JPH05506862A

JPH05506862A - Cyclic and linear therapeutic peptides

Info

Publication number: JPH05506862A
Application number: JP91509428A
Authority: JP
Inventors: コイ，デビッド・エイチ; キム，サン・ヒュク; モロー，ジャーク―ピーア
Original assignee: ジ・アドミニストレイターズ・オブ・ザ・トゥーラン・エデュケイショナル・ファンド; バイオメジャー，インコーポレイテッド
Priority date: 1990-05-09
Filing date: 1991-05-09
Publication date: 1993-10-07
Also published as: WO1991017181A1; CA2081890A1; HU9203481D0; EP0531342A4; HUT62604A; EP0531342A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】環状および鎖状の治療用ペプチド発明の背景本発明は、良性または悪性の組織の増殖の治療に有用なペプチドに関する。[Detailed description of the invention] Cyclic and linear therapeutic peptides Background of the invention The present invention relates to peptides useful in the treatment of benign or malignant tissue growth.

両性ペプチドであるボンベシン、ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−＾ｒｇ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ− Ａｓｎ−（；ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｂｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ −ＮＵ２［アナスタシ（Ａｎａｓｔａｓｉ）ら、エクスペリエンチア（Ｅ　ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）　２ユニ１６６−１６７　（１９７１）］は、補乳動物のガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）　、例えばブタＧ　ＲＰ　、　ｌ１２Ｎ−Ａｌａ−ＰｒｏＪａｌ−ＳｅｒＪａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌ　ｙ−Ｇｌｙ−ＴｈｒＪａｌ− Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａ　ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ −■ｆｓ−Ｔｒｐ−Ａ１≠iａｌ−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−１１ｅｔ−（ＮＵ２）（マクドナルド（ＭｃＤｏｎａｌｄ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーンヨンズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ。Bombesin, an amphoteric peptide, pGlu-Gin-＾rg-Leu-Gly- Asn-(;ln-Trp-Ala-Val-Gly-Bis-Leu-Met -NU2 [Anastasi et al., Experientia (Exp) erientia) 2 Uni 166-167 (1971)] Strine-releasing peptide (GRP), e.g. porcine GRP, l12N-Al a-ProJal-SerJal-Gly-Gl y-Gly-ThrJal- Leu-Ala-Lys-Met-Tyr-Pro-A rg-Gly-Asn -■fs-Trp-A1≠ial-Gly- His-Leu-11et-(NU2) (McDonald et al. , Biochemical and Biophysical Research Communication (Biochem, B1ophys.

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、）　９旦：２２７−２３３　（１９７９））およびヒトＧＲＰ、■ＩＮ−Ｖａ１−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ− Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｍｅｔ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ| ＾ｒｇ−Ｇｌｙ− Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−ＡｌａＪａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ（ＮＨｚ）と密接に関連している。ボンベシンは、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を含む多数のヒト癌細胞系の成長因子であることが判明しており、ヒトの乳癌および前立腺癌中に発見されている（ハブマン（Ｈａｖｅ＋１ａｎ）ら編、リーセント・リザルツ・イン・キャンサー・リサーチ　ペプチド・ホルモン・イン・ラング・キャンサー（Ｒｅｃｅｎｔ　Ｒｅ５ｕｌｔｓ　ｆｎ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ　−Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ　Ｌｎ　Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ）　、スプリンガー舎ベアラーグ（Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　、ニューヨーク：１９８６）、これらの癌の多くは、ＧＲＰまたはボンベシンに関連したペプチドホルモンを分泌することが知られている。その結果、これらの癌の治療剤として、ボンベシンに対するアンタゴニストが提案されている。Res, Commun, ) 9:227-233 (1979)) and human GRP, ■IN-Va1-Pro-Leu-Pro-Ala-Gly-Gly- Gly-Thr-val-Leu-Thr-Lys-Met-Tyr-Pro| ^rg-Gly- Asn-His-Trp-AlaJal-Gly-His-Leu-Met(N Hz). Bombesin is used to treat multiple cancers, including small cell lung cancer (SCLC). It has been found to be a growth factor in several human cancer cell lines, and has been shown to be a growth factor in human breast cancer and prostate cancer. found in adenocarcinoma (Have+1an et al., eds., Recent Research). Salz in Cancer Research Peptide Hormone In Lang Ki Cancer (Recent Re5ults fn CancerResearch h-Peptide Hormones Ln Lung Cancer) , Springer-Verlag, New York: 1986), many of these cancers are associated with GRP or bombesin. It is known to secrete peptide hormones. As a result, the treatment of these cancers Antagonists to bombesin have been proposed as agents.

クッチタ（Ｃｕｔｔｉｔｔａ）らは、ボンベシンに特異的なモノクローナル抗体が、インビボで、ヌードマウスに異種移植されたヒトの小細胞肺癌細胞系の成長を阻害することを証明した（クッチタ（（：　ｕｔｔｉｔｔａ）ら、キャンサー・サーベイ（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙ）　４　：　７０７−７２７　（１９８５）　）。ザチャリ−（Ｚ　ａｃｈａｒｙ）およびローゼングルト（Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ）は、ボンベシンの有糸分裂作用に反応する３Ｔ３マウス繊維芽細胞において、サブスタンスＰアンタボニスｌ−（スバンチド（Ｓ　ｐａｎｔｉｄｅ）　）がボンベシンアンタゴニストとして作用することを観察した（ザチャリ− （、ｉ！、ａｃｈａｒｙ）ら、プロシーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　（ＵＳＡ）、８２ニア６１６−７６２０　（１９８５））　。ハインズエリアン（Ｈｅｉｎｚ−ＥｒＬａｎ）らは、ボンベシンの１２位のＨｌｓをＤ−Ｐｈｅで置換し、モルモットの膵臓からの分散させた線屑中にボンベシンアンタゴニスト活性を観察した（ハインズエリアン（Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ）ら、アメリカン・ジャーナル・オン・フィジオロジ−（Ａｍ。Cuttita et al. have developed a monoclonal antibody specific for bombesin. In vivo, the growth of human small cell lung cancer cell lines xenografted into nude mice (Cuccita et al., Cancer ・Survey (Cancer 5survey) 4: 707-727 (19 85)). Zachary and Roze ngurt) are 3T3 mouse fibroblasts that respond to the mitotic effects of bombesin. In, Substance P anthabonis l-(S pantide ) was observed to act as a bombesin antagonist (Zachary (, i!, achary) et al., Proceedings on National Academy of Sciences Me on Sciences (Proc, Natl, Acad, Sci,) (USA), 82 Near 616-7620 (1985)). Hines area Heinz-ErLan et al. replaced Hls at position 12 of bombesin with D-Phe. bombesin antagonist in dispersed fibrillar debris from guinea pig pancreas. (Heinz-Erian et al., USA) Journal on Physiology (Am.

Ｊ、ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）２５２　：Ｇ４３９−Ｇ４４２　（１９８７））、　リビア−（Ｒｉｖｉｅｒ）は、分子内ジスルフィド架橋を導入することにより、ボンベシンの生物活性Ｃ−末端デカペプチドの配属自由度を制限することを指向した研究を報告した。しかしながら、リビア−（Ｒｉｖｉｅｒ）は、今のところこの修飾を有するボンベシンアナログはアンタゴニスト活性を全く示さないと言っている（リビア−（Ｒ１ｖｉｅｒ）ら、コンペティティブ・アンタゴニスト・オン・ペプチド・ホルモンズ（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）　、アブストラクツ・オン・ジ・インターナショナル・シンポジウム・オン・ボンベシンライク・ペプチド・イン・ヘルス・アンド・ディシーズ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅＩ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｂｏｍｂｅｓｉｎ−Ｌｉｋｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎ■ Ｄｉｓｅａｓｅ）　、Ｏ−７（Ｒｏｍｅ）　、イタリア（１９８７年１０月））。J, of Physiol, ) 252: G439-G442 (1987)) , Rivier by introducing an intramolecular disulfide bridge. and limit the freedom of assignment of the biologically active C-terminal decapeptide of bombesin. We reported the research oriented. However, Rivier is now Bombesin analogs with this modification show no antagonist activity (R1vier et al., Competitive Antagonism) Competitive Antagoni sts of Peptide Hormones), Abstracts on ・The International Symposium on Bombesin-Like Peptides ・In Health and Disease (Abstracts of theI) international Symposium on Bombesin-L ike Peptides in Health an■ Disease), O-7 (Rome), Italy (October 1987)) .

ボンベシンは、ホルモンの放出および膵臓、胃および腸分泌および腸移動の刺激を含む、胃腸管に対する直接的または間接的な作用を示す。ボンベシンにより放出されるガストリンおよびコレシストキニン（ＣＣＫ）は、正常な胃腸帖票の保持において、ならびに正常組織および腫瘍組織の成長増大において、役割を果たすことが示されている。ヌードマウスにおける異種移植されたヒトの結腸癌および胃癌の成長は、ガストリンの投与により刺激され、その後、セクレチンの添加により阻害され（タナケ（Ｔａｎａｋｅ）ら、１９８６、トカク・ジェイ・エクスプ・メト（Ｔｏｋａｋｕ　Ｊ、Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、１４８　：　４５９）　）　、また、ガストリン受容体を有するＭＣ−２６マウス結腸癌の成長は、ペンタガストリンで刺激され（ウィンセット（Ｗｉｎｓｅｔｔ）ら、１９８０、サージエリ−（Ｓｕｒｇｅｒｙ）　９９　：３０２）、ガストリン受容体アンタゴニストであるプロゲルミドにより阻害される（ビューチャンブ（Ｂ　ｅａｕｃｈａｍｐ）ら、１９８臥アナルズ・オン・サージエリ−（Ａｎｎ、Ｓｕｒｇ、）２０２　：　３０３）ｅボンベシンは、正常宿主膵臓の栄養剤および異種移植されたヒト膵臓腫瘍組織における成長阻害剤の双方として、同時に作用することが判明している（アレクサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ）ら、１９８８、パンクリアズ（Ｐａｎｃｒｅａｓ）　３　：　２４７）。Bombesin stimulates the release of hormones and pancreatic, gastric and intestinal secretions and intestinal transit It has direct or indirect effects on the gastrointestinal tract, including: Released by bombesin Gastrin and cholecystokinin (CCK) are secreted during normal gastrointestinal secretion. plays a role in the growth of normal and tumor tissues. It has been shown that Xenografted human colon cancer and Gastric cancer growth is stimulated by administration of gastrin, followed by addition of secretin. (Tanake et al., 1986, Tokaku J.E.K. SpMet (Tokaku J, Exp, Med, 148: 459)) In addition, the growth of MC-26 mouse colon cancer, which has gastrin receptors, is stimulated by gastrin (Winsett et al., 1980, surge (Surgery) 99:302), gastrin receptor antagonist It is inhibited by progelamide, which is an active compound (Beaucham p) et al., 198 Ann, Surg., 202 :303) e-bombesin is used as a nutritional supplement in normal host pancreas and in xenografted humans. It was found that it acts simultaneously as a growth inhibitor in pancreatic tumor tissue. (Alexander et al., 1988, Pancreas ( Pancreas) 3:247).

略語（一般的でないもの）　。Abbreviations (uncommon).

シクロへキシル−＾１ａ＝Ｃ１１ｘ−Ａｌａ　（シクロへキシルアラニン）・　 ■２Ｈ，Ｃｃｕｔ　識別基Ｈ１ＣＣＵＩＤＣＨ２正、−ＣＨ−ω、Ｈ：ｐＧｌｕ−ＨｔＣ−−−ＣＨ−ＣＯＯＨ（ピログルタミン酸）；Ｅｌ、ＣＮＵＮ１ｅ＝ＨｔＮ−ＣＩｌ−ＣＯＯＨ（ノルロイシン）（ＣＨＪｓ−ＣＨｓＰａｌ＝３−ピリジル−アラニンＤ−Ｃｐａ　＝　Ｄ−パラークロローフェニルアラニンＨｙＰｒｏ＝ヒドロキシプロリンＮａｌ　＝ナフチルアラニン５ａｒ＝サルコンンＲ５−Ｐｈｅ＝ペンタ−フルオロ−フェニルアラニンＲ＝右（Ｄ）立体配置：Ｓ＝左（Ｌ）立体配置ニラセミ混合物＝ＲおよびＳの等量混合物１−メチル−Ｈｌｓ　；　３−メチル−Ｈ１ｓ＝ヒスチジンの１または３位の窒素上のメチル（ＣＨ３）基。Cyclohexyl-^1a=C11x-Ala (cyclohexylalanine)・ ■2 H, Ccut identification group H1CCUI D CH2 Positive, -CH-ω, H: pGlu-HtC---CH-COOH (pyroglutamic acid); El, CNU N1e=HtN-CIl-COOH (norleucine) (CHJs-CHs Pal=3-pyridyl-alanine D-Cpa = D-parachlorophenylalanine HyPro = hydroxy proline Nal = naphthylalanine 5ar = Sarkon R5-Phe=pentafluoro-phenylalanine R=right (D) configuration: S = left (L) configuration niracemic mixture = equal mixture of R and S 1-methyl-Hl s; 3-Methyl-H1s = methyl on the nitrogen at the 1st or 3rd position of histidine (C H3) group.

聞２−−四一−ＣＯＯＨ発明の概要本発明は、カルボキシ末端がトを残基で終結する天然に存在するペプチド　（ａ）リドリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）　：　（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、二、−ｏメジンＢまたはニューロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域：および（Ｃ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域のうちの１つのアナログであり、式・Ｉ八〇Ｊ＋−＾２−Ａ５−＾４−Ａ５−＾６−＾７−Ａ８−＾９−Ｒ３［式中、Ａ０はＧｌｙ、　ｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ＡｌａＳＶａｌ、　Ｇ１ｎ５ＡｓｎＳＬｅｕ、　Ｉｌｅ。Listen 2--41-COOH Summary of the invention The present invention relates to naturally occurring peptides whose carboxy terminus terminates with a residue (a ) Litorin: (b) Mammalian GRP, di-omedin B or the 10 amino acid carboxy-terminal region of Neuromedin C: and (C ) Analyzes of one of the 10 amino acid carboxy-terminal regions of amphoteric bombesin. It is a log, and the expression I 80J+-^2-A5-^4-A5-^6-^7-A8-^9-R3 [in the formula, A0 is Gly, pGlu, Nle, a-aminobutyric acid, AlaSVal, G1n5AsnSLeu, Ile.

ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、ＸはＥｌ、　ＦＳＣｌ、Ｂｒ、　ＮＯ２、ＯＨ，Ｃ１ｌ、を示す）　、Ｔｒｐまたはβ−Ｎａｌのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている；Ａ１はｐＧｌｕＳＮｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式９式％ β−ＮａｌＳＣｙｓ、　Ｌｙｓのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている：Ａ２はＧｌｙ、　ｐＧｌｕ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、Ｇｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、ＦｌＣｌ、ＢｒＳＮｏｗ、０ ■またはＣＨｓを示す）、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、ＡｓｐＳＧｌｕＳＨｉｓ、　１ −メチル−Ｈｌｓ。p-X-Phe (wherein, X is El, FSCl, Br, NO2, OH, C1 1), D- or L-isomer of any one of Trp or β-Nal or deleted; A1 is pGluSNle, a-aminobutyric acid, Ala, Val, Gin, Asn, Leu, Ile, p-X-Phe (Formula 9 formula% β-NalSCys, or one that represents the D- or L-isomer of Lys. or deleted: A2 is Gly, pGlu, Ala, Val, Gin, Asn, Leu , Ile, p-X-Phe (where X is ■, FlCl, BrSNow, 0 ■ or indicates CHs), Trp, β-Nal, AspSGluSHis, 1 -Methyl-Hls.

３−メチル−Ｈｌｓ、　Ｃｙｓ、、Ｌｙｓのいずれか１のＤ−またはＬ−異性体を示すかまたは削除されている：Ａ３はｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、ＸはＨ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯＩ、ＯＨまたはＣ１ｌ、を示す）、β−ＮａｌまたはＴｒｐのいずれか１のＤ−またはＬ− 異性体を示す：Ａ４はＡｌａ、　Ｖａｌ、　Ｇｉｎ、＾ｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、　ｌ１ｅＳＮｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯＩ、０■またはＣ１１３を示す）、Ｔｒｐまたはβ− Ｎａｌを示す；Ａ５はＧｉｎ、　Ａｓｎ、　Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　ＬｅｕＳＩｉｅＳＮｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、Ｖａｌ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯ２，０■またはＣ１！、を示す）　、Ｔｒｐ、　Ｔｈｒまたはβ−Ｎａｌを示す。D- or L-isomer of any one of 3-methyl-Hls, Cys, Lys indicates or has been removed: A3 is p-X-Phe (wherein, X is H, F, C1, Br, NOI, OH or or C1l), D- or L- of any one of β-Nal or Trp Indicates isomer: A4 is Ala, Val, Gin, ^sn, Gly, Le u, l1eSNle, a-aminobutyric acid, p-X-Phe (wherein, X is ■, F, C1, Br, NOI, 0■ or C113), Trp or β- Indicates Nal; A5 is Gin, Asn, Gly, Ala, LeuSIi eSNle, a-aminobutyric acid, Val, p-X-Phe (wherein, X is ■, F , C1, Br, NO2,0 ■ or C1! ), Trp, Thr or β-Nal.

Ａ６は５ａｒＳＧｌｙまたは＾１ａ１Ｎ−メチルーＡｌａ１Ｖａｌ、Ｇｉｎ、＾５ｎＳＬｅｕ、　ｌ１ｅＳｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（式中、Ｘは■、Ｆ、　ＣＬ　Ｂｒ、　ＮＯ２，０■またはＣＨ，を示す）　、ＴｒｐＳＣｙｓまたはβ−Ｎａｌのいずれか１のＤ−異性体を示す；Ａ７は１−メチル−Ｈｌｓ、　３−メチル−Ｈｌｓ、　ＨｉｓｌＬｙｓ、ＡｓｐまたはＧｌｕを示す；Ａ８はＬｅｕＳＩｌｅ、　Ｖａｌ、Ｎ１ｅ１ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、Ｘは■、Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ。A6 is 5arSGly or ^1a1N-methyl-Ala1Val, Gin, ^ 5nSLeu, l1eSp-X-Phe (wherein, X is ■, F, CL Br, NO2,0■ or CH), TrpSCys or β-Nal Indicates any one D-isomer; A7 is 1-methyl-Hls, 3-methyl-Hls, HislLys, Asp or Glu; A8 is LeuSIle, Val, N1e1a-aminobutyric acid, p-X-Phe (wherein, X is ■, F, C1, Br.

Ｎｏ２．０■またはＣ１＋、を示す）　、ＴｒｐＳＴｈｒ、β−Ｎａｌ、Ｌｙｓ１＾ｓｐ、　Ｇｌｕ％Ｃ１１ｘ−ＡｌａまたはＣｙｓを示す：ＡｏはＭｅｔ、　１ｌｅｔ−オキシド、Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｎｌｅ、　ａ−アミノ酪酸、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ　（式中、ＸはＨ，Ｆ、　Ｃ１、Ｂｒ、　ＮＯ２，０ ■またはＣ１１，を示す）　、Ｔｒｐ、β−ＮａｌＳＣＩＬｘ−ＡｌａまたはＣｙｓのいずれか１のし一興性体を示す；Ｒ７およびＴ１２はそれぞれ独立して、Ｌｃ＋−＋ｚアルキル、Ｃ７，、□１０フェニルアルキル、Ｃ０ＥＩ　（、式中、Ｅ、はＣ１−２゜アルキル、Ｃ８−２゜アルケニル、Ｃ３−２゜アルキニル、フェニル、ナフチルまたはＣ７−１゜フェニルアルキルを示す）またはＣ１，”ＣＩ　２アンルを示し、Ｒ工およびＲ２は該ペプチドのＮ−末端アミノ酸に結合している：ただし、Ｒ，またはＲ２の１つがＣＯＥ、である場合、他は■でなければならない、Ｒ３は■、Ｎ１１Ｉ２、Ｃｌ−１２アルキル、Ｃ７−ｒｏフェニルアルキルまたはＣ３−２゜ナフチルアルキル、ただし、ＡＯが存在する場合、ＡＩはｐＧｌｕとなり得ない；また、ＡＯまたはＡ１が存在する場合、Ａ２はｐＧｌｕとなり得ない；また、Ａｏが削除されＡＩがｐＧｌｕである場合、Ｒ，は■でＲ２はｐＧｌｕ中のイミン環を形成するＧｌｕの部分でなければならない：また、八〇が削除されておりＡ１がｐＧｌｕでない場合、Ａ１はＡ９に結合していてもよく、あるいは八〇およびＡ１が削除されておりＡ２がｐＧｌｕでない場合、Ａ２はＡ９に結合していてもよく、あるいはＡＯ。No.2.0■ or C1+), TrpSThr, β-Nal, Lys 1^sp, indicates Glu%C11x-Ala or Cys: Ao is Met, 1let-oxide, Leu, Ile, Nle, a-a Minobutyric acid, p-X-Phe (wherein, X is H, F, C1, Br, NO2,0 ■ or C11), Trp, β-NalSCILx-Ala or C Indicates the isomer of any one of ys; R7 and T12 are each independently Lc+-+z alkyl, C7,, □10 Phenylalkyl, C0EI (in the formula, E is C1-2゜alkyl, C8-2 ゜alkenyl, C3-2゜alkynyl, phenyl, naphthyl or C7-1゜ph phenylalkyl) or C1," CI2 represents R, and R2 is attached to the N-terminal amino acid of the peptide; provided that R, or one of R2 If is COE, the others must be ■, R3 is ■, N11I2, Cl-12 alkyl, C7-rophenylalkyl or C3-2゜naphthyl alkyl However, if AO is present, AI cannot be pGlu; If O or A1 are present, A2 cannot be pGlu; also, if Ao is deleted When AI is pGlu, R, is ■ and R2 forms an imine ring in pGlu. It must be part of Glu: Also, 80 is deleted and A1 is pG If not lu, A1 may be bonded to A9, or 80 and A1 may be If deleted and A2 is not pGlu, A2 may be bound to A9; Or AO.

Ａ１およびＡ２が削除されている場合、Ａ３は八〇に結合して環状ペプチドを形成することができる。また、ＡＯが削除されておりＡ１がＡｓｐまたはＧｌｕである場合、またはＡＯおよびＡ１が削除されておりＡ２がＡｓｐまたはＧｌｕである場合、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＡ７またはＡａ（ここにＡ７またはＡ８はＬｙｓ）と結合することができ、あるいは八〇が削除されており人工がＬｙｓであるかまたはＡＯおよびＡＩが削除されておりＡ２がＬｙｓである場合、ＡＩまたはＡ２のいずれか一方はＡ７またはＡ８（ここにＡ７またはＡ８はＡｓｐまたはＧｌｕ）と結合することができる。また、Ａ１またはＡ２のいずれか一方はＣｙｓであり得かつＡ８または八〇のいずれか一方とジスルフィド架橋により結合し得、Ａ８または八９のいずれか一方はＣｙｓであり得かつＡ１またはＡ２のいずれか一方とジスルフィド架橋により結合し得る；また、ＡｏおよびＡ】が削除されていてＡ６がＤ−Ａｌａである場合、Ａａ−ＡａはＬｅｕ−Ｍｅｔ− ＮＨ２であり得ない］で表される７〜１０個のアミノ酸残基を含む鎖状または環状の治療用ペプチドまたはその医薬上許容しつる塩で特徴づけられる。If A1 and A2 are deleted, A3 is linked to 80 to form a cyclic peptide. can be achieved. Also, AO has been deleted and A1 is Asp or Glu. or if AO and A1 are deleted and A2 is Asp or Glu In some cases, either A1 or A2 is A7 or Aa (here A7 or Aa). A8 can be combined with Lys), or 80 can be deleted and the artificial L ys or if AO and AI are deleted and A2 is Lys, Either AI or A2 is A7 or A8 (here A7 or A8 is As p or Glu). Also, either A1 or A2 can be Cys and formed by disulfide bridge with either A8 or 80. either A8 or 89 can be Cys and A1 or A 2 through a disulfide bridge; also Ao and A] is deleted and A6 is D-Ala, then Aa-Aa is Leu-Met- A chain or ring containing 7 to 10 amino acid residues represented by therapeutic peptides or their pharmaceutically acceptable salts.

前記一般式において、Ｒ１またはＲ７のいずれか一方が脂肪族の、芳香族のまたは親油性の基である場合、インビボの活性を長く維持でき、本発明の化合物の標的の組織への送達が促進される。In the above general formula, either R1 or R7 is aliphatic, aromatic or is a lipophilic group, the in vivo activity can be maintained for a long time, and the target compound of the present invention can be delivery of the target to the tissue is facilitated.

より好ましくは、前記一般式のアナログは、前記式中、ＡＯはｐＧｌｕ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−Ｐｈｅまたは削除されており；Ａ１はｐＧｌｕ、　Ｄ−ＰｈｅＳＤ− Ａｌａ、　Ｄ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｃｐａ、　ｐ−Ａｓｎ、　Ｃｙｓまたは削除されており；Ａ２はｐＧｌｔ、、Ａｓｎ５Ｇｌｎ、　Ｈｉｓ、　１−メチル−［１ｉｓ、３− メチル−）（ｉｓ、　Ｃｙｓまたは削除されＡ６はＳａｒ、　Ｇｌｙ、　Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ａｌａ　：Ａ７はｌ１ｉｓ　；Ａ８はＬｅｕ、　Ｐｈｅ、　Ｃｈｘ−ＡｌａまたはＣｙｓ　：Ａ９はＭｅｔ、　Ｌｅｕ、　ｌ１ｅＳＮｌｅＳＰｈｅまたはＣｙｓのいずれか１のし一異性体好ましいペプチドアナログとしては、例えば、以下のものが挙げられる。More preferably, the analogue of the general formula is one in which AO is pGlu, Gl y, D-Phe or deleted; A1 is pGlu, D-PheSD- Ala, D-β-Nal, D-Cpa, p-Asn, Cys or deleted It is; A2 is pGlt, Asn5Gln, His, 1-methyl-[1is, 3- Methyl-)(is, Cys or deleted A6 is Sar, Gly, D-P he or D-Ala: A7 is l1is; A8 is Leu, Phe, Chx-Ala or Cys: A9 is Met, Any one of Leu, l1eSNleSPhe or Cys is preferred as a monoisomer. Examples of suitable peptide analogs include the following.

ｐＧｌｕ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａ、１ａ−Ｖａミニ−ＩＹ−１（１−５−Ｌａｕ− −ｕ−冊２　ｒＤ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌ　ａ−Ｖａ　１−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ　−Ｌａｕ−Ｌａｕ−’Ｎ’Ｈ，；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ工ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ −ＶａＬ−ＧＩＹ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−ｆｌ、　；Ｄ−Ｃｐａ＜１ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍａｔ−Ｎ’Ｈ，；Ｄ−Ｃｐａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）１ｉｓ−Ｌａｕ−Ｌａｕ−ＮＨ，；Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ　１ｎ−Ｔｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ　−Ｌａｕ−Ｌａｕ−Ｎｌ（、；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ工ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍｅｔ−Ｎ１（２７Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ　１　ｎ −Ｔｒｐ−Ａ　ｌａ　−Ｖａ　ｌ−Ｄ−Ａｍ　ａ−Ｈｉｓ　−Ｐｈａ−Ｍｔ　４Ｈ２；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｒｉ−Ｔｒｐ−Ａ　ｌ　ａ−Ｖａ　１−Ｄ−Ａｌａ　 −Ｈｌｓ　−Ｐｈｉ−Ｌａｕ−ＮＯ２：Ｄ−Ｐｈａ−Ｇ工ｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ− Ｖａｌ−Ｇｌｙ４ｉｓ−Ｃ）ｌｘ−Ａｌａ−Ｌａｕ−！ｆ）Ｉ２；Ｄ−Ｐｈａ− Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅａ−Ｎｌｅ−ＮＨ２； −Ｌａｕ−冊２ツクｏ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｌａｕ；Ｄ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ− Ｌａｕ−Ｃｙｓ−Ｎ’Ｈ２；ツクａ　−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌ＠ｕ　−Ｍａｔ　；Ｃｙｓ−Ｔｉｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ− Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｃｙｓ−ＫＨ２；ツクｏ　−Ｄ−Ｐｈａ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−１（ｉｓ　−Ｌａｕ−Ｍｅｔ　；ツクｒｙ　−Ｄ−Ｐｈａ−Ｒｉｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌａｕ−Ｍａｔ　；天然アミノ酸の修飾または合成アミノ酸（例えば、アナログのＡＯ，ＡＩ、ＡＩまたはＡＩの１またはそれ以上の位置におけるｐＧｌｕ、　Ｎｌｅ、　Ｐａｌ、Ｄ −ＣｐａＳＭｅｔ−オキシド、Ｎａｌ、Ｓａｒ、　ｌ−メチル−Ｈｌｓまたは３ −メチル−Ｈｌｓがあるがこれに限定されるわけではない）の置換またはアナログの環化の結果、安定性が増加する。すなわち、アミノ末端がエキソペプチダーゼ分解から保護され、またペプチドの内部がエンドペプチダーゼ分解から保護されるのである。本発明のいくつかのアナログのカルボキシ末端のジペプチド配列は、ボンベシンまたはボンベシン関連アナログの天然のＣ−末端配列に相当する。pGlu-Gin-Trp-A, 1a-Va mini-IY-1 (1-5-Lau- -u- Book 2 rD-Phe-G 1n-Trp-Al a-Va 1-Gly- His　-Lau-Lau-'N'H, ;D-Phe-Genginen-Trp-Ala -VaL-GIY-His-Lau-Met-fl, ;D-Cpa<1n-T rp-Ala-Val-Gly-His-Lau-Mat-N'H,;D-Cp a-Gin-Trp-Ala-Val-Gly-)is-Lau-Lau-N H, ;D-Pha-G 1n-Trp-A l a-Val-D-Ala-Hi s-Lau-Lau-Nl(,;D-Phe-Genginen-Trp-Ala-Va l-D-Ala-His-Lau-Met-N1 (27D-Pha-G 1 n -Trp-A la -Va l-D-Am a-His -Pha-Mt 4 H2; D-Phe-G 1ri-Trp-Al a-Va 1-D-Ala -Hls　-Phi-Lau-NO2:D-Pha-G engineeringn-Trp-Ala- Val-Gly4is-C)lx-Ala-Lau-! f) I2; D-Pha- Gin-Trp-Ala-Val-Gly-His-Lea-Nle-NH2; -Lau-Book 2 Tsuk o-D-Pha-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-La u-Lau;D-Cys-Asn-Trp-Ala-Val-Gly-His- Lau-Cys-N'H2;Tsukua-Hls-Trp-Ala-Val-Gl y-His-L@u　-Mat　;Cys-Tip-Ala-Val-Gly- His-Lau-Cys-KH2;Tsukuo-D-Pha-Gin-Trp-A la-Val-Gly-1(is　-Lau-Met　;tsukry　-D-Ph a-Rig-Trp-Ala-Val-Gly-His-Lau-Mat; Modification of natural amino acids or synthetic amino acids (e.g. analogs AO, AI, AI or or pGlu, Nle, Pal, D at one or more positions of AI -CpaSMet-oxide, Nal, Sar, l-methyl-Hls or 3 -Methyl-Hls) or analogs As a result of cyclization of the compound, stability is increased. In other words, the amino terminus is an exopeptider. The interior of the peptide is protected from endopeptidase degradation. It is possible. Carboxy-terminal dipeptide sequences of some analogs of the invention corresponds to the natural C-terminal sequence of bombesin or bombesin-related analogs .

また、本発明は、カルボキシ末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド　（ａ）リドリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）　；　（ｂ）　＠乳動物ＧＲＰ、ニューロメジンＢまたはニューロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域：および（Ｃ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキン末端領域のうちの１つのアナログであり、これら天然に存在するペプチドのうちの１つのアゴニストである７〜１０個のアミノ酸残基を含む鎖状または環状の治療用ペプチドで特徴づけられる。The present invention also relates to naturally occurring peptides whose carboxy terminus terminates with a Met residue. (a) litorin; (b) @mammalian GRP, new The 10 amino acid carboxy-terminal region of Lomedin B or Neuromedin C: and (C) of the 10 amino acid carboxine terminal region of amphoteric bombesin. an analogue and agonist of one of these naturally occurring peptides A chain or cyclic therapeutic peptide containing 7 to 10 amino acid residues that are be marked.

好ましい具体例において、該アナログは、天然に存在する生物学的に活性なペプチドのアゴニストまたは半アゴニストであってもよい。好ましくは、該アナログは少なくとも２５％、より好ましくは少な（とも５０％または７５％、天然に存在するペプチドの領域と相同である。本明細書中において、「アゴニスト」は、標的細胞に及ぼす天然ペプチドの生物学的作用を模倣しまたは増強させる。また、「半アゴニスト」は、天然のペプチドの生物学的作用を模倣しまたは増強させるがアゴニストはどではない。本明細書中において、生物学的作用は、２つの系［インビトロ膵臓アミラーゼ放出アッセイおよびインビトロ３Ｔ３繊維芽細胞分裂系（これらは共に、出典明示により本明細書の一部とする欧州特許出願筒８８３０８９１６．６号に記載されている）］のうちの一方において、天然のペプチドの作用により測定する。アゴニストは、膵臓細胞からのアミラーゼ放出または繊維芽細胞分裂のいずれかに対する天然ペプチドの作用を１００％刺激する。一方、半アゴニストは、０〜９９％の範囲のより弱い刺激作用を有する。In a preferred embodiment, the analog is a naturally occurring biologically active peptide. It may also be a agonist or semi-agonist. Preferably, the analog is at least 25%, more preferably less (both 50% or 75%) is homologous to a region of the existing peptide. As used herein, "agonist" means Mimic or enhance the biological effects of natural peptides on target cells. Also , a “semi-agonist” is one that mimics or enhances the biological action of a naturally occurring peptide. But what about the agonist? In this specification, biological action is defined as two systems: [In vitro pancreatic amylase release assay and in vitro 3T3 fibroblast fraction cleft system (both of which are incorporated by reference herein). 308916.6)], natural peptides It is measured by the action of The agonist may inhibit amylase release from pancreatic cells or 100% stimulation of the effect of natural peptides on any fibroblast cell division. one Half-agonists, on the other hand, have weaker stimulatory effects ranging from 0 to 99%.

本発明のペプチドは、ヒトの患者における非悪性の増殖性疾患、例えば平滑筋の増殖の治療に有用である。また、本発明のペプチドは、ヒトの患者における癌の治療、特に前立腺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌または肺癌の治療にも有用である。The peptides of the invention are useful for treating non-malignant proliferative diseases in human patients, such as smooth muscle Useful in treating hyperplasia. Additionally, the peptides of the present invention may be used to combat cancer in human patients. It is also useful in the treatment of cancer, particularly prostate, colon, breast, pancreatic or lung cancer.

さらに、本発明のペプチドは、食欲を抑制するために、膵臓の分泌を刺激するためにまたはアルコールに対する渇望路を抑制するために用いてもよい。Furthermore, the peptides of the present invention stimulate pancreatic secretion to suppress appetite. It may also be used to suppress cravings for alcohol.

本発明のアナログは、医薬上許容しつる塩の形態で提供することができる。好ましい塩としては、例えば、治療上許容しつる有機酸、例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安り色香酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはパモ酸、ならびにタンニン酸またはカルボキシメチルセルロースのような高分子酸との塩、およびハイドロハル酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ　ａｃｉｄ）　、例えば塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が挙げられる。Analogs of the invention can be provided in the form of pharmaceutically acceptable salts. Like Examples of suitable salts include therapeutically acceptable organic acids such as acetic acid, lactic acid, maleic acid, etc. Citric acid, malic acid, ascorbic acid, succinic acid, succinic acid, salicyl acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid or pamoic acid, as well as salts with polymeric acids such as tannic acid or carboxymethylcellulose. , and hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, Salts with inorganic acids such as sulfuric or phosphoric acid may be mentioned.

本発明の他の特徴および利点は、以下のその好ましい具体例の記載および請求の範囲から明らかであろう。Other features and advantages of the invention appear in the following description of preferred embodiments thereof and in the claims. It should be clear from the range.

本発明の好ましい具体例を記載する前に、図面について簡単に記載する。Before describing preferred embodiments of the invention, a brief description of the drawings is provided.

図面図１は、天然に存在するペプチドのアミノ酸配列であり、本発明のペプチドはそのアナログである。drawing Figure 1 shows the amino acid sequence of a naturally occurring peptide, and the peptide of the present invention It is an analog of

本発明者らは、本発明の好ましい具体例である構造、合成および用途を記載する。We describe the structures, syntheses, and uses of preferred embodiments of the invention. .

構造本発明のペプチドは、天然に存在するペプチドの配列またはその一部を表す図１に示す配列のうちの１つから誘導する。本発明のボンベシン、ニューロメジンＢ１ニューロメジンＣ１リドリン（ｌｉｔｏｒｉｎ）およびＧＲＰのアナログは以下のものに記載されている。コイ（Ｃａｙ）らの１９９０年３月３０日出願の米国特許出願第５０２．４３８号：これは１９８９年８月２１日出願の米国特許出願第３９７．１６９号の一部継続出願であり、これは１９８９年７月７日出願の米国特許出願第３７６．５５５号および１９８９年８月１６日出願の米国特許出願第３９４．７２７号の一部継続出願である［これらは共に、１９８９年３月２日出願の米国特許出願第３１７．９４１号の一部継続出願であり、これは１９８８年１２月９日出願の米国特許出願第２８２．３２８号の一部継続出願であり、これはまた、１９８８年１０月１４日出願の米国特許出願第２５７．９９８号の一部継続であり、これはまた１９８８年９月２３日出願の米国特許出願第２４８．７７１号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃｏｙ）らの１９８８年６月１６日出願の米国特許出願第２０７．７５９号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃａｙ）らの１９８８年６月８日出願の米国特許出願第２０４．１７１号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃｏｙ）らの１９８８年３月２５日出願の米国特許出願第１７３．３１１号の一部継続出願であり、これはまたコイ（Ｃｏｙ）らの１９８７年９月２４日出願の米国特許出願第１００．５７１号の一部継続出願である。コ　（これらはすべて同一の譲受人に譲渡されたものであり、出典明示により本明細書の一部とする）；ザチャリ−（Ｚ　ａｃｈａｒｙ）ら［プロンーデイングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａ。structure The peptide of the present invention is shown in FIG. Derived from one of the sequences shown in . Bombesin of the present invention, Neuromedin B 1 Neuromedin C1 Litorin and GRP analogs are: are listed below. U.S. filed on March 30, 1990 by Cay et al. National Patent Application No. 502.438: This is a U.S. patent application filed August 21, 1989. This is a continuation in part of Application No. 397.169, which was filed on July 7, 1989. U.S. Patent Application No. 376.555 and U.S. Patent Application No. 376.555 filed August 16, 1989. Application No. 394.727 is a continuation in part of Application No. 394.727 [both filed March 2, 1989]. This is a continuation-in-part of U.S. Patent Application No. 317.941 filed on This is a continuation-in-part of U.S. Patent Application No. 282.328, filed on December 9, 2008. This also applies to U.S. Patent Application No. 257.998, filed October 14, 1988. Continuation-in-part, which is also U.S. Patent Application No. 248, filed September 23, 1988. ．． No. 771, which is also a continuation-in-part of Coy et al. This is a continuation-in-part of U.S. Patent Application No. 207.759, filed on May 16th. Also, U.S. Patent Application No. 204.17 filed June 8, 1988 by Cay et al. 1, which is also a continuation-in-part of Coy et al., March 25, 1988. It is a continuation-in-part of U.S. Patent Application No. 173.311, filed in U.S. Patent Application No. 100.571 filed September 24, 1987 to Coy et al. This is a partial continuation application. (These were all transferred to the same transferee. (herein incorporated by reference); Zachary ) et al. (Proc, Nat, Aca.

Ｓｃｉ、）８２ニア６１６．１９８５：ノゾムブルック（Ｈｅｉｍｂｒｏｏｋ）ら、「ンンセティク・ペブタイズ：アプローチズ・トウー・バイオロジカル・プロブレムズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｂｌｅｍｓ）Ｊ　、ＵＣＬＡシンポジウム・オン・モル・アンド・セル・パイオルニュー・ンリーズ（ＵＣＬＡ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ｏｎ　Ｍｏ１．　ａｎｄ　Ｃｅ１１．　Ｂｉｏｌ、Ｎｅｗ　５ｅｒｉｅｓ）第８６巻、タム（Ｔａｍ）およびカイザー（Ｋａｉｓｅｒ）　［：　／ゾンズーエリアン（Ｈｅｉｎｚ−Ｅｒｉａｎ）ら、アメリカン・ジャーナル・オン・フィジオロジ−（ＡｍＪ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　Ｇ４３９．１９８６　；７−チイネズ（Ｍａｒｔｉｎｅｚ）ら、ジャーナル・オン・メディショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　２８　：１８７４．１９８５　ニガーゴスキー（Ｇ　ａｒｇｏｓｋｙ）ら、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、）　２４７　：　４２７．１９８７；　ドゥブリュイル（Ｄｕｂｒｅｕｉｌ）　ら、ドラッグ・デザイン−アンド・デリバリ−（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）、第２巻：４９、バーウッド・アカデミツク・パブリッンヤーズ（ＨａｒｖｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）　、英国、１９８７；ヘイッキラ（Ｈｅｉｋｋｉｌａ）ら、ジャーナル・オン・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、）　２６２　：１６４５６．１９８７　；キャラニカス（Ｃａｒａｎｉｋａｓ）ら、ジャーナル・オンーメディショナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　２５　：１３１３．１９８２　：サイード（Ｓ　ａｅｅｄ）ら、１９８９、ベプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　１０　：　５９７　；　０−セル（Ｒｏｓｅｌｌ）ら、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシーズ（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）　３　：　２１１．１９８２；ルンドバーグ（Ｌ　ｕｎｄｂｅｒｇ）ら、ブロンーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエンシーズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ、Ａｃａ、Ｓｃｉ、）８０　：１１２０．１９８３：エングバーグ（Ｅ　ｎｇｂｅｒｇ）ら、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　２９３　：　２２２．１９８４：ミズラヒ（Ｍｉｚｒａｈｉ）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オン・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ、）　８２　：　１０１．１９８２　：リーンダー（Ｌ　ｅａｎｄｅｒ）ら、ネイチｗ　−（Ｎａｔｕｒｅ）　２９４　：　４６７．１９８１　；ウオール（Ｗｏｌｌ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニう−ションズ（Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｗ、）　１５５　：　３５９．１９８８　；リビエール（Ｒ１ｖｉｅｒ）ら、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅ＠、）　１７　：　１７６６．１９７８　；クッチッタ（Ｃｕｔｔｉｔｔａ）ら、キャンサー・サーベイズ（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙｓ）　４ニア０７．１９８５：オーメラス（Ａ　ｕｍｅｌａｓ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オン・ベブタイド・リサーチ（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｒｅｓ、）　３０　：　５９６．１９８７　（これらはすべて出典明示により本明細書の一部とする）。Sci,) 82 Near 616.1985: Nosombrook (Heimbrook) et al., “Nonthetic Peptide: Approaches to Biological Processing Roblems (Synthetic Peptides: Approache s to Biological Problems) J, UCLA Symposium UCLA Sy mposium on Mo1. and Ce11. Biol, New 5 eries) Volume 86, Tam and Kaiser [: / Heinz-Erian et al., American Journal ・On Physiology (AmJ, Physiol,) G439.1986 ;7-Martinez et al., Journal on Medical Chemistry (J, Med, Chew,) 28:1874.1985 G. argosky et al., Biochemical Journal (Bi ochem, J.) 247: 427.1987; breuil) et al., Drug Design and Delivery (Drug D esign and Delivery), Volume 2: 49, Burwood Akade Mitsuku Publishing Yards (Harvod Academic Publish ers), UK, 1987; Heikkila et al., Journal ・On Biological Chemistry (J, Biol, Chew,) 26 2:16456.1987; Caranikas et al. Nar on Medical Chemistry (J, Med, Chew) 25:1313.1982: Saeed et al., 1989, Peptides 10: 597; 0-Cell (Rosel l) et al., Trends in Pharmacological Sciences (Trends in Pharmacological 5 sciences) 3: 21 1.1982; Lundberg et al., Brodings. on National Academy of Sciences (Proc, Nat, A ca, Sci,) 80:1120.1983:Engber g) et al., Nature 293: 222.1984: Ms. Mizrahi et al., European Journal on Pharmacology - (Euro, J, Pharma,) 82: 101.1982: Lean Leander et al., Nature 294: 4 67.1981; Woll et al., Biochemical and Bio Physical Research Communications (Biochet Biophy) s, Res, Cow, ) 155: 359.1988; Riviere (R1 vier) et al., Biochemistry (Bioche@,) 17: 1766 ．． 1978; Cuttita et al., Cancer Surveys ( Cancer 5urveys) 4nia 07.1985: Omelas (Au Melas et al., International Journal on Bebutide Research Chi (Int, J, Peptide Res,) 30: 596.1987 (All of which are incorporated herein by reference).

アナログの合成ボンベシンアゴニストＢ　Ｉ　Ｍ　−２６１８７、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｉｎ−Ｔｒｐ −＾１ａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の合成を以下に示す。他のボンベンンまたはＧＲＰアゴニストは、以下の合成法を適宜修飾することによって製造することができる。analog synthesis Bombesin agonist BIM-26187, D-Phe-Gin-Trp The synthesis of -^1a-Val-Gly-His-Leu-Leu-NH2 is shown below. vinegar. Other bonvenne or GRP agonists can be synthesized by modifying the synthetic method below as appropriate. It can be manufactured by

１）アルファーｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−ロイシンの４−メチルベンズヒドリルアミン上への導入塩化物イオン形態の４−メチルベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（バチエム・インク（Ｂａｃｈｅｍ、Ｉ　ｎｃ、　）　）　（０，７２Ｉｌｅｑ／ｇ）を、以下の反応サイクルを行うようにプログラムしたＡＣＴ２００ペプチドシンセサイザー（アドバンスト・ケム・チックインク（Ａｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｌＩＴｅｃｈ、Ｉｎｃ、）　）の反応容器に入れる・　（ａ）塩化メチレン、（ｂ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；（Ｃ）塩化メチレン；および（ｄ）ジメチルホルムアミド。1) 4-methylben of alpha t-butoxycarbonyl (Boc)-leucine Introduction onto hydrylamine 4-Methylbenzhydrylamine-polystyrene resin in chloride ion form Bachem, Inc. (0,72 Ileq/g) using an ACT200 peptide synthesizer programmed to perform the following reaction cycle. Sesizer (Advanced Chel ITech, Inc.) into a reaction vessel (a) methylene chloride, (b ) 10% triethylamine in chloroform; (C) methylene chloride; and (d ) dimethylformamide.

中和した樹脂をアルファーｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）−ロイシンおよびジイソプロピルカルボジイミド（それぞれ３モル当量）と塩化メチレン中、１時間混合する。得られたアミノ酸樹脂を、該シンセサイザー上、ジメチルホルムアミドで洗浄し、ジメチルホルムアミド中、５％無水酢酸で５分間処理する。ついで、それをジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンで洗浄する。The neutralized resin was treated with alpha t-butoxycarbonyl (BOC)-leucine and diisopropylcarbodiimide (3 molar equivalents each) in methylene chloride for 1 hour. Mix for a while. The obtained amino acid resin was placed on the synthesizer in dimethylforma. and treated with 5% acetic anhydride in dimethylformamide for 5 minutes. unintentionally Then, it is washed with dimethylformamide and methylene chloride.

２）残留アミノ酸のカップリング該ペプチドシンセサイザーを以下の反応サイクルを行うようにプログラムする、（ａ）塩化メチレン：（ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（それぞれ、５分および２５分の２回）：　（Ｃ）塩化メチレン：　（ｄ）イソプロピルアルコール、（ｅ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン；および（ｆ）塩化メチレン。2) Coupling of residual amino acids programming the peptide synthesizer to perform the following reaction cycles; (a) Methylene chloride: (b) 33% trifluoroacetic acid (TFA) in methylene chloride ) (twice for 5 minutes and 25 minutes respectively): (C) Methylene chloride: (d) I sopropyl alcohol, (e) 10% triethylamine in chloroform; and and (f) methylene chloride.

ついで、以下のアミノ酸（３モル当量）を同じ方法により順次カップリングすル：ＢＯＣ−Ｌｅｕ、　ＢＯＣ−Ｈｉｓ（トシル）、ＢＯＣ−Ｇｌｙ、　ＢＯＣＪａｌ、ＢＯＣ−Ａｌａ、　ＢＯＣ−Ｔｒｐ、ＢＯＣ−Ｇｌ■ （１当量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にカップリングしたもの）、ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ　（１当量のヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下にカップリングしたもの）。ついで完成した樹脂をメタノールで洗浄し空気乾燥する。Next, the following amino acids (3 molar equivalents) were sequentially coupled using the same method. :BOC-Leu, BOC-His (Tosil), BOC-Gly, BOCJ al, BOC-Ala, BOC-Trp, BOC-Gl■ (coupled in the presence of 1 equivalent of hydroxybenzotriazole), BOC-D-Phe (cut in the presence of 1 equivalent of hydroxybenzotriazole) pulled). The finished resin is then washed with methanol and air dried.

前記ペプチド樹脂（１，４１ｇ）をアニソール（５ｍｌ）、ジチオエリスレイトール（５０ｍｇ）および無水フッ化水素（２５ｍｌ）と０℃で１時間混合する。The above peptide resin (1.41 g) was mixed with anisole (5 ml) and dithioerythrate. (50 mg) and anhydrous hydrogen fluoride (25 ml) at 0° C. for 1 hour.

過剰のフッ化水素を、乾燥窒素気流下、速やかに蒸発させ、該残渣をエーテル中で洗浄する。粗製ペプチドを４Ｍ酢酸１００１１１に溶解し、ついで該溶液を減圧下に蒸発させる。該粗製ペプチドを最小容量のメタノール／水に溶解し、酢酸エチルで粉砕する。該粉砕ペプチドをオクタデシルシラン−シリカ（ワットマン・パーティシル（Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐａｒｔｉｓｉｌ）　１０　０ＤＳ−２Ｍ９）のカラム（９，４ｍｍ　１．Ｄ。Excess hydrogen fluoride was quickly evaporated under a stream of dry nitrogen, and the residue was dissolved in ether. Wash with The crude peptide was dissolved in 4M acetic acid 100111 and the solution was reduced. Evaporate under pressure. The crude peptide was dissolved in a minimum volume of methanol/water and diluted with acetic acid. Triturate with ethyl. The ground peptide was fused with octadecylsilane-silica (Whatman ・Partisil (Whatman Partisil) 10 0DS-2M9 ) column (9.4 mm 1.D.

ｘ５Ｑｃ■）に載せる。該ペプチドを、０．１％ＴＦＡ水溶液中の５０１５００．１％ＴＦＡ／アセトニトリルの２０〜８０％の直線グラジェントで溶出する。x5Qc■). 501500 in 0.1% TFA aqueous solution. ．． Elute with a 20-80% linear gradient of 1% TFA/acetonitrile.

画分を分析用高速液体クロマトグラフィーで調べ、適当な両分を小容量に蒸発させ、さらに凍結乾燥して生成物６５ｍｇを無色粉末として得る。The fractions were examined by analytical high performance liquid chromatography and the appropriate fractions were evaporated to a small volume. After drying and freeze-drying, 65 mg of the product is obtained as a colorless powder.

Ｄ−Ｃｐａ’、Ｃｈ−Ａｌａ’またはＮｌｅ’を含む他の化合物は、前記のとおりに製造することができる。Other compounds containing D-Cpa', Ch-Ala' or Nle' are as described above. It can be manufactured directly.

本発明のペプチドは以下のように環化させてもよい。The peptides of the invention may be cyclized as follows.

ＨＦ開裂によりペプチド−樹脂エステルから得られる粗製ペプチド酸をＤＭＦ（０，１％−１％濃度）に溶解し、縮合剤（例、ＢＯＰ試薬、ＤＥＰＣｌＤＰＰＡまたはいずれかの他の縮合剤）、ついで塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）で、室温で１〜３日間処理する。溶媒を真空中で除去して乾固させる。該残渣を常法によりＨＰＬＣで精製する。例えば、Ｄ−Ｐｈｅ’がＬｅｕ”に共有結合しているシクロ［Ｄ−Ｆｈｅ’、Ｌｅｕ”、Ｌｅｕ”コリトリン（Ｌｉｔｏｒｉｎ）の環化は、ＢＯＰ試薬としてベンゾトリアゾール−１− イルオキシトリス（ジメチルアミン）ホスホニウムへキサフルオロホスファートを、ＤＥＰＣ試薬としてジエチルシアノホスホナートを、およびＤＰＰＡ試薬としてジフェニルホスホリルアラシドを用いる前記の方法により行う。The crude peptide acid obtained from the peptide-resin ester by HF cleavage was dissolved in DMF ( 0,1%-1% concentration) and the condensing agent (e.g. BOP reagent, DEPClDPPA or any other condensing agent), then a base (e.g., triethylamine, diisopropylene), ropylethylamine) for 1 to 3 days at room temperature. Remove the solvent in vacuo Let dry. The residue is purified by HPLC in a conventional manner. For example, D-Phe' Cyclo [D-Fhe', Leu", Leu" covalently bonded to Leu" Cyclization of phosphorus (Litorin) is performed using benzotriazole-1- as a BOP reagent. yloxytris(dimethylamine)phosphonium hexafluorophosphate with diethyl cyanophosphonate as DEPC reagent and DPPA reagent. and the method described above using diphenylphosphorylaraside.

作用機構本発明のアナログは、アゴニストまたは半アゴニストとして作用することにより、癌細胞の成長を予防または阻害するかもしれないし、あるいは、非悪性組織の増殖を予防するかもしれない。すなわち、該アナログは、標的細胞に対する天然ペプチドの生物学的作用を完全にまたは部分的に模倣しまたは増強させ得る。Mechanism of action By acting as agonists or semi-agonists, the analogs of the invention may prevent or inhibit the growth of cancer cells or may inhibit the growth of non-malignant tissue. May prevent proliferation. That is, the analog has a natural effect on target cells. The biological effects of the peptide may be completely or partially mimicked or enhanced.

癌細胞の成長のアナログによる阻害の機構として考えられるものとして、ブン（Ｂｕｎｎ）ら（１９９０、プロシーディングズ・オン・ナショナル・アカデミ− ・オン・サイニンシーズ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）８７　：　２１６２）により提案されているものがある。これは、１またはそれ以上の神経ペプチドの投与後にＣＨＯ細胞細胞用カルシウムイオンフラックス定したものである。ブンらは、第２用量の投与後に該神経ペプチドに対する細胞の脱感作を観察した。すなわち、第１用量の投与およびカルシウム濃度が静止値に戻った後は、同一のペプチドの第２用量の投与ではカルシウムフラックスは全く起こらなかった。しかし、異なるペプチドを使用して第２用量を投与した場合、新しいカルシウムフラックスが起こった。したがって、異なるペプチドは異なるカルシウムフラックス経路を始動させるかもしれない。ブンらの結果は、神経ペプチドに対する脱感作が癌組織または正常組織の両方で起こり得ることを示し、したがって、アゴニストが、同様の機構により、腫瘍細胞における成長を抑制し得ることを示唆する。Bun ( Bunn) et al. (1990, Proceedings on National Academy of Sciences) ・On-sign seeds (Proc, Natl, Acad, Sci,) 87 :2162). This is one or more Calcium ion flux for CHO cells was determined after administration of neuropeptides. It is something. Bun et al. showed that desensitization of cells to the neuropeptide after administration of a second dose I observed the work. i.e., after administration of the first dose and calcium concentration returning to resting value. After administration of a second dose of the same peptide, no calcium flux occurred. There wasn't. However, if a second dose is administered using a different peptide, the new A strong calcium flux occurred. Therefore, different peptides have different It may trigger a sium flux pathway. The results of Bun et al. We showed that desensitization to cancer and normal tissues can occur in both cancerous and normal tissues. Thus, agonists may inhibit growth in tumor cells by a similar mechanism. suggests that.

用途本発明のアナログは結腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌または肺癌を治療するのに、平滑筋の増殖を予防するのに、食欲を抑制するのに、膵臓分泌を刺激するのに、またはアルコールに対する渇望感を抑制するのに有用である。本発明のアナログは哺乳動物、特にヒトに、通常の方法の１つで（例、経口的、非経口的、経皮的または経粘膜的）、生分解性生体適合性ポリマーを用いる徐放性製剤またはミセル、ゲルおよびリポソームを用いる部位上（ｏｎ−ｓｉｔｅ）送達により、または直腸から（例、座剤または浣腸により）投与する。該アナログは、ヒトの患者に０　、２５　ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。Purpose Analogs of the invention may be used to treat colon, prostate, breast, pancreatic or lung cancer. , to prevent smooth muscle proliferation, to suppress appetite, to stimulate pancreatic secretion. , or is useful in suppressing cravings for alcohol. Analog of the present invention administration to mammals, especially humans, in one of the usual ways (e.g., orally, parenterally, transdermally). (transmucosal or transmucosal), sustained-release formulations or microorganisms using biodegradable and biocompatible polymers. On-site delivery using cells, gels, and liposomes or rectally (eg, by suppository or enema). The analogue is useful for human disease. It can be administered to individuals at doses of 0, 25 mg/kg/day to 5 mg/kg/day. Wear.

他の具体例は以下の請求の範囲内である。Other embodiments are within the scope of the following claims.

ＦＩＧ、１リドリンＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９ｐＧ１ｕ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−ＭｅｔニューロメジンＢＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ− Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ二二−ロメジンＣＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−５ｅｒ− Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ−Ｍｅｔボンベシン（最後の１０個のアミノ酸）ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−）！ｉｓ−Ｌｅｕ−ＭｅｔヒトＧＲＰ　（最後の１０個のアミノ酸）ＡＯＡＩ　Ａ２　Ａ３　Ａ４　Ａ５　Ａ６　Ａ７　Ａ８　Ａ９Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ −Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ要約要約路ボキシ末端がＭｅｔ残基で終結する天然に存在するペプチド：　（ａ）リドリン（ｌｉｔｏｒｔｎ）　；　（ｂ）哺乳動物ＧＲＰ、　ニュ　ｏメジンＢまたは二二一ロメジンＣの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域；および（ｅ）両性ボンベシンの１０個のアミノ酸のカルボキシ末端領域のうちの１つのアナログであり、その天然に存在するペプチドの１つのアゴニストである７〜１０個のアミノ酸残基よりなることを特徴とする治療用ペプチド。FIG.1 Ridrin AI A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9pG1u-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His-Phe-Met Neuromedin B AOAI A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9Gly-Asn- Leu-Trp-Ala-Thr-Gly-His-Phe-Met22-Ro Megin C AOAI A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9Gly-5er- His-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met Bombesi (last 10 amino acids) AOAI A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-)! is-Leu-Met human GRP (last 10 amino acids) AOAI A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9Gly-Asn-His-Trp -Ala-Val-Gly-His-Leu-MetSummary Naturally occurring peptides whose boxy terminus terminates with a Met residue: (a) Lido (b) Mammalian GRP, Nuomedin B or is the 10 amino acid carboxy-terminal region of 221 lomedin C; and (e) both an analog of one of the 10 amino acid carboxy-terminal regions of bombesin and 7 to 10 agonists of one of its naturally occurring peptides. A therapeutic peptide characterized by being composed of amino acid residues.

国際調査報告１゛°−９°””””””ｒ／Ｉ’＜１１１７Ｉ’ｌｌフロへinternational search report 1゛°−9°””””””r/I’＜1117I’ll to flow

Claims

[Claims]

1. Naturally occurring peptides whose carboxy terminus terminates with a Met residue: (a) litorin; (b) mammalian GRP, neuromedin B or the 10 amino acid carboxy-terminal region of euromedin C; and (c) the amphoteric is an analog of one of the 10 amino acid carboxy-terminal regions of mbesin. ri, formula: R1 A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-R3 [wherein, A0 is Gly, pGlu, Nle, α-aminobutyric acid, Ala, Val, Gln, Asn, Leu, He, p-X-Phe (wherein, X is H, F, Cl, Br, N O2, OH, CH3), Trp or β-Nal. indicates the L-isomer or is deleted; A1 is pGlu, Nle, α-alpha Minobutyric acid, Ala, Val, Gln, Asn, Leu, He, p-X-Phe (wherein, X represents H, F, Cl, Br, NO2, OH or CH3), Asp , Glu, F5-Phe, Trp, β-Nal, Cys, Lys. indicates the D- or L-isomer or is deleted; A2 is Gly, pGlu, Ala, Val, Gln, Asn, Leu, He, p-X-Phe (wherein X is H, F, Cl, Br, NO2, OH or CH3 ), Trp, β-Nal, Asp, Glu, His, 1-methyl-His, 3-Methyl-Indicates the D- or L-isomer of any one of His, Cys, and Lys. deleted or deleted; A3 is p-X-Phe (wherein X is H, F, Cl, Br, NO2, OH or C H3), the D- or L-isomer of either β-Nal or Trp. Shown; A4 is Ala, Val, Gln, Asn, Gly, Leu, Ile, Nl e, α-aminobutyric acid, p-X-Phe (wherein, X is H, F, Cl, Br, NO2 , OH or CH3), Trp or β-Nal; A5 is Gln, Asn, Gly, A1a, Leu, I1e, Nle, α-aminobutyric acid, Val, p-X-Phe (wherein X is H, F, Cl, Br, NO2, OH or CH3 ), Trp, Thr or β-Nal; A6 is Sar, Gly or Ala, N-methyl-Ala, Val, Gln, A sn, Leu, He, p-X-Phe (wherein, X is H, F, Cl, Br, NO 2, OH or CH3), Trp, Cys or β-Nal indicates the D-isomer of; A7 is 1-methyl-His, 3-methyl-His, His, Lys, Asp or indicates Glu; A8 is Leu, He, Val, Nle, α-aminobutyric acid, P -X-Phe (wherein X represents H, F, Cl, Br, NO2, OH or CH3) ), Trp, Thr, β-Nal, Lys, Asp, Glu, CHx-Ala or indicates Cys; A9 is Met, Met-oxide, Leu, He, Nle, α-aminobutyric acid, p-X-Phe (wherein X is H, F, Cl, Br, NO2, OH or CH3 ), Trp, β-Nal, CHx-Ala or Cys. Indicates isomer; R1 and R2 each independently represent H, C1-12 alkyl, C7-10 El alkyl, COE1- (wherein E1 is C1-20 alkyl, C9-20 alkyl Kenyl, C3-20 alkynyl, phenyl, naphthyl or C7-10 phenyl alkyl) or C1-12 acyl, R1 and R2 are the peptide is attached to the N-terminal amino acid of COE1; provided that one of R1 or R2 is COE1 , the others must be H; R3 is H, NH2, C1-12 alkyl C7-10 phenylalkyl or C3-20 naphthylalkyl; however, If A0 is present, A1 cannot be pGlu; also, A0 or A1 is present. A2 cannot be pG1u; also, if A0 is deleted and A1 is pG1u, then A2 cannot be pG1u; When u, R1 is H and R2 is the part of Glu that forms the imine ring in pGlu. and if A0 is deleted and A1 is not pGlu, A1 may be attached to A9, or A0 and A1 may be deleted and A If 2 is not pGlu, A2 may be bound to A9, or A0, A A3 may be attached to A9 if 1 and A2 are deleted; If A0 is deleted and A1 is Asp or Glu, or A0 and If A1 is deleted and A2 is Asp or Glu, then A1 or A2's Either one can be combined with A7 or A8 (A7 or A8 here is Lys). or A0 is deleted and A1 is Lys or A0 and and A1 are deleted and A2 is Lys, then either A1 or A2 is deleted. The other binds to A7 or A8 (here A7 or A8 is Asp or Glu) Also, either A1 or A2 can be Cys and A8 or A9 by a disulfide bridge, A8 or A9 can be Cys and either A1 or A2 and disulf can also be linked by a D- If Ala, A8-A9 cannot be Leu-Met-NH2] A therapeutic peptide characterized by consisting of 7 to 10 amino acid residues represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. During the ceremony: Ao is pGlu, Gly, D-Phe or deleted; A1 is pGlu, D-Phe, D-Ala, D-β-Nal, D-Cpa, D-Asn, Cysma or has been deleted; A2 is pGlu, Asn, Gln, His, 1-methyl-His, 3-methyl- His, Cys or deleted: A3 is Trp; A4 is Ala; A5 is Va1; A6 is Sar, Gly, D-Phe or D-Ala; A7 is His: A8 is leu, Phe, Chx-Ala or Cys; A9 is Met, Leu, Claim 1: It is an L-isomer of any one of He, Nle, Phe or Cys. Therapeutic peptides described.

3. formula: The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of the amino acid sequence:

4. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

5. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

6. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

7. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

8. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

9. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

10. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

11. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

12. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

13. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

14. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

15. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

16. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

17. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

18. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

19. formula: [There is an array] A therapeutic peptide consisting of amino acids.

20. formula: [There is an array] A therapeutic peptide consisting of amino acids.

21. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

22. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

23. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

24. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

25. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

26. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

27. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

28. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

29. formula: [There is an array] The therapeutic peptide according to claim 2, which consists of an amino acid of.

30. Naturally occurring peptides terminating in the carboxy terminus with a Met residue: (a) ritorin; (b) mammalian GRP, neuromedin B or the 10 amino acid carboxy-terminal region of Neuromedin C; and (c) amphoteric An analog of one of the 10 amino acid carboxy-terminal regions of bombesin. and 7 to 10 agonists of one of the naturally occurring peptides mentioned above. A therapeutic peptide characterized by being composed of amino acid residues.

31. the peptide is a semi-agonist of said naturally occurring biologically active peptide; 31. The therapeutic peptide according to claim 30, which is a peptide.

32. the analog is at least 25% homologous to said naturally occurring peptide; 31. The therapeutic peptide according to claim 30.

33. the analog is at least 50% homologous to said naturally occurring peptide; 33. The therapeutic peptide according to claim 32.