JPH0592945A - 4-trans-(n-isopropylideneamino)cyclohexanol and preparation thereof - Google Patents
4-trans-(n-isopropylideneamino)cyclohexanol and preparation thereofInfo
- Publication number
- JPH0592945A JPH0592945A JP2412702A JP41270290A JPH0592945A JP H0592945 A JPH0592945 A JP H0592945A JP 2412702 A JP2412702 A JP 2412702A JP 41270290 A JP41270290 A JP 41270290A JP H0592945 A JPH0592945 A JP H0592945A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- formula
- cis
- cyclohexanol
- isopropylideneamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 abstract description 10
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- HWAFCRWGGRVEQL-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxycyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(O)CC1 HWAFCRWGGRVEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OCTKLEFRMHWSLP-KYZUINATSA-N C(C)(C)=N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(C)(C)=N[C@@H]1CC[C@H](CC1)O OCTKLEFRMHWSLP-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 N-isopropylideneamino Chemical group 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/06—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C251/08—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton being acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）（「化５」）The present invention relates to the formula (I) ("Chemical formula 5")
【化５】 で示される新規の４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデ
ンアミノ）シクロヘキサノール、及びその製造方法に関
する。[Chemical 5] And a novel method for producing the same, 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol.
【０００２】本発明によるこの新規の化合物は、通常、
アンブロキソールとして知られているＮ−（２−アミノ
−３，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ
シクロヘキサノールを製造するための重要な中間体であ
る。The novel compounds according to the invention are usually
It is an important intermediate for the preparation of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-aminocyclohexanol, known as ambroxol.
【０００３】[0003]
【従来の技術】アンブロキソールは、気道や気管支の去
痰剤として非常によく用いられているものである。この
化合物を製造する際の重要な中間体である本発明の４−
トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロヘキ
サノール、及びその製造方法に関しては、文献上の記載
は皆無である。2. Description of the Related Art Ambroxol is very often used as an expectorant for the respiratory tract and bronchi. 4-of the present invention, which is an important intermediate in the production of this compound
There is no description in the literature regarding trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol and its production method.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
の４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シク
ロヘキサノール、及びその製造方法を提供することであ
る。An object of the present invention is to provide a novel 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol and a method for producing the same.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式（I
I）(「化６」)で示される４−シス／トランス−アセトア
ミドシクロヘキサノールを加水分解し、得られた式（II
I)(「化７」)で示される４−シス／トランス−アミノシク
ロヘキサノールをアセトンと反応させ、その反応混合物
から生成物を回収することにより、式（Ｉ）で示される
４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロ
ヘキサノールを製造する方法が提供される。According to the present invention, the formula (I
I) (“Chemical Formula 6”), 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol is hydrolyzed to obtain the obtained formula (II
I-("Chemical formula 7") 4-cis / trans-aminocyclohexanol is reacted with acetone and the product is recovered from the reaction mixture to give 4-trans- (formula 7) Methods of making N-isopropylideneamino) cyclohexanol are provided.
【０００６】[0006]
【化６】 [Chemical 6]
【０００７】[0007]
【化７】 [Chemical 7]
【０００８】式（II）(「化７」)で示される４−シス／ト
ランス−アセトアミドシクロヘキサノールの加水分解
を、強塩基の存在下に、反応混合物の均質性を確保しう
るような溶媒中で行なう。塩基として、アルカリ金属の
水酸化物を用いるのがよい。水酸化ナトリウムがより好
ましい。The hydrolysis of 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol of formula (II) ("Chemical formula 7") in the presence of a strong base in a solvent which ensures homogeneity of the reaction mixture. Do in. It is preferable to use an alkali metal hydroxide as the base. Sodium hydroxide is more preferred.
【０００９】反応は、使用される溶媒または混合溶媒に
応じ、広い温度範囲で行なうことができる。好適な温度
範囲は、90〜120℃である。The reaction can be carried out in a wide temperature range depending on the solvent or mixed solvent used. The preferred temperature range is 90-120 ° C.
【００１０】反応は、６〜18時間内で完了する。式（I
I）（「化６」）で示される４−シス／トランス−アセ
トアミドシクロヘキサノールは、８時間以内に、定量的
収率で生成される。生成物を、反応媒質と共に、溶媒−
溶媒抽出装置へ導く。抽出は、不活性の無極性溶媒、好
ましくは塩素化炭化水素により連続的に行なう。The reaction is completed within 6-18 hours. Expression (I
4-cis / trans-acetamidocyclohexanol represented by I) (“Chemical Formula 6”) is produced in quantitative yield within 8 hours. The product, together with the reaction medium, in a solvent-
Lead to a solvent extractor. The extraction is carried out continuously with an inert non-polar solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon.
【００１１】抽出時間は、溶媒の性質及び量によって異
なるが、８〜16時間である。クロロホルムを用いた場
合、８時間とするのが好ましい。The extraction time is 8 to 16 hours, depending on the nature and amount of the solvent. When chloroform is used, it is preferably 8 hours.
【００１２】溶媒を蒸留し、４−シス／トランス−アセ
トアミドシクロヘキサノールにアセトンを加えてから、
その混合物を、反応混合物の沸点に加熱する。その温度
で、シッフ塩の生成率は相当に高く、好適条件の下で
は、２時間以内で完了する。After distilling off the solvent and adding acetone to 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol,
The mixture is heated to the boiling point of the reaction mixture. At that temperature, the Schiff salt production rate is quite high and under suitable conditions is complete within 2 hours.
【００１３】反応混合物を冷却すると、所望のトランス
−４−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロヘキサノ
ールが、選択的に沈澱する。濾過または遠心分離によ
り、固形生成物を分離する。When the reaction mixture is cooled, the desired trans-4- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol is selectively precipitated. The solid product is separated by filtration or centrifugation.
【００１４】シス異性体の全くない４−トランス−（Ｎ
−イソプロピリデンアミノ）シクロヘキサノールが、良
好な収率で得られる。4-trans- (N
-Isopropylideneamino) cyclohexanol is obtained in good yield.
【００１５】これの純度は、非常に重要である。という
のは、薬剤成分の品質管理基準によれば、中間体、出発
材料からもたらされる異物、副生成物、または異性体か
らの異物の存在が殆んど許されないからである。The purity of this is very important. This is because, according to the quality control standards of drug components, the presence of foreign substances from intermediates, starting materials, by-products, or isomers is almost unacceptable.
【００１６】アンブロキソール製造の中間体である４−
トランス−アミノシクロヘキサノールは、シス／トラン
ス形異性体から分離される。上で述べたような品質要件
により、シス異性体及び副生成物の生成は、望ましくな
く、かつそれらを除去するのは、非常に手間がかかる。4- which is an intermediate for the production of ambroxol
Trans-aminocyclohexanol is separated from the cis / trans isomer. Due to the quality requirements as mentioned above, the formation of cis isomers and by-products is undesirable and their removal is very time consuming.
【００１７】アンブロキソールを合成するには、多くの
合成過程の初期段階においてシス異性体が含まれていな
い出発材料を使用する。そうでないと、後続の合成段階
における中間体の精製に、余計な労力と時間を要し、か
つ大きな損失を招く結果となる。To synthesize ambroxol, starting materials that are free of cis isomers are used in many early stages of the synthetic process. Otherwise, the purification of intermediates in subsequent synthetic steps would be extra labor and time consuming and result in significant losses.
【００１８】４−アセトアミドシクロヘキサノール。
は、触媒水素化により、ｐ−アセトアミドフェノールか
ら調製できる（ベリヒテ・デア・ドイッチェ・ヘミッシ
ェ・ゲゼルシャフト（Ber. Dtsch. Chem. Ges.）、72
巻、995ページ（1939年)；ジャナール・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（J．Am．Chem．Soc．）、
75巻、1345ページ（1953年）；カナディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー（Can．J．Chem．）、48巻、20
65ページ（1970年）参照）。4-acetamidocyclohexanol.
Can be prepared from p-acetamidophenol by catalytic hydrogenation (Berich Der Deutsche Hemische Gesellschaft (Ber. Dtsch. Chem. Ges.), 72.
Volume, 995 (1939); Janal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.),
75, 1345 (1953); Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), 48, 20
See page 65 (1970)).
【００１９】４−アセトアミドシクロヘキサノールは、
アミノ基及びヒドロキシル基の立体位置により、反応混
合物中で、シス及びトランス異性体の形で存在する。生
成されるシス／トランス異性体の比率は、還元を行なう
方法により、１：４〜１：１のようになる。4-acetamidocyclohexanol is
Due to the stereo positions of the amino and hydroxyl groups, they are present in the reaction mixture in the form of cis and trans isomers. The ratio of cis / trans isomers produced will be from 1: 4 to 1: 1 depending on how the reduction is carried out.
【００２０】異性体の分離は、異なる溶媒からの分別晶
出によって行なわれる（米国特許第2,152,960明細書参
照)。最も好適な溶媒は、ジエチルエーテル及びアセト
ンである。Separation of isomers is carried out by fractional crystallization from different solvents (see US Pat. No. 2,152,960). The most preferred solvents are diethyl ether and acetone.
【００２１】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ、75巻、1345ページ（1953年）によれ
ば、好適な純粋トランス異性体が、アセトンによる９回
の分別再結晶の後に、31％の収率で得られるようになっ
ており、またカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミス
トリー、48巻、2065ページ（1970年）に記載されている
方法によれば、アセトンによる４回の再結晶の後、僅か
20〜25％の収率で生成物が得られている。According to the Journal of American Chemical Society, Vol. 75, p. 1345 (1953), the preferred pure trans isomer is 31% yield after 9 fractional recrystallizations with acetone. And according to the method described in the Canadian Journal of Chemistry, Vol. 48, page 2065 (1970), after four recrystallizations with acetone,
The product is obtained in a yield of 20-25%.
【００２２】上で述べた方法により調製される４−アセ
トアミドシクロヘキサノールは、かなりの量のシス異性
体を含んでいる。そのことは、我々の実験によっても確
認された。この異物は、次の合成段階において、対応し
た量の望ましくないシス型中間体となってしまう。The 4-acetamidocyclohexanol prepared by the method described above contains a significant amount of the cis isomer. That was confirmed by our experiment. This foreign material becomes a corresponding amount of the undesired cis intermediate in the next synthetic step.
【００２３】[0023]
【実施例】以下、本発明の好適実施例を詳細に説明す
る。ただし、これらの実施例は、本発明を制約するもの
ではない。The preferred embodiments of the present invention will be described in detail below. However, these examples do not limit the present invention.
【００２４】実施例１ ４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロ
ヘキサノールの調製 (a）４−シス／トランス−アセトアミドシクロヘキサノ
ールから。 水酸化ナトリウム160ｇ（４モル）を、水640ml中に溶解
した後、４−シス／トランスアセト−アミドシクロヘキ
サノール100ｇ（0.64モル）（トランス異性体含量：74
％）を加える。混合物を８時間沸騰させることにより、
溶液が得られる。Example 1 Preparation of 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol (a) From 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol. After dissolving 160 g (4 mol) of sodium hydroxide in 640 ml of water, 100 g (0.64 mol) of 4-cis / trans aceto-amidocyclohexanol (trans isomer content: 74)
%) Is added. By boiling the mixture for 8 hours,
A solution is obtained.
【００２５】この溶液を、室温に冷却してから、連続式
溶媒−溶媒抽出装置に入れ、1200mlのクロロホルムを用
いて、８時間抽出を行なう。相を分離し、有機相を、無
水硫酸マグネシウムにより脱水してから、木炭による濾
過を行なう。溶媒を蒸留する。After cooling this solution to room temperature, it is placed in a continuous solvent-solvent extraction apparatus and extracted with 1200 ml of chloroform for 8 hours. The phases are separated, the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered through charcoal. Distill the solvent.
【００２６】得られた粗４−シス／トランス−アミノシ
クロヘキサノールを、アセトン650ml（8.87モル）中
で、２時間沸騰させる。溶液が得られる。冷却すると、
その溶液から、白色結晶の４−トランス−（Ｎ−イソプ
ロピリデンアミノ）シクロヘキサノールが沈澱する。 収率：45ｇ（出発材料のトランス異性体に対し62％） 融点：151℃。The crude 4-cis / trans-aminocyclohexanol obtained is boiled for 2 hours in 650 ml (8.87 mol) of acetone. A solution is obtained. When cooled,
White crystals of 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol precipitate from the solution. Yield: 45 g (62% based on trans isomer of starting material) Melting point: 151 ° C.
【００２７】(b）４−シス／トランス−アミノシクロヘ
キサノールから。 ４−シス／トランス−アミノシクロヘキサノール34.55
ｇ（0.3モル)(トランス異性体含量：60％）を、アセト
ン220mlと共に２時間沸騰させる。その溶液から沈澱し
た白色の４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミ
ノ）シクロヘキサノールを、濾別し、乾燥させる。この
ようにして、22.72ｇ（74％）の純粋なトランス異性体
を得た。 融点：151℃。(B) From 4-cis / trans-aminocyclohexanol. 4-cis / trans-aminocyclohexanol 34.55
g (0.3 mol) (trans isomer content: 60%) is boiled with 220 ml of acetone for 2 hours. The white 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol precipitated from the solution is filtered off and dried. In this way 22.72 g (74%) of pure trans isomer was obtained. Melting point: 151 ° C.
【００２８】実施例２ ４−シス／トランス−アセトアミドシクロヘキサノール
の調製 10容量％の水で湿潤させたパラジウム−炭触媒4.5ｇ、
水10ml中に溶解させた酢酸カリウム0.6ｇ（0.006モ
ル）、およびｐ−アセトアミドフェノール150ｇ（0.99
モル）を、ターボ撹拌機付耐酸性オートクレーブに充填
する。補充をして、溶液の量を450mlとする。Example 2 Preparation of 4-cis / trans-acetamide cyclohexanol 4.5 g of palladium-charcoal catalyst moistened with 10% by volume of water,
0.6 g (0.006 mol) of potassium acetate dissolved in 10 ml of water, and 150 g of p-acetamidophenol (0.99
Mol) into an acid-resistant autoclave equipped with a turbo stirrer. Replenish to bring the volume of the solution to 450 ml.
【００２９】反応混合物を、５バールの圧力下で、120
〜180℃の温度にて、６時間、水素化する。反応が終了
した時点で、触媒を濾別し、かつ水溶液を蒸発させる。The reaction mixture is heated to 120 bar under a pressure of 5 bar.
Hydrogenate at a temperature of ~ 180 ° C for 6 hours. When the reaction is complete, the catalyst is filtered off and the aqueous solution is evaporated.
【００３０】そのようにして、トランス異性体含量74％
の白色結晶生成物155.2ｇ（99％）を得た。 融点：142℃。Thus, the trans isomer content is 74%
155.2 g (99%) of a white crystalline product was obtained. Melting point: 142 ° C.
─────────────────────────────────────────────────────
─────────────────────────────────────────────────── ───
【手続補正書】[Procedure amendment]
【提出日】平成４年９月２４日[Submission date] September 24, 1992
【手続補正１】[Procedure Amendment 1]
【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement
【補正対象項目名】全文[Name of item to be corrected] Full text
【補正方法】変更[Correction method] Change
【補正内容】[Correction content]
【書類名】 明細書[Document name] Statement
【発明の名称】 ４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデ
ンアミノ）シクロヘキサノール及びその製造方法Title: 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol and method for producing the same
【特許請求の範囲】[Claims]
【化１】で示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリ
デンアミノ）シクロヘキサノールを製造する方法であっ
て、式（II）（「化２」）A method for producing 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol represented by the formula:
【化２】で示される４−シス／トランス−アセトアミド
シクロヘキサノールを加水分解し、得られた式（III)
（「化３」）4-cis / trans-acetamidocyclohexanol represented by the formula:
("Chemical 3")
【化３】で示される４−シス／トランス−アミノシクロ
ヘキサノールをアセトンと反応させ、そのようにして得
られる式（Ｉ）(「化１」）で示される生成物を回収する
ことを特徴とする４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデ
ンアミノ）シクロヘキサノールの製造方法。4-cis / trans-aminocyclohexanol represented by the formula: is reacted with acetone, and the product represented by the formula (I) (Formula 1) thus obtained is recovered. A method for producing 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol.
【化４】で示される４−トランス−（Ｎ−イソプロピリ
デンアミノ）シクロヘキサノール。4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol represented by:
【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）（「化５」）The present invention relates to the formula (I) ("Chemical formula 5")
【化５】で示される新規の４−トランス−（Ｎ−イソプ
ロピリデンアミノ）シクロヘキサノール、及びその製造
方法に関する。The present invention relates to a novel 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol represented by: and a method for producing the same.
【０００２】本発明によるこの新規の化合物は、通常、
アンブロキソールとして知られているＮ−（２−アミノ
−３，５−ジブロモベンジル）−トランス−４−アミノ
シクロヘキサノールを製造するための重要な中間体であ
る。The novel compounds according to the invention are usually
It is an important intermediate for the preparation of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -trans-4-aminocyclohexanol, known as ambroxol.
【０００３】[0003]
【従来の技術】アンブロキソールは、気道や気管支の去
痰剤として非常によく用いられているものである。この
化合物を製造する際の重要な中間体である本発明の４−
トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロヘキ
サノール、及びその製造方法に関しては、文献上の記載
は皆無である。2. Description of the Related Art Ambroxol is very often used as an expectorant for the respiratory tract and bronchi. 4-of the present invention, which is an important intermediate in the production of this compound
There is no description in the literature regarding trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol and its production method.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
の４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シク
ロヘキサノール、及びその製造方法を提供することであ
る。An object of the present invention is to provide a novel 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol and a method for producing the same.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、式（I
I）(「化６」)で示される４−シス／トランス−アセトア
ミドシクロヘキサノールを加水分解し、得られた式（II
I)(「化７」)で示される４−シス／トランス−アミノシク
ロヘキサノールをアセトンと反応させ、その反応混合物
から生成物を回収することにより、式（Ｉ）で示される
４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロ
ヘキサノールを製造する方法が提供される。According to the present invention, the formula (I
I) (“Chemical Formula 6”), 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol is hydrolyzed to obtain the obtained formula (II
I-("Chemical formula 7") 4-cis / trans-aminocyclohexanol is reacted with acetone and the product is recovered from the reaction mixture to give 4-trans- (formula 7) Methods of making N-isopropylideneamino) cyclohexanol are provided.
【０００６】[0006]
【化６】[Chemical 6]
【０００７】[0007]
【化７】[Chemical 7]
【０００８】式（II）(「化７」)で示される４−シス／ト
ランス−アセトアミドシクロヘキサノールの加水分解
を、強塩基の存在下に、反応混合物の均質性を確保しう
るような溶媒中で行なう。塩基として、アルカリ金属の
水酸化物を用いるのがよい。水酸化ナトリウムがより好
ましい。The hydrolysis of 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol of formula (II) ("Chemical formula 7") in the presence of a strong base in a solvent which ensures homogeneity of the reaction mixture. Do in. It is preferable to use an alkali metal hydroxide as the base. Sodium hydroxide is more preferred.
【０００９】反応は、使用される溶媒または混合溶媒に
応じ、広い温度範囲で行なうことができる。好適な温度
範囲は、90〜120℃である。The reaction can be carried out in a wide temperature range depending on the solvent or mixed solvent used. The preferred temperature range is 90-120 ° C.
【００１０】反応は、６〜18時間内で完了する。式（I
I）（「化６」）で示される４−シス／トランス−アセ
トアミドシクロヘキサノールは、８時間以内に、定量的
収率で生成される。生成物を、反応媒質と共に、溶媒−
溶媒抽出装置へ導く。抽出は、不活性の無極性溶媒、好
ましくは塩素化炭化水素により連続的に行なう。The reaction is completed within 6-18 hours. Expression (I
4-cis / trans-acetamidocyclohexanol represented by I) (“Chemical Formula 6”) is produced in quantitative yield within 8 hours. The product, together with the reaction medium, in a solvent-
Lead to a solvent extractor. The extraction is carried out continuously with an inert non-polar solvent, preferably a chlorinated hydrocarbon.
【００１１】抽出時間は、溶媒の性質及び量によって異
なるが、８〜16時間である。クロロホルムを用いた場
合、８時間とするのが好ましい。The extraction time is 8 to 16 hours, depending on the nature and amount of the solvent. When chloroform is used, it is preferably 8 hours.
【００１２】溶媒を蒸留し、４−シス／トランス−アセ
トアミドシクロヘキサノールにアセトンを加えてから、
その混合物を、反応混合物の沸点に加熱する。その温度
で、シッフ塩の生成率は相当に高く、好適条件の下で
は、２時間以内で完了する。After distilling off the solvent and adding acetone to 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol,
The mixture is heated to the boiling point of the reaction mixture. At that temperature, the Schiff salt production rate is quite high and under suitable conditions is complete within 2 hours.
【００１３】反応混合物を冷却すると、所望のトランス
−４−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロヘキサノ
ールが、選択的に沈澱する。濾過または遠心分離によ
り、固形生成物を分離する。When the reaction mixture is cooled, the desired trans-4- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol is selectively precipitated. The solid product is separated by filtration or centrifugation.
【００１４】シス異性体の全くない４−トランス−（Ｎ
−イソプロピリデンアミノ）シクロヘキサノールが、良
好な収率で得られる。4-trans- (N
-Isopropylideneamino) cyclohexanol is obtained in good yield.
【００１５】これの純度は、非常に重要である。という
のは、薬剤成分の品質管理基準によれば、中間体、出発
材料からもたらされる異物、副生成物、または異性体か
らの異物の存在が殆んど許されないからである。The purity of this is very important. This is because, according to the quality control standards of drug components, the presence of foreign substances from intermediates, starting materials, by-products, or isomers is almost unacceptable.
【００１６】アンブロキソール製造の中間体である４−
トランス−アミノシクロヘキサノールは、シス／トラン
ス形異性体から分離される。上で述べたような品質要件
により、シス異性体及び副生成物の生成は、望ましくな
く、かつそれらを除去するのは、非常に手間がかかる。4- which is an intermediate for the production of ambroxol
Trans-aminocyclohexanol is separated from the cis / trans isomer. Due to the quality requirements as mentioned above, the formation of cis isomers and by-products is undesirable and their removal is very time consuming.
【００１７】アンブロキソールを合成するには、多くの
合成過程の初期段階においてシス異性体が含まれていな
い出発材料を使用する。そうでないと、後続の合成段階
における中間体の精製に、余計な労力と時間を要し、か
つ大きな損失を招く結果となる。To synthesize ambroxol, starting materials that are free of cis isomers are used in many early stages of the synthetic process. Otherwise, the purification of intermediates in subsequent synthetic steps would be extra labor and time consuming and result in significant losses.
【００１８】４−アセトアミドシクロヘキサノール。
は、触媒水素化により、ｐ−アセトアミドフェノールか
ら調製できる（ベリヒテ・デア・ドイッチェ・ヘミッシ
ェ・ゲゼルシャフト（Ber. Dtsch. Chem. Ges.）、72
巻、995ページ（1939年)；ジャナール・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（J．Am．Chem．Soc．）、
75巻、1345ページ（1953年）；カナディアン・ジャーナ
ル・オブ・ケミストリー（Can．J．Chem．）、48巻、20
65ページ（1970年）参照）。4-acetamidocyclohexanol.
Can be prepared from p-acetamidophenol by catalytic hydrogenation (Berich Der Deutsche Hemische Gesellschaft (Ber. Dtsch. Chem. Ges.), 72.
Volume, 995 (1939); Janal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.),
75, 1345 (1953); Canadian Journal of Chemistry (Can. J. Chem.), 48, 20
See page 65 (1970)).
【００１９】４−アセトアミドシクロヘキサノールは、
アミノ基及びヒドロキシル基の立体位置により、反応混
合物中で、シス及びトランス異性体の形で存在する。生
成されるシス／トランス異性体の比率は、還元を行なう
方法により、１：４〜１：１のようになる。4-acetamidocyclohexanol is
Due to the stereo positions of the amino and hydroxyl groups, they are present in the reaction mixture in the form of cis and trans isomers. The ratio of cis / trans isomers produced will be from 1: 4 to 1: 1 depending on how the reduction is carried out.
【００２０】異性体の分離は、異なる溶媒からの分別晶
出によって行なわれる（米国特許第2,152,960明細書参
照)。最も好適な溶媒は、ジエチルエーテル及びアセト
ンである。Separation of isomers is carried out by fractional crystallization from different solvents (see US Pat. No. 2,152,960). The most preferred solvents are diethyl ether and acetone.
【００２１】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティ、75巻、1345ページ（1953年）によれ
ば、好適な純粋トランス異性体が、アセトンによる９回
の分別再結晶の後に、31％の収率で得られるようになっ
ており、またカナディアン・ジャーナル・オブ・ケミス
トリー、48巻、2065ページ（1970年）に記載されている
方法によれば、アセトンによる４回の再結晶の後、僅か
20〜25％の収率で生成物が得られている。According to the Journal of American Chemical Society, Vol. 75, p. 1345 (1953), the preferred pure trans isomer is a 31% yield after 9 fractional recrystallizations with acetone. And according to the method described in the Canadian Journal of Chemistry, Vol. 48, page 2065 (1970), after four recrystallizations with acetone,
The product is obtained in a yield of 20-25%.
【００２２】上で述べた方法により調製される４−アセ
トアミドシクロヘキサノールは、かなりの量のシス異性
体を含んでいる。そのことは、我々の実験によっても確
認された。この異物は、次の合成段階において、対応し
た量の望ましくないシス型中間体となってしまう。The 4-acetamidocyclohexanol prepared by the method described above contains a significant amount of the cis isomer. That was confirmed by our experiment. This foreign material becomes a corresponding amount of the undesired cis intermediate in the next synthetic step.
【００２３】[0023]
【実施例】以下、本発明の好適実施例を詳細に説明す
る。ただし、これらの実施例は、本発明を制約するもの
ではない。The preferred embodiments of the present invention will be described in detail below. However, these examples do not limit the present invention.
【００２４】実施例１ ４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミノ）シクロ
ヘキサノールの調製 (a）４−シス／トランス−アセトアミドシクロヘキサノ
ールから。水酸化ナトリウム160ｇ（４モル）を、水640
ml中に溶解した後、４−シス／トランスアセト−アミド
シクロヘキサノール100ｇ（0.64モル）（トランス異性
体含量：74％）を加える。混合物を８時間沸騰させるこ
とにより、溶液が得られる。Example 1 Preparation of 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol (a) From 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol. Sodium hydroxide 160g (4mol), water 640
After dissolution in ml, 100 g (0.64 mol) of 4-cis / trans aceto-amidocyclohexanol (trans isomer content: 74%) are added. A solution is obtained by boiling the mixture for 8 hours.
【００２５】この溶液を、室温に冷却してから、連続式
溶媒−溶媒抽出装置に入れ、1200mlのクロロホルムを用
いて、８時間抽出を行なう。相を分離し、有機相を、無
水硫酸マグネシウムにより脱水してから、木炭による濾
過を行なう。溶媒を蒸留する。After cooling this solution to room temperature, it is placed in a continuous solvent-solvent extraction apparatus and extracted with 1200 ml of chloroform for 8 hours. The phases are separated, the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and then filtered through charcoal. Distill the solvent.
【００２６】得られた粗４−シス／トランス−アミノシ
クロヘキサノールを、アセトン650ml（8.87モル）中
で、２時間沸騰させる。溶液が得られる。冷却すると、
その溶液から、白色結晶の４−トランス−（Ｎ−イソプ
ロピリデンアミノ）シクロヘキサノールが沈澱する。 収率：45ｇ（出発材料のトランス異性体に対し62％） 融点：151℃。The crude 4-cis / trans-aminocyclohexanol obtained is boiled for 2 hours in 650 ml (8.87 mol) of acetone. A solution is obtained. When cooled,
White crystals of 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol precipitate from the solution. Yield: 45 g (62% based on trans isomer of starting material) Melting point: 151 ° C.
【００２７】(b）４−シス／トランス−アミノシクロヘ
キサノールから。４−シス／トランス−アミノシクロヘ
キサノール34.55ｇ（0.3モル)(トランス異性体含量：60
％）を、アセトン220mlと共に２時間沸騰させる。その
溶液から沈澱した白色の４−トランス−（Ｎ−イソプロ
ピリデンアミノ）シクロヘキサノールを、濾別し、乾燥
させる。このようにして、22.72ｇ（74％）の純粋なト
ランス異性体を得た。融点：151℃。(B) From 4-cis / trans-aminocyclohexanol. 34.55 g (0.3 mol) of 4-cis / trans-aminocyclohexanol (trans isomer content: 60
%) Is boiled with 220 ml of acetone for 2 hours. The white 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol precipitated from the solution is filtered off and dried. In this way 22.72 g (74%) of pure trans isomer was obtained. Melting point: 151 ° C.
【００２８】実施例２ ４−シス／トランス−アセトアミドシクロヘキサノール
の調製 10容量％の水で湿潤させたパラジウム−炭触媒4.5ｇ、
水10ml中に溶解させた酢酸カリウム0.6ｇ（0.006モ
ル）、およびｐ−アセトアミドフェノール150ｇ（0.99
モル）を、ターボ撹拌機付耐酸性オートクレーブに充填
する。補充をして、溶液の量を450mlとする。Example 2 Preparation of 4-cis / trans-acetamide cyclohexanol 4.5 g of palladium-charcoal catalyst moistened with 10% by volume of water,
0.6 g (0.006 mol) of potassium acetate dissolved in 10 ml of water, and 150 g of p-acetamidophenol (0.99
Mol) into an acid-resistant autoclave equipped with a turbo stirrer. Replenish to bring the volume of the solution to 450 ml.
【００２９】反応混合物を、５バールの圧力下で、120
〜180℃の温度にて、６時間、水素化する。反応が終了
した時点で、触媒を濾別し、かつ水溶液を蒸発させる。The reaction mixture is heated to 120 bar under a pressure of 5 bar.
Hydrogenate at a temperature of ~ 180 ° C for 6 hours. When the reaction is complete, the catalyst is filtered off and the aqueous solution is evaporated.
【００３０】そのようにして、トランス異性体含量74％
の白色結晶生成物155.2ｇ（99％）を得た。 融点：142℃。Thus, the trans isomer content is 74%
155.2 g (99%) of a white crystalline product was obtained. Melting point: 142 ° C.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダーニエル ボージング ハンガリー国 1141 ブダペスト ベゼー ル ウツツア 116 (72)発明者 アンタル トウングレル ハンガリー国 ブダペスト テイゼンネジ エデイク ヤーボルカ アー ウツツア 61 (72)発明者 テイボル マーテ ハンガリー国 ブダペスト ネジエデイク ナジバートニイ ウツツア 12 (72)発明者 ジエルジイ コバーニイ ネーエ ラクス ハンガリー国 1141 ブダペスト モジヨ ローデイ ウツツア 110 (72)発明者 ジヨーゼフ ペトレー ハンガリー国 1147 ブダペスト デーシ ユ ウツツア 28 (72)発明者 イロナ ストルハール ハンガリー国 1191 ブダペスト ワーク ボチヤーン ウツツア ３ (72)発明者 ジエルジイ ベレツケイ ネーエ ドナー ト ハンガリー国 1034 ブダペスト シヤン マルコ ウツツア 52 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Daniel Bozing Hungary 1141 Budapest Bezel Ututua 116 (72) Inventor Antal Tongrel Hungary Budapest Teisenji Edjek Yavolka A Utzua 61 (72) Inventor Tebormate Hungary Budapest Nejiedi Nagynadi Utsua 12 (72) Inventor Zielji Kobani Neylax Hungary 1141 Budapest Modiyo Rhoday Utsua 110 (72) Inventor Zjosef Petrey Hungary 1147 Budapest Deshi Yu Utsua 28 (72) Inventor Ironas Torhar Hungary 1191 Budapest Uzya 72) Inventor Jewel Lee Beretsukei Nee donor door Hungary 1034 Budapest Shiyan Marco Utsutsua 52
Claims (9)
ノ）シクロヘキサノールを製造する方法であって、式
（II）（「化２」） 【化２】 で示される４−シス／トランス−アセトアミドシクロヘ
キサノールを加水分解し、得られた式（III)（「化３」） 【化３】 で示される４−シス／トランス−アミノシクロヘキサノ
ールをアセトンと反応させ、そのようにして得られる式
（Ｉ）(「化１」）で示される生成物を回収することを特
徴とする４−トランス−（Ｎ−イソプロピリデンアミ
ノ）シクロヘキサノールの製造方法。1. Formula (I) ("Chemical formula 1") A method for producing 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol represented by the formula (II) ("Chemical Formula 2"): The 4-cis / trans-acetamidocyclohexanol represented by the formula is hydrolyzed to obtain the compound of formula (III) (“Chemical Formula 3”) 4-cis / trans-aminocyclohexanol represented by the formula (4) is characterized in that the product represented by the formula (I) ("Chemical formula 1") thus obtained is recovered. A method for producing-(N-isopropylideneamino) cyclohexanol.
トランス−アセトアミドシクロヘキサノールの加水分解
を、アルカリ金属の水酸化物、好ましくは水酸化ナトリ
ウムにより行なう請求項１の製造方法。2. 4-cis / represented by the formula (II) (“Chemical Formula 2”)
The process according to claim 1, wherein the hydrolysis of trans-acetamidocyclohexanol is carried out with an alkali metal hydroxide, preferably sodium hydroxide.
うる溶媒中で行なう請求項２の製造方法。3. The process according to claim 2, wherein the hydrolysis is carried out in a solvent which can ensure a homogeneous reaction mixture.
３の方法。4. The method according to claim 3, wherein the hydrolysis is carried out in an aqueous medium.
項２〜４のいずれかの製造方法。5. The production method according to claim 2, wherein the reaction is carried out at a temperature of 90 to 120 ° C.
(「化３」)で示される４−シス／トランス−アミノシクロ
ヘキサノールの抽出を行なう請求項２〜５のいずれかの
製造方法。6. An inert non-polar solvent is used to formula (III)
The production method according to claim 2, wherein 4-cis / trans-aminocyclohexanol represented by (Chemical Formula 3) is extracted.
水素、好ましくはクロロホルムを用いる請求項６の製造
方法。7. The process according to claim 6, wherein a chlorinated hydrocarbon, preferably chloroform, is used as the inert nonpolar solvent.
／トランス−アミノシクロヘキサノールとアセトンとの
反応を、反応混合物の沸点で行なう請求項１の方法。8. The process of claim 1 wherein the reaction of 4-cis / trans-aminocyclohexanol of formula (III) ("Chemical Formula 3") with acetone is carried out at the boiling point of the reaction mixture.
ノ）シクロヘキサノール。9. Formula (I) (“Chemical Formula 4”) 4-trans- (N-isopropylideneamino) cyclohexanol represented by
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU896744A HU208949B (en) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Process for producing 4-trans-/4-isopropyliden-amino/-cyclohexanol |
| HU6744/89 | 1989-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0592945A true JPH0592945A (en) | 1993-04-16 |
Family
ID=10971987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2412702A Pending JPH0592945A (en) | 1989-12-22 | 1990-12-21 | 4-trans-(n-isopropylideneamino)cyclohexanol and preparation thereof |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0592945A (en) |
| AT (1) | AT398969B (en) |
| GB (1) | GB2239242B (en) |
| HU (1) | HU208949B (en) |
| IT (1) | IT1246048B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19745529C1 (en) * | 1997-10-15 | 1999-03-18 | Great Lakes Chem Konstanz Gmbh | Production of trans-4-amino-cyclohexanol from paracetamol |
| DE10125883A1 (en) | 2001-05-28 | 2002-12-12 | Serumwerk Bernburg Ag | Medicines containing an effector of glutathione metabolism together with alpha-lipoic acid in the context of kidney replacement therapy |
| CN113402402B (en) * | 2021-06-29 | 2023-08-18 | 江西荣兴药业有限公司 | Method for recycling trans-p-aminocyclohexanol from low-concentration waste liquid |
-
1989
- 1989-12-22 HU HU896744A patent/HU208949B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-21 GB GB9027816A patent/GB2239242B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 IT IT02250690A patent/IT1246048B/en active IP Right Grant
- 1990-12-21 AT AT0261890A patent/AT398969B/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 JP JP2412702A patent/JPH0592945A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2239242A (en) | 1991-06-26 |
| ATA261890A (en) | 1994-07-15 |
| AT398969B (en) | 1995-02-27 |
| HU896744D0 (en) | 1990-03-28 |
| IT1246048B (en) | 1994-11-07 |
| HUT58281A (en) | 1992-02-28 |
| GB9027816D0 (en) | 1991-02-13 |
| HU208949B (en) | 1994-02-28 |
| IT9022506A1 (en) | 1992-06-21 |
| GB2239242B (en) | 1993-07-21 |
| IT9022506A0 (en) | 1990-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0592945A (en) | 4-trans-(n-isopropylideneamino)cyclohexanol and preparation thereof | |
| CN107382753B (en) | A kind of preparation method of high-purity hydrochloric acid ritodrine | |
| JPS6344544A (en) | Manufacture of dihydrocyclocitral and optically active stereoisomer thereof | |
| CN112573996B (en) | Preparation method of optically active menthol | |
| US3096244A (en) | Substituted butyric acid amide and analgesia | |
| JP2890856B2 (en) | Method for producing quadratic acid | |
| JPH04112848A (en) | Crystalline magnesium valproate and its manufacture | |
| JP4205130B2 (en) | Toremifene crystallization method | |
| JPS60115554A (en) | Production of deacetylmoxisylyte | |
| JP2003137835A (en) | Method for producing (r)-3-hydroxy-3-(2-phenyl)hexanoic acid | |
| JP2000034275A (en) | Production of 13-cis-retionic acid | |
| CN111689871A (en) | Synthetic preparation of safinamide mesylate | |
| CN116947623A (en) | Method for preparing loxoprofen acid and loxoprofen sodium | |
| Clark et al. | Reaction of Phenylmagnesium Bromide with Basically Substituted Nitriles | |
| JPS60246349A (en) | 2-substituted-1-dimethylaminomethyl-cyclohexane and its preparation | |
| JPH0321549B2 (en) | ||
| JPS63179848A (en) | Production of optically active 2-cyclopenten-4-on-1-ol esters | |
| CN110790703A (en) | Preparation method of lauroyl aripiprazole | |
| JPS60130568A (en) | Production of 7-alkyl-8-hydroxyquinoline | |
| BE477026A (en) | ||
| JPH0688948B2 (en) | Method for optical resolution of 2-phenylpropionic acid esters and method for producing optically active 2-phenylpropionic acid | |
| JPS58164542A (en) | Production of 2,2-dimethylcycloprotanecarboxylic acid and its derivative | |
| CH286275A (en) | Process for preparing precalciferol. | |
| JPH027936B2 (en) | ||
| CH382167A (en) | Process for the preparation of 5-hydroxymethyl-2-oxazolidone ethers |