JPH0578324A - 3-substituted-5-halogenopyridine derivative - Google Patents
3-substituted-5-halogenopyridine derivativeInfo
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- JPH0578324A JPH0578324A JP3239508A JP23950891A JPH0578324A JP H0578324 A JPH0578324 A JP H0578324A JP 3239508 A JP3239508 A JP 3239508A JP 23950891 A JP23950891 A JP 23950891A JP H0578324 A JPH0578324 A JP H0578324A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は新規な３−置換−５−ハ
ロゲノピリジン誘導体に関する。本発明化合物は抗悪性
腫瘍剤５−フルオロウラシルの生体分解酵素阻害剤とし
て有用な一般式（II）FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel 3-substituted-5-halogenopyridine derivatives. INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention is useful as a biodegradable enzyme inhibitor of the antineoplastic agent 5-fluorouracil in general formula (II)
【０００２】[0002]
【化２】 [Chemical 2]
【０００３】（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表
される２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノピリジン誘
導体の製造中間体として有用である。It is useful as a production intermediate of a 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative represented by the formula (wherein X represents a halogen atom).
【０００４】[0004]
【従来の技術】２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノピ
リジン誘導体は抗悪性腫瘍剤５−フルオロウラシルの生
体内分解酵素を阻害し（特開昭６２−１５５２１５）、
その製造法としては次の報告がある。尚、以下の記載に
於て、「Ａｃ」はアセチル基を、「Ｅｔ」はエチル基を
示す。2. Description of the Prior Art 2,4-Dihydroxy-5-halogenopyridine derivatives inhibit the in vivo degrading enzyme of 5-fluorouracil, an antineoplastic agent (JP-A-62-155215),
There are the following reports on the manufacturing method. In the following description, "Ac" represents an acetyl group and "Et" represents an ethyl group.
【０００５】（ａ） レクエー ドゥ トラボー シミ
ク ドゥ ペイーバス(Recueil DesTravaux Chimiques
Des Pays-Bas), 73,704(1954)(A) Recueil DesTravaux Chimiques
Des Pays-Bas), 73 , 704 (1954)
【０００６】[0006]
【化３】 [Chemical 3]
【０００７】（ｂ） レクエー ドゥ トラボー シミ
ク ドゥ ペイーバス（Ｒｅｃｕｅｉｌ ＤｅｓＴｒａ
ｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂ
ａｓ）， ７２，２８５（１９５３）(B) Requee De Travosimique De Pey Bus
vaux Chimiques Des Pays-B
as), 72 , 285 (1953)
【０００８】[0008]
【化４】 [Chemical 4]
【０００９】しかしながら、これらの方法は、酸性条件
下にてオートクレーブ中２００℃という過激な反応条件
を採用しなければならない、或は非常に多くの工程を要
する等の問題があり、工業的な方法としては満足すべき
製造法とはいえない。However, these methods have problems that they have to employ radical reaction conditions of 200 ° C. in an autoclave under acidic conditions, or that they require an extremely large number of steps, and they are industrial methods. However, this is not a satisfactory manufacturing method.
【００１０】[0010]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、抗悪
性腫瘍剤５−フルオロウラシルの生体内分解酵素阻害剤
である２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノピリジン誘
導体を緩和な条件下で、且つ短工程で製造するための中
間体を提供することである。The object of the present invention is to provide a 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative, which is an in vivo inhibitor of the antineoplastic agent 5-fluorouracil, under mild conditions, and An object is to provide an intermediate for manufacturing in a short process.
【００１１】[0011]
【課題を解決するための手段】本発明者らは２，４−ジ
ヒドロキシ−５−ハロゲノピリジン誘導体を緩和な条件
下で、且つ短工程で製造する方法について研究を重ねた
結果、文献未収載の新規化合物である下記一般式（Ｉ）
で表される誘導体が２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲ
ノピリジン誘導体の製造中間体として有用であることを
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は一般式
（Ｉ）Means for Solving the Problems The present inventors have conducted extensive research on a method for producing a 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative under mild conditions and in a short process, and as a result, are not listed in the literature. The following general formula (I), which is a new compound
The present invention has been completed by finding that the derivative represented by is useful as an intermediate for producing a 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative. That is, the invention has the general formula (I)
【００１２】[0012]
【化５】 [Chemical 5]
【００１３】（式中、Ｒ及びＲ′は同一もしくは相異な
って低級アルキル基又は水素原子、Ｘはハロゲン原子、
Ｙはシアノ基又はカルバモイル基を示す。）で表される
３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体に係わる。(In the formula, R and R'are the same or different and are a lower alkyl group or a hydrogen atom, X is a halogen atom,
Y represents a cyano group or a carbamoyl group. ) Related to the 3-substituted-5-halogenopyridine derivative.
【００１４】本発明において一般式（Ｉ）で表される化
合物のうち、Ｒ又はＲ′が水素原子の場合には互変異性
体が存在し、それらも当然に包含される。In the present invention, when R or R'is a hydrogen atom among the compounds represented by the general formula (I), tautomers exist, which are naturally included.
【００１５】本発明においてＲ及びＲ′で示される低級
アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、 tert-ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等を、Ｘで示されるハロゲン原子と
してはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を例示でき
る。In the present invention, the lower alkyl group represented by R and R'is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-. Examples of the butyl, pentyl, hexyl group and the like, and the halogen atom represented by X include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物
は、下記反応工程式（ｉ）に従って合成できる。The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be synthesized according to the following reaction process formula (i).
【００１７】［反応工程式（ｉ）］[Reaction Process Formula (i)]
【００１８】[0018]
【化６】 [Chemical 6]
【００１９】（式中、Ｒ、Ｒ′及びＸは前記に同じ。） 本反応で原料として用いられる一般式(III) で表される
３−シアノピリジン誘導体は例えばマロンニトリルから
容易に合成される［アーヒーフ デアファルマチー (Ar
chiv der Pharmazie),318,481(1985) 、モーナトシェフ
テ フィアヘミー (Monatshefte fur Chemie),115,1467
(1984)］。(In the formula, R, R'and X are the same as above.) The 3-cyanopyridine derivative represented by the general formula (III) used as a starting material in this reaction is easily synthesized from malonnitrile, for example. [Archief Der Pharmacy (Ar
chiv der Pharmazie), 318, 481 (1985), Monatshefte fur Chemie, 115, 1467.
(1984)].
【００２０】一般式(III) の３−シアノピリジン誘導体
を適当な溶媒中ハロゲン化剤と反応させることにより、
本発明の上記（Ｉａ）で表される３−シアノ−５−ハロ
ゲノピリジン誘導体を得る。溶媒としては本反応に関与
しないものであれば特に限定されないが、蟻酸、酢酸、
プロピオン酸等の脂肪酸類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ピリ
ジン等が使用できる。また、ハロゲン化剤としては特に
限定はされないが、フッ素、二フッ化キセノン、Ｎ−フ
ルオロピリジニウム塩等のフッ素化剤、塩素、Ｎ−クロ
ロコハク酸イミド、塩化スルフリル、次亜塩素酸ソーダ
等の塩素化剤、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、ピリ
ジニウムブロミドパーブロミド等の臭素化剤、ヨウ素、
トリフルオロアセチルハイポアイオダイド等のヨウ素化
剤等が例示できる。By reacting the 3-cyanopyridine derivative of the general formula (III) with a halogenating agent in a suitable solvent,
The 3-cyano-5-halogenopyridine derivative represented by the above (Ia) of the present invention is obtained. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, formic acid, acetic acid,
Fatty acids such as propionic acid, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene,
Aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride, pyridine and the like can be used. Further, the halogenating agent is not particularly limited, but is a fluorinating agent such as fluorine, xenon difluoride or N-fluoropyridinium salt, chlorine, chlorine such as N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride or sodium hypochlorite. Brominating agents, bromine, brominating agents such as N-bromosuccinimide, pyridinium bromide perbromide, iodine,
Examples thereof include iodizing agents such as trifluoroacetyl hypoiodide.
【００２１】反応割合は、化合物(III) に対してハロゲ
ン化剤は１〜５当量程度使用される。反応温度は−７８
〜１００℃程度であり、好ましくは０〜６０℃程度であ
る。反応時間は０．５〜１２時間程度であり、好ましく
０．５〜２時間程度である。The reaction ratio is such that the halogenating agent is used in an amount of about 1 to 5 equivalents relative to the compound (III). Reaction temperature is -78
It is about 100 ° C, preferably about 0-60 ° C. The reaction time is about 0.5 to 12 hours, preferably about 0.5 to 2 hours.
【００２２】次に、得られた一般式（Ｉａ）の誘導体を
硫酸と加熱還流することにより本発明の一般式（Ｉｂ）
で表される３−カルバモイル−５−ハロゲノピリジン誘
導体を得る。尚、一般式（Ｉｂ）で表される化合物は一
般にはそれを単離精製することはなく、最終化合物であ
る一般式（II）で表される化合物を得るための下記反応
工程式（ii）に付される。Next, the resulting derivative of the general formula (Ia) is heated to reflux with sulfuric acid to give the compound of the general formula (Ib) of the present invention.
A 3-carbamoyl-5-halogenopyridine derivative represented by is obtained. The compound represented by the general formula (Ib) is not generally isolated and purified, and the following reaction step formula (ii) for obtaining the final compound represented by the general formula (II) Attached to.
【００２３】本発明の一般式（Ｉ）の化合物を一般式
（II）で表される２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノ
ピリジン誘導体に誘導するには、下記反応工程式（ii）
に従って合成される。To derive the 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative represented by the general formula (II) from the compound of the general formula (I) of the present invention, the following reaction process formula (ii)
Is synthesized according to.
【００２４】［反応工程式（ii）］[Reaction Process Formula (ii)]
【００２５】[0025]
【化７】 [Chemical 7]
【００２６】（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｘ及びＹは前記に同
じ。） 上記反応工程式における工程は、より詳細には以下のご
とくして実施される。(In the formula, R, R ', X and Y are the same as described above.) More specifically, the process in the above reaction process formula is carried out as follows.
【００２７】一般式（Ｉ）で表される３−置換−５−ハ
ロゲノピリジン誘導体を適当な溶媒中、塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の鉱酸と反応させることにより、一般式（I
I）で表される２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲノピ
リジン誘導体を得る。溶媒としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定されないが、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸等の脂肪酸類、水等が使用できる。又、反応温度
は１００〜１５０℃で、好ましくは溶媒の沸点付近で反
応させることがよい。By reacting the 3-substituted-5-halogenopyridine derivative represented by the general formula (I) with a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid in a suitable solvent, the general formula (I
A 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative represented by I) is obtained. The solvent is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but fatty acids such as formic acid, acetic acid and propionic acid, water and the like can be used. The reaction temperature is 100 to 150 ° C., and preferably the reaction is carried out near the boiling point of the solvent.
【００２８】以上のようにして得られた本発明化合物並
びに一般式（II）の２，４−ジヒドロキシ−５−ハロゲ
ノピリジン誘導体は通常の分離精製方法、例えば再結
晶、カラムクロマトグラフィー、抽出等により容易に単
離精製できる。The compound of the present invention thus obtained and the 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative of the general formula (II) can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization, column chromatography and extraction. It can be easily isolated and purified.
【００２９】本発明化合物を用いた２，４−ジヒドロキ
シ−５−ハロゲノピリジン誘導体の合成の詳細について
は後記参考例に示す。Details of the synthesis of the 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative using the compound of the present invention will be shown in Reference Examples below.
【００３０】[0030]
【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を具
体的に説明する。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples and reference examples.
【００３１】実施例１ ５−クロロ−３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジンの合成 ３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン２０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）の酢酸（２０
０ｍｌ）溶液に５０℃にて塩化スルフリル１２．８ｍｌ
（０．１６ｍｏｌ）を滴下し、同温にて２時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノール
（１５ｍｌ）、イソプロピルエーテル（１５ｍｌ）を加
えて晶出物を濾取し、標記化合物２２．３ｇ（収率９１
％）を得た。Example 1 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-
Synthesis of 1,2-dihydropyridine 3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine 20 g (0.133 mol) of acetic acid (20
0 ml) solution at 1400 ml of sulfuryl chloride
(0.16 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (15 ml) and isopropyl ether (15 ml) were added to the obtained residue, and the crystallized product was collected by filtration to give the title compound (22.3 g, yield 91).
%) Was obtained.
【００３２】融点 ２０９〜２１１℃ ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ ４．３２（３Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、１２．
４１（１Ｈ，ｓ） 実施例２ ５−クロロ−３−シアノ−２，４−ジメトキシピリジン
の合成 実施例１と同様な方法で、３−シアノ−４−メトキシ−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンの代わりに３−
シアノ−２，４−ジメトキシピリジンを、塩化スルフリ
ルの代わりに塩素を使用して反応を行い標記化合物（収
率４５％）を得た。Melting point 209 to 211 ° C. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ 4.32 (3H, s), 7.93 (1H, s), 12.
41 (1H, s) Example 2 Synthesis of 5-chloro-3-cyano-2,4-dimethoxypyridine In the same manner as in Example 1, 3-cyano-4-methoxy-
3-oxo instead of 2-oxo-1,2-dihydropyridine
Cyano-2,4-dimethoxypyridine was reacted using chlorine instead of sulfuryl chloride to obtain the title compound (yield 45%).
【００３３】融点 １０７〜１０８℃ ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ） δ ４．０２（３Ｈ，ｓ）、４．３５（３Ｈ，ｓ）、８．１
６（１Ｈ，ｓ） 実施例３ ５−ブロモ−３−シアノ−４−メトキシ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジンの合成 実施例１と同様な方法で、塩化スルフリルの代わりに臭
素を使用して反応を行い標記化合物（収率４３％）を得
た。Melting point 107-108 ° C. NMR spectrum (CDCl 3 ) δ 4.02 (3H, s), 4.35 (3H, s), 8.1
6 (1H, s) Example 3 5-Bromo-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-
Synthesis of 1,2-dihydropyridine In the same manner as in Example 1, bromine was used instead of sulfuryl chloride to carry out the reaction to obtain the title compound (yield 43%).
【００３４】融点 ２１５〜２１７℃ ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ ４．３１（３Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、１２．
２９（１Ｈ，ｓ） 実施例４ ３−カルバモイル−５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ
ピリジン（化合物ａ）及び５−クロロ−３−シアノ−４
−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン
（化合物ｂ）の合成 実施例１で得た５−クロロ−３−シアノ−４−メトキシ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン５．０ｇ（２
７．１ｍｍｏｌ）の２０％硫酸（２５ｍｌ）溶液を２４
時間加熱還流した。反応溶液を氷冷後、晶出物を濾取
し、標記化合物の混合物２．８ｇを得た。これをシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム−メタノ
ールの勾配溶出によって精製し、標記化合物ａ（０．８
ｇ）及び化合物ｂ（１．６ｇ）を得た。Melting point 215 to 217 ° C. NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ 4.31 (3H, s), 8.03 (1H, s), 12.
29 (1H, s) Example 4 3-carbamoyl-5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (Compound a) and 5-chloro-3-cyano-4
Synthesis of 2-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine (Compound b) 5.0 g (2 of 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Example 1
24% solution of 20% sulfuric acid (7.1 ml)
Heated to reflux for hours. The reaction solution was ice-cooled and the crystallized product was collected by filtration to obtain 2.8 g of the title compound mixture. This was subjected to silica gel chromatography and purified by gradient elution with chloroform-methanol to give the title compound a (0.8
g) and compound b (1.6 g) were obtained.
【００３５】（化合物ａ） 融点 ３００℃（分解） ＮＭＲスペクトル （ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ ７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．５７（１Ｈ，ｓ）、９．５
３（１Ｈ，ｓ） １２．０２（２Ｈ，ｓ） ＭＡＳＳスペクトル（ＥＩ） １８８（Ｍ+ ） （化合物ｂ） 融点 ２６８〜２７０℃（分解） 参考例１ ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成 ａ）実施例１で得た５−クロロ−３−シアノ−４−メト
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン５．０ｇ
（２７．１ｍｍｏｌ）の４７％臭化水素酸（２５ｍｌ）
溶液を２４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残渣は２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し
た。次いで、２Ｎ塩酸を加え晶出物を濾取し標記化合物
３．６５ｇ（収率９３％）を得た。(Compound a) Melting point 300 ° C. (decomposition) NMR spectrum (DMSO-d 6 ) δ 7.89 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.5
3 (1H, s) 12.02 (2H, s) MASS spectrum (EI) 188 (M + ) (Compound b) Melting point 268-270 ° C (decomposition) Reference Example 1 Synthesis of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine a) 5.0 g of 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Example 1
(27.1 mmol) 47% hydrobromic acid (25 ml)
The solution was heated to reflux for 24 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure,
The obtained residue was dissolved in 2N sodium hydroxide aqueous solution. Then, 2N hydrochloric acid was added and the crystallized product was collected by filtration to obtain 3.65 g (yield 93%) of the title compound.
【００３６】ｂ）実施例１で得た５−クロロ−３−シア
ノ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン５．０ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の４０％硫酸（２５
ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。反応溶液は５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で中和後２Ｎ塩酸を加え晶出物を濾
取し標記化合物３．６９ｇ（収率９１％）を得た。B) 5.0 g (27.1 mmol) of 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Example 1 in 40% sulfuric acid (25
The solution was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was neutralized with 5N aqueous sodium hydroxide solution, 2N hydrochloric acid was added, and the crystallized product was collected by filtration to obtain 3.69 g (yield 91%) of the title compound.
【００３７】参考例２ ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成 参考例１−ａ）と同様な方法で、５−クロロ−３−シア
ノ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジンの代わりに実施例４で得た５−クロロ−３−シアノ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン及び３−カルバモイル−５−クロロ−２，４−ジヒ
ドロキシピリジンの混合物（２．４ｇ）を使用して反応
を行い５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン１．
９ｇ（収率４８％）を得た。Reference Example 2 Synthesis of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine In the same manner as in Reference Example 1-a), 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2- Instead of dihydropyridine, a mixture of 5-chloro-3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Example 4 and 3-carbamoyl-5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (2 The reaction is carried out using 4 g) of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine.
9 g (yield 48%) was obtained.
【００３８】参考例３ ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成 参考例１−ｂ）と同様な方法で、５−クロロ−３−シア
ノ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジンの代わりに実施例４で得た５−クロロ−３−シアノ
−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン及び３−カルバモイル−５−クロロ−２，４−ジヒ
ドロキシピリジンの混合物を使用して反応を行い標記化
合物（収率８０％）を得た。Reference Example 3 Synthesis of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine In the same manner as in Reference Example 1-b), 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2- A mixture of 5-chloro-3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Example 4 and 3-carbamoyl-5-chloro-2,4-dihydroxypyridine is used in place of dihydropyridine. The reaction was carried out to obtain the title compound (yield 80%).
【００３９】参考例４ ５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシピリジンの合成 参考例１−ｂ）と同様な方法で、５−クロロ−３−シア
ノ−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジンの代わりに実施例３で得た５−ブロモ−３−シアノ
−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ンを使用して反応を行い標記化合物（収率４０％）を得
た。Reference Example 4 Synthesis of 5-bromo-2,4-dihydroxypyridine In the same manner as in Reference Example 1-b), 5-chloro-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2- The reaction was performed using 5-bromo-3-cyano-4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydropyridine obtained in Example 3 instead of dihydropyridine to obtain the title compound (yield 40%).
【００４０】[0040]
【発明の効果】本発明化合物は抗悪性腫瘍剤５−フルオ
ロウラシルの生体内分解酵素阻害剤である２，４−ジヒ
ドロキシ−５−ハロゲノピリジン誘導体を緩和な条件で
且つ短工程で製造するための中間体として使用すること
ができる。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention is an intermediate for producing a 2,4-dihydroxy-5-halogenopyridine derivative which is an in vivo inhibitor of an antineoplastic agent 5-fluorouracil under mild conditions and in a short process. Can be used as a body.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 白坂 哲彦 埼玉県川越市的場１−10−３ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued Front Page (72) Inventor Tetsuhiko Shirasaka 1-10-3 Matoba, Kawagoe City, Saitama Prefecture
Claims (1)
キル基又は水素原子、Ｘはハロゲン原子、Ｙはシアノ基
又はカルバモイル基を示す。）で表される３−置換−５
−ハロゲノピリジン誘導体。1. A compound represented by the general formula (I): (In the formula, R and R'are the same or different and are a lower alkyl group or a hydrogen atom, X is a halogen atom, and Y is a cyano group or a carbamoyl group.)
-Halogenopyridine derivatives.
Priority Applications (1)
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Cited By (9)
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|---|---|---|---|---|
| WO2006080339A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine |
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