JPH06128226A - Production of halogenoindole - Google Patents
Production of halogenoindoleInfo
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- JPH06128226A JPH06128226A JP4303268A JP30326892A JPH06128226A JP H06128226 A JPH06128226 A JP H06128226A JP 4303268 A JP4303268 A JP 4303268A JP 30326892 A JP30326892 A JP 30326892A JP H06128226 A JPH06128226 A JP H06128226A
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ハロゲノインドール類
の製造方法に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing halogenoindoles.
【０００２】[0002]
【従来の技術】ハロゲノインドール又はこれらの核アル
キル置換誘導体からなるハロゲノインドール類は、医農
薬の製造原料として有用な化合物である。ハロゲノイン
ドール類の合成法としては、インドール類を直接ハロゲ
ン化する方法がある。 (例えば、ブロム化(Can.J.Chem.
41,2399(1963))、ヨード化(Chem.Ber.,41,4001(1908))
。しかしながら、インドール類を直接ハロゲン化する
方法は、ハロゲン化される置換位置が限定され、特にベ
ンゼン環にハロゲン化させることは難しい。また、３位
に置換基がない場合、プロトン酸が生成するような通常
のハロゲン化の条件では、原料のポリマー化が起こり収
率を低下させる。BACKGROUND OF THE INVENTION Halogenoindoles consisting of halogenoindoles or their nuclear alkyl-substituted derivatives are useful compounds as raw materials for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals. As a synthetic method of halogenoindoles, there is a method of directly halogenating indoles. (For example, brominated (Can.J.Chem.
41,2399 (1963)), iodinated (Chem.Ber., 41,4001 (1908))
. However, in the method of directly halogenating indoles, the substitution position to be halogenated is limited, and it is particularly difficult to halogenate the benzene ring. Further, when there is no substituent at the 3-position, under normal conditions for halogenation such that a protic acid is produced, the raw material is polymerized to lower the yield.
【０００３】従って、ハロゲノインドール類を効率良く
製造する方法として、インドール類を直接ハロゲン化せ
ず、通常のハロゲン化条件にて問題なく行うことができ
るインドリン類をハロゲン化した後、ハロゲノインドリ
ン類を酸化脱水素し、ハロゲノインドール類とする方法
がある。一般にインドリン類の脱水素触媒として、二酸
化マンガン(J.Heterocyclic Chem.,17,1663(1980))、パ
ラジウムブラック (日本化学雑誌,78,148(1957))等が知
られている。しかしながら、二酸化マンガンによる酸化
脱水素法は、二酸化マンガンの使用量が基質に対して化
学量論量以上必要とするので経済的でなく、大量の廃棄
物が排出するので環境的にも問題がある。また、副反応
として過酸化物等が生成し、反応収率は高くない。パラ
ジウムブラックによる方法は、高価なパラジウム使用量
が多く経済的でなく、反応温度が高温であるため熱安定
性が低い基質には使用できない。又、ハロゲノイントリ
ン類の場合、副反応として、パラジウムの脱ハロゲン化
が起こり、収率が低下する。反応許容の基質についても
分解物が生成し、反応収率は高くない。Therefore, as a method for efficiently producing halogenoindoles, halogenation of indolines which can be carried out under normal halogenation conditions without halogenation of indoles directly is carried out. There is a method of oxidative dehydrogenation to obtain halogenoindoles. Generally, manganese dioxide (J. Heterocyclic Chem., 17, 1663 (1980)), palladium black (Japanese Chemical Journal , 78, 148 (1957)) and the like are known as dehydrogenation catalysts for indolines. However, the oxidative dehydrogenation method using manganese dioxide is not economical because the amount of manganese dioxide used is more than the stoichiometric amount with respect to the substrate, and is also environmentally problematic because a large amount of waste is discharged. . In addition, the reaction yield is not high because a peroxide or the like is generated as a side reaction. The method using palladium black is not economical because it uses a large amount of expensive palladium and cannot be used for a substrate having low thermal stability because the reaction temperature is high. Further, in the case of halogenointrins, dehalogenation of palladium occurs as a side reaction and the yield decreases. The reaction yield is not high because decomposition products are produced also for the reaction-permissible substrate.
【０００４】これらのインドリン類の脱水素触媒の欠点
を補う方法として、コバルト（II）錯体触媒による酸化
脱水素反応が報告されている。（Chem.lett.,1980,128
7) この方法は、インドリン類を温和な酸化条件下で脱
水素させ、高収率でインドール類を製造する方法として
優れている。しかしながら、実施記載されているインド
リン類の種類としては、アルキル基、ニトロ基、プロピ
オン酸エステル基で置換されたインドリン類及びジヒド
ロトリプトファン誘導体のみであり、他の官能基を有す
るインドリン類については報告されていない。官能基の
種類によって触媒の反応活性が大きく異なることが報告
されており、ハロゲノインドリン類の反応性に関して
は、明らかでない。As a method of compensating for the drawbacks of these dehydrogenation catalysts of indolines, an oxidative dehydrogenation reaction using a cobalt (II) complex catalyst has been reported. (Chem.lett. , 1980, 128
7) This method is excellent as a method for producing indoles in high yield by dehydrogenating indolines under mild oxidizing conditions. However, the types of indolines described and described are only indolines and dihydrotryptophan derivatives substituted with an alkyl group, a nitro group, a propionic acid ester group, and indolines having other functional groups have been reported. Not not. It has been reported that the reaction activity of the catalyst varies greatly depending on the type of functional group, and the reactivity of halogenoindolines is not clear.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】本発明はハロゲノイン
ドリン類から、高収率且つ高純度でハロゲノインドール
類を得ることができる製造法の提供を目的とする。DISCLOSURE OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a process for producing halogenoindoles from halogenoindolines in high yield and high purity.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは、
上記のような問題点を解決し、ハロゲノインドール類の
製造法の確立を目的として鋭意研究を行い、ハロゲノイ
ンドリン類をコバルト（II）錯体触媒としてのビスサル
チルデンエチレンジアミノコバルト（II）類の存在下、
分子状酸素により酸化脱水素させることによって、高純
度のハロゲノインドール類を高収率で得られることを見
出し、本発明を完成した。Therefore, the present inventors have
In order to solve the above-mentioned problems and to establish a method for producing halogenoindoles, intensive research was conducted, and halogenoindolines existed as cobalt (II) complex catalysts in the presence of bis-sultylideneethylenediaminocobalt (II). under,
The inventors have found that high-purity halogenoindoles can be obtained in high yield by oxidative dehydrogenation with molecular oxygen, and completed the present invention.
【０００７】本発明でいうハロゲノインドール類は、ハ
ロゲンがインド−ル環のベンゼン環部分及び／又はピロ
ール環部分上に置換されたものでハロゲンの数は１個又
は２個以上であってもよい。ハロゲンは、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素である。また、ハロゲン以外の置換
基としては、メチル基、エチル基などの低級アルキル基
である。この低級アルキル基もベンゼン環部分及び／又
はピロール環部分上に置換されたものであることがで
き、この数は１個又は２個以上であってもよい。具体的
には、５−ブロモインド−ル、５−クロロインド−ル等
が挙げられる。そして、原料となるハロゲノインドリン
類は、前記ハロゲノインド−ル類のピロール環部分が核
水素化されたものである。したがって、５−ブロモイン
ド−ルを目的物とするときは、５−ブロモインドリンが
原料となる。The halogenoindoles referred to in the present invention are those in which halogen is substituted on the benzene ring portion and / or the pyrrole ring portion of the indol ring, and the number of halogens may be 1 or 2 or more. . Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Substituents other than halogen are lower alkyl groups such as methyl group and ethyl group. This lower alkyl group may also be substituted on the benzene ring portion and / or the pyrrole ring portion, and the number may be 1 or 2 or more. Specific examples include 5-bromoindole and 5-chloroindole. The halogenoindolines used as a raw material are obtained by nuclear hydrogenating the pyrrole ring part of the above halogenoindoles. Therefore, when 5-bromoindole is the target product, 5-bromoindoline is a raw material.
【０００８】本発明で使用するコバルト（II）錯体触媒
は、中心金属コバルト（II）に対して、４配座錯体で４
分子間及び分子内配座のいずれでもよいが、分子内４配
座錯体が好ましい。配位子としては、配位可能な酸素及
び窒素等のヘテロ原子を有するものでよいが、特に酸素
と窒素原子が好ましい。具体的には、o-サルチルアルデ
ヒドとエチレンジアミンの縮合体からなるシッフベース
コバルド (II) 錯体、すなわち、ビスサルチルデンエチ
レンジアミノコバルト（II） (bis-(salicylidene)ethy
lenediaminatocobbalt(II)）又はこのベンゼン環にアル
キル又はアルコキシ等の置換基が付いた誘導体である。
この錯体触媒の使用量は、ハロゲノインドリン類に対し
て、０．２〜２０重量％必要とするが、通常、０．５〜
５重量％が好ましい。The cobalt (II) complex catalyst used in the present invention is a tetradentate complex with a central metal cobalt (II) of 4 conformation.
Either intermolecular or intramolecular conformation may be used, but an intramolecular tetradentate complex is preferable. The ligand may have a coordinating hetero atom such as oxygen and nitrogen, but oxygen and nitrogen atoms are particularly preferable. Specifically, a Schiff-based Cobald (II) complex composed of a condensate of o-sulfylaldehyde and ethylenediamine, that is, bis-sultyldenene ethylenediaminocobalt (II) (bis- (salicylidene) ethy
lenediaminatocobbalt (II)) or a derivative in which a substituent such as alkyl or alkoxy is attached to the benzene ring.
The amount of the complex catalyst used is 0.2 to 20% by weight with respect to the halogenoindolines, but usually 0.5 to
5% by weight is preferred.
【０００９】本発明の反応は、分子状酸素が必要である
が、純酸素の代わりに空気を使用してもよい。通常、反
応圧力は、常圧で行うが、加圧してもよい。常圧の場
合、純酸素あるいは空気を反応混合物に直接吹き込む。
本発明の反応に使用する溶媒としては、コバルト（II）
錯体触媒を分解させる酸性を示す溶媒以外で、原料ハロ
ゲノインドリン類に対する溶解性が優れている溶媒であ
れば、特に制限はない。例えば、メタノール、エタノー
ル等の低級アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族系溶媒、ジエチルエーテル、メチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸エチル、メチルエチルケトンなどのエステル及びケ
トン類が挙げられる。溶媒量は、ハロゲノインドリンに
対して１〜１０重量倍である。Although the reaction of the present invention requires molecular oxygen, air may be used instead of pure oxygen. Usually, the reaction pressure is atmospheric pressure, but it may be increased. At atmospheric pressure, pure oxygen or air is blown directly into the reaction mixture.
The solvent used in the reaction of the present invention includes cobalt (II)
There is no particular limitation as long as it is a solvent that has excellent solubility in the raw material halogenoindolines other than the solvent that exhibits acidity for decomposing the complex catalyst. For example, lower alcohols such as methanol and ethanol, aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, methyl ether, tetrahydrofuran and dioxane,
Examples include esters and ketones such as ethyl acetate and methyl ethyl ketone. The amount of solvent is 1 to 10 times the weight of halogenoindoline.
【００１０】本発明の反応は、ハロゲノインドリン類の
触媒に対する活性によるが、反応温度をは、通常１０〜
１００℃の範囲であるが、好ましくは、５０℃以下で行
う。反応時間は、ハロゲノインドリン類の触媒に対する
活性及び触媒量によるが、０．５〜２４時間である。The reaction of the present invention depends on the activity of the halogenoindolines with respect to the catalyst, but the reaction temperature is usually 10 to 10.
The temperature is in the range of 100 ° C., but preferably 50 ° C. or lower. The reaction time is 0.5 to 24 hours, depending on the activity of the halogenoindolines on the catalyst and the amount of the catalyst.
【００１１】反応後、得られた反応混合物に、活性炭、
ケイソウ土、白土等を加え、触媒を吸着分離させる。吸
着剤を濾過し得られた母液を濃縮して粗ハロゲノインド
ール類を得る。粗ハロゲノインドール類は、再結晶等の
常法により精製することができる。After the reaction, the obtained reaction mixture was treated with activated carbon,
Add diatomaceous earth and clay to adsorb and separate the catalyst. The adsorbent is filtered and the obtained mother liquor is concentrated to obtain crude halogenoindoles. The crude halogenoindoles can be purified by a conventional method such as recrystallization.
【００１２】[0012]
【実施例】以下、比較例、実施例に基づいて、本発明に
ついて説明する。「％」は「モル％」であり、純度は高
速液体クロマトグラフィーにより測定した値である。ま
た、収率は、仕込んだハロゲノインドリン類のモル数に
対する粗ハロゲノインドール類に含まれるハロゲノイン
ドール類の純分のモル比である。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to comparative examples and examples. "%" Is "mol%", and the purity is a value measured by high performance liquid chromatography. The yield is the molar ratio of the pure halogenoindoles contained in the crude halogenoindoles to the moles of the charged halogenoindolines.
【００１３】比較例１ 5-ブロモインドリン５．０ｇ（0.0253mol)、パラジウム
ブラック１．６ｇ(0.015mol)にニトロベンゼン６５ｇを
加え攪拌しながら２０時間還流させた。反応終了後、冷
却してパラジウムを濾過した後、母液を水洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。ニトロベンゼンを減圧下留去し
て粗5-ブロモインドール４．３ｇを得た。純度４８．３
％，収率４１．９％。Comparative Example 1 To 5.0 g (0.0253 mol) of 5-bromoindoline and 1.6 g (0.015 mol) of palladium black were added 65 g of nitrobenzene, and the mixture was refluxed for 20 hours while stirring. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and palladium was filtered, then the mother liquor was washed with water and dried over sodium sulfate. Nitrobenzene was distilled off under reduced pressure to obtain crude 5-bromoindole (4.3 g). Purity 48.3
%, Yield 41.9%.
【００１４】実施例１ 5-ブロモインドリン２０ｇ（0.101mol) 、ビスサルチル
デンエチレンジアミノコバルト（II）０．４ｇ(1.23 ×
10-3mol)にメタノール６０ｇを加え溶解させた。室温下
で、攪拌しながら、空気を毎分２００ml/minの割合で８
時間反応液に吹き込んだ。その際、反応液の温度は、最
高３９℃まで発熱した。反応終了後、白土２．０ｇ加
え，触媒を吸着させた後、白土を濾過した。母液からメ
タノールを留去して、粗5-ブロモインドール１９．８ｇ
を得た。純度９３．９％，収率９４．０％。Example 1 20 g (0.101 mol) of 5-bromoindoline, 0.4 g (1.23 ×) of bis-saltyldenethylenediaminocobalt (II)
To 10 -3 mol), 60 g of methanol was added and dissolved. Air at a rate of 200 ml / min per minute with stirring at room temperature.
Bubbling into the reaction for hours. At that time, the temperature of the reaction solution exothermed to a maximum of 39 ° C. After the reaction was completed, 2.0 g of clay was added to adsorb the catalyst, and then the clay was filtered. Methanol was distilled off from the mother liquor to give crude 5-bromoindole (19.8 g).
Got Purity 93.9%, yield 94.0%.
【００１５】実施例２ 5-ブロモインドリン１３ｇ（0.066mol) 、ビスサルチル
デンエチレンジアミノコバルト（II）０．１３ｇ(4.00
×10-4mol)にメタノール１００ｇを加え溶解させた。反
応液を攪拌しながら加熱して６０℃とした後、空気を毎
分２００ml/minの割合で１２時間反応液に吹き込んだ。
反応終了後、白土１．３ｇ加え，触媒を吸着させた後、
白土を濾過した。母液からメタノールを留去して、粗5-
ブロモインドール１２．６ｇを得た。純度９１．６％，
収率８９．２％。Example 2 13 g (0.066 mol) of 5-bromoindoline, 0.13 g (4.00) of bis-sultyldenene ethylenediaminocobalt (II)
100 g of methanol was added to x10 -4 mol) and dissolved. The reaction solution was heated with stirring to 60 ° C., and then air was blown into the reaction solution at a rate of 200 ml / min for 12 hours.
After the reaction was completed, 1.3 g of clay was added to adsorb the catalyst,
The clay was filtered. Methanol was distilled off from the mother liquor to give crude 5-
12.6 g of bromoindole was obtained. Purity 91.6%,
Yield 89.2%.
【００１６】[0016]
【発明の効果】本発明によれば、ハロゲノインドリン類
から、高純度のハロゲノインドール類を高収率で得るこ
とができる。According to the present invention, highly pure halogenoindoles can be obtained in high yield from halogenoindolines.
Claims (1)
酸素により、ハロゲノインドリン類を酸化脱水素させて
ハロゲノインドール類を製造する方法において、コバル
ト（II）錯体触媒としてビスサルチルデンエチレンジア
ミノコバルト（II）類を使用することを特徴とするハロ
ゲノインドール類の製造方法。1. A method for producing a halogenoindole by oxidatively dehydrogenating a halogenoindoline with molecular oxygen in the presence of a cobalt (II) complex catalyst, wherein bissityldenene ethylenediamino is used as the cobalt (II) complex catalyst. A method for producing halogenoindoles, which comprises using cobalt (II).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4303268A JPH06128226A (en) | 1992-10-16 | 1992-10-16 | Production of halogenoindole |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4303268A JPH06128226A (en) | 1992-10-16 | 1992-10-16 | Production of halogenoindole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06128226A true JPH06128226A (en) | 1994-05-10 |
Family
ID=17918917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4303268A Withdrawn JPH06128226A (en) | 1992-10-16 | 1992-10-16 | Production of halogenoindole |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06128226A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106966950A (en) * | 2017-04-17 | 2017-07-21 | 兰州大学 | A kind of preparation method of the bromo indole of pharmaceutical intermediate 5 |
-
1992
- 1992-10-16 JP JP4303268A patent/JPH06128226A/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106966950A (en) * | 2017-04-17 | 2017-07-21 | 兰州大学 | A kind of preparation method of the bromo indole of pharmaceutical intermediate 5 |
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