JPH056543B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗菌剤としての利用が期待される一
般式〔〕
（式中、ＸおよびＹは各々、同一または異なるハ
ロゲンを、Z′は
[Industrial Application Field] The present invention is directed to the general formula [] which is expected to be used as an antibacterial agent. (In the formula, X and Y each represent the same or different halogen, and Z' is
【式】あるいは[Formula] or
一般式〔〕で表わされるキノロンカルボン酸
誘導体は本発明者らによつて初めて合成された新
規化合物であり、高い抗菌活性を有する。これら
の化合物の製造方法として、例えば、以下の方法
が示される。
本発明はかかる化合物の製造方法に関し、収率
の向上並びに操作な簡便化を目的とした新規の製
造方法である。
〔問題点を解決するための手段〕
かかる一般式〔〕で表わされるキノロンカル
ボン酸誘導体は以下に示す方法により製造するこ
とができる。まず、
一般式〔〕
（式中、ＸおよびＹは各々、同一または異なるハ
ロゲンを、Ｚは
The quinolone carboxylic acid derivative represented by the general formula [] is a novel compound synthesized for the first time by the present inventors, and has high antibacterial activity. Examples of methods for producing these compounds include the following methods. The present invention relates to a method for producing such a compound, and is a novel production method aimed at improving the yield and simplifying the operation. [Means for Solving the Problems] The quinolone carboxylic acid derivative represented by the general formula [] can be produced by the method shown below. First, general formula [] (In the formula, X and Y each represent the same or different halogen, and Z represents
【式】あるいは[Formula] or
【式】を示す。
ここで、R1およびR2は各々水素あるいは低級
アルキル、R3は水素、低級アルキル、低級アシ
ル、低級アルコキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルあるいはアシル基により置換されていてもよ
いｐ−アミノベンジル、R4は水素、低級アルキ
ル、ｐ−ニトロベンジルあるいはアシル基により
置換されていてもよいｐ−アミノベンジル、R5
は水素、低級アルキル、低級アシルあるいは低級
アルコキシカルボニルである。又、R4とR5でフ
タロイルでも良い。）
で表わされるアニリン類とアルコキシメチレンマ
ロン酸ジアルキルエステル、例えば、１当量〜５
当量、好ましくは１当量〜1.5当量のエトキシメ
チレンマロン酸ジエチルエステルまたはオルトギ
酸エステルおよびマロン酸ジエステルとの混合物
を60〜250℃好ましくは140〜200℃に加熱するこ
とにより
一般式〔〕
（式中、Ｒは低級アルキルを示し、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは前記と同じ。）
で表わされる化合物が製造される。なお反応の
際、チツ素ガス等の不活性ガスを吹き込み、発生
するアルコールを系外に除去することも反応の進
行に好ましい。ここで得られた一般式〔〕で表
わされる化合物は再結晶等により精製して、ある
いはそのまま次ぎの反応に用いられる。次いで一
般式〔〕で表わされる化合物の脱ニトロ的閉環
反応は、適当な触媒、例えばポリリン酸、ポリリ
ン酸エステル、三弗化ホウ素等の存在下に加熱す
るか、あるいは酸無水物と濃硫酸の存在下に室温
〜100℃で実施される。無水酢酸および濃硫酸を
用いた例をあげると、一般式〔〕で表わされる
化合物を１〜50倍容、好ましくは２〜15倍容の無
水酢酸にとかし、0.2〜10倍容、好ましくは0.5〜
３倍の硫酸を０℃から溶媒の沸点まで、好ましく
は50〜100℃の温度で滴下することにより実施さ
れる。反応は滴下終了と同時にほとんど完了する
が、同温で攪拌を続け反応の終結をはかつてもよ
い。ここで得られる一般式〔〕
（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記と同じ。）
で表わされる化合物は、要すれば更に加水分解す
ることによつて容易に一般式〔〕
（式中、Ｘ、ＹおよびZ′は前記と同じ。）で表わ
される化合物に変換することができる。加水分解
は、酸またはアルカリによる通常よく知られた方
法により実施することができる。また、一般式
〔〕で表わされる化合物のうち、Ｚ中のR3ある
いはR5が低級アシル、低級アルコキシカルボニ
ル、あるいはR4とR5とでフタロイルである化合
物は、エステル基のみを加水分解して一般式
〔〕
式中、Z″は[Formula] is shown. Here, R 1 and R 2 are each hydrogen or lower alkyl, R 3 is hydrogen, lower alkyl, lower acyl, lower alkoxycarbonyl, p-nitrobenzyl or p-aminobenzyl optionally substituted with an acyl group, R 4 is hydrogen, lower alkyl, p-nitrobenzyl, or p-aminobenzyl optionally substituted with an acyl group, R 5
is hydrogen, lower alkyl, lower acyl or lower alkoxycarbonyl. Also, R4 and R5 may be phthaloyl. ) Anilines and alkoxymethylene malonic acid dialkyl esters represented by, for example, 1 equivalent to 5
By heating a mixture of ethoxymethylene malonic acid diethyl ester or orthoformic acid ester and malonic acid diester in an equivalent amount, preferably 1 equivalent to 1.5 equivalents, to 60 to 250°C, preferably 140 to 200°C, the general formula [] (In the formula, R represents lower alkyl, and X, Y and Z are the same as above.) A compound represented by the following is produced. During the reaction, it is also preferable for the reaction to proceed by blowing inert gas such as nitrogen gas to remove the generated alcohol from the system. The compound represented by the general formula [] obtained here is purified by recrystallization or the like, or used as it is in the next reaction. Next, the denitrogenic ring-closing reaction of the compound represented by the general formula [] can be carried out by heating in the presence of a suitable catalyst such as polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, boron trifluoride, etc., or by heating in the presence of an appropriate catalyst such as polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, boron trifluoride, etc., or by combining an acid anhydride and concentrated sulfuric acid. It is carried out at room temperature to 100°C in the presence of To give an example using acetic anhydride and concentrated sulfuric acid, the compound represented by the general formula [] is dissolved in 1 to 50 times the volume, preferably 2 to 15 times the volume of acetic anhydride, and then dissolved in 0.2 to 10 times the volume, preferably 0.5 times the volume. ~
It is carried out by adding 3 times as much sulfuric acid dropwise at a temperature from 0°C to the boiling point of the solvent, preferably from 50 to 100°C. The reaction is almost completed at the same time as the dropwise addition is completed, but the reaction may be completed by continuing stirring at the same temperature. General formula obtained here [] (In the formula, X, Y, Z and R are the same as above.) The compound represented by the formula can be easily converted into the general formula [] by further hydrolysis if necessary. (wherein X, Y and Z' are the same as above). Hydrolysis can be carried out by commonly known methods with acids or alkalis. In addition, among the compounds represented by the general formula [], in compounds where R 3 or R 5 in Z is lower acyl, lower alkoxycarbonyl, or R 4 and R 5 are phthaloyl, only the ester group can be hydrolyzed. general formula〔〕 In the formula, Z″ is
【式】あるいは[Formula] or
【式】を示し、
ＸおよびＹは前記と同じ。ここでR9およびR10
は低級アシルあるいは低級アルコキシカルボニル
であり、R1、R2およびR4は前記と同じ。またR4
とR10とでフタロイルでも良い。）で表される化
合物として単離精製した後、更に加水分解して一
般式〔〕で表わされる化合物に変換することが
できる。
また一般式〔〕でＺ中のR3およびR4がｐ−
ニトロベンジルである化合物、および一般式
〔〕で、Z′はR6およびR7がｐ−ニトロベンジル
である化合物は、各々、常法により還元し、ｐ−
アミノベンジルである化合物に変換することがで
きる。
本発明の出発原料となる一般式〔〕で表され
るアニリン類もまた新規化合物であり、例えば以
下の方法により製造される。
〔実施例〕
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例 １
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔３−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−２，４−ジ
フルオロ−６−ニトロフエニル〕アミノメチレ
ンマロン酸ジエチルの合成。
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−３−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−２，４−ジフ
ルオロ−６−ニトロアニリン14.5ｇおよびエトキ
シメチレンマロン酸ジエチル8.87ｇを混合し窒素
ガスを吹き込みながら150〜170℃の油浴上で17時
間撹拌した。冷後、反応物をシリカゲルカラム酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製して赤色結
晶の目的物15.5ｇ（73.3％）を得た。エタノール
から再結晶すると橙赤色プリズム晶、融点94〜96
℃となる。
元素分析値（％）：
C24H30F2N4O8として
計算値 Ｃ：53.33 Ｈ：5.59 Ｎ：10.37
実測値 Ｃ：53.24 Ｈ：5.65 Ｎ：10.28
実施例 ２
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−〔３−（４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）
−２，４−ジフルオロ−６−ニトロフエニル〕
アミノメチレンマロン酸ジエチルの合成
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−３−（４−エトキシ
カルボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−
２，４−ジフルオロ−６−ニトロアニリン16.15
ｇおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチル9.54
ｇを混合し窒素カスを吹き込みながら160〜170℃
の油浴上で33時間撹拌した。冷後、反応物をシリ
カゲルカラム（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）によ
り精製して赤色粘稠性結晶の目的物15.95ｇを得
た。（収率68.5％）
実施例 ３
Ｎ−〔２，４−ジクロル−３−（４−エトキシカ
ルボニル−１−ピペラジニル）−６−ニトロフ
エニル〕−Ｎ−シクロプロピルアミノメチレン
マロン酸ジエチルの合成。
Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジクロル−３−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
６−ニトロアニリン1.68ｇおよびエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル0.95ｇを混合し、170℃の油
浴上で43時間反応した。冷後、反応物をシリカゲ
ルカラムにより精製して橙色油状の目的物0.54ｇ
（収率22.6％）を得た。
実施例 ４
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸エチルの合成
(a) マロネート体（実施例１）1.08ｇを無水酢酸
５mlにとかし撹拌しながら、濃硫酸２mlを55〜
70℃10分間で滴下した。そのまま20分間攪拌
後、反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウム末に
加えて無水酢酸を分解し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗し、無水芒硝で乾燥して濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶して淡黄褐色
プラグム晶の目的物0.26ｇを得た。融点166〜
168℃。
さらに母液からシリカゲルカラム精製後目的
物0.13ｇが得られた。（収率43.4％）
(b) マロネート体（実施例１）56.35ｇを無水酢
酸140mlにとかし撹拌しながら、濃硫酸56mlを
70〜90℃25分間で滴下した。そのまま30分間攪
拌後、反応液を氷水２に注ぎ、炭酸カリウム
末をくわえて無水酢酸を分解したのち酢酸エチ
ル500mlで３回抽出した。有機層を水および飽
和食塩水で洗い、無水芒硝で乾燥して濃縮し
た。得られた残渣をエーテル200mlを加えて沈
澱物を濾取し、エタノールから再結晶して褐色
プラグム晶の目的物16.15ｇ（収率34.5％）を
得た。
融点 168〜169℃
(c) マロネート体（実施例１）0.54ｇを無水酢酸
５mlにとかし氷浴中で撹拌しながら、濃硫酸
1.5mlを３分間で滴下した。室温で２時間攪拌
後、以後実施例1aと同様に処理して、淡褐色
プラグム晶の目的物131mg（収率29.1％）を得
た。融点165〜167℃
実施例 ５
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
マロネート体（実施例２）15.80ｇを無水酢酸
40mlにとかし撹拌しながら、濃硫酸16mlを60〜70
℃30分間で滴下した。同温で30分間放置後、反応
液を氷水300ml中に注ぎ酢酸エチル100mlで３回抽
出し、有機層を水、飽和食塩水、５％水酸化ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で順次洗つて濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラム（アセト
ン−塩化メチレン、１：３）により分離精製し、
目的物を含むフラクシヨンの濃縮残渣を酢酸エチ
ルから再結晶し淡褐色プリズム晶の目的物4.73ｇ
（収率35.8％）を得た。これをエタノールから再
結晶すると融点168〜170℃の無色プリズム晶とな
る。
元素分析値（％）：
C23H27F2N3O5として
計算値 Ｃ：59.60 Ｈ：5.87 Ｎ：9.07
実測値 Ｃ：59.64 Ｈ：5.88 Ｎ：9.09
実施例 ６
６，８−ジクロル−１−シクロプロピル−７−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルの合成
マロネート体（実施例３）0.54ｇを無水酢酸
2.5mlにとかし、濃硫酸１mlを内温を60℃以下に
抑えて10分間で滴下した。60℃で30分間攪拌後、
反応液を氷水中に注ぎ、炭酸カリウム水溶液でPH
９〜10として酢酸エチル40mlで４回抽出し水洗し
て無水芒硝で乾燥した。濃縮後、分取用薄層クロ
マトグラフイーにより単離精製し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサンから再結晶して淡褐色プリズム晶の
目的物10mgを得た。
融点 223〜225℃
元素分析値（％）：
C22H25Cl2N3O5・1/3H2Oとして
計算値 Ｃ：54.11 Ｈ：5.30 Ｎ：8.60
実測値 Ｃ：54.01 Ｈ：5.24 Ｎ：8.60
実施例 ７
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル−３−キノリンカルボン酸塩酸塩の
合成
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−１−ピペラジニル）−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチル16.40ｇを水酸化ナトリウム
5.84ｇを含む水溶液100mlに加えて撹拌しなが7.5
時間還流した。反応液を熱時酢酸でPH７に調整し
て室温で一夜放置し、析出晶を濾取してエーテル
で十分洗浄した。得られた結晶を濃塩酸120mlに
とかし、濃縮後残渣を水−メタノール（１：１）
900mlから再結晶して無色針状晶の目的物11.25ｇ
（収率83.7％）を得た。
融点 300℃（分解）
元素分析値（％）：
C17H17F2N3O3・HClとして
計算値 Ｃ：52.93 Ｈ：4.70 Ｎ：10.89
実測値 Ｃ：52.97 Ｈ：4.66 Ｎ：10.90
実施例 ８
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の合成
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチル4.63ｇを１規定
水酸化ナトリウム水溶液30mlに加えて撹拌しなが
ら４時間還流した。冷後反応液を酢酸でPH５に調
整して析出物を濾取し、アセトニトリルから再結
晶してクリーム色プリズム晶の目的物3.27ｇ（収
率75.1％）を得た。融点224〜225℃
元素分析値（％）：
C21H23F2N3O5として
計算値 Ｃ：57.93 Ｈ：5.32 Ｎ：9.65
実測値 Ｃ：57.95 Ｈ：5.26 Ｎ：9.72
実施例 ９
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸塩酸塩の合成
１−シクロプロピル−７−（４−エトキシカル
ボニル−３−メチル−１−ピペラジニル）−６，
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸3.10ｇを水酸化ナトリ
ウム1.71ｇを含む水溶液40mlに加え、撹拌しなが
56時間還流した。冷後不溶物を濾取し、濾液を30
mlまで濃縮し80℃に加熱した酢酸で中和した。冷
後析出物を濾取し、濃塩酸100mlにとかして濃縮
後、水−エタノールから再結晶して無色針状晶の
目的物1.32ｇ（収率45.3％）を得た。
融点 270℃（分解）
元素分析値（％）：
C18H19F2N3O3・HCl・1/2H2Oとして
計算値 Ｃ：52.88 Ｈ：5.18 Ｎ：10.28
実測値 Ｃ：53.07 Ｈ：4.99 Ｎ：10.33
実施例 10
４−［３−（Ｎ−エチルアセタミド）メチル−１
−ピロリジニル］−２，３，５−トリフルオロ
ニトロベンゼンの合成
２，３，４，５−テトラフルニトロベンゼン
1.95ｇのエタノール10ml溶液に、室温で３−（Ｎ
−エチルアセタミド）メチルピロリジン1.7ｇ及
びトリエチルアミン1.52ｇのエタノール（５ml）
溶液を10分間で滴下した。室温で1.5時間攪拌す
ると黄色結晶が析出し始め、更に氷冷下1.5時間
攪拌後析出晶を濾取し、黄色粉末の目的物1.66ｇ
（収率48％）を得た。
融点 105〜108℃
元素分析値（％）：
C15H18F3N3O3として
計算値 Ｃ：52.17 Ｈ：5.25 Ｎ：12.17
実測値 Ｃ：52.06 Ｈ：5.24 Ｎ：12.11
実施例 11
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，
４−ジフルオロ−６−ニトロアニリンの合成
４−［３−（Ｎ−エチルアセタミド）メチル−１
−ピロリジニル］−２，３，５−トリフルオロニ
トロベンゼン1.63ｇに無水DMSO5mlおよびフツ
化カリウム0.42ｇを加え、これに室温でシクロプ
ロピルアミン0.41ｇを１度に加えた。２時間室温
攪拌後40°〜45°で１時間加温した。反応液を氷水
50ml中に注ぎクロロホルム抽出した。抽出液を水
洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、橙色固体の目的
物2.12ｇ（定量的）を得た。融点98〜100°
元素分析値（％）：
C18H24F2N4O3として
計算値 Ｃ：56.54 Ｈ：6.33 Ｎ：14.65
実測値 Ｃ：56.42 Ｈ：6.39 Ｎ：14.54
実施例 12
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，
４−ジフルオロ−６−ニトロフエニル］アミノ
メチレンマロン酸ジエチルの合成
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，４
−ジフルオロ−６−ニトロアニリン2.12ｇにエト
キシメチレンマロン酸ジエチル1.32ｇを加え、窒
素気流中160〜170°で８時間攪拌した。更にエト
キシメチレンマロン酸ジエチル1.32ｇを加え同様
に８時間攪拌した。過剰のエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチルを減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラム（溶媒：酢酸エチル）により精製して赤茶
色油状の目的物1.19ｇを得た。
元素分析値（％）：
C26H34F2N4O7・H2Oとして
計算値 Ｃ：54.73 Ｈ：6.36 Ｎ：9.82
実測値 Ｃ：54.80 Ｈ：6.15 Ｎ：9.83
実施例 13
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルの合成
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジニル］−２，４
−ジフルオロ−６−ニトロフエニル］アミノメチ
レンマロン酸ジエチル１ｇを無水酢酸５mlに溶か
し、これに濃硫酸１mlを内温が60℃以上にならな
いよう、ゆつくりと滴下した。室温で30分間攪拌
後氷水50ml中に注ぎ炭酸カリウムにて中和し酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗後芒硝乾燥後濃
縮し、次いで残渣をシリカゲルカラム（溶媒：ア
セトニトリル：メタノール＝10：１）により精製
して褐色固体の目的物315mgを得た。
NMR（δinCDCl3）：1.0〜1.3（4H、ｍ、
[Formula] is shown, and X and Y are the same as above. Here R 9 and R 10
is lower acyl or lower alkoxycarbonyl, and R 1 , R 2 and R 4 are the same as above. Also R 4
and R 10 and phthaloyl may also be used. ) After isolation and purification as a compound represented by formula [], it can be further hydrolyzed to convert it into a compound represented by general formula [ ]. Also, in the general formula [], R 3 and R 4 in Z are p-
Compounds that are nitrobenzyl, and compounds in the general formula [] where Z' is R 6 and R 7 are p-nitrobenzyl, are reduced by a conventional method to form p-nitrobenzyl.
It can be converted to a compound that is aminobenzyl. The anilines represented by the general formula [], which are the starting materials of the present invention, are also new compounds, and are produced, for example, by the following method. [Example] The present invention will be explained below with reference to Examples. Example 1 Synthesis of diethyl N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-6-nitrophenyl]aminomethylenemalonate. 14.5 g of N-cyclopropyl-N-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-2,4-difluoro-6-nitroaniline and 8.87 g of diethyl ethoxymethylenemalonate were mixed and heated to 150 ~ The mixture was stirred on a 170°C oil bath for 17 hours. After cooling, the reaction product was purified using a silica gel column (ethyl acetate-n-hexane) to obtain 15.5 g (73.3%) of the desired product as red crystals. Recrystallization from ethanol gives orange-red prismatic crystals, melting point 94-96
℃. Elemental analysis value (%): C 24 H 30 F 2 N 4 O 8 Calculated value C: 53.33 H: 5.59 N: 10.37 Actual value C: 53.24 H: 5.65 N: 10.28 Example 2 N-cyclopropyl-N- [3-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)
-2,4-difluoro-6-nitrophenyl]
Synthesis of diethyl aminomethylenemalonate N-cyclopropyl-N-3-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-
2,4-difluoro-6-nitroaniline 16.15
g and ethoxymethylene diethyl malonate 9.54
Mix and heat to 160-170℃ while blowing in nitrogen gas.
The mixture was stirred on an oil bath for 33 hours. After cooling, the reaction product was purified using a silica gel column (ethyl acetate-n-hexane) to obtain 15.95 g of the desired product as red viscous crystals. (Yield 68.5%) Example 3 Synthesis of diethyl N-[2,4-dichloro-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-nitrophenyl]-N-cyclopropylaminomethylenemalonate. N-cyclopropyl-2,4-dichloro-3-
(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-
1.68 g of 6-nitroaniline and 0.95 g of diethyl ethoxymethylenemalonate were mixed and reacted on an oil bath at 170°C for 43 hours. After cooling, the reaction product was purified using a silica gel column to obtain 0.54 g of the target product as an orange oil.
(yield 22.6%). Example 4 Synthesis of ethyl 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate (a) Malonate compound (Example 1) Dissolve 1.08 g in 5 ml of acetic anhydride, and while stirring, add 2 ml of concentrated sulfuric acid to
It was added dropwise at 70°C for 10 minutes. After stirring for 20 minutes, the reaction solution was poured into ice water, added to potassium carbonate powder to decompose acetic anhydride, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol to obtain 0.26 g of the target product as pale yellowish brown pluggum crystals. Melting point 166~
168℃. Furthermore, 0.13 g of the target product was obtained from the mother liquor after purification using a silica gel column. (Yield 43.4%) (b) 56.35 g of malonate compound (Example 1) was dissolved in 140 ml of acetic anhydride, and while stirring, 56 ml of concentrated sulfuric acid was added.
It was added dropwise at 70-90°C for 25 minutes. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was poured into ice water 2, potassium carbonate powder was added to decompose the acetic anhydride, and the mixture was extracted three times with 500 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. 200 ml of ether was added to the resulting residue, and the precipitate was collected by filtration and recrystallized from ethanol to obtain 16.15 g (yield: 34.5%) of the desired product as brown pluggum crystals. Melting point: 168-169℃ (c) Dissolve 0.54 g of malonate compound (Example 1) in 5 ml of acetic anhydride and add concentrated sulfuric acid while stirring in an ice bath.
1.5 ml was added dropwise over 3 minutes. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was treated in the same manner as in Example 1a to obtain 131 mg (yield: 29.1%) of the desired product as pale brown pluggum crystals. Melting point 165-167°C Example 5 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6,
Synthesis of ethyl 8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 15.80 g of malonate compound (Example 2) was mixed with acetic anhydride.
While stirring, add 16ml of concentrated sulfuric acid to 40ml.
It was added dropwise at ℃ for 30 minutes. After standing at the same temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into 300 ml of ice water and extracted three times with 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, saturated brine, 5% aqueous sodium hydroxide, and saturated brine, and concentrated. . The obtained residue was separated and purified using a silica gel column (acetone-methylene chloride, 1:3),
The concentrated residue of the fraction containing the target product was recrystallized from ethyl acetate to obtain 4.73 g of the target product as pale brown prism crystals.
(yield 35.8%). When this is recrystallized from ethanol, it becomes colorless prismatic crystals with a melting point of 168-170°C. Elemental analysis value (%): C 23 H 27 F 2 N 3 O 5 Calculated value C: 59.60 H: 5.87 N: 9.07 Actual value C: 59.64 H: 5.88 N: 9.09 Example 6 6,8-dichloro-1 -cyclopropyl-7-
(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)
Synthesis of ethyl -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 0.54 g of malonate compound (Example 3) was mixed with acetic anhydride.
The solution was dissolved to 2.5 ml, and 1 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise over 10 minutes while keeping the internal temperature below 60°C. After stirring at 60℃ for 30 minutes,
Pour the reaction solution into ice water and adjust the pH with potassium carbonate aqueous solution.
9-10 was extracted four times with 40 ml of ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration, it was isolated and purified by preparative thin layer chromatography, and ethyl acetate-
Recrystallization from n-hexane yielded 10 mg of the desired product in the form of light brown prismatic crystals. Melting point 223-225℃ Elemental analysis value (%): C 22 H 25 Cl 2 N 3 O 5・1/3H 2 O Calculated value C: 54.11 H: 5.30 N: 8.60 Actual value C: 54.01 H: 5.24 N: 8.60 Example 7 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-
Synthesis of 1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl-3-quinolinecarboxylic hydrochloride hydrochloride) 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6,8-difluoro- 16.40 g of ethyl 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate was dissolved in sodium hydroxide.
Add to 100ml of an aqueous solution containing 5.84g and add 7.5g while stirring.
Refluxed for an hour. The reaction solution was adjusted to pH 7 with acetic acid while hot and allowed to stand overnight at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration and thoroughly washed with ether. The obtained crystals were dissolved in 120 ml of concentrated hydrochloric acid, and after concentration, the residue was dissolved in water-methanol (1:1).
Recrystallize from 900ml to obtain 11.25g of colorless needle crystals.
(yield 83.7%). Melting point 300℃ (decomposition) Elemental analysis value (%): C 17 H 17 F 2 N 3 O 3・HCl Calculated value C: 52.93 H: 4.70 N: 10.89 Actual value C: 52.97 H: 4.66 N: 10.90 Example 8 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6,
Synthesis of 8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6,
4.63 g of ethyl 8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate was added to 30 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was refluxed for 4 hours with stirring. After cooling, the reaction solution was adjusted to pH 5 with acetic acid, the precipitate was collected by filtration, and recrystallized from acetonitrile to obtain 3.27 g (yield: 75.1%) of the desired product as cream-colored prism crystals. Melting point 224-225℃ Elemental analysis value (%): C 21 H 23 F 2 N 3 O 5 Calculated value C: 57.93 H: 5.32 N: 9.65 Actual value C: 57.95 H: 5.26 N: 9.72 Example 9 1- cyclopropyl-6,8-difluoro-
Synthesis of 1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic hydrochloride 1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-3-methyl-1- piperazinyl)-6,
Add 3.10 g of 8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid to 40 ml of an aqueous solution containing 1.71 g of sodium hydroxide, and add the mixture while stirring.
Refluxed for 56 hours. After cooling, remove the insoluble matter by filtration, and the filtrate
It was concentrated to ml and neutralized with acetic acid heated to 80°C. After cooling, the precipitate was collected by filtration, dissolved in 100 ml of concentrated hydrochloric acid, concentrated, and recrystallized from water-ethanol to obtain 1.32 g (yield: 45.3%) of the desired product in the form of colorless needles. Melting point 270℃ (decomposition) Elemental analysis value (%): C 18 H 19 F 2 N 3 O 3・HCl・1/2H 2 O Calculated value C: 52.88 H: 5.18 N: 10.28 Actual value C: 53.07 H: 4.99 N: 10.33 Example 10 4-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1
Synthesis of -pyrrolidinyl]-2,3,5-trifluoronitrobenzene 2,3,4,5-tetraflunitrobenzene
Add 3-(N
-ethyl acetamide) 1.7 g of methylpyrrolidine and 1.52 g of triethylamine in ethanol (5 ml)
The solution was added dropwise over 10 minutes. After stirring at room temperature for 1.5 hours, yellow crystals began to precipitate. After further stirring for 1.5 hours under ice cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, yielding 1.66 g of the desired product as a yellow powder.
(yield 48%). Melting point 105-108℃ Elemental analysis value (%): C 15 H 18 F 3 N 3 O 3 Calculated value C: 52.17 H: 5.25 N: 12.17 Actual value C: 52.06 H: 5.24 N: 12.11 Example 11 N- cyclopropyl-3-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,
Synthesis of 4-difluoro-6-nitroaniline 4-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1
5 ml of anhydrous DMSO and 0.42 g of potassium fluoride were added to 1.63 g of -pyrrolidinyl]-2,3,5-trifluoronitrobenzene, and 0.41 g of cyclopropylamine was added at once at room temperature. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was heated at 40° to 45° for 1 hour. Pour the reaction mixture into ice water.
The mixture was poured into 50 ml and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 2.12 g (quantitative) of the target product as an orange solid. Melting point 98-100° Elemental analysis value (%): C 18 H 24 F 2 N 4 O 3 Calculated value C: 56.54 H: 6.33 N: 14.65 Actual value C: 56.42 H: 6.39 N: 14.54 Example 12 N- cyclopropyl-3-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,
Synthesis of diethyl 4-difluoro-6-nitrophenyl]aminomethylenemalonate N-cyclopropyl-3-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,4
1.32 g of diethyl ethoxymethylenemalonate was added to 2.12 g of -difluoro-6-nitroaniline, and the mixture was stirred at 160 to 170° for 8 hours in a nitrogen stream. Furthermore, 1.32 g of diethyl ethoxymethylene malonate was added and stirred in the same manner for 8 hours. Excess diethyl ethoxymethylene malonate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using a silica gel column (solvent: ethyl acetate) to obtain 1.19 g of the target product as a reddish brown oil. Elemental analysis value (%): C 26 H 34 F 2 N 4 O 7・H 2 O Calculated value C: 54.73 H: 6.36 N: 9.82 Actual value C: 54.80 H: 6.15 N: 9.83 Example 13 1-Cyclo Propyl-7-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidyl]-6,8
-Synthesis of ethyl difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate N-cyclopropyl-3-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,4
1 g of diethyl -difluoro-6-nitrophenyl]aminomethylene malonate was dissolved in 5 ml of acetic anhydride, and 1 ml of concentrated sulfuric acid was slowly added dropwise to the solution so that the internal temperature did not rise above 60°C. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was poured into 50 ml of ice water, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over Glauber's salt, and concentrated, and then the residue was purified using a silica gel column (solvent: acetonitrile:methanol = 10:1) to obtain 315 mg of the desired product as a brown solid. NMR ( δinCDCl3 ): 1.0-1.3 (4H, m,
【式】）、1.21（3H、ｔ、−Ｎ−
CH2CH3）、1.39（3H、ｔ、−Ｏ−CH2CH3）、
1.6〜2.1（1H、ｍ、[Formula]), 1.21 (3H, t, -N- CH 2 CH 3 ), 1.39 (3H, t, -O-CH 2 CH 3 ),
1.6~2.1 (1H, m,
【式】）、2.6 （1H、ｍ、[Formula]), 2.6 (1H, m,
【式】）、3.2〜3.55 （4H、ｍ、[Formula]), 3.2 to 3.55 (4H, m,
【式】）、3.55〜 3.9（4H、ｍ、[Formula]), 3.55~ 3.9 (4H, m,
【式】【formula】
【式】）、4.37（2H、ｑ、−
CH2CH3）、7.82（1H、dd、Ｊ＝1.8、14.1Hz、
５−Ｈ）、8.48（1H、Ｓ、２−Ｈ）
実施例 14
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸の合成
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸エチル250mgに1N−水酸化
ナトリウム0.9mlを含むエタノール（10ml）溶液
を加え、40°で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣を水10ml加えて酢酸で中和し、析出晶を
濾取した。これをクロロホルム−メタノールから
再結晶して褐色プリズム晶の目的物135mg（収率
57.1％）を得た。
融点 205〜206℃
元素分析値（％）：
Ｃ H25F2N3O4として
計算値 Ｃ：60.96 Ｈ：5.81 Ｎ：9.69
実測値 Ｃ：60.70 Ｈ：5.98 Ｎ：9.58
実施例 15
１−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノ
メチル−１−ピロリジニル）−６，８−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸塩の合成
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エチルア
セタミド）メチル−１−ピロリジル］−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸100mgに1N−水酸化ナトリ
ウム５mlを加え攪拌しながら22時間還流した。冷
後、反後液を酢酸で中和し、析出物を濾取した。
これを濃塩酸１mlを含むメタノール溶液５mlに溶
かして濃縮し、残渣をエタノールより再結晶して
黄色プリズム晶の目的物14.4mgを得た。
融点 282℃（分解）
元素分析値（％）：
C20H23F2N3O3・HClとして
計算値 Ｃ：56.14 Ｈ：5.65 Ｎ：9.82
実測値 Ｃ：55.74 Ｈ：5.65 Ｎ：9.72
実施例 16
４−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）メチル−１−ピロリジニル］−２，
３，５−トリフルオロ−１−ニトロベンゼンの
合成
２，３，４，５−テトラフルオロニトロベンゼ
ン12ｇをエタノール30mlに溶かし、これに室温で
３−［（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル］ピロリジン11.5ｇ及びトリエチルア
ミン10ｇのエタノール（16ml）溶液を15分間で滴
下した。そのまま1.5時間攪拌後、溶媒を留去し
残渣シリカゲルカラム（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）により精製し、ｎ−ヘキサン
より再結晶して黄色粉末の目的物6.45ｇを得た。
融点80〜81℃
元素分析値（％）：
C15H18F3N3O4として
計算値 Ｃ：49.86 Ｈ：5.02 Ｎ：11.63
実測値 Ｃ：49.85 Ｈ：5.23 Ｎ：11.55
実施例 17
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル］−２，４−ジフルオロ−６−ニ
トロアニリンの合成
４−［３−（Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）メチル−１−ピロリジニル］−２，３，
５−トリフルオロ−１−ニトロベンゼン6.4ｇに
無水DMSO20mlおよびフツ化カリウム1.52ｇを加
え、これに室温でシクロプロピルアミン1.55ｇを
一度に加えた。そのまま１時間20分室温攪拌後、
次いで40〜45℃で１時間加温し、反応液を氷水
100ml中に注いでクロロホルムで抽出した。抽出
液を水洗し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、赤茶色油
状の目的物7.4ｇ（定量的）を得た。
元素分析値（％）：
C18H24F2N4O4として
計算値 Ｃ：54.27 Ｈ：6.07 Ｎ：14.06
実測値 Ｃ：54.17 Ｈ：6.12 Ｎ：13.98
実施例 18
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［３−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル
−１−ピロリジニル］−２，４−ジフルオロ−
６−ニトロフエニル］アミノメチレンマロン酸
ジエチルの合成
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル］−２，４−ジフルオロ−６−ニトロ
アニリン7.26ｇにエトキシメチレンマロン酸ジエ
チル６ｇを加え、窒素気流中160〜170℃で8.5時
間攪拌した。さらにエトキシメチレンマロン酸ジ
エチル３ｇを加え、同温で18時間攪拌した。反応
液中から過剰のエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルを減圧下留去し残渣をシリカゲルカラム（溶
媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により
精製して茶褐色油状の目的物8.1ｇ（収率78.1％）
を得た。
元素分析値（％）：
C26H34F2N4O8として
計算値 Ｃ：54.92 Ｈ：6.03 Ｎ：9.85
実測値 Ｃ：54.83 Ｈ：6.21 Ｎ：9.52
実施例 19
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルの合成
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［３−［３−（Ｎ−エ
トキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−
１−ピロリジニル］−２，４−ジフルオロ−６−
ニトロフエニル］アミノメチレンマロン酸ジエチ
ル8.1ｇを無水酢酸40mlに溶かし、これに濃硫酸
８mlを内温が60℃以上にならないようにゆつくり
と滴下した。室温にて30分攪拌後氷水200中に注
ぎ炭酸カリウムにて中和し、酢酸エチル抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾
燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（溶媒：酢
酸エチル）により精製して茶褐色固体の目的物
1.83ｇを得た。
元素分析値（％）：
C24H29F2N3O5・3/4H2Oとして
計算値 Ｃ：58.71 Ｈ：6.26 Ｎ：8.56
実測値 Ｃ：58.56 Ｈ：5.91 Ｎ：8.83
実施例 20
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−
ピロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チル1.74ｇに0.4N−水酸化ナトリウム水溶液20ml
を加え、70℃で１時間15分攪拌した。反応液を活
性炭処理し、濾過後酢酸にて中和して一夜＋５℃
で放置後析出晶を濾取した。これをメタノール−
ｎ−ヘキサンから再結晶して黄白色プリズム晶の
目的物777mg（収率48.3％）を得た。融点140〜
142℃
元素分析値（％）：
C22H25F2N3O5・1/4H2Oとして
計算値 Ｃ：58.21 Ｈ：5.66 Ｎ：9.26
実測値 Ｃ：58.34 Ｈ：5.49 Ｎ：9.32
実施例 21
１−シクロピロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノメ
チル−１−ピロリジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩の合成
１−シクロプロピル−７−［３−（Ｎ−エトキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ピ
ロリジニル］−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
220mgに1N−水酸化ナトリウム20mlを加え、オイ
ルバス上５時間還流した。冷後酢酸にて中和し一
夜＋５℃で放置後析出晶を濾取した。これを濃塩
酸１mlを含むメタノール（５ml）に溶かして濃縮
し、残渣をメタノール−アセトニトリルから再結
晶して黄色プリズム晶の目的物46.5mgを得た。融
点279〜282℃（分解）
元素分析値（％）：
C19H21F2N3O3・HCl・H2Oとして
計算値 Ｃ：52.84 Ｈ：5.60 Ｎ：9.73
実測値 Ｃ：52.60 Ｈ：5.40 Ｎ：9.73
実施例 22
４−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−２，３，５−トリフルオロニトロベンゼ
ンの合成
２，３，４，５−テトラフルオロニトロベンゼ
ン11ｇをエタノール30mlに溶かし、これに室温で
３−アセタミドメチルピロリジン８ｇ及びトリエ
チルアミン8.6ｇのエタノール（15ml）溶液を30
分間で滴下した。室温にて１時間攪拌後反応液を
濃縮し、シリカゲルカラム（溶媒：酢酸エチル）
により単離精製し、次いでエタノールから再結晶
して黄色粉末の目的物5.06ｇを得た。融点159〜
160℃
元素分析値（％）：
C12H14F3N3O3・1/4H2Oとして
計算値 Ｃ：48.53 Ｈ：4.54 Ｎ：13.06
実測値 Ｃ：48.39 Ｈ：4.33 Ｎ：13.02
実施例 23
３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオ
ロ−６−ニトロアニリンの合成
４−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−２，３，５−トリフルオロニトロベンゼン
4.5ｇに無水DMOS14mlおよびフツ化カリウム
1.25ｇを加え、これに室温でシクロプロピルアミ
ン1.25ｇを一度に加えた。室温で40分間攪拌し、
次いで45℃で１時間攪拌した。冷後、反応液を氷
水100ml中に注きクロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮
後、得られた残渣をシリカゲルカラム（溶媒：酢
酸エチル）により精製して橙色固体の茂木物3.49
ｇ（収率69.4％）を得た。融点118〜121℃
元素分析値（％）：
C17H20F2N4O3として
計算値 Ｃ：54.23 Ｈ：5.69 Ｎ：15.81
実測値 Ｃ：54.11 Ｈ：5.64 Ｎ：15.69
実施例 24
Ｎ−［３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリ
ジニル）−２，４−ジフルオロ−６−ニトロフ
エニル］−Ｎ−シクロプロピルアミノメチレン
マロン酸ジエチルの合成
３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−２，４−ジフルオロ
−６−ニトロアニリン3.49ｇにエトキシメチレン
マロン酸ジエチル3.2ｇを加え、窒素気流中160〜
170℃で７時間攪拌した。さらにエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル1.5ｇを加え、同様に14時間
加熱攪拌後、過剰のエトキシメチレンマロン酸ジ
エチルを減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
（溶媒：酢酸エチル）により精製して赤茶色油状
の目的物3.29ｇ（収率62.1％）を得た。
元素分析値（％）：
C24H30F2N4O7・1/4H2Oとして
計算値 Ｃ：53.58 Ｈ：5.90 Ｎ：10.41
実測値 Ｃ：53.57 Ｈ：5.71 Ｎ：10.41
実施例 25
７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルの合成
Ｎ−［３−（３−アセタミドメチル−１−ピロリ
ジニル）−２，４−ジフルオロ−６−ニトロフエ
ニル］−Ｎ−シクロプロピルアミノメチレンマロ
ン酸ジエチル2.99ｇを無水酢酸15mlに溶かし、こ
れに濃硫酸３mlを内温が60℃以上にならないよう
にゆつくりと滴下した。室温で２時間攪拌後反応
液を氷水100中に注ぎ炭酸カリウムにて中和し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水芒硝で乾燥後濃縮し、褐色固体の目的
物1.64ｇ（収率66.4％）を得た。
NMR（δinCDCl3）：1.0〜1.3（4H、ｍ、
[Formula]), 4.37 (2H, q, - CH 2 CH 3 ), 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 14.1Hz,
5-H), 8.48 (1H, S, 2-H) Example 14 1-Cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidyl]-6,8
-Synthesis of difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 1-cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidyl]-6,8-
Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3
An ethanol (10 ml) solution containing 0.9 ml of 1N sodium hydroxide was added to 250 mg of ethyl quinolinecarboxylate, and the mixture was stirred at 40° for 1.5 hours. After concentrating the reaction solution, 10 ml of water was added to the residue, neutralized with acetic acid, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was recrystallized from chloroform-methanol to yield 135 mg of the desired product as brown prism crystals (yield:
57.1%). Melting point 205-206℃ Elemental analysis value (%): C H 25 F 2 N 3 O 4 Calculated value C: 60.96 H: 5.81 N: 9.69 Actual value C: 60.70 H: 5.98 N: 9.58 Example 15 1-Cyclo Synthesis of propyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate 1-cyclopropyl-7-[3- (N-ethylacetamido)methyl-1-pyrrolidyl]-6,8-
Difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3
-To 100 mg of quinolinecarboxylic acid was added 5 ml of 1N sodium hydroxide, and the mixture was refluxed for 22 hours with stirring. After cooling, the reaction solution was neutralized with acetic acid, and the precipitate was collected by filtration.
This was dissolved in 5 ml of methanol solution containing 1 ml of concentrated hydrochloric acid and concentrated, and the residue was recrystallized from ethanol to obtain 14.4 mg of the desired product as yellow prism crystals. Melting point 282℃ (decomposition) Elemental analysis value (%): C 20 H 23 F 2 N 3 O 3・HCl Calculated value C: 56.14 H: 5.65 N: 9.82 Actual value C: 55.74 H: 5.65 N: 9.72 Example 16 4-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,
Synthesis of 3,5-trifluoro-1-nitrobenzene 12 g of 2,3,4,5-tetrafluoronitrobenzene was dissolved in 30 ml of ethanol, and 3-[(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl] was added to the solution at room temperature. A solution of 11.5 g of pyrrolidine and 10 g of triethylamine in ethanol (16 ml) was added dropwise over 15 minutes. After stirring for 1.5 hours, the solvent was distilled off and the residue was purified with a silica gel column (solvent: n-hexane: ethyl acetate = 4:1) and recrystallized from n-hexane to obtain 6.45 g of the target product as a yellow powder. .
Melting point 80-81℃ Elemental analysis value (%): C 15 H 18 F 3 N 3 O 4 Calculated value C: 49.86 H: 5.02 N: 11.63 Actual value C: 49.85 H: 5.23 N: 11.55 Example 17 N- Cyclopropyl-3-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-
Synthesis of pyrrolidinyl]-2,4-difluoro-6-nitroaniline 4-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,3,
20 ml of anhydrous DMSO and 1.52 g of potassium fluoride were added to 6.4 g of 5-trifluoro-1-nitrobenzene, and 1.55 g of cyclopropylamine was added at once at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour and 20 minutes,
Then, heat at 40-45℃ for 1 hour, and pour the reaction solution into ice water.
The mixture was poured into 100ml and extracted with chloroform. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 7.4 g (quantitative) of the target product as a reddish-brown oil. Elemental analysis value (%): C 18 H 24 F 2 N 4 O 4 Calculated value C: 54.27 H: 6.07 N: 14.06 Actual value C: 54.17 H: 6.12 N: 13.98 Example 18 N-cyclopropyl-N- [3-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,4-difluoro-
Synthesis of diethyl 6-nitrophenyl]aminomethylenemalonate N-cyclopropyl-3-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-pyrrolidinyl]-2,4-difluoro-6-nitroaniline 7.26 6 g of diethyl ethoxymethylene malonate was added to the mixture, and the mixture was stirred at 160 to 170° C. for 8.5 hours in a nitrogen stream. Furthermore, 3 g of diethyl ethoxymethylenemalonate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 18 hours. Excess diethyl ethoxymethylene malonate was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified using a silica gel column (solvent: n-hexane: ethyl acetate = 2:1) to obtain 8.1 g of the desired product as a brown oil (yield: 78.1). %)
I got it. Elemental analysis value (%): C 26 H 34 F 2 N 4 O 8 Calculated value C: 54.92 H: 6.03 N: 9.85 Actual value C: 54.83 H: 6.21 N: 9.52 Example 19 1-Cyclopropyl-7- [3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-
pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1,4
Synthesis of ethyl dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate N-cyclopropyl-N-[3-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-
1-pyrrolidinyl]-2,4-difluoro-6-
8.1 g of diethyl nitrophenyl]aminomethylenemalonate was dissolved in 40 ml of acetic anhydride, and 8 ml of concentrated sulfuric acid was slowly added dropwise to this solution so that the internal temperature did not rise above 60°C. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was poured into 200 g of ice water, neutralized with potassium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified using a silica gel column (solvent: ethyl acetate) to obtain the desired product as a brown solid.
1.83g was obtained. Elemental analysis value (%): C 24 H 29 F 2 N 3 O 5・3/4H 2 O Calculated value C: 58.71 H: 6.26 N: 8.56 Actual value C: 58.56 H: 5.91 N: 8.83 Example 20 1 -cyclopropyl-7-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-
pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1,4
Synthesis of -dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 1-cyclopropyl-7-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1, 1.74 g of ethyl 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate and 20 ml of 0.4N aqueous sodium hydroxide solution
was added and stirred at 70°C for 1 hour and 15 minutes. The reaction solution was treated with activated carbon, filtered, neutralized with acetic acid, and kept at +5°C overnight.
After standing for a while, the precipitated crystals were collected by filtration. Add this to methanol
The product was recrystallized from n-hexane to obtain 777 mg (yield: 48.3%) of the desired product as yellowish-white prism crystals. Melting point 140~
142℃ Elemental analysis value (%): C 22 H 25 F 2 N 3 O 5・1/4H 2 O Calculated value C: 58.21 H: 5.66 N: 9.26 Actual value C: 58.34 H: 5.49 N: 9.32 Example 21 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
1,4-dihydro-7-(3-methylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-3-
Synthesis of quinolinecarboxylic hydrochloride 1-cyclopropyl-7-[3-(N-ethoxycarbonyl-N-methylamino)methyl-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo -3-quinolinecarboxylic acid
20 ml of 1N sodium hydroxide was added to 220 mg, and the mixture was refluxed on an oil bath for 5 hours. After cooling, the mixture was neutralized with acetic acid and left at +5°C overnight, and the precipitated crystals were collected by filtration. This was dissolved in methanol (5 ml) containing 1 ml of concentrated hydrochloric acid and concentrated, and the residue was recrystallized from methanol-acetonitrile to obtain 46.5 mg of the desired product as yellow prism crystals. Melting point 279-282℃ (decomposition) Elemental analysis value (%): C 19 H 21 F 2 N 3 O 3・HCl・H 2 O Calculated value C: 52.84 H: 5.60 N: 9.73 Actual value C: 52.60 H: 5.40 N: 9.73 Example 22 Synthesis of 4-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-2,3,5-trifluoronitrobenzene Dissolve 11 g of 2,3,4,5-tetrafluoronitrobenzene in 30 ml of ethanol and add to this. Add a solution of 8 g of 3-acetamidomethylpyrrolidine and 8.6 g of triethylamine in ethanol (15 ml) at room temperature for 30 min.
It was dripped in minutes. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated and applied to a silica gel column (solvent: ethyl acetate).
The product was isolated and purified, and then recrystallized from ethanol to obtain 5.06 g of the desired product as a yellow powder. Melting point 159~
160℃ Elemental analysis value (%): C 12 H 14 F 3 N 3 O 3・1/4H 2 O Calculated value C: 48.53 H: 4.54 N: 13.06 Actual value C: 48.39 H: 4.33 N: 13.02 Example 23 Synthesis of 3-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-N-cyclopropyl-2,4-difluoro-6-nitroaniline 4-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-2,3,5-trifluoro Nitrobenzene
4.5g with 14ml of anhydrous DMOS and potassium fluoride
To this was added 1.25 g of cyclopropylamine all at once at room temperature. Stir for 40 minutes at room temperature,
The mixture was then stirred at 45°C for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the resulting residue was purified using a silica gel column (solvent: ethyl acetate) to obtain an orange solid Mogi product 3.49
g (yield 69.4%). Melting point 118-121℃ Elemental analysis value (%): C 17 H 20 F 2 N 4 O 3 Calculated value C: 54.23 H: 5.69 N: 15.81 Actual value C: 54.11 H: 5.64 N: 15.69 Example 24 N- Synthesis of diethyl [3-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-2,4-difluoro-6-nitrophenyl]-N-cyclopropylaminomethylenemalonate 3-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-N-cyclo Add 3.2 g of diethyl ethoxymethylene malonate to 3.49 g of propyl-2,4-difluoro-6-nitroaniline, and add
The mixture was stirred at 170°C for 7 hours. Furthermore, 1.5 g of diethyl ethoxymethylenemalonate was added, and after heating and stirring for 14 hours in the same manner, excess diethyl ethoxymethylenemalonate was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using a silica gel column (solvent: ethyl acetate) to form a reddish brown oil. 3.29 g (yield 62.1%) of the desired product was obtained. Elemental analysis value (%): C 24 H 30 F 2 N 4 O 7・1/4H 2 O Calculated value C: 53.58 H: 5.90 N: 10.41 Actual value C: 53.57 H: 5.71 N: 10.41 Example 25 7 Synthesis of ethyl -(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate N-[3-(3-acetamidomethyl- Dissolve 2.99 g of diethyl 1-pyrrolidinyl)-2,4-difluoro-6-nitrophenyl]-N-cyclopropylaminomethylenemalonate in 15 ml of acetic anhydride, and add 3 ml of concentrated sulfuric acid to this in such a way that the internal temperature does not rise above 60°C. It dripped slowly. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into ice water 100% and neutralized with potassium carbonate.
Extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 1.64 g (yield: 66.4%) of the desired product as a brown solid. NMR ( δinCDCl3 ): 1.0-1.3 (4H, m,
【式】）、1.38（3H、ｔ、−Ｎ−
CH2CH3）、1.6〜2.6（3H、ｍ、
[Formula]), 1.38 (3H, t, -N- CH 2 CH 3 ), 1.6-2.6 (3H, m,
【式】）、2.02（3H、Ｓ、−
COCH3）、3.2〜3.5（2H、ｍ、
[Formula]), 2.02 (3H, S, - COCH 3 ), 3.2-3.5 (2H, m,
【式】）、3.5〜3.9（5H、ｍ、[Formula]), 3.5 to 3.9 (5H, m,
【式】）、4.35（2H、
ｑ、−CH2CH3）、6.1（1H、br、NH）、7.74
（1H、dd、Ｊ＝2.2、14Hz、５−Ｈ）、8.46（1H、
Ｓ、２−Ｈ）
実施例 26
７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の合成
７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸エチル1.64ｇに1N−水酸化ナトリウ
ム7.5mlを含むエタノール（40ml）溶液を加え、
40℃で12.5時間攪拌した。溶媒を留去後残渣を水
30mlに溶かし酢酸で中和して析出晶を濾取した。
これをクロロホルム−メタノール（１：１）から
再結晶して淡褐色粉末の目的物0.4ｇを得た。融
点208〜210℃
元素分析値（％）：
C20H21F2N3O4・3/2H2Oとして
計算値 Ｃ：55.55 Ｈ：5.59 Ｎ：9.72
実測値 Ｃ：55.31 Ｈ：5.20 Ｎ：9.78
実施例 27
７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の合成
７−（３−アセタミドメチル−１−ピロリジニル）
−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸100mgに1N−水酸化ナトリウム10ml加え
12時間還流した。冷後、反応液を酢酸て中和し一
夜＋５℃中に放置後、析出晶を濾取しクロロホル
ム−メタノール（１：１）から再結晶して無色プ
リズム晶の目的物13mgを得た。
融点 233〜237℃
元素分析値（％）：
C18H19F2N3O3・3/2H2Oとして
計算値 Ｃ：55.38 Ｈ：5.68 Ｎ：10.76
実測値 Ｃ：55.06 Ｈ：5.46 Ｎ：10.58[Formula]), 4.35 (2H, q, −CH 2 CH 3 ), 6.1 (1H, br, NH), 7.74
(1H, dd, J=2.2, 14Hz, 5-H), 8.46 (1H,
S, 2-H) Example 26 Synthesis of 7-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 7 1.64 g of ethyl -(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate contains 7.5 ml of 1N sodium hydroxide. Add ethanol (40ml) solution,
Stirred at 40°C for 12.5 hours. After distilling off the solvent, dissolve the residue in water.
The mixture was dissolved in 30 ml, neutralized with acetic acid, and the precipitated crystals were collected by filtration.
This was recrystallized from chloroform-methanol (1:1) to obtain 0.4 g of the desired product as a light brown powder. Melting point 208-210℃ Elemental analysis value (%): C 20 H 21 F 2 N 3 O 4・3/2H 2 O Calculated value C: 55.55 H: 5.59 N: 9.72 Actual value C: 55.31 H: 5.20 N: 9.78 Example 27 7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-
1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
Synthesis of 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid 7-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)
-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-
Add 10 ml of 1N sodium hydroxide to 100 mg of 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid.
Refluxed for 12 hours. After cooling, the reaction solution was neutralized with acetic acid and left overnight at +5°C. The precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from chloroform-methanol (1:1) to obtain 13 mg of the desired product as colorless prism crystals. Melting point 233-237℃ Elemental analysis value (%): C 18 H 19 F 2 N 3 O 3・3/2H 2 O Calculated value C: 55.38 H: 5.68 N: 10.76 Actual value C: 55.06 H: 5.46 N: 10.58
Claims (1)
ロゲンを、Ｚは【式】あるいは 【式】を示す。 ここで、R1およびR2は各々水素あるいは低級
アルキル、R3は水素、低級アルキル、低級アシ
ル、低級アルコキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルあるいはアシル基により置換されていてもよ
いｐ−アミノベンジル、R4は水素、低級アルキ
ル、ｐ−ニトロベンジルあるいはアシル基により
置換されていてもよいｐ−アミノベンジル、R5
は水素、低級アルキル、低級アシルあるいは低級
アルコキシカルボニルである。又、R4とR5とで
フタロイルでも良い。） で表わされる化合物とアルコキシメチレンマロン
酸ジアルキルエステルまたはオルトギ酸エステル
およびマロン酸ジアルキルエステルとを反応さ
せ、一般式〔〕 （式中、Ｒは低級アルキルを示し、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは前記と同じ。） で表わされる化合物とし、次いで脱ニトロ化と同
時に環化することを特徴とする一般式〔〕 （式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは前記と同じ。） で表わされるキノロンカルボン酸化合物の製造方
法。[Claims] 1. General formula [] ( wherein , , lower acyl, lower alkoxycarbonyl, p-nitrobenzyl or p-aminobenzyl optionally substituted with an acyl group, R 4 is hydrogen, lower alkyl, p-nitrobenzyl or p optionally substituted with an acyl group -aminobenzyl, R 5
is hydrogen, lower alkyl, lower acyl or lower alkoxycarbonyl. Furthermore, R4 and R5 may be phthaloyl. ) is reacted with alkoxymethylene malonic acid dialkyl ester or orthoformic acid ester and malonic acid dialkyl ester to form a compound represented by the general formula [] (In the formula, R represents lower alkyl, and X, Y and Z are the same as above.) A general formula [] characterized in that it is a compound represented by: and then cyclized simultaneously with denitration. (In the formula, X, Y, Z and R are the same as above.) A method for producing a quinolone carboxylic acid compound represented by the following.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26713784A JPS61143363A (en) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26713784A JPS61143363A (en) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61143363A JPS61143363A (en) | 1986-07-01 |
| JPH056543B2 true JPH056543B2 (en) | 1993-01-26 |
Family
ID=17440591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26713784A Granted JPS61143363A (en) | 1984-12-17 | 1984-12-17 | Production of quinolonecarboxylic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61143363A (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5039682A (en) * | 1988-06-21 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor |
| WO1992000280A1 (en) * | 1990-06-22 | 1992-01-09 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Quinoline derivative and production thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51146476A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New preparation method of quinolinee33carbonic acid |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
-
1984
- 1984-12-17 JP JP26713784A patent/JPS61143363A/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51146476A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-16 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New preparation method of quinolinee33carbonic acid |
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61143363A (en) | 1986-07-01 |
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