマイシン誘導体の中、３′，
４′−ジデオキシカナマインB(すなわちジベカシン）
〔H. Umezawa et al.,「J. Antibiotics」, 24,485頁(1
971)〕は、1975年以来耐性菌に有効な化学療法剤として
広く使用されている。 また、(S)-1-N-(4−アミノ−2-
ヒドロキシブチリル）ジベカシン（すなわちアルベカシ
ン）〔S. Kondo et al., 「J. Antibiotics」, 26, 41
2 頁(1973)〕は1990年末よりメチシリン耐性ぶどう球菌
（MRSA）感染症の特効薬として使用されている。[0003] Among these kanamycin derivatives, 3 ',
4'-dideoxycanamine B (ie dibekacin)
(H. Umezawa et al., `` J. Antibiotics '', 24 , p. 485 (1
971)] has been widely used since 1975 as a chemotherapeutic agent effective against resistant bacteria. Also, (S) -1-N- (4-amino-2-
Hydroxybutyryl) dibekacin (ie arbekacin) [S. Kondo et al., "J. Antibiotics", 26 , 41.
Page 2 (1973)] has been used as a specific drug for methicillin-resistant staphylococcal (MRSA) infection since the end of 1990.

【０００４】一方、デオキシストレプタミンを含むアミ
ノグリコシド抗生物質で２″位と３″位のいずれもアミ
ノ基である化合物としては、ストレプトマイセス・ホー
フネンシスが生産する次式（Ａ） に示すセルドマイシン・ファクタ−５〔J. B. McAlpine
et al., 「J. Antibiotics」, 30, 39頁(1977)〕のみ
が知られているが、本発明における新規なジベカシンま
たはアルベカシンの２″−アミノ−２″−デオキシ誘導
体とは化学構造および抗菌活性の面で明らかに異なるも
のである。On the other hand, as the aminoglycoside antibiotic containing deoxystreptamine, a compound having an amino group at both the 2 ″ -position and the 3 ″ -position, a compound represented by the following formula (A) produced by Streptomyces Hofensis: Seldomycin factor-5 [JB McAlpine
et al., "J. Antibiotics", 30 , 39 (1977)] are known, but the novel 2 "-amino-2" -deoxy derivative of dibekacin or arbekacin in the present invention has a chemical structure and The antimicrobial activity is clearly different.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】メチシリン耐性ぶどう
球菌（MRSA）は近年院内感染によって急速に伝播し、重
症な感染症を引き起こすことで問題になっており、その
治療薬の開発が注目されている。アルベカシンの使用が
１年以上経過したけれども、未だMRSAのアルベカシン耐
性菌（最低発育阻止濃度が25μg/ml以上）は臨床的に出
現していない。しかしながら、アルベカシンに軽度の耐
性を示すMRSA（最低発育阻止濃度が6.25−12.5μg/mlの
範囲）が認められたので、本発明者らはそのアルベカシ
ン軽度耐性MRSAの耐性機構を詳しく調べた。その結果、
アルベカシンのMRSAによる耐性機構の主体は２″-OH 基
の燐酸化による酵素的不活性化であることを証明した。SUMMARY OF THE INVENTION Methicillin-resistant staphylococcus (MRSA) has recently become a problem due to its rapid transmission due to nosocomial infections, causing serious infections, and the development of therapeutic agents has attracted attention. . Although the use of arbekacin has been more than one year, arbekacin-resistant bacteria of MRSA (minimum inhibitory concentration of 25 μg / ml or more) have not yet appeared clinically. However, MRSA showing mild resistance to arbekacin (minimum inhibitory concentration in the range of 6.25 to 12.5 μg / ml) was observed, and the present inventors investigated the resistance mechanism of the arbekacin mildly resistant MRSA in detail. as a result,
It has been proved that the main mechanism of resistance mechanism of arbekacin by MRSA is enzymatic inactivation by phosphorylation of 2 "-OH group.

【０００６】そこで、本発明者らはこの酵素的燐酸化を
うけにくいジベカシンまたはアルベカシンの誘導体の合
成を企画して研究を行った。本発明の目的は、ジベカシ
ンより化学合成によって得られ、MRSAのみならずグラム
陽・陰性菌に広く有効な抗菌活性をもち、しかも低毒性
であるジベカシンまたはアルベカシン誘導体を提供する
ことにある。Accordingly, the present inventors have planned and studied the synthesis of a derivative of dibekacin or arbekacin which is less susceptible to this enzymatic phosphorylation. An object of the present invention is to provide a dibekacin or arbekacin derivative which is obtained by chemical synthesis from dibekacin, has a broadly effective antibacterial activity not only on MRSA but also on Gram-positive / negative bacteria, and has low toxicity.

【０００７】[0007]

【課題を解決するための手段】本発明者らは研究の結
果、燐酸化を受け得るアルベカシンの２″−ヒドロキシ
ル基をアミノ基に変換した新規なアルベカシン誘導体と
して、後記の一般式(I)で表わされる２″−アミノ−
２″−デオキシアルベカシンおよび２″−アミノ−５，
２″−ジデオキシアルベカシンを合成することに成功
し、また２″−ヒドロキシル基をアミノ基に変換した新
規なジベカシン誘導体として後記の一般式(II)で表わさ
れる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよび
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンを合成
することに今回成功した。更に、これらの合成された前
記の２種の新規なアルベカシン誘導体ならびに２種の新
規なジベカシン誘導体はメチシリン耐性ぶどう球菌（MR
SA）の発育を強く阻止するばかりでなく、グラム陽・陰
性菌に広く有効な抗菌活性を示し、しかも哺乳類に低毒
性であることが知見された。As a result of the research, the present inventors have developed a novel arbekacin derivative in which the 2 ″ -hydroxyl group of arbekacin, which can be phosphorylated, is converted to an amino group by the following general formula (I). 2 "-amino-represented
2 "-deoxyarbekacin and 2" -amino-5
It succeeded in synthesizing 2 "-dideoxyarbekacin, and 2" -amino-2 "-deoxydibe represented by the following general formula (II) as a novel dibekacin derivative in which a 2" -hydroxyl group was converted to an amino group. We have now succeeded in synthesizing Casin and 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin. Furthermore, these two synthesized novel arbekacin derivatives and two novel dibekacin derivatives are synthesized from methicillin-resistant staphylococci (MR).
SA) not only strongly inhibits the growth of S.A., but also exhibits broadly effective antibacterial activity against Gram-positive and -negative bacteria and has low toxicity in mammals.

【０００８】従って、第１の本発明によると、次の一般
式（Ｉ） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン
またはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加
塩が提供される。Therefore, according to the first aspect of the present invention, the following general formula (I) [Wherein, R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom], and 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin or a 5-deoxy derivative thereof, and an acid addition salt thereof are provided.

【０００９】一般式（Ｉ）の化合物でＲがヒドロキシル
基である場合は次式（Ia） で示される２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン
である。When R is a hydroxyl group in the compound of the general formula (I), the following formula (Ia) 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin represented by

【００１０】一般式（Ｉ）の化合物でＲが水素原子であ
る場合は次式（Ib） で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベ
カシンである。When R is a hydrogen atom in the compound of the general formula (I), the following formula (Ib) 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin.

【００１１】更に、第２の本発明によると、次の一般式
（II） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンま
たはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加塩
が提供される。Further, according to the second invention, the following general formula (II) [Wherein, R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom], and 2 "-amino-2" -deoxydivekacin or a 5-deoxy derivative thereof, and an acid addition salt thereof are provided.

【００１２】一般式（II）の化合物でＲがヒドロキシル
基である場合は次式(IIa） で示される２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンで
ある。When R is a hydroxyl group in the compound of the general formula (II), the following formula (IIa) 2 "-amino-2" -deoxydivekacin.

【００１３】一般式（II）の化合物でＲが水素原子であ
る場合は次式（IIb) で示される２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカ
シンである。When R is a hydrogen atom in the compound of the general formula (II), the following formula (IIb) And 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin.

【００１４】本発明によって得られる一般式（Ｉ）およ
び（II）で表わされる新規なアルベカシンまたはジベカ
シンの２″−アミノ−２″−デオキシ誘導体、またはそ
れらの５−デオキシ誘導体の理化学的性状を次に示す。The physicochemical properties of the novel 2 "-amino-2" -deoxy derivatives of arbekacin or dibekacin represented by the general formulas (I) and (II) or the 5-deoxy derivatives thereof obtained by the present invention are as follows. Shown in

【００１５】［１］ ２″−アミノ−２″−デオキシア
ルベカシン［化合物Ia］ （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ22Ｈ45Ｎ7 Ｏ9 （３) マススペクトル(SI-MS) ：m/z 552(M+H)+ （４) 融点：155-160 ℃（分解） （５）旋光度：［α］D 20 ＋86°(c 0.53, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[0015] [1] 2 '- amino-2' - deoxy arbekacin [Compound Ia] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 22 H 45 N 7 O 9 (3) Mass spectrum (SI- MS): m / z 552 (M + H) + (4) Melting point: 155-160 ° C. (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 20 + 86 ° (c 0.53, H 2 O) (6) Purple External and visible absorption spectra: no specific absorption.

【００１６】（７) 赤外部吸収スペクトル：3380, 293
0, 1650, 1580, 1470, 1380, 1320,1100, 1020 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：後記の表１に
示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：後記の表２に
示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Infrared absorption spectrum: 3380, 293
0, 1650, 1580, 1470, 1380, 1320, 1100, 1020 cm -1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum shown in Table 1 below (D 2 O, pD 2): shown in Table 2 below. (10) Solubility: soluble in water. (11) Basic, acidic, and neutral: basic substance.

【００１７】［２］ ２″−アミノ−５，２″−ジデオ
キシアルベカシン［化合物Ib］ （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ22Ｈ45Ｎ7 Ｏ8 （３) マススペクトル(FD-MS) ：m/z 536(M+H)+ （４) 融点：196-198 ℃（分解) （５）旋光度：［α］D 20 ＋92°(c 0.74, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[2] 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin [Compound Ib] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 22 H 45 N 7 O 8 (3) Mass spectrum ( (FD-MS): m / z 536 (M + H) + (4) Melting point: 196-198 ° C. (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 20 + 92 ° (c 0.74, H 2 O) (6 ) Ultraviolet and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００１８】（７) 赤外部吸収スペクトル：3400, 294
0, 1650, 1580, 1460, 1390, 1340,1040 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表１に示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表２に示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Infrared absorption spectrum: 3400, 294
0, 1650, 1580, 1460, 1390, 1340, 1040 cm -1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum (D 2 O) shown in Table 1 , pD 2): shown in Table 2. (10) Solubility: soluble in water. (11) Basic, acidic, neutral: basic substance.

【００１９】［３］ ２″−アミノ−２″−デオキシジ
ベカシン［化合物IIａ］ （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ18Ｈ38Ｎ6 Ｏ7 （３) マススペクトル(SI-MS) ：m/z 451(M+H)+ （４) 融点：129-133 ℃（分解) （５）旋光度：［α］D 20 ＋122 °(c 0.39, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[3] 2 "-amino-2" -deoxydivekacin [compound IIa] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 18 H 38 N 6 O 7 (3) Mass spectrum (SI) -MS): m / z 451 (M + H) + (4) Melting point: 129-133 ° C (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 20 + 122 ° (c 0.39, H 2 O) (6) Ultraviolet and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００２０】（７) 赤外部吸収スペクトル：3350, 293
0, 1580, 1480, 1380, 1340, 1120,1020 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表１に示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表２に示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Infrared external absorption spectrum: 3350, 293
0, 1580, 1480, 1380, 1340, 1120, 1020 cm -1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum (D 2 O) shown in Table 1 , pD 2): shown in Table 2. (10) Solubility: soluble in water. (11) Basic, acidic, neutral: basic substance.

【００２１】［４］ ２″−アミノ−５，２″−ジデオ
キシジベカシン［化合物IIb] （１) 色および形状：無色粉末 （２) 分子式：Ｃ18Ｈ38Ｎ6 Ｏ6 （３) マススペクトル(SI-MS) ：m/z 435(M+H)+ （４) 融点：129-131 ℃（分解) （５）旋光度：［α］D 28 ＋166 °(c 0.51, H2 O) （６) 紫外部および可視部吸収スペクトル：特異吸収な
し。[4] 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin [Compound IIb] (1) Color and shape: colorless powder (2) Molecular formula: C 18 H 38 N 6 O 6 (3) Mass spectrum (SI-MS): m / z 435 (M + H) + (4) Melting point: 129-131 ° C. (decomposition) (5) Optical rotation: [α] D 28 + 166 ° (c 0.51, H 2 O) ( 6) Ultraviolet and visible absorption spectrum: no specific absorption.

【００２２】（７) 赤外部吸収スペクトル：3350, 294
0, 1590, 1460, 1380, 1340,1100, 1020 cm-1 （８) 1 H-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表１に示した （９）13C-NMR スペクトル(D2 O, pD 2)：表２に示した （10）溶解性：水によく溶ける （11）塩基性、酸性、中性の区別：塩基性物質。(7) Infrared absorption spectrum: 3350, 294
0, 1590, 1460, 1380, 1340, 1100, 1020 cm -1 (8) 1 H-NMR spectrum (D 2 O, pD 2): (9) 13 C-NMR spectrum (D 2 O) shown in Table 1 , pD 2): shown in Table 2. (10) Solubility: soluble in water. (11) Basic, acidic, neutral: basic substance.

【００２３】 [0023]

【００２４】 [0024]

【００２５】本発明による一般式（Ｉ）で表わされる
２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンおよび２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンならびに
一般式（II）に表わされる２″−アミノ−２″−デオキ
シジベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シジベカシンの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、燐酸、
硝酸などの薬学的に許容できる無機酸、リンゴ酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸などの薬学的
に許容できる有機酸との塩がある。According to the present invention, 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin represented by the general formula (I) and 2 "
-Amino-5,2 "-dideoxyarbekacin and acid addition salts of 2" -amino-2 "-deoxydivekacin and 2" -amino-5,2 "-dideoxydivekacin represented by the general formula (II): , Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid,
There are salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as nitric acid, and pharmaceutically acceptable organic acids such as malic acid, citric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid.

【００２６】本発明によって得られる新規なジベカシン
またはアルベカシンの２″−アミノ−２″−デオキシ誘
導体、またはそれらの５−デオキシ誘導体の生物学的性
状を次に示す。The biological properties of the novel dibekacin or arbekacin 2 "-amino-2" -deoxy derivatives or 5-deoxy derivatives thereof obtained by the present invention are shown below.

【００２７】（１）抗菌活性 ２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン（化合物Ｉ
ａ）、２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシ
ン（化合物Ｉｂ）、２″−アミノ−２″−デオキシジベ
カシン（化合物IIａ）および２″−アミノ−５，２″−
ジデオキシジベカシン（化合物IIｂ）のミュラー・ヒン
トン寒天培地で倍数希釈法によって測定した（27℃、18
時間培養後）各種細菌（20株）および臨床分離のMRSA
（50株）に対する最低発育阻止濃度(MIC）をそれぞれ表
３および表４に示した。(1) Antibacterial activity 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin (compound I
a) 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin (compound Ib), 2 "-amino-2" -deoxydibekacin (compound IIa) and 2 "-amino-5,2"-
The dideoxydivekacin (compound IIb) was measured by a multiple dilution method on a Mueller-Hinton agar medium (27 ° C., 18
After incubation for various times) Various bacteria (20 strains) and clinically isolated MRSA
The minimum inhibitory concentration (MIC) for (50 strains) is shown in Tables 3 and 4, respectively.

【００２８】 [0028]

【００２９】 [0029]

【００３０】（２）急性毒性 マウス(ICR、４週令、雌）静脈内１回投与による本発明
化合物の50％致死量（LD50，２週間観察）は次のとおり
である。(2) Acute toxicity The 50% lethal dose of the compound of the present invention (LD 50 , observed for 2 weeks) by single intravenous administration of mice (ICR, 4 weeks old, female) is as follows.

【００３１】 ＬＤ50 ２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン ＞100 mg/kg （化合物Ia) ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシン 50-100 mg/kg （化合物Ib) ２″−アミノ−２″−デオキシジベカシン（化合物IIa) ＞100 mg/kg ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシン 50-100 mg/kg （化合物IIb)LD 50 2 ″ -amino-2 ″ -deoxyarbekacin> 100 mg / kg (compound Ia) 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin 50-100 mg / kg (compound Ib) 2 ″ -amino -2 "-deoxydivekacin (compound IIa)> 100 mg / kg 2" -amino-5,2 "-dideoxydivekacin 50-100 mg / kg (compound IIb)

【００３２】本発明による一般式（Ｉ）または（II）の
化合物の生物学的性状の解明によって、本発明の化合物
がメチシリン耐性黄色ぶどう球菌を強く阻止するだけで
なく、緑膿菌を含むグラム陽・陰性菌に広く有効である
抗菌活性をもち且つ毒性の低い化合物であることが証明
された。By elucidating the biological properties of the compounds of the general formula (I) or (II) according to the invention, the compounds according to the invention not only strongly inhibit methicillin-resistant Staphylococcus aureus, but also It was proved to be a compound having antibacterial activity which is widely effective against positive and negative bacteria and low toxicity.

【００３３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物および
一般式（II）の化合物またはその酸付加塩は、薬学的に
許容できる慣用の液体又は固体状の担体と組合わせて混
合することによって、該化合物を有効成分として含有す
る抗菌剤組成物に調合できる。一般式（Ｉ）または（I
I）で表わされる本発明化合物またはその酸付加塩を有
効成分として含有する抗菌剤組成物は、主として静注等
の注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤または軟
膏もしくは直腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種
々の剤形で使用される。これらの各種製剤は慣用の賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壌剤、表面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により調製で
きる。The compound of the general formula (I) and the compound of the general formula (II) or the acid addition salt thereof according to the present invention can be mixed with a conventional pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier and mixed. An antimicrobial composition containing the compound as an active ingredient can be prepared. Formula (I) or (I
The antimicrobial composition containing the compound of the present invention represented by I) or an acid addition salt thereof as an active ingredient is mainly an injection such as an intravenous injection, an oral preparation such as a capsule, a tablet or a powder, or an ointment or a rectal preparation. It is used in various dosage forms such as oily suppositories and water-soluble suppositories. These various formulations include conventional excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants,
It can be prepared by a conventional method using a lubricant, a dispersant, a buffer, a preservative, a solubilizer, a preservative, a flavoring agent, a soothing agent and the like.

【００３４】なお、一般的には、第１の本発明による式
（Ｉ）で表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアル
ベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオキシア
ルベカシン、さらに第２の本発明による式(II)で表わさ
れる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンおよび
２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンは、い
ずれもジベカシンの２″位のヒドロキシル基をアミノ基
に変換し、さらに必要に応じて、１位のアミノ基を(S)-
４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化し、また５
位のヒドロキシル基を水素原子に置換することによって
製造することができる。 In general, the expression according to the first invention is
2 "-amino-2" -deoxyal represented by (I)
Bekacin and 2 "-amino-5,2" -dideoxya
Lubekacin, and further represented by formula (II) according to the second invention.
2 "-amino-2" -deoxydivekacin and
2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin is
In addition, the hydroxyl group at the 2 "position of dibekacin is replaced with an amino group.
And further, if necessary, the amino group at the 1-position is converted to (S)-
Acylation with 4-amino-2-hydroxybutyric acid and 5
By replacing the hydroxyl group at the
Can be manufactured.

【００３５】第１の本発明による式（Ia）の２″−アミ
ノ−２″−デオキシアルベカシンの製造法として、第３
の本発明によると、次の一般式（III) 〔式中、Ａは加水分解により脱離できるアミノ保護基で
あるアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる３，
２′，６′-N- トリス（アルコキシカルボニル）−ジベ
カシンの１位及び３″位アミノ基を、加水素分解により
脱離できるアミノ保護基であるアラルキルオキシカルボ
ニル基で保護して次の一般式（IV） 〔式中、Ａは前記の意味をもち、Ｂはアラルキルオキシ
カルボニル基を示す〕で表わされる１，３″−Ｎ−ビス
（アラルキルオキシカルボニル)-３，２′，６′−Ｎ−
トリス（アルコキシカルボニル）−ジベカシンを生成
し、次に、式(IV)の化合物の４″位及び６″位のヒドロ
キシル基２個をヒドロキシル保護基としてのアラルキリ
デン基またはアルキリデン基で保護して次式（Ｖ） 〔式中、Ａ及びＢは前記の意味をもち、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−
３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシカルボニル）
−ジベカシンを生成し、式(V) の化合物の２″位ヒドロ
キシル基を酸化剤で酸化して次式（VI） The first method for producing 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin of the formula (Ia) according to the present invention is as follows.
According to the present invention, the following general formula (III) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group which is an amino protecting group which can be removed by hydrolysis.
The 1- and 3-position amino groups of 2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin are protected with an aralkyloxycarbonyl group, which is an amino protecting group capable of being removed by hydrogenolysis, and is represented by the following general formula: (IV) Wherein A has the above-mentioned meaning and B represents an aralkyloxycarbonyl group. 1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-
Tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin is produced, and then the two 4′- and 6 ″ -hydroxyl groups of the compound of formula (IV) are protected with an aralkylidene group or an alkylidene group as a hydroxyl-protecting group. (V) [Wherein A and B have the above-mentioned meanings, and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 4 ″, 6 ″ -O-aralkylidene or alkylidene-
1,3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl)
To give dibekacin and oxidize the 2′-hydroxyl group of the compound of formula (V) with an oxidizing agent to give the following formula (VI)

【００３６】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕
で表わされる４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはア
ルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカ
ルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシ
カルボニル）−２″−デオキシ−２″−オキソ−ジベカ
シンを生成し、式（VI）の化合物の２″−オキソ基を酢
酸アンモニウムの存在下に水素化物で還元して２″−ア
ミノ基に変換し、これにより次式（VII ） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキ
シカルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成し、
式(VII）の化合物の２″位アミノ基をアルコキシカルボ
ニル基（Ａ）で保護して次式（VIII） 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
を生成し、式（VIII）の化合物の１位及び３″位のアミ
ノ基から加水素分解によりアラルキルオキシカルボニル
基（Ｂ）を脱離して次式（IX） Wherein A, B, and Y have the above-mentioned meanings.
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-1,3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) -2" -deoxy- 2 "-oxo-dibekacin is produced, and the 2" -oxo group of the compound of formula (VI) is reduced with a hydride in the presence of ammonium acetate to a 2 "-amino group, whereby the following formula (VII) ) [Wherein A, B and Y have the same meanings as above], 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)- 3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) -2 "-deoxydivekacin is produced,
The compound of formula (VII) is protected by protecting the amino group at the 2 ″ -position with an alkoxycarbonyl group (A), Wherein A, B and Y have the same meanings as described above. 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)- 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is produced and hydrogenolyzed from the 1- and 3 "-amino groups of the compound of formula (VIII). The aralkyloxycarbonyl group (B) is eliminated to give the following formula (IX)

【００３７】〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で
表わされる２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリ
デンまたはアルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−
テトラキス（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシ
ジベカシンを生成し、式（IX）の化合物の１位アミノ基
を次式（Ｘ） 〔式中、Ａ′は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニ基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式（XI） 〔式中、Ａ，Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカ
ルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成させ、さ
らに式（XI）の化合物を加水分解にかけてアルコキシカ
ルボニル基（Ａ）と、ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキ
シカルボニル基またはアルコキシカルボニル基（Ａ′）
と、アラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）とを
脱離させる各工程より成る、次式（Ia） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの製造法
が提供される。Wherein A and Y have the same meanings as described above. 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N-
Tetrakis (alkoxycarbonyl) -2 ″ -deoxydivekacin is produced, and the 1-position amino group of the compound of the formula (IX) is replaced by the following formula (X) (Wherein A ′ represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group which can be removed by hydrolysis). (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxy) Carbonyl- or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylated with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide, the following formula (XI) [Wherein A, Y and A 'have the same meanings as described above] 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is produced, and the compound of formula (XI) is hydrolyzed to obtain an alkoxycarbonyl group (A) and p- Alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl or alkoxycarbonyl group (A ')
And each step of removing an aralkylidene group or an alkylidene group (Y) from the following formula (Ia) And a process for producing 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin.

【００３８】第３の本発明の方法において、出発化合物
として用いられる式(III）の３，２′，６′−Ｎ−トリ
ス（アルコキシカルボニル）ジベカシンは、特公昭63−
1319号公報または米国特許第4,297,485 号明細書に記載
される方法によって、テトラヒドロフラン又はジメチル
スルホキシドの如き適当な有機溶媒中で亜鉛カチオンの
存在下にアルコキシカルボニル・クロライド又はその均
等な活性エステルをジベカシンに反応させることにより
調製できる。In the third process of the present invention, the 3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) dibekacin of the formula (III) used as a starting compound is disclosed in
No. 1319 or U.S. Pat.No.4,297,485 describes the reaction of alkoxycarbonyl chloride or its equivalent active ester with dibekacin in the presence of a zinc cation in a suitable organic solvent such as tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide. Can be prepared.

【００３９】式(III）の化合物の１位及び３″位アミノ
基へのアラルキルオキシカルボニル基の導入、式（IV）
の化合物の４″位及び６″位のヒドロキシル基へのアラ
ルキリデン基またはアルキリデン基の導入、式(VII）の
化合物の２″−アミノ基へのアルコキシカルボニル基の
導入、式（VIII）の化合物の１位及び３″位アミノ基か
らの脱保護、また式（XI）の１−Ｎ−アシル化化合物か
らの脱保護の諸工程は、糖の化学で慣用されるアミノ基
の保護技術、ヒドロキシル基の保護技術、アミノ保護基
の脱離技術及びヒドロキシル保護基の脱離技術により常
法で行い得る。Introduction of an aralkyloxycarbonyl group into the amino group at the 1-position and the 3 ″ -position of the compound of the formula (III);
Introduction of an aralkylidene group or an alkylidene group into the 4′- and 6 ″ -hydroxyl groups of the compound of formula (I), introduction of an alkoxycarbonyl group into the 2 ″ -amino group of the compound of formula (VII), The steps of deprotection from the 1- and 3 "-position amino groups and deprotection from the 1-N-acylated compound of formula (XI) are based on amino group protection techniques commonly used in sugar chemistry, such as hydroxyl group. , An amino-protecting group elimination technique and a hydroxyl-protecting group elimination technique.

【００４０】式（Ｖ）の化合物の２″位ヒドロキシル基
のオキソ基への酸化は、後記の合成工程チャートＡに関
連して説明されるように、フイッツナーモファト酸化法
により酸化剤としてジメチルスルホキシドを用いて行い
得る。また、次式（VI）の化合物の２″−オキソ基のア
ミノ基への変換は、合成工程チャートＡで説明されるよ
うに、酢酸アンモニウムの存在下に水素化物で還元する
公知方法で行い得る。The oxidation of the hydroxyl group at the 2 ″ -position of the compound of the formula (V) to an oxo group is carried out by the method of oxidizing agent dimethyl as described with reference to the synthesis process chart A below. The conversion of the 2 ″ -oxo group of the compound of the following formula (VI) into an amino group can be carried out with a hydride in the presence of ammonium acetate as illustrated in the synthesis process chart A. The reduction can be performed by a known method.

【００４１】更に、式（IX）の化合物の１位アミノ基を
式（Ｘ）のＮ−保護−（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロ
キシ酢酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシル化さ
せる工程は、特公昭52-33629号公報、米国特許第4,001,
208 号または米国特許第4,297,485 号明細書に記載され
るカナマイシン類の１−Ｎ−アシル化方法で実施でき
る。Further, the step of acylating the 1-position amino group of the compound of the formula (IX) with an active ester of N-protected- (S) -4-amino-2-hydroxyacetic acid of the formula (X) or an acid halide is carried out. Japanese Patent Publication No. 52-33629, U.S. Pat.
The method can be carried out by the 1-N-acylation method of kanamycins described in US Pat. No. 208 or US Pat. No. 4,297,485.

【００４２】更に、第１の本発明による式（Ib）の２″
−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンの製造法
として、第４の本発明によると、前出の一般式（VI）の
化合物と一般式(VII）の化合物を経て合成される一般式
（VIII） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｂはアラルキル
オキシカルボニル基、Ｙはアラルキリデン基またはアル
キリデン基を示す〕で表わされる２″−アミノ−４″，
６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−１，
３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−３，
２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカルボ
ニル）−２″−デオキシジベカシンの５位ヒドロキシル
基を公知のデオキシ化法により脱離して次式(XII） 〔式中、Ａ，Ｂ，Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベ
カシンを生成し、式(XII）の化合物の１位及び３″位の
アミノ基からアラルキルオキシカルボニル基（Ｂ）を脱
離して次式（XIII） Further, the 2 ″ of the formula (Ib) according to the first aspect of the present invention.
According to a fourth aspect of the present invention, as a method for producing -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin, the compound represented by the general formula (VIII) synthesized via the compound represented by the general formula (VI) and the compound represented by the general formula (VII) ) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group, B represents an aralkyloxycarbonyl group, and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group.
6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,
3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,
The 5-position hydroxyl group of 2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is eliminated by a known deoxylation method to obtain the following formula (XII) Wherein A, B and Y have the same meanings as described above. 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)- 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin is produced, and aralkyloxy is synthesized from the amino groups at the 1-position and 3 "-position of the compound of the formula (XII). The carbonyl group (B) is eliminated to give the following formula (XIII)

【００４３】〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で
表わされる２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリ
デンまたはアルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−
テトラキス（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデ
オキシジベカシンを生成し、次に式（XIII）の化合物の
１位アミノ基を次式（Ｘ） 〔式中、Ａ′は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式(XIV） 〔式中、Ａ，Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″-N- テトラキス（アルコキシカル
ボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシンを生成さ
せ、さらに式(XIV）の化合物を加水分解にかけてアルコ
キシカルボニル基（Ａ）と、ｐ−アルコキシ置換ベンジ
ルオキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基
（Ａ′）と、アラルキリデン基またはアルキリデン基
（Ｙ）とを脱離させる各工程より成る、次式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンの
製造法が提供される。Wherein A and Y have the same meanings as described above. 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N-
Tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2 ″ -dideoxydivekacin is formed, and the 1-amino group of the compound of the formula (XIII) is replaced by the following formula (X) (Wherein A 'represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group which can be removed by hydrolysis). (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl) -Or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylated with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide, the following formula (XIV) [Wherein A, Y and A 'have the same meanings as described above] 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin is produced, and the compound of the formula (XIV) is hydrolyzed to obtain an alkoxycarbonyl group (A); The following formula (Ib) comprising the steps of removing a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group (A ′) from an aralkylidene group or an alkylidene group (Y): And a method for producing 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin.

【００４４】第４の本発明の方法において、式（VIII）
の化合物の５位ヒドロキシル基の脱離のためのデオキシ
化方法は、後記の合成工程チャートＢに関連して説明さ
れるように、５位ヒドロキシル基を先ずジチオカルボネ
ート基に変換し、続いて水素化物で還元する２段階法で
実施するのが便利である。但し、その他の公知のデオキ
シ化方法によることも可能である。In the fourth method of the present invention, the compound of the formula (VIII)
The deoxylation method for the elimination of the 5-hydroxyl group of the compound of the formula (1) comprises converting the 5-hydroxyl group first to a dithiocarbonate group, as described in connection with the synthesis process chart B below. It is convenient to carry out in a two-stage process with hydride reduction. However, it is also possible to use other known deoxylation methods.

【００４５】式(XII）の化合物の１位及び３″位アミノ
基からの脱保護工程、ならびに式(XIV）の１−Ｎ−アシ
ル化生成物からの脱保護工程は第３の本発明の方法にお
けると同様に常法で行い得る。The step of deprotecting the compound of formula (XII) from the amino group at the 1-position and the 3'-position and the step of deprotecting from the 1-N-acylated product of the formula (XIV) are described in the third invention. It can be done in the usual way as in the method.

【００４６】更に、式（XIII）の化合物の１位アミノ基
を式（Ｘ）の酪酸誘導体でアシル化させる工程は、第３
の本発明の方法における対応の工程と同様に実施でき
る。Further, the step of acylating the amino group at the 1-position of the compound of the formula (XIII) with the butyric acid derivative of the formula (X) comprises a third step.
Can be carried out similarly to the corresponding steps in the method of the present invention.

【００４７】第２の本発明による式(IIa）の２″−アミ
ノ−２″−デオキシジベカシンの製造法として、第５の
本発明によると、前出の一般式(III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）、(VII）及び（VIII）の諸化合物を経て
合成される一般式（IX） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシンから
アラルキリデンまたはアルキリデン基(Y)とアルコキシ
カルボニル基（Ａ）とを脱離することから成る、式(II
a） の２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンの製造法が
提供される。According to the second method of the present invention for producing 2 "-amino-2" -deoxydivekacin of the formula (IIa), according to the fifth invention, the aforementioned general formulas (III) and (IV) ,
General formula (IX) synthesized via compounds of (V), (VI), (VII) and (VIII) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group.
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin to aralkylidene or alkylidene group (Y) and alkoxy Elimination of the carbonyl group (A)
a) And a process for producing 2 "-amino-2" -deoxydivekacin.

【００４８】第２の本発明による式(IIb）の２″−アミ
ノ−５，２″−ジデオキシジベカシンの製造法として、
第６の本発明によると、前出の一般式（VIII）の化合物
と一般式(XII）の化合物を経て合成される一般式（XII
I） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシ
ンからアラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）と
アルコキシカルボニル基（Ａ）とを脱離させることから
成る、式(IIb） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンの製
造法が提供される。A second method for producing 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin of the formula (IIb) according to the present invention is as follows:
According to a sixth aspect of the present invention, a compound of the general formula (XII) synthesized via the compound of the above general formula (VIII) and the compound of the general formula (XII)
I) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group.
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin to aralkylidene group or alkylidene group (Y ) And the alkoxycarbonyl group (A) And a process for producing 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin.

【００４９】第２の本発明による式（IIa)の２″−アミ
ノ−２″−デオキシジベカシンは、第５の本発明の方法
に示したように製造されるが、本製造法における一般式
(IX)の原料化合物の合成に用い得る一般式(IV)、(V) 、
(VI)、(VII) 、(VIII)のそれぞれの化合物中のアミノ保
護基がＡ＝Ｂの場合にも適用されることは明白である。
また、式(IIb) の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシ
ジベカシンは、第６の本発明において同様に、一般式(X
III)の原料化合物の合成に用いられる一般式(VIII)、(X
II) の化合物中のアミノ保護基がＡ＝Ｂであっても良
い。これらの出発原料となる一般式(IV)の化合物中のア
ミノ保護基がＡ＝Ｂである既知の化合物として、例えば
1,3,2',6',3''-N-ペンタキス（t-ブトキシカルボニル)D
KB〔T. Miyasaka et al., 「J. Antibiotics」, 33巻，
第527 頁(1980)〕を用いることができる。 Second, 2 ″ -amido of formula (IIa) according to the present invention
No. 2 ″ -deoxydivekacin is prepared according to the fifth method of the present invention.
It is produced as shown in the
General formulas (IV), (V), which can be used for the synthesis of the starting compound of (IX),
Amino protection in each compound of (VI), (VII) and (VIII)
It is clear that the protecting group also applies when A = B.
Also, 2 "-amino-5,2" -dideoxy of the formula (IIb)
Dibekacin is also represented by the general formula (X)
General formulas (VIII) and (X) used in the synthesis of the starting compound of (III)
The amino protecting group in the compound of II) may be A = B.
No. The compounds in the compound of the general formula (IV) serving as these starting materials
Known compounds wherein the amino protecting group is A = B, for example,
1,3,2 ', 6', 3 ''-N-pentakis (t-butoxycarbonyl) D
KB [T. Miyasaka et al., "J. Antibiotics", Volume 33,
527 (1980)].

【００５０】第３の本発明の方法において、一般式(II
I）の化合物の好ましい例として３，２′，６′−Ｎ−
トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物
IIIa）から出発して式（Ia）の２″−アミノ−２″−デ
オキシアルベカシンを合成する第３の本発明の方法の各
工程の好適な実施法を簡略に表示する合成工程チャート
Ａを次に示す。合成工程チャートＡでは、Ｂｏｃはｔ−
ブトキシカルボニル基を、Ｚはベンジルオキシカルボニ
ル基を、Ｐｈはフェニル基を、ＰＭＺはｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基を表わす( 以下、同様) 。In the third method of the present invention, the compound represented by the general formula (II)
Preferred examples of the compound (I) include 3,2 ', 6'-N-
Tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin (compound
Starting from IIIa), the synthesis process chart A, which briefly shows the preferred method of carrying out each step of the method of the third invention for synthesizing 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin of the formula (Ia), is as follows: Shown in In the synthesis process chart A, Boc is t-
A butoxycarbonyl group, Z represents a benzyloxycarbonyl group, Ph represents a phenyl group, and PMZ represents a p-methoxybenzyloxycarbonyl group (hereinafter the same).

【００５１】 [0051]

【００５２】 [0052]

【００５３】 [0053]

【００５４】第３の本発明の方法の好適な実施法を示す
前記の合成工程チャートＡで中間体として得られる式(V
IIIa）の化合物を用いて、第４の本発明の方法において
式（Ib）の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベ
カシンを合成する各工程を簡略に例示する合成工程チャ
ートＢを次に示す。The formula (V) obtained as an intermediate in the synthesis process chart A described above, which shows a preferred method of carrying out the third method of the present invention,
A synthesis process chart B briefly illustrating each process for synthesizing 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxyarbekacin of the formula (Ib) in the fourth method of the present invention using the compound of IIIa) is shown below. Show.

【００５５】 [0055]

【００５６】 [0056]

【００５７】第３の本発明の方法の好適な実施法を示す
合成工程チャートＡで中間体として得られる式(IXa）の
化合物を用いて、第５の本発明の方法において式(IIa）
の２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンを合成する
工程を簡略に表示する合成工程チャートＣを次に示す。Using the compound of formula (IXa) obtained as an intermediate in the synthesis process chart A, which shows a preferred method of carrying out the method of the third invention, the compound of formula (IIa) in the method of the fifth invention
A synthesis process chart C that briefly shows the process of synthesizing 2 ″ -amino-2 ″ -deoxydivekacin is shown below.

【００５８】 [0058]

【００５９】第４の本発明の方法の好適な実施法を示す
前記の合成工程チャートＢで中間体として得られる式(X
IIIa）の化合物を用いて、第６の本発明の方法において
式(IIb) の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカ
シンを合成する工程を簡略に表示する合成工程チャート
Ｄを次に示す。The formula (X) obtained as an intermediate in the synthesis process chart B described above, which shows a preferred embodiment of the method of the fourth invention,
A synthesis process chart D showing the process of synthesizing 2 ″ -amino-5,2 ″ -dideoxydivekacin of the formula (IIb) in the sixth method of the present invention using the compound of IIIa) is shown below. Show.

【００６０】 [0060]

【００６１】式（Ia）の本発明化合物、すなわち２″−
アミノ−２″−デオキシアルベカシンの製造のための第
３の本発明方法の好適な実施法を表わす合成工程チャー
トＡについて次に説明する。The compound of the present invention of the formula (Ia), ie, 2 ″-
The synthesis process chart A, which represents a preferred embodiment of the third process of the present invention for the production of amino-2 "-deoxyarbekacin, will now be described.

【００６２】出発原料として用いられる式（IIIa）の
３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシン〔以下では、３，２′，６′−Ｎ−トリ
ス（ＢＯＣ）ジベカシンと略記する〕は特公昭63−1319
号公報又は米国特許第4,297,485号明細書記載の方法に
よってジベカシンを酢酸亜鉛の存在下にｔ−ブトキシカ
ルボニル・クロライドでアシル化することによって合成
されるジベカシンのアミノ基の部分保護誘導体である。3,2 ', 6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin of the formula (IIIa) used as a starting material [hereinafter, 3,2', 6'-N-tris (BOC) dibekacin Is abbreviated as
A partially protected derivative of the amino group of dibekacin, which is synthesized by acylating dibekacin with t-butoxycarbonyl chloride in the presence of zinc acetate by the method described in Japanese Patent Publication No. 4,297,485 or U.S. Pat. No. 4,297,485.

【００６３】合成工程チャートＡに示したように、３，
２′，６′−Ｎ−トリス（ＢＯＣ）ジベカシン（IIIa）
の１位および３″位の２個のアミノ基をＢＯＣと異なる
脱離法で脱離できる別のアミノ保護基、例えばアラルキ
ルオキシカルボニル基の一種のベンジルオキシカルボニ
ル基を常法によって保護すると、式(IVa）の化合物、す
なわち１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ジベカシンを生成する。続いて、この化合物(I
Va）の４″位と６″位の２個のOH基を、アラルキリデン
基の一例のベンジリデン基で同時に保護すると、式（V
a）の化合物、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン
−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル)-
３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシンが生成される。As shown in the synthesis process chart A,
2 ', 6'-N-tris (BOC) dibekacin (IIIa)
When another amino protecting group capable of removing two amino groups at the 1-position and 3 ″ -position of BOC by an elimination method different from BOC, for example, a benzyloxycarbonyl group of one kind of an aralkyloxycarbonyl group, is protected by a conventional method. The compound of (IVa), that is, 1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin is produced. Subsequently, this compound (I
When two OH groups at the 4 ″ -position and 6 ″ -position of Va) are simultaneously protected with a benzylidene group as an example of an aralkylidene group, the formula (V
The compound of a), that is, 4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin is produced.

【００６４】この化合物（Va）の２″位のOH基をアミノ
基に変換した。この２″位OH基をアミノ基に変換するの
は、例えば通常のフィッッナーモファト酸化〔B. P. Mu
ndyand M. G. Ellerd, 「Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New Yo
rk, 162頁(1988)〕によって式（VIa ）の２″−ケト誘
導体、すなわち４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，
３″-N- ビス（ベンジルオキシカルボニル)-３，２′，
６′−Ｎ−トリス(t- ブトキシカルボニル)-２″−デオ
キシ−２″−オキソジベカシンを生成し、続いてこの化
合物(VIa）を既知の還元的アミノ化反応〔例えば、R.
F. Borch et al., 「J. Am. Chem. Soc. 」93,2897, (1
971) 〕により２″−ＮＨ2 基に変換して達成した。本
発明者らは、この反応によってエカトリアルの２″−NH
2 基が優先して生成することを見出した。この還元的ア
ミノ化反応は化合物（VIa ）を酢酸アンモニウムの存在
下に水素化物、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムで
還元して行われる。The OH group at the 2 "-position of this compound (Va) was converted to an amino group. The conversion of the OH group at the 2" -position to an amino group was carried out, for example, by the usual Fynner mophato oxidation [BP Mu
ndyand MG Ellerd, `` Name Reactions and Reagents
in Organic Synthesis ”, John Wiley & Sons, New Yo
rk, p. 162 (1988)] to give a 2 "-keto derivative of formula (VIa), i.e., 4", 6 "-O-benzylidene-1,
3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ',
6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) -2 '- deoxy "- generates Okisoji base Cassin, followed by the compound (VIa) known reductive amination reaction [e.g., R.
F. Borch et al., "J. Am. Chem. Soc." 93 , 2897, (1
971)] to achieve the conversion to the 2 ″ -NH 2 group.
It was found that two groups were formed preferentially. This reductive amination reaction is carried out by reducing compound (VIa) with a hydride, for example, sodium cyanoborohydride in the presence of ammonium acetate.

【００６５】これにより、式（VIIa）の２″−アミノ誘
導体、すなわち２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジ
リデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−２″−デオキシジベカシンが生成される。Thus, the 2 ″ -amino derivative of the formula (VIIa), ie, 2 ″ -amino-4 ″, 6 ″ -O-benzylidene-1,3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-Tris (t-butoxycarbonyl) -2 "-deoxydivekacin is produced.

【００６６】続いて、式（VIIa）の化合物の２″−アミ
ノ基をアミノ保護基としてのＢＯＣで保護すると、式(V
IIIa）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキ
ス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカ
シンを得る。この化合物(VIIIa）の１位および３″位の
ベンジルオキシカルボニル基を加水素分解して除去して
式(IXa）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″
−Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テト
ラキス(t- ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベ
カシンを生成する。この化合物(IXa）の１位アミノ基を
優先的に、既知の１−Ｎ−アシル化方法によって、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基でアミノ保護され
た（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシ酪酸でアシル化
する。続いて、得られた式(XIa）の１−Ｎ−アシル化生
成物をトリフルオロ酢酸などで処理してアミノ保護基と
ヒドロキシ保護基を一挙に除去する。得られた生成物を
弱陽イオン交換樹脂によるカラム・クロマトグラフィー
で精製して、１位のアミノ基のみがアシル化された目的
化合物として式（Ia）の２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシンを得る。Subsequently, when the 2 ″ -amino group of the compound of the formula (VIIa) is protected with BOC as an amino protecting group, the compound of the formula (V
The compound of IIIa), ie, 2 "-amino-4", 6 "-
O-benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2 "-deoxydibekacin is obtained. The benzyloxycarbonyl group at the 1-position and the 3 "-position of (VIIIa) is removed by hydrogenolysis to give a compound of the formula (IXa), namely 2" -amino-4 ", 6"
-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is formed. The 1-amino group of this compound (IXa) is preferentially p-substituted by a known 1-N-acylation method.
Acylation with (S) -4-amino-2-hydroxybutyric acid amino protected with a methoxybenzyloxycarbonyl group. Subsequently, the obtained 1-N-acylated product of the formula (XIa) is treated with trifluoroacetic acid or the like to remove the amino-protecting group and the hydroxy-protecting group at once. The obtained product was purified by column chromatography using a weak cation exchange resin to obtain 2′-amino-2 ″ -deoxyarbekacin of the formula (Ia) as a target compound in which only the amino group at position 1 was acylated. Get.

【００６７】合成工程チャートＡの各反応工程は後記の
実施例１に詳細に説明される。Each reaction step of the synthesis process chart A is described in detail in Example 1 described later.

【００６８】更に、合成工程チャートＢについて若干説
明する。前記の合成工程チャートＡで示された式(VIII
a）の化合物の５位のOH基を既知のデオキシ化法〔例え
ば、T.Hayashi et al., 「Chem. Pharm. Bull.」26, 17
86, (1978)〕でジチオカルボネート(H3 CSC(=S)O- ）と
し、続いて水素化物で還元すると、式（XIIa）の５−デ
オキシ誘導体、すなわち２″−アミノ−２″，６″−Ｏ
−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジ
ベカシンが生成される。Further, the synthesizing process chart B will be briefly described. Formula (VIII) shown in the above synthesis process chart A
The deoxylation method of the 5-position OH group of the compound of a) [for example, T. Hayashi et al., "Chem. Pharm. Bull." 26 , 17
86, (1978)] to give the dithiocarbonate (H 3 CSC (= S) O—) followed by reduction with a hydride to give the 5-deoxy derivative of formula (XIIa), ie 2 ″ -amino-2 ″, 6 "-O
-Benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2 "-dideoxydivekacin .

【００６９】式（XIIa）の化合物の１位及び３″位アミ
ノ基から、合成工程チャートＡの式(VIIIa）の化合物と
同様に脱ベンジルオキシカルボニル化し、得られた式(X
IIIa）の化合物、すなわち２″−アミノ−４″，６″−
Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラ
キス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキ
シジベカシンを、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基でアミノ基を保護された（Ｓ）−４−アミノ−２−
ヒドロキシ酪酸で１−Ｎ−アシル化すると、式（XIVa）
の１−Ｎ−アシル化生成物が生成される。この（XIVa）
の化合物を脱保護すると、目的化合物として、式（Ib）
の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンが
得られる。The compound of formula (XIIa) was debenzyloxycarbonylated from the amino group at the 1-position and the 3 ″ -position in the same manner as the compound of formula (VIIIa) in the synthesis process chart A to obtain the compound of the formula (XIIa)
The compound of IIIa), ie, 2 "-amino-4", 6 "-
O-benzylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin was protected at the amino group by a p-methoxybenzyloxycarbonyl group ( S) -4-Amino-2-
1-N-acylation with hydroxybutyric acid gives the formula (XIVa)
1-N-acylated product of This (XIVa)
When the compound of formula (Ib) is deprotected,
2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin is obtained.

【００７０】合成工程チャートＢの各反応工程は後記の
実施例２に詳細に説明される。Each reaction step of the synthesis process chart B is described in detail in Example 2 described later.

【００７１】更に、合成工程チャートＣについて説明す
るに、合成工程チャートＡに示される式（IXa ）の化合
物を常法で脱保護反応にかけると、式（IIa ）の２″−
アミノ−２″−デオキシジベカシンが生成される（後記
の実施例３参照）。The synthesis process chart C will be further described. When the compound of the formula (IXa) shown in the synthesis process chart A is subjected to a deprotection reaction by a conventional method, the 2 ″-of the formula (IIa) is obtained.
Amino-2 "-deoxydivekacin is produced (see Example 3 below).

【００７２】また、合成工程チャートＤについて説明す
るに、合成工程チャートＢに示される式(XIIIa）の化合
物を常法で脱保護反応にかけると、式(IIb）の２″−ア
ミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンが生成される
（後記の実施例４参照）。Further, to explain the synthesis process chart D, when the compound of the formula (XIIIa) shown in the synthesis process chart B is subjected to a deprotection reaction by a conventional method, the 2 ″ -amino-5 of the formula (IIb) is obtained. 2 ″ -dideoxydivekacin is produced (see Example 4 below).

【００７３】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、
これらによって本発明が限定されるものではない。Next, the present invention will be described with reference to examples.
The present invention is not limited by these.

【００７４】実施例１ ２″−アミノ−２″−デオキシ
アルベカシン〔化合物Ia〕の合成 （１）４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−
ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，６′−
Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化
合物Va）：特公昭63−1319号公報または米国特許第4,29
7,485 号明細書記載の３，２′，６′−Ｎ−トリス（ｔ
−ブトキシカルボニル）ジベカシン（化合物IIIa）9.02
ｇ（12.0ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）50mlに溶かし、ピリジン10ml、Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）コハク酸イミド6.28ｇを加え、室
温に４時間放置して反応させた（１，３″−アミノ基の
ベンジルオキシカルボニル化）。反応液を減圧濃縮し、
水を加えて生じた沈殿を、水、エーテルで洗浄して、
１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
３，２′，６″−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ジベカシン9.90ｇ（化合物IVa ）を得た。FD-MS m/
z 1020 (M+H)+ 。 Example 1 Synthesis of 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin [compound Ia] (1) 4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-
Bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-
N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin (compound Va): JP-B-63-1319 or U.S. Pat. No. 4,29
3,2 ', 6'-N-tris (t
-Butoxycarbonyl) dibekacin (Compound IIIa) 9.02
g (12.0 mmol) was dissolved in 50 ml of N, N-dimethylformamide (DMF), 10 ml of pyridine and 6.28 g of N- (benzyloxycarbonyl) succinimide were added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 4 hours. 3 ″ -amino group benzyloxycarbonylation) The reaction solution was concentrated under reduced pressure,
The precipitate formed by adding water was washed with water and ether,
1,3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl)-
3.90 g of 3,2 ', 6 "-N-tris (t-butoxycarbonyl) dibekacin (compound IVa) were obtained. FD-MS m /
z 1020 (M + H) + .

【００７５】この１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシ
カルボニル）体4.98ｇをＤＭＦに溶かし、ベンツアルデ
ヒドジメチルアセタール３ml、無水ｐ−トルエンスルホ
ン酸200mg を加え、20mmHg減圧下40℃で１時間加熱攪拌
して反応させた（４″，６″−Ｏ−ベンジリデン化）。
反応液にクロロホルム300 mlを加えて抽出し、飽和重曹
水、10％食塩水各50mlで洗浄し、濃縮乾固した。これを
熱テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−酢酸エチルで再沈殿
して表題化合物3.88ｇを得た。〔α〕D 20＋50°(c 1.
2，DMF)。4.98 g of this 1,3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl) compound was dissolved in DMF, 3 ml of benzaldehyde dimethyl acetal and 200 mg of p-toluenesulfonic anhydride were added, and the mixture was heated at 40 ° C. under a reduced pressure of 20 mmHg for 1 hour. The reaction was carried out with stirring (4 ", 6" -O-benzylidene conversion).
The reaction mixture was extracted with 300 ml of chloroform, extracted, washed with 50 ml each of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 10% saline, and concentrated to dryness. This was reprecipitated with hot tetrahydrofuran (THF) -ethyl acetate to obtain 3.88 g of the title compound. [Α] D 20 + 50 ° (c 1.
2, DMF).

【００７６】（２）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカル
ボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ｔ
−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
（化合物VIIIa ）：前項（１）で得られた化合物2.95ｇ
を無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）13mlに溶か
し、ピリジニウムトリフルオロアセテート250mg を加え
た溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.68ｇをベ
ンゼン19mlに溶かした溶液を加え、室温で一晩攪拌して
酸化反応を行った。反応液にシュウ酸２水和物 685mgを
2.5mlのジオキサンに溶かして滴下し、室温で30分攪拌
した。生じた沈殿を濾去し、濾液にクロロホルム 180ml
を加えて抽出し、飽和重曹水（100ml)、10％食塩水(200
ml）で洗浄後濃縮乾固して２″−ケト体〔詳しくは、
４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−Ｎ−ビス
（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−
トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシ−
２″−オキソジベカシン〕（化合物VIａ）3.35ｇを得
た。(2) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-1,3" -N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis ( t
-Butoxycarbonyl) -2 ″ -deoxydivekacin (compound VIIIa): 2.95 g of the compound obtained in the above item (1)
Was dissolved in 13 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO), and a solution of 1.68 g of dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 19 ml of benzene was added to a solution of 250 mg of pyridinium trifluoroacetate. The mixture was stirred overnight at room temperature to carry out an oxidation reaction. 685 mg of oxalic acid dihydrate was added to the reaction solution.
It was dissolved in 2.5 ml of dioxane and added dropwise, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The resulting precipitate is removed by filtration, and the filtrate is mixed with 180 ml of chloroform.
And extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml) and 10% saline (200 ml).
ml) and concentrated to dryness to give 2 "-keto form [
4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ', 6'-N-
Tris (t-butoxycarbonyl) -2 ″ -deoxy-
2. "-Oxodivekacin] (compound VIa) (3.35 g) was obtained.

【００７７】これを無水メタノール 100mlに溶かし、酢
酸アンモニウム 3.7ｇ、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム 673mgを加え、室温で一晩攪拌して還元的アミノ
化反応を行った。反応液にクロロホルム 300mlを加えて
抽出し、水、飽和重曹水、10％食塩水各 100mlで洗浄
し、濃縮した後、シリカゲル・カラム（ワコーゲルC-30
0 、和光純薬工業製、直径40mm、高さ70cm）で精製し、
初めにクロロホルム−メタノール（40：１）、続いて
（20：１）で溶出し、２″−アミノ体〔詳しくは、２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−１，３″−
Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３，２′，
６′−Ｎ−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−
デオキシジベカシン〕（化合物VIIa）（シリカゲル・薄
層クロマトでクロロホルム−メタノール20：１で展開し
てRf 0.16 を示す）を含む分画を集め、濃縮乾燥した(7
75mg）。This was dissolved in 100 ml of anhydrous methanol, 3.7 g of ammonium acetate and 673 mg of sodium cyanoborohydride were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight to carry out a reductive amination reaction. The reaction mixture was extracted with 300 ml of chloroform, extracted, washed with 100 ml each of water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 10% saline, concentrated, and then concentrated on a silica gel column (Wakogel C-30).
0, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, diameter 40mm, height 70cm)
First, elution was performed with chloroform-methanol (40: 1) and then with (20: 1).
-Amino-4 ", 6" -O-benzylidene-1,3 "-
N-bis (benzyloxycarbonyl) -3,2 ',
6'-N-tris (t-butoxycarbonyl) -2 "-
Deoxydivekacin] (compound VIIa) (developed with silica gel / thin layer chromatography with chloroform-methanol 20: 1 to show Rf 0.16), collected and concentrated to dryness (7
75mg).

【００７８】これをＴＨＦ−メタノール混液(1：1)26ml
に溶かし、トリエチルアミン 0.1ml、ジ−ｔ−ブチルジ
カルボネート 0.3mlを加え、室温で一晩放置した（２″
−アミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化反応）。反応液
を濃縮乾固し、シリカゲル・カラム（直径22mm、高さ18
cm、クロロホルムメタノール20：１で展開）で精製し、
表題化合物 752mgを得た。FD-MS m/z 1207 (M+H)+ 、
〔α〕D 20＋33°(c 1,CHCl3 ）。This was mixed with 26 ml of a THF-methanol mixed solution (1: 1).
, 0.1 ml of triethylamine and 0.3 ml of di-t-butyl dicarbonate were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature overnight (2 ″).
-T-butoxycarbonylation reaction of amino group). The reaction mixture was concentrated to dryness, and then purified on a silica gel column (diameter 22 mm, height 18
cm, developed with chloroform methanol 20: 1).
752 mg of the title compound were obtained. FD-MS m / z 1207 (M + H) + ,
[Α] D 20 + 33 ° (c 1, CHCl 3 ).

【００７９】（３）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物IXa)：前項（２）で得られた化合物 730mgを
88％ギ酸−メタノール混液(1：19）40mlに溶かし、アル
ゴン気流中10％パラジウム−炭素1.45ｇを加え、加水素
分解して（２時間）１位及び３″位のアミノ基からベン
ジルオキシカルボニル基を除去した。反応液を濾過し濃
縮乾固して表題化合物491 mgを得た。(3) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2 "-deoxydibekacin (compound IXa): 730 mg of the compound obtained in (2) above
Dissolve in 40 ml of a 88% formic acid-methanol mixture (1:19), add 1.45 g of 10% palladium-carbon in a stream of argon, hydrolyze (2 hours) and convert benzyloxycarbonyl from the amino groups at the 1- and 3 ″ -positions. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness to give 491 mg of the title compound.

【００８０】（４）２″−アミノ−２″−デオキシアル
ベカシン（化合物Ia）：前項（３）で得られた化合物 2
46mgをＴＨＦ ６mlに溶かし、得られた溶液にトリエチ
ルアミン35μｌを加え、更にその溶液に対して、ＴＨＦ
(1.4ml）中(S)−４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ酪酸81mgにＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミド33mg、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド61mgを加えることにより調製した活性エステルの
溶液を加えた。その反応混合物を５−20℃で一晩反応し
た。少量の不溶物を濾去した後、濾液を濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム６mlに溶解し、飽和重曹水、10％食
塩水各２mlで洗浄した後、濃縮乾固(269mg）し、シリカ
ゲル・カラム（直径22mm、高さ36cm、初めクロロホル
ム、続いてクロロホルム−メタノール20：１で展開）で
精製し縮合生成物として１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒド
ロキシブチリル〕−２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物XIａ）139mg を得た。(4) 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin (compound Ia): Compound 2 obtained in the above item (3)
46 mg was dissolved in 6 ml of THF, 35 μl of triethylamine was added to the resulting solution, and THF was added to the solution.
A solution of an active ester prepared by adding 33 mg of N-hydroxysuccinimide and 61 mg of dicyclohexylcarbodiimide to 81 mg of (S) -4- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyric acid in (1.4 ml) was added. Was. The reaction mixture was reacted overnight at 5-20 ° C. After filtering off a small amount of insolubles, the filtrate was concentrated to dryness.
The residue was dissolved in 6 ml of chloroform, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 2 ml of 10% saline each time, concentrated to dryness (269 mg), and silica gel column (diameter 22 mm, height 36 cm, first chloroform, then chloroform-methanol) (Developed at 20: 1) and 1-N-[(S) -4- (p-
Methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyryl] -2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl)- 139 mg of 2 "-deoxydivekacin (compound XIa) were obtained.

【００８１】これを90％トリフルオロ酢酸 2.8mlに溶か
し、室温に１時間放置してベンジリデン基の除去とｔ−
ブトキシカルボニル基の除去とｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基の除去とを行った（脱保護）後、反応
液を濃縮乾固しエーテル洗浄（９ml）した。残渣を少量
の水に溶かしアンバーライトCG−50（NH4 + 型、25ml、
米国ローム・アンド・ハース社）のカラムに通過吸着さ
せ、水洗（40ml）後、0.1-1.5Mのアンモニア水でグラジ
エント溶出して精製し、本発明における目的化合物であ
る２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン38mgを得
た。This was dissolved in 2.8 ml of 90% trifluoroacetic acid, and allowed to stand at room temperature for 1 hour to remove benzylidene groups and t-
After removing the butoxycarbonyl group and the p-methoxybenzyloxycarbonyl group (deprotection), the reaction solution was concentrated to dryness and washed with ether (9 ml). The residue was dissolved in a small amount of water, and Amberlite CG-50 (NH 4 + type, 25 ml,
(Rohm and Haas Co., USA), washed with water (40 ml), and purified by gradient elution with 0.1-1.5 M aqueous ammonia to obtain 2 "-amino-2" which is the target compound of the present invention. 38 mg of deoxyarbekacin were obtained.

【００８２】実施例２ ２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシアルベカシン〔化合物Ib〕の合成 （１）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシン（化合
物XIIa）：実施例１（２）で得られた化合物（VIIIａ）
184mgをＤＭＳＯ 1.6mlに溶かし、二硫化炭素 0.8mlを
加え、15℃で激しく攪拌しながら8M NaOH 0.6ml を滴加
し、続いて室温で30分攪拌したのちヨウ化メチル 1.6ml
を滴加しさらに２時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、
残渣をクロロホルム15mlに溶かし、水洗（15ml）して濃
縮乾固し、シリカゲル・カラム（直径22mm、高さ25cm、
初めクロロホルム、続いてクロロホルム−メタノール5
0：１で展開）で精製して、前記化合物の５−Ｏ−（メ
チルチオ）チオカルボニル誘導体 123mgを得た。FD-MS
m/z 1297（M+H)+ 。 Example 2 Synthesis of 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin [compound Ib] (1) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-
1,3 ″ -N-bis (benzyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin (compound XIIa): Compound (VIIIa) obtained in Example 1 (2)
184 mg was dissolved in 1.6 ml of DMSO, 0.8 ml of carbon disulfide was added, 0.6 ml of 8M NaOH was added dropwise with vigorous stirring at 15 ° C., followed by stirring at room temperature for 30 minutes, and then 1.6 ml of methyl iodide.
Was added dropwise and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated to dryness,
The residue was dissolved in 15 ml of chloroform, washed with water (15 ml), concentrated to dryness, and dried on a silica gel column (22 mm in diameter, 25 cm in height,
First chloroform, then chloroform-methanol 5
(Developed at 0: 1) to give 123 mg of the 5-O- (methylthio) thiocarbonyl derivative of the above compound. FD-MS
m / z 1297 (M + H) <+> .

【００８３】この５−Ｏ−（メチルチオ）チオカルボニ
ル誘導体 180mgをトルエン４mlに溶かし、水素化トリブ
チルスズ0.18ml、α，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル５mgを加え、アルゴン気流中 110℃で50分間加熱して
反応させた。ヘキサンを加えて生じる沈殿を遠心分離
し、これをシリカゲル・カラム（直径16mm、高さ17cm、
初めクロロホルム、続いてクロロホルム−メタノール5
0：１で展開）で精製して表題化合物 154mgを得た。FD-
MS m/z 1191(M+ ）、〔α〕D 20＋37°(c 1.3，CHC
l3 ）。180 mg of this 5-O- (methylthio) thiocarbonyl derivative is dissolved in 4 ml of toluene, and 0.18 ml of tributyltin hydride and 5 mg of α, α'-azobisisobutyronitrile are added thereto. Heated to react. Hexane was added and the resulting precipitate was centrifuged. This was separated by a silica gel column (diameter 16 mm, height 17 cm,
First chloroform, then chloroform-methanol 5
(Developed at 0: 1) to give 154 mg of the title compound. FD-
MS m / z 1191 (M + ), [α] D 20 + 37 ° (c 1.3, CHC
l 3 ).

【００８４】（２）２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジ
ベカシン（化合物XIIIａ）：前項(1) で得られた化合物
149mgを88％ギ酸−メタノール混液(1：19）11.2mlに溶
かし、アルゴン中10％パラジウム炭素 520mgを加え、加
水素分解して(2.5時間）１位および３″位のアミノ基か
らベンジルオキシカルボニル基を除去した。反応液を濾
過し濃縮乾固して表題化合物96mgを得た。FD-MS m/z 92
3(M+H)+ 。(2) 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2 "-dideoxydivekacin (Compound XIIIa): Compound obtained in (1) above
149 mg was dissolved in 11.2 ml of a 88% formic acid-methanol mixture (1:19), 520 mg of 10% palladium carbon in argon was added, and hydrogenolysis was carried out (2.5 hours) to convert benzyloxycarbonyl from the amino group at the 1-position and 3 ″ -position. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness to give 96 mg of the title compound, FD-MS m / z 92
3 (M + H) + .

【００８５】（３）２″−アミノ−５，２″−ジデオキ
シアルベカシン（化合物Ib）：前項（２）で得られた化
合物93mgをＴＨＦ ３mlに溶かし、その溶液へトリエチ
ルアミン15μｌを加え、こうして得られた溶液に、ＴＨ
Ｆ(1.2ml）中４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシ酪酸37mgにＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド15mg、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド28mgを加えることにより調製した活性エステルの溶液
を加えた。その反応混合物を、−15−20℃で一晩反応し
た。少量の不溶物を濾去した後、濾液を濃縮乾固した。
残渣をクロロホルム６mlに溶解し、飽和重曹水、10％食
塩水各２mlで洗浄した後、濃縮乾固(100mg）しシリカゲ
ル・カラム（直径16mm、高さ25cm、クロロホルム−メタ
ノール30：１で展開）で精製し縮合生成物として１−Ｎ
−〔（Ｓ）−４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミ
ノ−４″，６″−Ｏ−ベンジリデン−３，２′，６′，
２″−Ｎ−テトラキス（t-ブトキシカルボニル）−５，
２″−ジデオキシジベカシン（化合物XIVa）81mgを得
た。(3) 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin (compound Ib): 93 mg of the compound obtained in the above item (2) was dissolved in 3 ml of THF, and 15 μl of triethylamine was added to the solution. To the solution
A solution of the active ester prepared by adding 15 mg of N-hydroxysuccinimide and 28 mg of dicyclohexylcarbodiimide to 37 mg of 4- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyric acid in F (1.2 ml) was added. The reaction mixture was reacted at -15-20 C overnight. After filtering off a small amount of insolubles, the filtrate was concentrated to dryness.
The residue was dissolved in 6 ml of chloroform, washed with 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 2 ml of 10% saline solution, concentrated to dryness (100 mg) and concentrated on a silica gel column (diameter 16 mm, height 25 cm, developed with chloroform-methanol 30: 1). And 1-N as a condensation product
-[(S) -4- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-hydroxybutyryl] -2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 ', 6',
2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,
81 mg of 2 ″ -dideoxydivekacin (compound XIVa) were obtained.

【００８６】これを90％トリフルオロ酢酸 1.8mlに溶か
し、室温に１時間放置した後、反応液を濃縮乾固しエー
テル洗浄（９ml）した。残渣を少量の水に溶かしアンバ
ーライトCG−50（NH4 + 型、18ml）のカラムに通過吸着
させ、水洗（40ml）後、0.1-1.5Mのアンモニア水でグラ
ジエント溶出して精製し、本発明における目的化合物で
ある２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシン
27mgを得た。This was dissolved in 1.8 ml of 90% trifluoroacetic acid, allowed to stand at room temperature for 1 hour, and the reaction solution was concentrated to dryness and washed with ether (9 ml). The residue was dissolved in a small amount of water, absorbed by passing through a column of Amberlite CG-50 (NH 4 + type, 18 ml), washed with water (40 ml), and purified by gradient elution with 0.1-1.5 M aqueous ammonia to purify the present invention. 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin, which is the target compound in
27 mg were obtained.

【００８７】実施例３ ２″−アミノ−２″−デオキシ
ジベカシン〔化合物IIa 〕の合成 実施例１ (3)記載の２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシ
ン（化合物IXａ）38mgを、実施例１（４）記載と同様に
90％トリフルオロ酢酸で脱保護し、且つアンバーライト
CG−50で精製して、目的化合物である２″−アミノ−
２″−デオキシジベカシン16mgを得た。 Example 3 Synthesis of 2 "-amino-2" -deoxydibekacin [compound IIa] 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3,2 'described in Example 1 (3) 38 mg of 6,6 ', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin (compound IXa) was prepared in the same manner as described in Example 1 (4).
Deprotection with 90% trifluoroacetic acid and Amberlite
After purification by CG-50, the target compound 2 ″ -amino-
16 mg of 2 ″ -deoxydivekacin were obtained.

【００８８】実施例４ ２″−アミノ−５，２″−ジデ
オキシジベカシン〔化合物IIb 〕の合成 実施例２ (2)記載の２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−ベ
ンジリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（ｔ−ブトキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジ
ベカシン（化合物XIIIa ）61mgを、実施例１（４）記載
と同様に、90％トリフルオロ酢酸で脱保護し、且つアン
バーライトCG−50で精製して、目的化合物である２″−
アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシン21mgを得た。 Example 4 Synthesis of 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin [compound IIb] 2 "-amino-4", 6 "-O-benzylidene-3, described in Example 2 (2) 61 mg of 2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (t-butoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin (compound XIIIa) was treated with 90% trifluoroacetic acid in the same manner as described in Example 1 (4). And purified with Amberlite CG-50 to give the desired compound 2 ″-
21 mg of amino-5,2 "-dideoxydivekacin were obtained.

【００８９】[0089]

【発明の効果】次の一般式（Ｉ）および（II） The following general formulas (I) and (II)

【００９０】〔式中、いずれもＲがOH基または水素原子
である〕で表わされる新規化合物である２″−アミノ−
２″−デオキシアルベカシン、２″−アミノ−５，２″
−ジデオキシアルベカシン、２″−アミノ−２″−デオ
キシジベカシンおよび２″−アミノ−５，２″−ジデオ
キシジベカシンを合成した。これらの新規化合物および
それぞれの酸付加塩は、メチシリン耐性黄色ぶどう球菌
のみならずグラム陽・陰性菌に広く抗菌活性を有するの
で、細菌感染症の化学療法剤として有用である。Wherein 2′-amino- is a novel compound represented by the formula: wherein R is an OH group or a hydrogen atom.
2 "-deoxyarbekacin, 2" -amino-5,2 "
-Dideoxyarbekacin, 2 "-amino-2" -deoxydivekacin and 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin were synthesized. These novel compounds and their respective acid addition salts have a broad antibacterial activity not only on methicillin-resistant Staphylococcus aureus but also on Gram-positive and -negative bacteria, and are therefore useful as chemotherapeutic agents for bacterial infections.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 五味 修一 東京都大田区上池台３丁目17番17号 ア イビーハイツ202 (72)発明者 田村 淳 神奈川県横浜市港北区日吉本町３丁目40 番30号 緑風荘404 (72)発明者 池田 洋子 東京都中野区東中野１丁目32番１号 サ ンクス東中野Ａ−209 (72)発明者 池田 大四郎 東京都渋谷区代々木５丁目29番８号 代々木コーポラス107 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５丁目１番11号 ニユーフジマンシヨン701 (56)参考文献 特開 昭63−39891（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/234 A61K 31/7036 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Shuichi Gomi 3-17-17 Kamiikedai, Ota-ku, Tokyo A-ibi Heights 202 (72) Inventor Atsushi Tamura 3--40-30 Hiyoshi Honcho, Kohoku-ku, Yokohama, Kanagawa Shoso 404 (72) Inventor Yoko Ikeda 1-32 Higashinakano, Nakano-ku, Tokyo Sankus Higashinakano A-209 (72) Inventor Daishiro Ikeda 5-29-8 Yoyogi, Shibuya-ku, Tokyo Yoyogi Corpora 107 (72) ) Inventor Tomio Takeuchi 5-1-1, Higashi-Gotanda, Shinagawa-ku, Tokyo, Japan New Fujiman 701 (56) References JP-A-63-39891 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07H 15/234 A61K 31/7036 CA (STN) CAOLD (STN) REGISTRY (STN)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシン
またはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加
塩。1. The following general formula (I) [Wherein R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom], 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin or a 5-deoxy derivative thereof, and an acid addition salt thereof. 【請求項２】 ２″−アミノ−２″−デオキシアルベカ
シン〔一般式（Ｉ）のＲがヒドロキシル基の場合〕であ
る請求項１記載の化合物、およびその酸付加塩。2. The compound according to claim 1, which is 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin (when R in formula (I) is a hydroxyl group), and an acid addition salt thereof. 【請求項３】 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシア
ルベカシン〔一般式（Ｉ）のＲが水素原子の場合〕であ
る請求項１記載の化合物、およびその酸付加塩。3. The compound according to claim 1, which is 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin (when R in formula (I) is a hydrogen atom), and an acid addition salt thereof. 【請求項４】 次の一般式（II） 〔式中、Ｒはヒドロキシル基または水素原子を示す〕で
表わされる２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンま
たはその５−デオキシ誘導体、およびそれらの酸付加
塩。4. The following general formula (II) [Wherein R represents a hydroxyl group or a hydrogen atom], 2 "-amino-2" -deoxydibekacin or a 5-deoxy derivative thereof, and an acid addition salt thereof. 【請求項５】 ２″−アミノ−２″−デオキシジベカシ
ン〔一般式(II)のＲがヒドロキシル基の場合〕である請
求項４記載の化合物、およびその酸付加塩。5. The compound according to claim 4, which is 2 "-amino-2" -deoxydivekacin [when R in formula (II) is a hydroxyl group], and an acid addition salt thereof. 【請求項６】 ２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジ
ベカシン〔一般式（II）のＲが水素原子の場合〕である
請求項４記載の化合物、およびその酸付加塩。6. The compound according to claim 4, which is 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin [when R in formula (II) is a hydrogen atom], and an acid addition salt thereof. 【請求項７】 一般式(III） 〔式中、Ａは加水分解により脱離できるアミノ保護基で
あるアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる３，
２′，６′-N- トリス（アルコキシカルボニル）−ジベ
カシンの１位及び３″位アミノ基を、加水素分解により
脱離できるアミノ保護基であるアラルキルオキシカルボ
ニル基で保護して次の一般式（IV） 〔式中、Ａは前記の意味をもち、Ｂはアラルキルオキシ
カルボニル基を示す〕で表わされる１，３″-N- ビス
（アラルキルオキシカルボニル）−３，２′，６′−Ｎ
−トリス（アルコキシカルボニル）−ジベカシンを生成
し、次に、式（IV）の化合物の４″位及び６″位のヒド
ロキシル基２個をヒドロキシル保護基としてのアラルキ
リデン基またはアルキリデン基で保護して次式（Ｖ） 〔式中、Ａ及びＢは前記の意味をもち、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル)-
３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシカルボニル）
−ジベカシンを生成し、式（Ｖ）の化合物の２″位ヒド
ロキシル基を酸化剤で酸化して次式（VI） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−
３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキシカルボニル）
−２″−デオキシ−２″−オキソ−ジベカシンを生成
し、式（VI）の化合物の２″−オキソ基を酢酸アンモニ
ウムの存在下に水素化物で還元して２″−アミノ基に変
換し、これにより次式（VII) 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′−Ｎ−トリス（アルコキ
シカルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成し、
式（VII ）の化合物の２″位アミノ基をアルコキシカル
ボニル基（Ａ）で保護して次式（VIII） 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″,6″−Ｏ−アラルキリデンまたはア
ルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカ
ルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
を生成し、式（VIII）の化合物の１位及び３″位のアミ
ノ基から加水素分解によりアラルキルオキシカルボニル
基（Ｂ）を脱離して次式（IX） 〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシン
を生成し、式（IX）の化合物の１位アミノ基を次式
（Ｘ） 〔式中、Ａ´は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式（XI） 〔式中、Ａ、Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカ
ルボニル）−２″−デオキシジベカシンを生成させ、さ
らに式（XI）の化合物を加水分解にかけてアルコキシカ
ルボニル基（Ａ）と、ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキ
シカルボニル基またはアルコキシカルボニル基（Ａ´）
と、アラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）とを
脱離させる各工程より成る、次式（Ｉa ） の２″−アミノ−２″−デオキシアルベカシンの製造
法。7. General formula (III) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group which is an amino protecting group which can be removed by hydrolysis.
The 1- and 3-position amino groups of 2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin are protected with an aralkyloxycarbonyl group, which is an amino protecting group capable of being removed by hydrogenolysis, and has the following general formula: (IV) [Wherein, A has the above-mentioned meaning, and B represents an aralkyloxycarbonyl group] 1,3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,2 ′, 6′-N
-Tris (alkoxycarbonyl) -dibekacin is formed, and then the two 4′- and 6 ″ -hydroxyl groups of the compound of formula (IV) are protected with an aralkylidene or alkylidene group as a hydroxyl protecting group. Equation (V) [Wherein A and B have the above-mentioned meanings, and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group] 4 ″, 6 ″ -O-aralkylidene or alkylidene-
1,3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl)
To produce dibekacin and oxidize the 2′-hydroxyl group of the compound of formula (V) with an oxidizing agent to obtain the compound of formula (VI) [Wherein A, B and Y have the same meanings as above], 4 ″, 6 ″ -O-aralkylidene or alkylidene-
1,3 ″ -N-bis (aralkyloxycarbonyl)-
3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl)
To produce -2 "-deoxy-2" -oxo-dibekacin, and to convert the 2 "-oxo group of the compound of formula (VI) with a hydride in the presence of ammonium acetate to a 2" -amino group; This gives the following equation (VII) [Wherein A, B and Y have the same meanings as above], 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)- 3,2 ', 6'-N-tris (alkoxycarbonyl) -2 "-deoxydivekacin is produced,
The 2′-position amino group of the compound of the formula (VII) is protected with an alkoxycarbonyl group (A) to give the following formula (VIII) [Wherein A, B and Y have the same meanings as above], 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)- 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is produced and hydrogenolyzed from the 1- and 3 "-amino groups of the compound of formula (VIII). The aralkyloxycarbonyl group (B) is eliminated to give the following formula (IX) [Wherein A and Y have the same meanings as above] represented by 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (alkoxy Carbonyl) -2 ″ -deoxydivekacin to form the 1-amino group of the compound of formula (IX) by the following formula (X) (Wherein A ′ represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group that can be removed by hydrolysis). (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl) -Or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylated with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide, the following formula (XI) [Wherein A, Y and A ′ have the same meaning as above], represented by the formula: 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is produced, and the compound of formula (XI) is hydrolyzed to obtain an alkoxycarbonyl group (A) and p- Alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or alkoxycarbonyl group (A ')
And each step of removing an aralkylidene group or an alkylidene group (Y) from the following formula (Ia) Production method of 2 "-amino-2" -deoxyarbekacin. 【請求項８】 一般式（VIII） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｂはアラルキル
オキシカルボニル基、Ｙはアラルキリデン基またはアル
キリデン基を示す〕で表わされる２″−アミノ−４″，
６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−１，
３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシカルボニル）−３，
２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカルボ
ニル）−２″−デオキシジベカシンの５位ヒドロキシ基
を公知のデオキシ化法により脱離して次式（XII) 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｙは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−１，３″−Ｎ−ビス（アラルキルオキシ
カルボニル）−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベ
カシンを生成し、式(XII）の化合物の１位及び３″位の
アミノ基からアラルキルオキシカルボニル基（Ｂ）を脱
離して次式（XIII） 〔式中、Ａ及びＹは前記の意味をもつ〕で表わされる
２″−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたは
アルキリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス
（アルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベ
カシンを生成し、次に式（XIII）の化合物の１位アミノ
基を次式（Ｘ） 〔式中、Ａ′は加水分解により脱離できるアミノ保護基
としてのｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカルボニル
基またはアルコキシカルボニル基を示す〕で表わされる
（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベンジルオキシカル
ボニル−またはアルコキシカルボニル−アミノ）−２−
ヒドロキシ酪酸の活性エステルまたは酸ハライドでアシ
ル化させて次式(XIV） 〔式中、Ａ、Ｙ及びＡ′は前記の意味をもつ〕で表わさ
れる１−Ｎ−〔（Ｓ）−４−（ｐ−アルコキシ置換ベン
ジルオキシカルボニル−またはアルコキシカルボニル−
アミノ）−２−ヒドロキシブチリル〕−２″−アミノ−
４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアルキリデン−
３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（アルコキシカ
ルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシンを生成さ
せ、さらに式(XIV）の化合物を加水分解にかけてアルコ
キシカルボニル基（Ａ）と、p-アルコキシ置換ベンジル
オキシカルボニル基またはアルコキシカルボニル基
（A'）と、アラルキリデン基またはアルキリデン基
（Ｙ）とを脱離させる各工程より成る、次式（Ib） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシアルベカシンの
製造法。8. The formula (VIII) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group, B represents an aralkyloxycarbonyl group, and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group.
6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,
3 "-N-bis (aralkyloxycarbonyl) -3,
The 5-position hydroxy group of 2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydivekacin is eliminated by a known deoxylation method to obtain the following formula (XII) [Wherein A, B and Y have the same meanings as above], 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-1,3" -N-bis (aralkyloxycarbonyl)- 3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin is produced, and aralkyloxy is synthesized from the amino groups at the 1-position and 3 "-position of the compound of the formula (XII). The carbonyl group (B) is eliminated to give the following formula (XIII) [Wherein A and Y have the same meanings as above] represented by 2 "-amino-4", 6 "-O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2" -N-tetrakis (alkoxy Carbonyl) -5,2 ″ -dideoxydivekacin, and then the 1-position amino group of the compound of formula (XIII) is replaced by the following formula (X) (Wherein A 'represents a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group as an amino-protecting group which can be removed by hydrolysis). (S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl) -Or alkoxycarbonyl-amino) -2-
Acylated with an active ester of hydroxybutyric acid or an acid halide, the following formula (XIV) [Wherein A, Y and A ′ have the same meaning as above], represented by the formula: 1-N-[(S) -4- (p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl- or alkoxycarbonyl-
Amino) -2-hydroxybutyryl] -2 ″ -amino-
4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-
3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydivekacin is produced, and the compound of the formula (XIV) is hydrolyzed to obtain an alkoxycarbonyl group (A); The following formula (Ib) comprising the steps of removing a p-alkoxy-substituted benzyloxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl group (A ′) from an aralkylidene group or an alkylidene group (Y) Production method of 2 "-amino-5,2" -dideoxyarbekacin. 【請求項９】 一般式（IX) 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキル
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−２″−デオキシジベカシンから
アラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）とアルコ
キシカルボニル基（Ａ）とを脱離することから成る、式
(IIa） の２″−アミノ−２″−デオキシジベカシンの製造法。9. The formula (IX) [In the formula, A represents an alkoxycarbonyl group, Y represents an aralkyldene group or an alkylidene group.]
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -2" -deoxydibekacin to aralkylidene group or alkylidene group (Y) Leaving an alkoxycarbonyl group (A)
(IIa) Production method of 2 "-amino-2" -deoxydivekacin. 【請求項１０】 一般式（XIII） 〔式中、Ａはアルコキシカルボニル基、Ｙはアラルキリ
デン基またはアルキリデン基を示す〕で表わされる２″
−アミノ−４″，６″−Ｏ−アラルキリデンまたはアル
キリデン−３，２′，６′，２″−Ｎ−テトラキス（ア
ルコキシカルボニル）−５，２″−ジデオキシジベカシ
ンからアラルキリデン基またはアルキリデン基（Ｙ）と
アルコキシカルボニル基(A) とを脱離することから成
る、式(IIb） の２″−アミノ−５，２″−ジデオキシジベカシンの製
造法。10. The formula (XIII) Wherein A represents an alkoxycarbonyl group and Y represents an aralkylidene group or an alkylidene group.
-Amino-4 ", 6" -O-aralkylidene or alkylidene-3,2 ', 6', 2 "-N-tetrakis (alkoxycarbonyl) -5,2" -dideoxydibekacin to aralkylidene group or alkylidene group (Y ) And the alkoxycarbonyl group (A) The method for producing 2 "-amino-5,2" -dideoxydivekacin of the above.
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