JPH05505798A

JPH05505798A - Immunosuppressive macrocyclic compounds

Info

Publication number: JPH05505798A
Application number: JP91505818A
Authority: JP
Inventors: ドナルド，デイビツド・キース; フアーバー，マーク; クーパー，マーチン・エドワード
Original assignee: フアイソンズ・ピーエルシー
Priority date: 1990-03-13
Filing date: 1991-03-13
Publication date: 1993-08-26
Also published as: EP0594600A1; WO1991013889A1; IE910847A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】免疫抑制マクロ環状化合物本発明は、免疫抑制マクロ環状化合物、該環状化合物の製法、医薬としての該環状化合物の使用、および該環状化合物を含有する組成物に関するものである。[Detailed description of the invention] Immunosuppressive macrocyclic compounds The present invention relates to an immunosuppressive macrocyclic compound, a method for producing the cyclic compound, and a method for producing the cyclic compound as a pharmaceutical. The present invention relates to the use of cyclic compounds and compositions containing the cyclic compounds.

状化合物を開示している。マクロライドは、ＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３およびＦＩ？−９００５２５の番号がつけられそしていくつかのこれらの誘導体の製造もまた開示されている。It discloses a compound like Macrolide is FR-900506, FR-900 520, FR-900523 and FI? It is numbered -900525. The preparation of some of these derivatives is also disclosed.

国際特許出願ｔｏ　８９１０５３０４およびＰＣＴ／　ＧＢ９０／　０１２６２および欧州特許出願４１３５３２　（Ｆｉｓｏｎｓ　ｐｉｅ）　、欧州特許出願３５３６７８　（藤沢製薬株式会社）、欧州特許出願３４９０４９．３４９０６１．３５８５０ｇおよび３８８１５３　（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ　Ｉｎｃ）および欧州特許出願３５６３９９および国際特許出願ＷＯ９０／１５８０５（Ｓａｎｄｏｚ　ＡＧ）もまた、多数の免疫抑制マクロ環状化合物を開示している。International patent application to 89105304 and PCT/GB90/01262 and European Patent Application 413532 (Fisons pie), European Patent Application 353678 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), European patent application 349049.34906 1.35850g and 388153 (Merck & Co Inc) and and European patent application 356399 and international patent application WO 90/15805 (San AG) also discloses a number of immunosuppressive macrocyclic compounds.

本発明者等は、従来開示されたマクロ環状化合物以上の有利な性質を有している新規な群の免疫抑制マクロ環状化合物を見出した。The present inventors have discovered that the present inventors have more advantageous properties than previously disclosed macrocyclic compounds. A new group of immunosuppressive macrocyclic compounds has been discovered.

本発明によれば、式の化合物およびその医薬的に許容し得る誘導体が提供される。According to the invention, the formula and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.

上記式において、Ｒ１は、Ｈ，ＯＨまたはアルコキシを示し、Ｒ２は、Ｈを示し、さらに、Ｒ】およびＲ２は、−緒になって、これらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すことができ、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピルまたはアリルを示し、Ｒ４は、Ｈ，ＯＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｓ−アルキル、ＮｔｌＣＩＯまたはＮＨＣＯ−アルキルを示し、ｎは、１または２を示し、Ｘは、０、（ＨＳＯ■）、（ＨＳＨ）または＝ＮＨを示し、そしてＹは、式■ が（Ｒ）−ＯＦ１本千す爲奈は−Ｘ　ｌ−ｔ　ｏ本千六ず−Ｈ＋（式中、Ｒ５は（Ｈ，Ｈ）、（Ｈｌｏｌｌ）、（Ｈ、メトキシ）またはＯを示し、Ｒ６はＨ，（Ｒ）−０Ｈ１（Ｓ）−ＯＦ！、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ホルミルオキシまたはハロゲンを示し、Ｒ７はＨを示し、そしてさらに、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、これらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すことができ、また、Ｒ６およびＲ７は、−緒になって、これらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すことができる）の環状基または式■ （式中　Ｒ１１はＯＨ、アルコキシ、＝０およびＣ０２ｉｆがら選択された１個または２個以上の基により置換されたアルキル、または場合によってはＯＨ，＝ＯまたはＣｏ２１’ｌから選択された１個または２個以上の基により置換されていてもよいアルケニルを示す）の環状基を示す。In the above formula, R1 represents H, OH or alkoxy, R2 represents H, Furthermore, R] and R2 are - taken together, between the carbon atoms to which they are bonded. and R3 is methyl, ethyl, propyl or ali and R4 is H, OH, alkyl, alkoxy, halogen, amino, S-alkyl, NtlCIO or NHCO-alkyl; n represents 1 or 2; X represents 0, (HSO■), (HSH) or =NH, and Y is the formula■ (R)-OF1 Sensuina is-X l-t o Honsen6zu-H+ (In the formula, R5 represents (H, H), (Hloll), (H, methoxy) or O. , R6 is H, (R)-0H1(S)-OF! , alkoxy, amino, alkylua Represents mino, alkanoylamino, formyloxy or halogen, and R7 is H. and further, R5 and R6 together represent the carbon to which they are attached. can represent a second bond between elementary atoms, and R6 and R7 - together can indicate the second bond between the carbon atoms to which they are attached). cyclic group or Expression■ (In the formula, R11 is one selected from OH, alkoxy, =0, and C02if or alkyl substituted by two or more groups, or optionally OH, = substituted with one or more groups selected from O or Co21'l represents a cyclic group (indicates an optionally alkenyl group).

但し、（ａ）　ｎが１を示し、Ｒ１がＯＨを示し、Ｒ３がアリルを示し、Ｒ４が０■を示し、Ｒ５が（Ｈ，メトキシ）を示しそしてＲ６（ｂ）　ｎが２を示す場合は、（ｉ）Ｒ’がＯＩＴを示し、Ｒ３がメチル、エチル、アリルまたはプロピルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈ，メトキシ）を示しそしてＲ６が（Ｒ）−０Ｈを示す場合は、ＸはＯを示さず、（ｉｉ）　Ｒ’およびＲ２が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すかまたはそれぞれＨを示し、Ｒ３がアリルまたはプロピルを示し、Ｒ４が０■を示し、Ｒ５が（Ｈ，メトキシ）を示しモしてＲ６が（Ｒ）−０Ｈを示す場合は、ＸはＯを示さず、（ｆｆｉ）　Ｒ’がＯＨ，メトキシを示すかまたはＲ２と一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示し、Ｒ３がアリルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈ、メトキシ）を示しモしてＲ６がメトキシを示す場合は、Ｘは０を示さず、（ｉｖ）　Ｒ’がＨまたはＯＨを示し、Ｒ３がアリルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈ，メトキシ）を示しモしてＲ６が（Ｒ）−０１’ｌを示す場合は、Ｘは（Ｈｌｏｎ）を示さず、（ｖ）　Ｒ’がＨを示し、Ｒ３がプロピルを示し、Ｒ４がＯＲを示し、Ｒ５が（Ｈ，ＯＩＴ）を示しそしてＲ６が（Ｒ）−０Ｈを示す場合は、ＸはＯを示さず、（ｖｉ）　Ｒ’が０■を示し、Ｒ３がエチルを示し、Ｒ４が０■を示し、Ｒ５が（Ｈ，メトキシフを示しそしてＲ６が（Ｒ）−０１１を示す場合は、Ｘは（ＨｌｏｌＴ）を示さず、（ｖｉ）　Ｒ’およびＲ２が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すかまたはそれぞれＨを示し、Ｒ３がエチルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈ。however, (a) n represents 1, R1 represents OH, R3 represents allyl, R4 represents 0■ and R5 represents (H, methoxy) and R6(b) n represents 2, (i) R' represents OIT and R3 represents methyl, ethyl, allyl or propyl; , R4 represents OH, R5 represents (H, methoxy), and R6 represents (R)-0 When representing H, X does not represent O; (ii) Between the carbon atoms to which R' and R2 are bonded together or each represents H and R3 represents allyl or propyl. , R4 represents 0, R5 represents (H, methoxy), and R6 represents (R)-0 When representing H, X does not represent O; (ffi) R' represents OH, methoxy, or together with R2, these Indicates the second bond between the bonded carbon atoms, R3 indicates allyl, and R4 represents O When R5 represents (H, methoxy) and R6 represents methoxy, X does not indicate 0, (iv) R' represents H or OH, R3 represents allyl, and R4 represents OH , when R5 represents (H, methoxy) and R6 represents (R)-01'l, X does not represent (Hlon), (v) R' represents H, R3 represents propyl, R4 represents OR, R5 represents (H, OIT), and R6 represents (R)-0H. , X does not represent O, (vi) R' represents 0■, R3 represents ethyl, R4 represents 0■, and R5 represents (H, represents methoxif and R6 represents (R)-011, then X represents (Hl olT), and (vi) R' and R2 are combined together. or each represents H and R3 is ethyl , R4 represents OH, and R5 represents (H.

メトキシ）を示しそしてＲ６が（Ｒ）−０Ｈを示す場合は、Ｘは０を示さず、（ｖｉ）　Ｒ’がＯＨを示し、Ｒ３がアリルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈ，０１（）または（Ｈ，メトキシ）を示しそしてＲ６が（Ｒ）−ＯＦ＋を示す場合は、Ｘは（Ｈ，Ｈ）を示さず、（Ｌｘ）　Ｒ’がＯＨを示し、Ｒ３がエチルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈ，メトキシ）を示しそしてＲ６が（Ｒ）−０１１を示す場合は、Ｘは（Ｈ，Ｈ）を示さず、（ｘ）　Ｒ’が０■を示し、Ｒ３がメチル、エチルまたはアリルを示し、Ｒ４がＯＨを示し、Ｒ５が（Ｈｌｏｌｌ）を示しそしてＲ６が（Ｒ）−ＯＦ＋を示す場合は、ＸはＯを示さず、そして（ｘｉ）　Ｒ’がＯＨを示し、Ｒ３がアリルを示し、Ｒ４がＯｌ’ｌを示し、Ｒ５がＯを示しそしてＲ８が（Ｒ）−０ＦＩを示す場合は、ＸはＯを示さない。methoxy) and R6 represents (R)-0H, X does not represent 0, (vi) R' represents OH, R3 represents allyl, R4 represents OH, and R5 represents (H,01() or (H,methoxy) and R6 represents (R)-OF+ When X does not represent (H,H), (Lx) R' represents OH, and R3 R4 represents OH, R5 represents (H, methoxy), and R6 represents (R )-011, X does not represent (H,H), (x) R' represents 0■, R3 represents methyl, ethyl or allyl, and R4 represents OH, R5 represents (Hloll) and R6 represents (R)-OF+ , X does not represent O, and (xi) R' represents OH and R3 represents allyl. , R4 represents Ol'l, R5 represents O, and R8 represents (R)-0FI. In this case, X does not represent O.

医薬的に許容し得る誘導体は、存在することのできる何れかのカルボン酸基のエステル、アミドおよび塩を包含する。エステルおよびアミドは、好ましくは６個までの炭素原子を含有する。塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウムまたはカルシウム塩を包含する。Pharmaceutically acceptable derivatives include derivatives of any carboxylic acid groups that may be present. Includes stellates, amides and salts. Preferably 6 esters and amides Contains up to carbon atoms. Salts include alkali metal and alkaline earth metal salts, e.g. Examples include sodium or calcium salts.

Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８の何れかの１個が炭素−含有基を示す場合は、これらの基が１０個までの炭素原子、より好ましくは６個までの炭素原子を含有することが好ましい。When any one of R1, R4, R5, R6 and R8 represents a carbon-containing group, , these groups contain up to 10 carbon atoms, more preferably up to 6 carbon atoms. It is preferable to have.

Ｒ８が示すことのできる基は、ＣＨ２およびＣ０２Ｈを包含する。Groups that R8 can represent include CH2 and C02H.

好ましくは、Ｒ１はＨまたはＯＲを示す。Ｒ４は、Ｈ，ＯＨ、アルキル、ハロゲンまたはアミノを示すことが好ましい。Preferably R1 represents H or OR. R4 is H, OH, alkyl, halogen It is preferable to indicate amine or amino.

好ましくは、Ｒ５は、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，メトキシ）を示す。好ましくは、Ｒ６は、Ｈ，（Ｒ）−０１１またはアミノを示す。Preferably R5 represents (H,OH) or (H,methoxy). Preferably , R6 represents H, (R)-011 or amino.

Ｒ８は、ＣＯ□Ｈ基のアミドまたはアルコキシにより置換されたアルキルを示すことが好ましい。R8 represents an amide of CO□H group or alkyl substituted with alkoxy It is preferable.

上述した化合物の下位群は、Ｙが式■の環状基を示す式Ｉの化合物、Ｒ４がアルコキシを示す式Ｉの化合物、Ｒ４がアミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲンおよびチオアルキルを示す式Ｉの化合物、Ｒ４がＨまたはアルキルを示す式Ｉの化合物およびＲ６がＨ，（Ｓ）−０１’１またはハロゲンを示すかまたはＲ５と一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すかまたは一緒になって一対のビシナル水素原子を示す式■の化合物を包含する。A subgroup of the compounds mentioned above are compounds of formula I in which Y represents a cyclic group of formula Compounds of formula I in which R4 represents amino, alkylamino, alkanoylamine Compounds of formula I representing halogen and thioalkyl, R4 is H or alkyl and R6 represents H, (S)-01'1 or halogen or together with R5 indicates a second bond between the carbon atoms to which they are attached. or compounds of formula ■ which together represent a pair of vicinal hydrogen atoms .

具体的な化合物の好ましい群は、次の通りである。Preferred specific groups of compounds are as follows.

１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（フクロペンチル−３−カルボン酸モルホリノアミド）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３．１．０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル：Ｉ　−２３，２５−ジメトキシ−１，１３，１９，２１，２７−ベンタメチルー１１．２８−ジオキサ−４− アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：１７−アリル−１−アミノ−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ −３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：１７−アリル−１−フルオロ−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３− メタノール（メチルエーテル））−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２−３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン：および１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン。17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(3-methoxycyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3, 1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone: 1 7-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(fuclopentyl-3-carboxylic acid) (ruboxic acid morpholinoamide)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatri Cyclo[22°3.1.0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,1 6-tetraone: 17-allyl-14-hydroxy-12-C2-(4-hydroxy-3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,1 9,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo( 22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tet Raon: 17-allyl-14-hydroxy-12-(2-(4-hydroxy-3 -methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl: I-23,25-dimethoxy C-1,13,19,21,27-bentamethyl-11,28-dioxa-4- azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3, 10,16-tetraone: 17-allyl-1-amino-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy -3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimeth xy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-a Zatricyclo(22,3,1,04・9)octacos-18-ene-2,3,1 0,16-tetraone: 17-allyl-1-fluoro-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy cy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimeth xy-13,19,21゜27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-a zatricyclo[22,3,1,04・9]octacos-18-ene-2,3,1 0,16-tetraone: 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- Methanol (methyl ether)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza Tricyclo[22-3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10 , 16-tetraone: and 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(4-amino-3-meth oxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo (22,3,1,0'・9]octacos-18-en-2,3,10,16-te Traon.

上述した出願に開示されている化合物は、本発明の化合物を製造するための出発物質として使用することができる。または、このようにする代りに、本発明の化合物は、全合成により製造することができる。The compounds disclosed in the above-mentioned applications serve as starting points for preparing the compounds of the present invention. Can be used as a substance. Alternatively, instead of doing so, The compound can be produced by total synthesis.

本発明の他の見地によれば、請求の範囲第１項に定義れた式１の化合物を製造する方法が提供される。この方法は、（ａ）　Ｒ’が０■を示しそしてＲ２がＨを示す相当する化合物の脱水によって、Ｒ１およびＲ２が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の炭素−炭素結合を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｂ）Ｒ＋およびＲ２が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の炭素−炭素結合を示す相当する化合物の還元によって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｃ）　Ｘが０を示す相当する化合物の還元によって、Ｘが（Ｈ，Ｏ１’ｌ）を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｄ）ＸがＯを示す相当する化合物の還元によって、Ｘが（Ｈ，Ｈ）を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｅ）Ｘが（Ｈ１０■）を示す相当する化合物の酸化によって、ＸがＯを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｆ）Ｒ４がＯｔｌを示しそしてＸが（Ｈｌｏｎ）を示す相当する化合物をアルカノールと反応させることによってＲ４がアルコキシを示す式■の化合物を製造し、（ｇ）Ｒ４がＯＨを示す相当する化合物を適当なハロゲン化剤と反応させることによって、Ｒ４がハロゲンを示す式■の化合物を製造し、（ｈ）Ｒ４がハロゲンを示す相当する化合物を有機金属試薬と反応させることによって、Ｒ４がＨまたはアルキルを示す式■の化合物を製造し、（ｉ）Ｒ’がハロゲンを示す相当する化合物をアンモニアと反応させることによって、Ｒ４がアミノを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｊ）ＸがＯを示す相当する化合物をアンモニアと反応させることによって、Ｘが−Ｎｉ１を示す式■の化合物を製造し、（ｋ）　Ｉ？動（ハロゲンを示す相当する化合物をアルキルチオールと反応させることによって、Ｒ４がＳ−アルキルを示す式Ｉの化合物を製造し、（１）Ｒ４がアミノを示す相当する化合物をギ酸と反応させることによって、Ｒ４がＮ［ＴＣＨＯを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｍ）　Ｒ’がアミノを示す相当する化合物をアルカン酸無水物と反応させることによって、Ｒ４がＮＩＴＣＯ−アルキルを示す式１の化合物を製造し、（ｎ）　Ｒ’が離脱基を示す相当する化合物から離脱基を除去することによって、Ｒ６が（Ｓ）−０ｆｔを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｏ）　Ｒ”が離脱基を示す相当する化合物から離脱基を除去することによって、Ｒ６がＨを示しモしてＲ５がＯを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｐ）　Ｒ’が離脱基を示す相当する化合物から離脱基を除去することによって、Ｒ６およびＲ７が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示す式１の化合物を製造し、（ｑ）　Ｒ’が離脱基を示す相当する化合物から離脱基を除去することによって、Ｙが式■の環状基を示しそしてＲ８がＣＨＯを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｒ）　Ｒ’が離脱基を示す相当する化合物をハライドイオンと反応させることによって、Ｒ６がハロゲンを示す式■の化合物を製造し、（ｓ）Ｒ５がアルコキシを示しそしてＲ６がハロゲンを示す相当する化合物からハロゲンおよびアルコキシを除去することによってＲ５およびＲ６が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示す式Ｉの化合物を製造し、（ｔ）Ｒ５およびＲ６が一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示す相当する化合物の還元によって、Ｒ６が（Ｈ，Ｈ）を示しそしてＲ６がＨを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｕ）　Ｒ’が離脱基を示す相当する化合物に対する水素化物の作用によって、Ｒ６がＨを示す式Ｉの化合物を製造し、（ｖ）　Ｒ’がアジドを示す相当する化合物の還元によって、ｌ？８がアミンを示す式１の化合物を製造し、（ｗ）　Ｒ’がアミノを示す相当する化合物を適当なアルキル化試薬またはアシル化試薬と反応させることによって、Ｒεがアルキルアミノまたはアルカノイルアミノを示す式■の化合物を製造し、（ｘ）　Ｒ”が−〇により置換されたアルキルを示す相当する化合物の還元によってＲ８が０１ｌＦにより置換されたアルキルを示す式１の化合物を製造し、（ｙ）　Ｒ’がアルデヒド基を含有する相当する化合物の酸化によって、Ｒ８がカルボン酸基を包含する式Ｉの化合物を製造し、そして（ｚ）　Ｒ’がアルデヒドを包含する相当する化合物と適当なウィチッヒ試薬（Ｗｉｔｔｉｇ　ｒｅａｇｅｎｔ）との間のウイチッヒ反応によって、Ｒ８が場合によっては置換されているアルケニルを示す式Ｉの化合物を製造することからなる。According to another aspect of the invention, the process for preparing the compound of formula 1 as defined in claim 1 A method is provided. This method is (a) By dehydration of the corresponding compound in which R' represents 0 ■ and R2 represents H , R1 and R2 together form the second carbon between the carbon atoms to which they are bonded. preparing a compound of formula I exhibiting an element-carbon bond; (b) R+ and R2 together form the second bond between the carbon atoms to which they are attached. By reduction of the corresponding compounds exhibiting carbon-carbon bonds, R1 and R2 are preparing compounds of formula I, each representing hydrogen; (c) By reduction of the corresponding compound where X is 0, (d) by reduction of the corresponding compound in which X represents O; , prepare a compound of formula I in which X represents (H,H), and (e) X represents (H10■) Compounds of formula I in which X is O are prepared by oxidation of the corresponding compounds, and (f) R The corresponding compound where 4 represents Otl and X represents (Hlon) is an alkanol. A compound of formula (1) in which R4 represents alkoxy is prepared by reacting with (g ) by reacting the corresponding compound in which R4 is OH with a suitable halogenating agent. Thus, a compound of formula (3) in which R4 represents halogen is produced, (h) by reacting a corresponding compound in which R4 represents halogen with an organometallic reagent; Therefore, a compound of formula (3) in which R4 represents H or alkyl is produced, (i) by reacting a corresponding compound in which R' represents halogen with ammonia. to prepare a compound of formula I in which R4 is amino, (j) By reacting the corresponding compound in which X represents O with ammonia, Produces a compound of formula (1) in which is -Ni1, (k) I? reaction (reacting the corresponding compound showing a halogen with an alkylthiol) preparing a compound of formula I in which R4 represents S-alkyl, by (1) By reacting a corresponding compound in which R4 is amino with formic acid, R preparing a compound of formula I in which 4 is N[TCHO; (m) Reacting a corresponding compound in which R' represents amino with an alkanoic anhydride. to prepare a compound of formula 1 in which R4 represents NITCO-alkyl, (n) By removing the leaving group from the corresponding compound in which R' represents a leaving group. , R6 represents (S)-0ft, (o) by removing the leaving group from the corresponding compound in which R'' represents a leaving group; , preparing a compound of formula I in which R6 represents H and R5 represents O; (p) by removing the leaving group from the corresponding compound in which R' represents a leaving group; , R6 and R7 together form a second bond between the carbon atoms to which they are attached. preparing a compound of formula 1 which exhibits the (q) By removing the leaving group from the corresponding compound in which R' represents a leaving group , Y represents a cyclic group of formula ■ and R8 represents CHO, r) Reacting a corresponding compound in which R' represents a leaving group with a halide ion Therefore, a compound of formula (3) in which R6 represents halogen is produced, (s) from corresponding compounds in which R5 represents alkoxy and R6 represents halogen; R5 and R6 are brought together by removing halogen and alkoxy. to prepare compounds of formula I exhibiting a second bond between the carbon atoms to which they are attached. , (t) R5 and R6 together form the second bond between the carbon atoms to which they are bonded. By reduction of the corresponding compound showing the bond R6 shows (H,H) and R preparing a compound of formula I in which 6 is H; (u) By the action of the hydride on the corresponding compound in which R' represents a leaving group, preparing a compound of formula I in which R6 is H; (v) By reduction of the corresponding compound in which R' represents azide, l? 8 is amine (w) A corresponding compound in which R' is amino is prepared as appropriate. Rε can be alkylated by reacting with an alkylating or acylating reagent. producing a compound of formula ■ representing ruamino or alkanoylamino, (x) By reduction of the corresponding compound in which R” represents alkyl substituted by -〇 to prepare a compound of formula 1 in which R8 represents alkyl substituted by 01F, (y) By oxidation of a corresponding compound in which R' contains an aldehyde group, R8 is preparing a compound of formula I that includes a carboxylic acid group, and (z) A corresponding compound in which R' includes an aldehyde and a suitable Wittig reagent ( If R8 is From the preparation of compounds of formula I in which alkenyl is substituted by Ru.

方法（ａ）においては、脱水は、５０〜１００℃の温度で、微ｔの酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で、反応に不利に影響しない溶剤（例えば、トルエン）中で実施することができる。In method (a), the dehydration is carried out at a temperature of 50 to 100°C with a small amount of acid (e.g. p-toluenesulfonic acid), a solvent that does not adversely affect the reaction (e.g. toluene).

方法（ｂ）および（１）においては、還元は、水素を使用して接触的に実施することができる。適当な触媒は、白金触媒（例えば、白金黒、酸化白金）、パラジウム触媒（例えば、酸化パラジウム、パラジウム付炭素）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル）およびロジウム触媒（例えば、ロジウム付アルミニウ乞）を包含する。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えないものであって、そしてメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドを包含する。反応は、室温または室温付近の温度で実施することができる。In methods (b) and (1), the reduction is carried out catalytically using hydrogen. be able to. Suitable catalysts include platinum catalysts (e.g. platinum black, platinum oxide), palladium catalysts (e.g. palladium oxide, palladium on carbon), nickel catalysts (e.g. (e.g., nickel oxide, Raney nickel) and rhodium catalysts (e.g., rhodium-coated aluminum). A suitable solvent is one that does not adversely affect the reaction. and methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane and dichloromethane. Includes methylformamide. Reactions are carried out at or near room temperature be able to.

方法（Ｃ）においては、還元に対する適当な試薬は、５０〜１００℃の温度における反応に不利な影響を与えない溶剤（例えばトルエン）中の水素化トリーローブチル錫、水素化硼素ナトリウム、室温または室温付近の酢酸中の亜鉛、酢酸中のナトリウムトリアセトキシ硼水素化物、テトラヒドロフラン中のし一セレクトリド（登録商標）、またはメタノールまたはエタノールのような溶剤中のボラン／ｌ−ブチルアミン複合体を包含する。In method (C), suitable reagents for reduction are Hydrogenated trichloride in a solvent (e.g. toluene) that does not adversely affect the reaction Butyltin, sodium borohydride, zinc in acetic acid at or near room temperature, in acetic acid Sodium triacetoxyborohydride, selected from Noshiichi in tetrahydrofuran Lido®, or borane in a solvent such as methanol or ethanol. /l-butylamine complex.

方法（ｄ）においては、還元は、好ましくは室温または室温付近の温度で、ピリジンまたはアミン（例えばモルホリン）の存在下、反応に不利な影響を与えない溶剤（例えばジメチルホルムアミド、ピリジンまたはメタノール）中で、Ｉ’１２Ｓを作用させることにより達成することができる。In method (d), the reduction is preferably carried out at room temperature or near room temperature. Does not adversely affect the reaction in the presence of amines or amines (e.g. morpholine) In a solvent (e.g. dimethylformamide, pyridine or methanol), I'1 This can be achieved by applying 2S.

方法（ｅ）においては、酸化は、酢酸第二銅のような適当な酸化剤の存在下において実施することができる。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばメタノールを包含する。反応は、溶剤の還流温度までの温度で実施することができる。In method (e) the oxidation is carried out in the presence of a suitable oxidizing agent such as cupric acetate. It can be implemented by Suitable solvents include those that do not adversely affect the reaction; Examples include methanol. The reaction may be carried out at temperatures up to the reflux temperature of the solvent. I can do it.

方法（ｆ）においては、反応は、適当な酸触媒、例えばモントモリロナイトＫＩＯの存在下において実施することができる。使用し得る溶剤は、有利にはアルカノール試薬でありそして反応は、室温または室温付近の温度で実施することができる。In process (f), the reaction is carried out using a suitable acid catalyst, such as montmorillonite KI. It can be carried out in the presence of O. Solvents that can be used are advantageously alkali reagent and the reaction can be carried out at or near room temperature. Wear.

方法（ｇ）においては、適当なハロゲン化剤は、三弗化ジエチルアミノ硫黄および塩化チオニルを包含する。ハロゲン化は、好ましくは、室温または室温以下の温度でそして好ましくは不活性雰囲気下で、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばジクロロメタン中で実施される。In process (g), suitable halogenating agents include diethylaminosulfur trifluoride and and thionyl chloride. The halogenation is preferably carried out at or below room temperature. a solvent that does not adversely affect the reaction at the temperature and preferably under an inert atmosphere; For example, it is carried out in dichloromethane.

方法（ｈ）においては、適当な有機金属試薬は、ハロゲン化銅およびアルキルリチウム試薬から製造することのできるリチウムジアルキル銅試薬を包含する。Ｒ４は、好ましくは、出発物質においてＣＩを示す。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばジエチルエーテルを包含する。反応は、好ましくは、減少された温度で実施される。In method (h), suitable organometallic reagents include copper halides and alkyl halides. Includes lithium dialkyl copper reagents that can be prepared from lithium reagents. R 4 preferably indicates CI in the starting material. A suitable solvent is one that is unfavorable to the reaction. Non-affecting solvents such as diethyl ether are included. The reaction is preferably , carried out at reduced temperature.

方法（ｉ）および（ｊ）においては、適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばジエチルエーテルを包含する。Ｒ４は、好ましくは、出発物質においてＣ／を示す。反応は、室温または室温付近の温度で実施することができる。In processes (i) and (j), suitable solvents are used that do not adversely affect the reaction. solvents such as diethyl ether. R4 is preferably in the starting material indicates C/. The reaction can be carried out at or near room temperature. .

方法（ｋ）においては、適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）を包含する。Ｒ４は、好ましくは出発物質においてＣ／を示す。In process (k), suitable solvents are those that do not adversely affect the reaction, e.g. Examples include tetrahydrofuran (TIIF). R4 is preferably in the starting material indicates C/.

反応は、室温または室温付近の温度で実施することができる。The reaction can be carried out at or near room temperature.

方法（１）においては、溶剤は、有利にはギ酸である。In method (1), the solvent is advantageously formic acid.

反応は、室温または室温付近の温度でそして酢酸無水物の存在下で実施することができる。The reaction is carried out at or near room temperature and in the presence of acetic anhydride. Can be done.

方法（ｍ）においては、適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばメタノールを包含する。反応は、室温以下の温度で実施することができる。In process (m), suitable solvents are those that do not adversely affect the reaction, e.g. Examples include methanol. The reaction can be carried out at temperatures below room temperature.

方法（ｎ）〜（ｑ）においては、適当な離脱基は、トシレート、メシレートおよびトリフレート（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）を包含しそして除去は、酸触媒、好ましくはシリカの存在下で実施される。離脱基は、Ｒ６が（Ｒ）− ０Ｈを示す式■の化合物を適当な試薬、例えばトリフルオロメタンスルホン無水物と反応させることにより導入することができる。In methods (n) to (q), suitable leaving groups include tosylate, mesylate and and triflate (trifluoromethylsulfonyloxy) and removal is , in the presence of an acid catalyst, preferably silica. The leaving group is such that R6 is (R)- A compound of formula (1) exhibiting 0H is mixed with a suitable reagent such as anhydrous trifluoromethanesulfone. It can be introduced by reacting with substances.

方法（ｒ）においては、適当な離脱基は、トシレート、メシレートおよびトリフレートを包含する。適当なハライド源は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハライド、例えば沃化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを包含する。In process (r), suitable leaving groups include tosylate, mesylate and trifum. Includes rates. A suitable halide source is tetra-n-butylammonium halide. such as tetra-n-butylammonium iodide.

適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばベンゼンを包含する。Suitable solvents include those that do not adversely affect the reaction, such as benzene.

反応は、室温でまたは室温付近の温度で実施することができる。The reaction can be carried out at or near room temperature.

方法（Ｓ）においては、除去は、好ましくは、粉末状亜鉛の作用によって実施される。溶剤は、好ましくは酢酸でありそして反応は、室温でまたは室温付近の温度で実施することができる。In method (S), the removal is preferably carried out by the action of powdered zinc. It will be done. The solvent is preferably acetic acid and the reaction is carried out at or near room temperature. It can be carried out at the same time.

方法（ｕ）においては、適当な離脱基は、Ｒ６がＯＨを示す相当する化合物を１，１′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって導入することのできるイミダゾール−１−イル（チオカルボニル）オキシを包含する。In method (u), suitable leaving groups are 1 , 1'-thiocarbonyldiimidazole. and imidazol-1-yl(thiocarbonyl)oxy.

適当な水素化物源は、水素化トリブチル錫を包含しそして反応は、好ましくは＾ＩＢＮの存在下で実施される。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばベンゼンを包含する。反応は、溶剤の還流室温までの温度で実施することができる。Suitable hydride sources include tributyltin hydride and the reaction is preferably Performed in the presence of IBN. Suitable solvents are those that do not adversely affect the reaction. , including, for example, benzene. The reaction may be carried out at temperatures up to room temperature at the reflux of the solvent. I can do it.

方法（Ｖ、）においては、適当な還元剤は、１．３−プロパンジオールを包含する。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばメタノールを包含する。反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下において実施されそして室温または室温付近の温度で実施することができる。アジド化合物は、Ｒ６が離脱基、例えばトリフレートを示す相当する化合物に対するアジドイオンの作用によって製造することができる。In method (V), suitable reducing agents include 1,3-propanediol. Ru. Suitable solvents include those that do not adversely affect the reaction, such as methanol. do. The reaction is preferably carried out in the presence of triethylamine and at room temperature. It can be carried out at temperatures at or near room temperature. In the azide compound, R6 leaves by the action of the azide ion on the corresponding compound exhibiting a group, e.g. triflate. It can be manufactured as follows.

方法（Ｗ）においては、適当なアルキル化剤は、沃化メチルを包含しそして適当なアシル化剤は、ハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルを包含する。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばジクロロメタンを包含する。反応は、室温または室温付近の温度で実施することができる。In process (W), suitable alkylating agents include methyl iodide and Acylating agents include acyl halides such as acetyl chloride. Appropriate melting Agents include solvents that do not adversely affect the reaction, such as dichloromethane. anti The reaction can be carried out at or near room temperature.

方法（Ｘ）においては、適当な還元剤は、Ｌ−セレクトリドを包含する。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばＴ■Ｆを包含する。反応は、好ましくは室温以下の温度で実施される。In method (X), suitable reducing agents include L-selectride. Appropriate Solvents include those that do not adversely affect the reaction, such as T.F. The reaction is Preferably it is carried out at a temperature below room temperature.

方法（ｙ）においては、適当な酸化剤は、好ましくは１−メチルシクロへラス− １−エンの存在下におけ名亜鉛素酸ナトリウムを包含する。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばｔ−ブタノールを包含する。反応は、好ましくは室温または室温付近の温度で実施される。In process (y), a suitable oxidizing agent is preferably 1-methylcyclohelas- In the presence of 1-ene, the name includes sodium chloride. A suitable solvent will react Solvents that do not adversely affect the water, such as t-butanol, are included. The reaction is favorable or at or near room temperature.

方法（２）においては、適当なウィチッヒ試薬は、（カルポメトキシメチレン）トリフェニルホスホランを包含する。適当な溶剤は、反応に不利な影響を与えない溶剤、例えばトルエンを包含する。反応は、溶剤の還流温度または還流温度付近の温度で実施することができる。次に、普通の方法を使用して、この好ましい試薬を使用して得られた生成物から相当する酸およびアミドを製造することができる。In method (2), a suitable Wittig reagent is (carpomethoxymethylene) Includes triphenylphosphorane. A suitable solvent should be used so as not to adversely affect the reaction. solvents such as toluene. The reaction is carried out at or near the reflux temperature of the solvent. It can be carried out at temperatures close to Then use the usual method to create this preferred The corresponding acids and amides can be prepared from the products obtained using the reagents. Wear.

必要に応じて、中間体化合物におけるヒドロキシ基は、普通の保護基ビＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ” 　ｅｄ　：　ＪＩＦ　ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｃ＋ｍ　Ｐｒｅｓｓ　（１９７３）および”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ−、ＴＶ　Ｇｒｅｅｎ。If necessary, the hydroxy group in the intermediate compound can be replaced with the common protecting group BiProt. Active Groups in Organic Chemi-stry” ed: JIF McOmie, Plenc+m Press (1973 ) and “Protective Groups in Organic 5y nthesis-, TV Green.

ｆｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　（１９８１）に記載されているような〕を使用して保護することができる。特に有用な保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルである。filey-Interscience (1981). ] can be used to protect it. A particularly useful protecting group is t-butyldimethyl It's Cyril.

Ｒ４がハロゲンを示す化合物およびＲ６が離脱基を示す化合物は、式Ｉの相当する化合物の製造に有用である。Compounds in which R4 represents a halogen and compounds in which R6 represents a leaving group are represented by the corresponding compounds of formula I. It is useful in the production of compounds such as

式■の化合物は、普通の技術を使用して、それらの反応混合物から単離することができる。Compounds of formula ■ can be isolated from their reaction mixtures using conventional techniques. Can be done.

式■の化合物は、動物における薬理学的活性を有するために有用である。特に、式Ｉの化合物は、例えば試薬Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに記載した試験において、免疫抑制活性を有するために有用である。すなわち、これらの化合物は、腎臓、心臓、肺、骨髄、皮膚、角膜などの移植器官または組織に対する抵抗性、自己免疫、炎症、増殖および高増殖性疾患および免疫作用に中介される疾患の皮膚発現、例えぼりウマチ様関節炎、紅斑性狼瘉、全身性紅斑性狼瘉、ハンモト甲状腺炎、多発性硬化症、重筋無力症、■型の糖尿病、ブドウ膜炎、腎症症候群、乾量、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、偏平蓄量、天庖瘉、水泡性類庖癒、水泡性表皮剥離症、じんま疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、好酸性胃腸炎、アテローム性動脈硬化証などの治療または予防に使用される。Compounds of formula (1) are useful because they have pharmacological activity in animals. especially, Compounds of formula I can be used, for example, in the tests described under Reagents A, B, C and D. It is useful because it has suppressive activity. That is, these compounds are important for kidney, heart, , resistance to transplanted organs or tissues such as lungs, bone marrow, skin, cornea, autoimmunity, Cutaneous manifestations of inflammation, proliferative and hyperproliferative diseases and diseases mediated by immune effects, e.g. Ebori rheumatoid arthritis, erythematous lupus, systemic erythematous lupus, Hanmoto thyroiditis, Developmental sclerosis, myasthenia gravis, type 1 diabetes, uveitis, nephropathy syndrome, dry weight, atherosclerosis skin dermatitis, contact dermatitis and eczematous dermatitis, seborrheic dermatitis, flat skin, and eczematous dermatitis. Kyoka, vesicular eczema, vesicular acanthosis, urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, Skin eosinophilia, alopecia areata, eosinophilic gastroenteritis, evidence of atherosclerosis, etc. used for treatment or prevention.

本発明の化合物は、また一般に、呼吸疾患、例えば可逆性閉塞気道疾患の治療にも適用される。The compounds of the invention are also generally useful in the treatment of respiratory diseases, such as reversible obstructive airway disease. also applies.

さらに、本発明の化合物は、腸炎症／アレルギーから選択された疾患、例えば腹腔疾患、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎、ならびに胃腸管と関係のうすい症候性発現である食物関連アレルギー疾患例えば片頭痛、鼻炎および湿疹の治療に適用される。Furthermore, the compounds of the invention may be used in diseases selected from intestinal inflammation/allergy, e.g. cavity disease, proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease and ulcerative colitis, as well as food-related allergic diseases that are mildly symptomatic manifestations related to the gastrointestinal tract, e.g. Applicable for the treatment of migraines, rhinitis and eczema.

本発明の化合物は、また、抗微生物剤として適用することができそしてその結果、病原性微生物などにより起る病気の治療にも使用することができる。The compounds of the invention can also be applied as antimicrobial agents and as a result It can also be used to treat diseases caused by pathogenic microorganisms.

それ故に、本発明は医薬としての式Ｉの化合物の使用に関するものである。The invention therefore relates to the use of compounds of formula I as medicaments.

さらに、本発明は、免疫抑制剤として使用される医薬の製造における式■の化合物の使用に関するものである。Furthermore, the present invention provides compounds of formula It concerns the use of things.

上述した治療的使用に当って、投与される投与量は、勿論使用される化合物、投与の方式、所望の処理（例えば局所的、非経口的または経口的処理）および適用する疾患によって変化される。しかしながら、一般に満足な結果は、化合物を動物体重１ｋｑ当り０．００１〜２０１１９の１日当りの投与量で投与する場合に得られる。For the therapeutic uses described above, the dosage administered will, of course, depend on the compound used, the dosage the mode of administration, desired treatment (e.g. topical, parenteral or oral treatment) and application It changes depending on the disease. However, generally satisfactory results are When administered at a daily dose of 0.001 to 20119 per kilogram of body weight can get.

ヒトに対して、上述した全体の１日当りの投与量は、０、旧〜１００（ｂｖ、好ましくは０．５〜ｉｏＯｍ９の範囲にありそしてかかる投与量は、例えば毎週２度、または１日当り１〜６回に分割した投与量でまたは持続性の放出形態で投与することができる。すなわち、例えば食道的投与に適した単位投与形態は、好ましくは固体または液体の医薬的に許容し得る希釈剤、担体または補助剤と混合した化合物０．０１〜５００菖す、好ましくは０．５〜１００ｍｗを含有する。For humans, the overall daily dosage given above is between 0 and 100 bv (bv, preferred). Preferably in the range 0.5 to ioOm9 and such a dose is e.g. Administered once or in 1 to 6 divided doses per day or in sustained release form can do. Thus, unit dosage forms suitable for e.g. esophageal administration are preferred. or mixed with a solid or liquid pharmaceutically acceptable diluent, carrier or adjuvant. It contains 0.01 to 500 mw of the compound, preferably 0.5 to 100 mw.

本発明によれば、また、医薬的に許容し得る補助剤、希釈剤または担体と組み合わせた式■の化合物好ましくは８０重量％以下そしてより好ましくは５０重量％以下を含有する医薬組成物が提供される。適当な補助剤、希釈剤または担体の例は、錠剤、カプセルおよび糖剤に対しては、微小結晶性セルローズ、燐酸カルシウム、珪藻土、糖、例えばラクトース、デキストロースまたはマンニトール、タルク、ステアリン酸、殿粉、重炭酸ナトリウムおよび（または）ゼラチンであり、坐剤に対しては、天然油または硬化油またはワックスでありそして吸入組成物に対しては粗いラクトースである。式Ｉの化合物は、好ましくは０．０１〜１０ｇｍの質量中央直径を有する形態にある。組成物は、また、適当な防腐剤、安定剤および湿潤剤、可溶化剤（例えばヒドロキシプロピルメチルセルローズのような水溶性セルローズ重合体またはプロピレングリコールのような水溶性グリコール）、甘味剤、着色剤および風味剤を含有することもできる。もし必要ならば、組成物は、持続性放出形態に処方することもできる。According to the invention, it is also possible to combine with a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or carrier. preferably not more than 80% by weight and more preferably 50% by weight of the compound of formula (2) A pharmaceutical composition is provided containing: Examples of suitable adjuvants, diluents or carriers For tablets, capsules and dragees, microcrystalline cellulose, calcium phosphate sugars such as lactose, dextrose or mannitol, lucid, stearic acid, starch, sodium bicarbonate and/or gelatin. , for suppositories, natural or hydrogenated oils or waxes, and for inhalation compositions. It is coarse lactose. The compound of formula I preferably has a concentration of 0.01 to 10 in a form having a mass median diameter of gm. The composition may also be stabilized by suitable preservatives. agents and wetting agents, solubilizers (such as hydroxypropyl methyl cellulose) Water-soluble cellulose polymers or water-soluble glycols such as propylene glycol They may also contain sweetening agents, coloring agents, and flavoring agents. If necessary, The compositions can also be formulated in sustained release form.

可逆性閉塞気道疾患の治療に当っては、肺に吸入により投与される式Ｉの化合物は、特に粉末の形態にあることが好ましい。In the treatment of reversible obstructive airway diseases, compounds of formula I administered by inhalation to the lungs. is particularly preferably in the form of a powder.

本発明の他の見地によれば、上述した式Ｉの化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる免疫抑制を行う方法が提供される。According to another aspect of the invention, a therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above is administered to a patient. A method of providing immunosuppression is provided comprising administering.

式■の化合物は、これまで上述した治療分野において使用されている化合物よりも、毒性が低（、より有効であり、長時間作用し、より広い範囲の活性を有し、より強力であり、より安定であり、より少ない副作用を生じ、より容易に吸収されまたは他の有用な薬理学的性質を有するという利点を有している。The compound of formula are also less toxic (more effective, longer acting, have a wider range of activity, It is more potent, more stable, produces fewer side effects, and is more easily absorbed. It has the advantage of having this or other useful pharmacological properties.

式Ｉの化合物は、多数のキラル中心を有しそして種々な立体異性体として存在することができる。本発明は、すべての光学および立体異性体、ならびにラセミ混合物を提供する。異性体は、普通の技術により分割または分離することができる。The compounds of formula I have multiple chiral centers and exist as different stereoisomers. can be done. This invention includes all optical and stereoisomers, as well as racemic mixtures. Provide a compound. Isomers can be resolved or separated by common techniques .

しかしながら、種々なキラル炭素原子の好ましい立体化学は、式Ｉａにおいて示される通りである。However, the preferred stereochemistry of the various chiral carbon atoms is shown in Formula Ia. It is as it is said.

式中、Ｒ＋、、　Ｒ４、Ｘおよびｎははじめに上述した通りでありそしてＹは式ＵａまたはＩ［Ｉａ（式中、Ｒ５−Ｒ８は、はじめに上述した通りである）の環状基を示す。In the formula, R+, , R4, X and n are as described above and Y is of the formula Ua or I[Ia (In the formula, R5-R8 are as described above).

ＭＬＲ試験を、それぞれウェルが、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭの炭酸水素ナトリウム、ペニシリン（５０μｇ／ｌｌ）およびストレプトマイシン（５０μｑ／ｍｌ）を補給した０、２ｚｌのＲＰＩＩＩ　１６４０培地中の５Ｘ１０５のＣ５７ＢＬ／　６応答細胞（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ　ｃｅｌｌ）　（Ｈ−２ｂ）　、５　Ｘ　１０’のマイトマイシンＣ処理した（２５μｇ／ａｌｌのマイトマイシンＣで３７℃で３０分処理しそしてＲＰＩＩＩ　１６４０培地で３回洗浄）ＢＡＬＢ／　Ｃ刺激細胞（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ　ｃｅｌｌ）　（Ｈ−２ｄ）を含有する、ミクロタイタープレート中で遂行した。これらの細胞を、二酸化炭素５％および空気９５％の湿気雰囲気中で３７℃で６８時間培養しそして３Ｈ−チミジン（０，５μＣｉ）で４時間パルスし、その後細胞を集めた。本発明の化合物は、エタノールに溶解しそしてさらにＲＰＩＩＩ　１６４０培地中でうすめそして培養菌に加えて０．１μｇ　／　ｍ　ｌまたはそれ以下の最終濃度を与えるようにした。The MLR test was performed with each well containing 10% fetal bovine serum, 2mM sodium bicarbonate. Thorium, penicillin (50 μg/ll) and streptomycin (50 μq 5X105 C in 0,2 zl RPIII 1640 medium supplemented with 57BL/6 responder cell (H-2b), 5 x 10' mitomycin C treatment (25 μg/all mitomycin C) BA for 30 min at 37°C and washed 3 times with RPIII 1640 medium) Contains LB/C stimulator cells (H-2d) It was carried out in microtiter plates. These cells were heated with 5% carbon dioxide. and incubated for 68 hours at 37°C in a humid atmosphere of 95% air and 3H-thymidine. The cells were pulsed with 0.5 μCi for 4 hours, after which the cells were collected. The compound of the present invention is , dissolved in ethanol and further diluted in RPIII 1640 medium and Add to the culture to give a final concentration of 0.1 μg/ml or less. I made it.

ＭＬＲ試験は、それぞれウェルが、１０％ヒト血清、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補給した０、２ｚｌのＲＰｌｌｌ　１６４０培地の最終容量中の２つの応答ドナーのそれぞれから３Ｘ１０５の細胞を含有する、９６穴のミクロタイタープレート中で実施した。試験すべき化合物は、エタノールに１０ｎｇ／ｍｌで溶解しそしてさらにＲＰＭＩ　１６４０中でうすめた。細胞は、二酸化炭素５％の湿気雰囲気中で３７℃で９６時間培養した。３■−チミジン（０，５μＣｉ）を最終の２４時間の培養に対して加えて増殖の測定値を得た。For the MLR test, each well was injected with 10% human serum, L-glutamine and 0, 2 zl RPll 1640 medium supplemented with Syrin/Streptomycin containing 3X10 cells from each of the two responding donors in a final volume of It was performed in a 96-well microtiter plate. The compound to be tested is ethanol The solution was dissolved in RPMI 1640 at 10 ng/ml and further diluted in RPMI 1640. Thin Cells were cultured for 96 hours at 37°C in a humidified atmosphere of 5% carbon dioxide. 3■-Chimi Gin (0.5 μCi) was added to the final 24 h culture to obtain proliferation measurements. Ta.

ＤＡおよびＤＡｘＬｅｗｉｓ　Ｆｌハイブリットラットからの膵臓細胞を、約１０８細胞／ｍｌで用意した。これらの懸濁液０．１ｚｌを、ＤＡｘＬｅｗｉｓ　Ｆｌラットの後足の裏向（それぞれ左および右の）に注射した。レシピエンドの動物に、試験化合物を０〜４日に経口的または皮下的に投与する。７日に試験を終了し、動物の腋窩のリンパ節を除去しそして重量を計った。右部の重量に対する左部の重量の増加は、ＧＶＨ応答の測定値である。Pancreatic cells from DA and DAxLewis Fl hybrid rats were collected at approximately 1 08 cells/ml. 0.1 zl of these suspensions was added to DAxLewis Fl rats were injected into the sole of the hind paw (left and right, respectively). recipe end Animals are dosed with test compounds orally or subcutaneously on days 0-4. Exam on the 7th Upon termination, the animals' axillary lymph nodes were removed and weighed. for the weight of the right side The increase in weight on the left side is a measure of the GVH response.

この試験は、Ｊｕｒｋａｔ細胞系を使用する以外は、５Ｓａｖａｄａ等［：Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　（６）、Ｖｏｌ　１３９．　１）ｐ１７９７〜１８０３３　の方法により遂行した。This test was performed by 5 Savada et al. [:J] except that the Jurkat cell line was used. Immunol (6), Vol. 139. 1) p1797-18033 It was carried out by the method.

本発明を以下の実施例により説明する。しかしながら、本発明は如何なる点においてもこれらの実施例により限定されるものではない。The invention will be illustrated by the following examples. However, the present invention However, the invention is not limited to these examples.

実施例　１１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１，２３，２５−トリメトキン−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −チトラオン（ａ）　１７−アリル−２，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−１，２３，２５−トリメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン１７−アリル−１，２，１４−１−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［：２２．３．１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン（Ｗｏ　８９１０５３０４、例５の化合物）　（２００冨ｇ）を、メタノール（５ｍｌ）中のモントモリロナイトＫ　１０（５００１１９）の懸濁液に加える。室温で４日撹拌した後、さらにモントモリロナイト（５０ｆｂｇ）を加えそして撹拌をさらに２日つづける。反応混合物を、セライトを通して濾過しそして真空濃縮して油を得る。次に、シリカ上のカラムクロマトグラフィー処理によって、油として標記化合物（４２１１９）を得た。Example 1 17-allyl-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxy) cyclohexyl)-1-methylvinyl]-1,23,25-trimethquine-1 3,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatolysi Kuro (22, 3, 1, 0'・9) Octacos-18-en-2, 3, 10, 16 -Titraone (a) 17-allyl-2,14-dihydroxy-12-[2-( 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-1, 23,25-trimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2 8-Dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,04.9)octacos-1 8-ene-3,10,16-trione 17-allyl-1,2,14-1-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy cy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimeth xy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-a zatricyclo[:22.3.1.04.9]octacos-18-ene-3,10 ,16-trione (Wo 89105304, compound of Example 5) (200 g) of montmorillonite K 10 (500119) in methanol (5 ml). Add to suspension. After stirring at room temperature for 4 days, montmorillonite (50 fb g) is added and stirring is continued for another 2 days. Pass the reaction mixture through Celite. Filter and concentrate in vacuo to obtain an oil. Next, column chromatography on silica -treatment gave the title compound (42119) as an oil.

ＭＳ：　８４３　（ｌＩ＋Ｎａｌ”：　９０４　［Ｍ＋Ｒｈ］”（ｂ）　１７− アリル−１４−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−１，２３，２５−トリメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン工程（ａ）の化合物（４０菖ｇ）を、メタノール（３厘りに溶解しそしてこれに、酢酸第二銅（１００ｕｉ）を加える。得られた懸濁液を、３０分撹拌および加熱還流する。それから、反応混合物を冷却し、濾過しそして真空中で蒸発する。MS: 843 (lI+Nal": 904 [M+Rh]" (b) 17- Allyl-14-hydroxy-12-(2-(4-hydroxy-3-methoxysyl) lohexyl)-1-methylvinyl)-1,23,25-trimethoxy-13, 19,21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-ch Traon The compound of step (a) (40 g) was dissolved in methanol (3 liters) and added to this. , add cupric acetate (100 ui). The resulting suspension was stirred and stirred for 30 minutes. Heat reflux. The reaction mixture is then cooled, filtered and evaporated in vacuo.

シリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、油として標記化合物（３０１９）を得た。The title compound was obtained as an oil by column chromatography on silica. (3019) was obtained.

ＭＳ　（ＦＡＢ）：　９０２．５　ＣＭ＋Ｒｂｌ”；　８４０．８　ＣＭ＋Ｎａｌ　”　；　８１８．８〔ト■〕“；　８００．８　［Ｍ＋Ｈ］”　：　７８６．７８　［Ｍ＋Ｈ−Ｃ１１３０１１］”Ｉ３ＣＮ）ＩＲδ：２１１．７　（Ｃ１６）；　１９７．６　（Ｃ２）；　１６９．３（Ｃ１０）；　１６６．２　（Ｃ３）；　１３９．１　（Ｃ２９）：　１３０．５　（Ｃ３１）；　１２３．４（Ｃ１ｇ）；　１１６．７　（Ｃ４２）；　１０２．４　（Ｃ１）；　１０２．４　（ＣＩ）＋　５０．６（ＣＩ−ＯＣＨ３）実施例　２１７−アリル−１−アミノ−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ −３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テ１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−２−イミノ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−）リオン（ａ）　１７−アリル−１−クロロ−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン乾燥ジクロロメタン（１５厘り中の１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ＦＲ−９００５０６）　（０，６ｇ）の溶液を、窒素の雰囲気上室温で５分にわたって、乾燥ジクロロメタン（１５ｍ／）中の塩化チオニル（５４４μりおよびピリジン（１，３３ｍｊりの溶液に滴加する。室温で５分撹拌した後、反応混合物を、徐々に、激しく撹拌した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０寓Ｊ）に加える。５分撹拌した後、この混合物を、ジエチルエーテル（１５０ｍ／）で抽出しそして抽出液を希求性塩酸（ＬＭ、５０ＩＩｌ）、水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発してホーム状物として標記化合物（６３０−９）を得た。MS (FAB): 902.5 CM+Rbl”; 840.8 CM+Na l”; 818.8 [g ■] “; 800.8 [M+H]”: 786 ．． 78　[M+H-C113011]”I3CN)IRδ:211.7　(C1 6); 197.6 (C2); 169.3 (C10); 166.2 (C 3); 139.1 (C29): 130.5 (C31); 123.4 ( C1g); 116.7 (C42); 102.4 (C1); 102.4 (CI) + 50.6 (CI-OCH3) Example 2 17-allyl-1-amino-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy -3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza Tricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10 ,16-te17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(4-hydro xy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dime Toxy-2-imino-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-e -3,10,16-) Lion (a) 17-allyl-1-chloro-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy) Droxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25- Dimethoxy-13,19,21゜27-tetramethyl-11,28-dioxa- 4-AzatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2, 3,10,16-thitraone 17-allyl-1,14-dihydroxy-1 in dry dichloromethane (15 liters) 2-C2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylviny ]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octaco Su-18-ene-2,3,10,16-titraone (FR-900506) ( A solution of 0.6 g) was added to dry dichloromethane for 5 minutes at room temperature under an atmosphere of nitrogen. Thionyl chloride (544μl and pyridine (1,33mj) in Add dropwise to the solution. After stirring for 5 minutes at room temperature, the reaction mixture was gradually stirred vigorously. Add to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (50 J). After stirring for 5 minutes, The mixture was extracted with diethyl ether (150 m/s) and the extract acid (LM, 50 IIl), washed with water and brine, dried (MgSO4) L, Filtration and evaporation in vacuo afforded the title compound (630-9) as a platform. .

ＭＳ　：　９０８．４　［ｉ１＋Ｒｂ）　”　：　９０６．４　ＣＭ＋Ｎａ）　 ”　；　８７０．７　（Ｍ＋■Ｃ１＋Ｒｂ）”；　８４４．９　（輩＋■ド＋３ｃ　ＮＩＩＲ（ＣＤＣＡ’りδ：２１２．１　（Ｃ１６）；　１８９．３　（Ｃ２）；１６９．３　（ＣＩＯ）：　１６４．１　（Ｃ３）＋　１４０．４　（Ｃ１９）；　１３５．８　（Ｃ４１）；１３２．３　（Ｃ２９）；　１２９．４　（Ｃ３１）；　１２２．６　（］８）；　１１６．６（Ｃ４２）；　１０８．９　（ＣＩ）；　８４．３　（Ｃ３４）：　７０．３　（ＣＩ４）；　４８．２（Ｃ２０）；　４１．３　（Ｃ１３）；　９．８　（Ｃ３９）（ｂ）　１７− アリル−１−アミノ−１４−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−＜４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキン−２ −イミノ−１３，１，９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン工程（ａ）の化合物の粗製試薬（４０５ｍ＋９）を、Ｔ［ＩＦ　（テトラヒドロフラン）（８厘ｌ）にとりそしてこれに、濃アンモニア水溶液（４ｍｌ）を加える。室温で２０分撹拌した後、反応混合物を水（２０＋＋Ａ’）およびジエチルエーテル（５Ｔｏｌ）でうすめる。それから、有機抽出液を分離しそして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　シ、濾過し次に真空中で濃縮してホーム状物を得る。これを、ＨＰＬＣ溶離剤としてジエチルエーテル中の２％メタノールを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、フラクションＡ　（１９０＋＋９）およびフラクションＢ　（９８ｍｇ）を得た。フラクションＡは、さらに、ＨＰＬＣ溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上のクロマトグラフィー処理により精製してホーム状物としてはじめの標記化合物（９２１９）を得た。MS: 908.4 [i1+Rb)”: 906.4 CM+Na) ”; 870.7 (M+■C1+Rb)”; 844.9 (Ya+■C +3c NIIR (CDCA’ri δ: 212.1 (C16); 189.3 (C2); 169.3 (CIO): 164.1 (C3) + 140.4 (C19); 135.8 (C41); 132.3 (C29); 129. 4 (C31); 122.6 (]8); 116.6 (C42); 108 ．． 9 (CI); 84.3 (C34): 70.3 (CI4); 48. 2 (C20); 41.3 (C13); 9.8 (C39) (b) 17- Allyl-1-amino-14-hydroxy-12-C2-<4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-1 3,19,21゜27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatolysi Kuro[22,3,1,0'・9]octacos-18-en-2,3,10,16 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethquine-2 -imino-13,1,9,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa- 4-azatricyclo(22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-3, 10,16-trion The crude reagent (405m+9) of the compound of step (a) was mixed with T[IF Furan) (8 liters) and add concentrated aqueous ammonia solution (4 ml) to this. Ru. After stirring for 20 minutes at room temperature, the reaction mixture was dissolved in water (20++A') and diethyl Dilute with ether (5 Tol). Then, separate the organic extract and brine Wash with water, dry (MgSO4), filter and concentrate in vacuo to remove the foam. obtain. This was performed using 2% methanol in diethyl ether as the HPLC eluent. Fraction A (190++ 9) and fraction B (98 mg) were obtained. Fraction A is further Chromatography on silica using ethyl acetate as HPLC eluent The title compound (9219) was obtained as a platform.

ＭＳ＋　８８７．５　Ｃ輩＋Ｒｂ）”　；　８０３．７　［Ｍ＋Ｈド１３ＣＮＭＲ（ＣＤｆＪ３）δ・２１３　（Ｃ１６）；　１９８．２　（Ｃ２）；　１６９．２（ＣＩＯ）：　１６６．２　（Ｃ３）：　１３９．４　（Ｃ１９）；　１３５．７　（Ｃ４１）；　１３２．６（Ｃ２９）；　１２９．６　（Ｃ３１）；　１２２．２　（Ｃ１８）：　１１６．５　（Ｃ４２）；　８８．６（Ｃ１）；　８４．２　（Ｃ３４）；　７６．７　（Ｃ１２）；　７５．５　（Ｃ２３）；　７１．１（Ｃ２４）；　７０．２　（Ｃ１４）；　５６．４　（Ｃ９）：　５２．７　（Ｃ１７）；　４８．６（Ｃ２０）；　４３．０　（Ｃ１５）；　３９．９　（Ｃ１３）：　３８．９　（Ｃ５）：　３１．３（Ｃ３６）；　３０．７　（Ｃ３７）；　２７．９　（Ｃ８）；　２６．１　（Ｃ２１）；　２４．６（Ｃ６）；　２１．３　（Ｃ７）；　２０．４　（Ｃ４４）；　１４．２　（Ｃ３０）；　９．５（Ｃ３９）フラクションＢは、さらにＨＰＬＣ溶離剤としてヘキサン／アセトン［２：１）を使用してシリカ上のクロマトグラフィー処理により精製して、ホーム状物として第２の標記化合物（７０寓ｇ）を得た。MS + 887.5 C + Rb)”; 803.7 [M + H de 13 CNM R (CDfJ3) δ・213 (C16); 198.2 (C2); 169 ．． 2 (CIO): 166.2 (C3): 139.4 (C19); 13 5.7 (C41); 132.6 (C29); 129.6 (C31); 122.2 (C18): 116.5 (C42); 88.6 (C1); 84.2 (C34); 76.7 (C12); 75.5 (C23); 71.1 (C24); 70.2 (C14); 56.4 (C9): 52 ．． 7 (C17); 48.6 (C20); 43.0 (C15); 39. 9 (C13): 38.9 (C5): 31.3 (C36); 30.7 (C37); 27.9 (C8); 26.1 (C21); 24.6 (C 6); 21.3 (C7); 20.4 (C44); 14.2 (C30 ); 9.5 (C39) fraction B was further treated with hexane as an HPLC eluent. Purified by chromatography on silica using chlorine/acetone [2:1]. A second title compound (70 g) was obtained as a platform.

Ｉｓ：　８８７．５　ＣＭ＋Ｒｂ）”：　８２５．７　ＣＭ＋Ｎａ）”：　８０３．７　（Ｍ＋Ｈ）”；７８５．７　ＣＭ＋Ｈ−■２０３”：　７６７．７　［：Ｍ＋Ｈ２１１２０１”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　δ：２１４．４　（Ｃ１６）；　１７５．７　（Ｃ２）；１６９．９　（ＣＩＯ）；　１６８　（Ｃ３）；　１３９．１　（Ｃ１９）；　１３４．７　（Ｃ４１）；１３１．３　（Ｃ２９）；　１２８．２　（Ｃ３１）；　１２３．４　（Ｃ１８）；　１１６．７（Ｃ４２）＋　９５．５　（Ｃ１）；　８４．２　（Ｃ３４）；　７５．２　（Ｃ２３）；　７３．４（Ｃ２５）；　７１．５　（Ｃ２４）；　６９．５　（Ｃ１４）；　５２．９　（Ｃ１７）；　４９．８（Ｃ２０）；　４４．９　（Ｃ１５）；　３９．６　（Ｃ１３）：　３９．３　（Ｃ５）；　３１．２（Ｃ３６）；　３０．８　（Ｃ３７）；　２７．７　（Ｃ８）；　２６．２　（Ｃ２１）；　２４．３（Ｃ６）；　２１．０　（Ｃ４４）：　２０．０　（Ｃ７）；　１４．５　（Ｃ３０）；　１０．２（Ｃ３９）実施例　３１７−アリル−１−（１−チオプロピル）−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン −２、３，１０，１６−チトラオンＴＨＦ　（２ｇｊりおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）中の実施例２（ａ）の化合物（１００ｍｇ）およびプロパンチオール（０，１ｍ１）の溶液を、室温で２４時間はげしく撹拌する。それから、水（１０ｔｊりを加えそして反応混合物をジエチルエーテル（２Ｔｏ１）で抽出する。それから、有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し真空中で蒸発して油を得る。Is: 887.5 CM+Rb)”: 825.7 CM+Na)”: 80 3.7 (M+H)"; 785.7 CM+H-■203": 767.7 [ :M+H211201”13CNMR (CDC/3) δ:214.4 (C1 6); 175.7 (C2); 169.9 (CIO); 168 (C3) ; 139.1 (C19); 134.7 (C41); 131.3 (C2 9); 128.2 (C31); 123.4 (C18); 116.7 ( C42) + 95.5 (C1); 84.2 (C34); 75.2 (C 23); 73.4 (C25); 71.5 (C24); 69.5 (C1 4); 52.9 (C17); 49.8 (C20); 44.9 (C15 ); 39.6 (C13): 39.3 (C5); 31.2 (C36); 30.8 (C37); 27.7 (C8); 26.2 (C21); 24.3 (C6); 21.0 (C44): 20.0 (C7); 14. 5 (C30); 10.2 (C39) Example 3 17-allyl-1-(1-thiopropyl)-14-hydroxy-12-[2-( 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23, 25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dio Xa-4-azatricyclo[22,3,1,04.9]octacos-18-ene -2,3,10,16-thitraone Example in THF (2gj) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (2ml) Solution of compound 2(a) (100 mg) and propanethiol (0.1 ml) Stir vigorously for 24 hours at room temperature. Then add water (10tj) and The reaction mixture is extracted with diethyl ether (2To1). Then, organic extract was washed with brine, dried (MgSO4), filtered and evaporated in vacuo to give an oil.

それから、溶離剤としてヘキサン／アセトン［３：　１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより、ホーム状物として標記化合物（４２翼９）を得た。It was then purified on silica using hexane/acetone [3:1] as eluent. By chromatography, the title compound (42 wings) was obtained as a platform. 9) was obtained.

ＭＳ：　９４６　［闘＋Ｒｂ］　”　；　８８５　［Ｍ＋Ｎａ）　”　：　８６３　［Ｍ＋Ｈ］　”″ニア８７１、Ｍ＋１Ｔ−ＣＨ３（ＣＨ２）　２３１）“：　７６９　［Ｍ＋Ｈ−ＣＨｉ（ＣＨ２）ｚｓＩＩ−１１２０）”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　δ　：　２１２．８　（Ｃ１６）：　１９１　（Ｃ２）：　１６９．３（ＣＩＯ）：１６６．７　（Ｃ３）：　１４０．８　（Ｃ１９）：　１３５．２　（Ｃ４１）；　１３１．３（Ｃ２９）；　１２８．７　（Ｃ３１）：　１２２．３　（Ｃ１ｇ）：　１１６．８　（Ｃ４２）；　８９．６（Ｃ１，）；　８４．１　（Ｃ３４）；　７３．９　（Ｃ２５）；　７３．５　（Ｃ３５）＋　７０．２（Ｃ１４）；　５６．１　（Ｃ９）；　５１．６　（ＣＩ？）；　４８．９　（Ｃ２０）；　４４．９（Ｃ１５）；　３９．４　（ＣＩ３）：　３ｇ、９　（Ｃ５）；　３６．４　（Ｃ４０）＋　３３．３（Ｃ２６）；　３１．１　（Ｃ３６）；　３０．７　（Ｃ３７）；　２９．３　（Ｃ８）；　２８．１実施例　４１７−アリル−１−（Ｎ−アセチル）アミノ−１４−ヒドロキシ−１２−Ｃ２− （４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６−チトラオン実施例２のはじめの標記化合物の試料（粗製、１００ｊｖ）を、メタノール（１０ｍＡ’）にとりそして酢酸無水物（０，６１１４）を加える。４℃で３日貯蔵した後、さらに酢酸無水物（０，３ｍ／）を加えそして反応混合物をこの温度でさらに２日貯蔵する。それから、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＪ）に注加しそしてそれから、これをジエチルエーテル（１００ｍｊ’ ）で抽出する。分離した有機抽出液を、食塩水で洗浄した後、乾燥（ｍｇｓｏ、）　Ｌ／、濾過し次に真空中で濃縮してホーム状物を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したジクロロメタン／アセトンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより、物質を得、そしてこの物質を、さらに溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理により精製して、ホーム状物として標記化合物（３７り）を得た。MS: 946 [Fight+Rb]”; 885 [M+Na)”: 86 3 [M+H] “Near 871, M+1T-CH3 (CH2) 231)”: 769 [M+H-CHi(CH2)zsII-1120)”13CNMR( CDCA’3) δ: 212.8 (C16): 191 (C2): 1 69.3 (CIO): 166.7 (C3): 140.8 (C19): 1 35.2 (C41); 131.3 (C29); 128.7 (C31): 122.3 (C1g): 116.8 (C42); 89.6 (C1,) ; 84.1 (C34); 73.9 (C25); 73.5 (C35) +70.2 (C14); 56.1 (C9); 51.6 (CI?); 48.9 (C20); 44.9 (C15); 39.4 (CI3): 3 g, 9 (C5); 36.4 (C40) + 33.3 (C26); 31. 1 (C36); 30.7 (C37); 29.3 (C8); 28.1 Example 4 17-allyl-1-(N-acetyl)amino-14-hydroxy-12-C2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricyclo(22,3,1,04.9)octacos-18-e -2,3,10,16-thitraone A sample of the title compound at the beginning of Example 2 (crude, 100 jv) was dissolved in methanol (1 0 mA') and add acetic anhydride (0,6114). Store at 4℃ for 3 days After that, further acetic anhydride (0.3 m/) was added and the reaction mixture was heated at this temperature. Store for another 2 days. The reaction mixture was then dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution ( 100 mJ) and then this was diluted with diethyl ether (100 mJ’ ) to extract. The separated organic extract was washed with brine and then dried (mgso, ) L/, filtered and concentrated in vacuo to obtain a foam. Acetate as eluent Chromatograph on silica using stepwise increasing dichloromethane/acetone. A substance is obtained by a graphic process, and this substance is further treated with an eluent. and purified by chromatography on silica using ethyl acetate. The title compound (37) was obtained as a platform.

ＭＳ：　９２９．１　［Ｍ＋Ｒｈ］”　；　８６７．９　（１１＋Ｎａ）”＋　８４６　ＣＭ＋Ｈ］４；７６９．１　［輩＋Ｈ−Ｈ２０−Ｃ１１３ＣＯＮＨ２］ ”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　δ　２１２　（Ｃ１６）；　１９０．２　（Ｃ２）：　１６９．８（ＣＩＯ）：　１６９．４　（ＣＦＩ、、Ｃ０１ｔＨ）；　１６３゜１　（Ｃ３）；　１４０．２　（Ｃ１９）：１３５．６　（Ｃ４１）：　１３２．２　（Ｃ２９）：　１２９．４　（Ｃ３１）：　１２２．２（Ｃ１ｇ）；　１１６．４　（Ｃ４２）；　８７．８　（ＣＩ）＋　８４．２　（Ｃ３４）；　７６．８（Ｃ１２）：　７６．３　（Ｃ２３）；　７４．９　（Ｃ２４）：　７０．４　（Ｃ１４）；　５２．７（Ｃ１７）；　５１．２　（Ｃ９）：　４７．８　（Ｃ２０）：　４５．１　（Ｃ１５）：　４４．１（Ｃ５）；　４１．６　（Ｃ１３）＋　３１．３　（Ｃ３６）；　３０．６　（Ｃ３７）；　２７．３（Ｃ８）；　２６．０　（Ｃ２１）；　２４．３　（Ｃ６）；　２２．９　（ＣＦＩａＣＯＮＨ）＋　２１．４（Ｃ７）＋　１８．３　（Ｃ４４）：　１６．９　（Ｃ４７）；　１５．５　（Ｃ４３）；　１４．８（Ｃ３０）；　９．５　（Ｃ３９）それから、さらに溶離して、Ｃ１異性体化合物（４６ｍｇ）を得た。MS: 929.1 [M+Rh]”; 867.9 (11+Na)”+ 846　CM+H]4;769.1　[Hi+H-H20-C113CONH2] "13CNMR (CDCA'3) δ 212 (C16); 190.2 ( C2): 169.8 (CIO): 169.4 (CFI, , C01tH); 163゜1 (C3); 140.2 (C19): 135.6 (C41) : 132.2 (C29): 129.4 (C31): 122.2 (C1 g); 116.4 (C42); 87.8 (CI) + 84.2 (C3 4); 76.8 (C12): 76.3 (C23); 74.9 (C24 ): 70.4 (C14); 52.7 (C17); 51.2 (C9): 47.8 (C20): 45.1 (C15): 44.1 (C5); 4 1.6 (C13) + 31.3 (C36); 30.6 (C37); 2 7.3 (C8); 26.0 (C21); 24.3 (C6); 22.9 (CFIaCONH) + 21.4 (C7) + 18.3 (C44): 1 6.9 (C47); 15.5 (C43); 14.8 (C30); 9. 5 (C39) Further elution then yielded the C1 isomer compound (46 mg).

ＭＳ：　９２９．１　ＣＭ＋Ｒｂｌ”；　８６７．５　ＣＭ＋Ｎａ）”；　８４５．６　ＣＭ＋Ｈ）”；８２７．６　（蓋＋Ｈ−ＯＨＩ”；　７６８．６　（輩＋Ｈ−ＨｚＯ−ＣＨ３ＣＯＮＨ２）“１３ＣＮＭＩ？　（ＣＤ（Ｊ３）　δ：２１０．４　（ＣＩ６）；　１９４．３　（Ｃ２）：１６９．４　（ＣＩＯ）；　１６９．０　（Ｃｔ１３ＣＯＮ■）：　１６６．１　（Ｃ３）；　１３７．８（Ｃ１９）：　１３５．７　（Ｃ４１）；　１３１．７　（Ｃ２９）；　１２９．５　（Ｃ３１）：１２３．７　（Ｃ１ｇ）＋　１１６．５　（Ｃ４２）；　８９．７　（ＣＩ）；　８４．２　（Ｃ３４）；７７．９　（Ｃ１２）：　７６．０　（Ｃ２４）＋　７４．５　（Ｃ２３）：　６９．８　（Ｃ１４）：３９．５　（Ｃ１３）；　２８．２　（Ｃ２１）；　２７．３　（Ｃ８）；　２５．２　（Ｃ６）；　２３．１（ＣＨ３ＣＯＮＨ）；　２１．５　（Ｃ７）：　１６．９　（Ｃ４７）；　１３．２　（Ｃ３０）：　９．９（Ｃ３９）実施例　５１７−アリル−１−（Ｎ−ホルミル）アミノ−１４−ヒドロキシ−１２−［２− （４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・町オクタコスー１８−エン −２、３，１０，１６−チトラオン（ａ）１７−アリル−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１２−［２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシシクロへキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１−ヒドロキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０，’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン窒素上室温の乾燥ジクロロメタン（２０ｍ／）中のＦＲ−９００５０６（５００罵り、０゜６２２ミリモル）の溶液に、２，６−シメチルピリジン（０，４ｍＡ）およびｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（３６２１９１１，３２ミリモル）を加える。室温で３０分後に、さらにｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（’３Ｂ２＋＋ｇ、１．３２　ミリモル）を加えそして反応混合物を室温でさらに３０分撹拌する。それからジクロロメタン（３（１＋＋１）　。MS: 929.1 CM+Rbl"; 867.5 CM+Na)"; 84 5.6 CM+H)"; 827.6 (lid+H-OHI"; 768.6 +H-HzO-CH3CONH2) "13CNMI? (CD(J3) δ:2 10.4 (CI6); 194.3 (C2): 169.4 (CIO); 169.0 (Ct13CON■): 166.1 (C3); 137.8 ( C19): 135.7 (C41); 131.7 (C29); 129. 5 (C31): 123.7 (C1g) + 116.5 (C42); 89 ．． 7 (CI); 84.2 (C34); 77.9 (C12): 76.0 (C24) + 74.5 (C23): 69.8 (C14): 39.5 (C13); 28.2 (C21); 27.3 (C8); 25.2 ( C6); 23.1 (CH3CONH); 21.5 (C7): 16.9 (C47); 13.2 (C30): 9.9 (C39) Example 5 17-allyl-1-(N-formyl)amino-14-hydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'-octacosu-18-ene -2,3,10,16-thitraone (a) 17-allyl-14-t-butyldimethylsilyloxy-12-[2-( 4-tert-butyldimethylsilyloxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methane Chiruvinyl]-23,25-dimethoxy-1-hydroxy-13,19,21, 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3, 1,0,’・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone FR-900506 (500 m/) in dry dichloromethane (20 m/) at room temperature over nitrogen 2,6-dimethylpyridine (0.4 mA ) and t-butyldimethylsilyl triflate (3621911, 32 mmol) ). After 30 minutes at room temperature, additional t-butyldimethylsilyl triflate ('3B2++g, 1.32 mmol) and the reaction mixture was incubated at room temperature. Stir for an additional 30 minutes. Then dichloromethane (3(1++1).

を加えそして反応混合物を槽水性塩酸（２５ｉ＋ｊ？）および食塩水（２５ｍＩりで抽出する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン［９：１）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することにより精製して、油として標記化合物（６０６ｍｇ、９４％）を得た。and the reaction mixture was diluted with aqueous hydrochloric acid (25i+j?) and brine (25mI Extract with The organic extract was dried (MgSO4), filtered and evaporated in vacuo. get oil. Calculate on silica using hexane/acetone [9:1] as eluent. Purification by ram chromatography gave the title compound (6) as an oil. 06 mg, 94%) was obtained.

Ｍｓ　：　１１０５５（＋Ｎａ）”；　１１１７［：ｌＩ＋Ｒｈ）”（ｂ）　１７−アリル−１−クロロ−１２−（２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３、１．０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン乾燥ジクロロメタン（１０ｔｌ）中の工程（ａ）の化合物の試料（１ｇ）を乾燥ジクロロメタン（Ｌｏｔ／）中の塩化チオニル（０，３５ｍＡ’）およびピリジン（０，９４，／）の撹拌溶液に５分にわたって滴加する。室温でさらに５分撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｔｌ）に注加しそしてこれをジエチルエーテル（１００ｓ＋１）で抽出する。Ms: 11055(+Na)”; 1117[:lI+Rh)”(b) 1 7-allyl-1-chloro-12-(2-(4-t-butyldimethylsilyloxy) -3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldime Tyrsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetra Methyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22゜3, 1.0'・9 ]Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Dry a sample (1 g) of the compound of step (a) in dry dichloromethane (10 tl) Thionyl chloride (0,35 mA') and pyridine in dichloromethane (Lot/) (0,94,/) dropwise over 5 minutes. Stir for another 5 minutes at room temperature. After stirring, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (50 tl). This was then extracted with diethyl ether (100s+1).

分離した有機抽出液を種水性塩酸（ＬＭ、５０ｔｌ）、水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮してホーム状物として標記化合物（１ｇ）を得た。The separated organic extract was washed with seed aqueous hydrochloric acid (LM, 50 tl), water and brine. , dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to form the title compound. (1 g) was obtained.

（ｃ）　１７−アリル−１−アミノ−１２−［２−（４−を−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３、１．０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン工程（ｂ）からの粗製の標記化合物の試料（７４４１１９）をＴＢＦ（ＩＴｏＡ ’）に溶解しそしてそれからこれを濃アンモニア水溶液（５ｍ／）に滴加する。(c) 17-allyl-1-amino-12-[2-(4-butyldimethylsilyl) Ryloxy-3-methynecyclohexyl)-1-methylvinyl]-14-t- Butyldimethylsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,2 7-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22°3,1 ．． 0'・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone A sample of the crude title compound (744119) from step (b) was treated with TBF (IToA ') and then added dropwise to concentrated aqueous ammonia solution (5 m/).

反応混合物を１５分激しく撹拌した後に、水（２５＋＋／）およびジエチルエーテル（５０ｍＡ’）でうすめる。それからジエチルエーテル抽出液を分離しそして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空中で濃縮してホーム状物を得る。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル［５：１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（２５０１１９）を得た。After stirring the reaction mixture vigorously for 15 minutes, water (25++/) and diethyl ether were added. Dilute with tel (50mA'). Then separate the diethyl ether extract and Wash with brine, dry (MgSO4), filter and concentrate in vacuo. Obtain a sticky substance. silica using hexane/ethyl acetate [5:1] as eluent. Chromatography above gave the title compound (250119) as a platform. I got it.

（ｄ）　１７−アリル−１−（Ｎ−ホルミル）アミノ−１２−［２−（４−ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１−メチルビニル−ブチルジメチルシリルオキシ−２３．　２５−ジメトキシ−１３、　１９，　２１．　２７−テトラメチル−１１．２８ージオキサ−４−アザトリシクロＣ２２．　３．　１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−２、　３，　１０．　１６−テトラオン室温のギ酸（　４　１１Ａ’）中の工程（Ｃ）からの標記化合物の粗製試料（　１２０ｍｗ）に、酢酸無水物（０．　２１１１）を加える。(d) 17-allyl-1-(N-formyl)amino-12-[2-(4-t- Butyldimethylsilyloxy-3-methquinecyclohexyl)-1-methylviny -butyldimethylsilyloxy-23. 25-dimethoxy-13, 19, 21. 27-tetramethyl-11.28-dioxa-4-azatricycloC 22. 3. 1.04・9] Octacos-18-en-2, 3, 10.　 16-Tetraone The title compound from step (C) in formic acid (411A') at room temperature Add acetic anhydride (0.2111) to a crude sample (120 mw) of the product.

室温で４時間撹拌した後に反応混合物を４℃で１６時間貯蔵し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＡ’）に注加する。この混合物を室温で２０分撹拌した後に、それをジエチルエーテル（　５０ｍＡ’）で抽出しそしてそれからこの抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空中で濃縮して油として標記化合物を得る。After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture was stored at 4°C for 16 hours and then dissolved in saturated carbonated water. and aqueous sodium solution (100 mA'). Stir this mixture for 20 minutes at room temperature. After stirring, it was extracted with diethyl ether (50 mA') and then The extract was washed with brine, dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. Condensation gives the title compound as an oil.

（ｅ）　１７−アリル−１−（Ｎ−ホルミル）アミノ−１４−ヒドロキシ−１２ −　Ｃ２−　（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３．２５−ジメトキシ−１３．　１９，　２１．　２７−テトラメチル−１１．２８ージオキサ−４−アザトリシクロ（２２．　３．　１．　０’・９〕オクタコス−１８−エン−２．　３．　１０．　１６−チトラオンエ程（ｄ）からの標記化合物の粗製試料（１２０１ｇ）をメタノール（３ｍＡ’）にとりそして水性弗化水素酸（０．　２ｍＡ’）を加える。室温で２時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（　２０＋＋Ａ’）に注加しそして次にこれをジエチルエーテル（　４Ｔｏｌ）で抽出する。次に分離した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（’ｇｓ０４）　シ、濾過し次に真空濃縮してホーム状物を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン［２　：　１：ｌを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、ホーム状物として標記化合物（３０■ｇ）を得た。(e) 17-allyl-1-(N-formyl)amino-14-hydroxy-12 -C2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylbi 25-dimethoxy-13. 19, 21. 27-tetramethy Ru-11.28-dioxa-4-azatricyclo (22. 3. 1. 0'. 9] Octacos-18-en-2. 3. 10. 16-Chitraon-e process (d A crude sample (1201 g) of the title compound from ) was taken up in methanol (3 mA'). Then add aqueous hydrofluoric acid (0.2 mA'). Reaction mixture after 2 hours at room temperature was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20++ A') and then this is extracted with diethyl ether (4Tol). Next, the separated organic extract is salted. Washed with water, dried ('gs04), filtered and concentrated in vacuo to obtain a foam. Ru. Cleaned on silica using hexane/acetone [2:1:l] as eluent. Chromatography gave the title compound (30 g) as a platform.

証Ｓ　：　９１５．　２［Ｍ＋Ｒｂｌ恥８３１．　６ＣＭ＋■〕“；８１３、６　［Ｍ＋ＦＩ−ＦＩ２０］　’　；７６８。６〔輩＋Ｈ−１１２０−Ｈ２ＮＣＨＯ）　”１３ｃ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ／３）δ：　２１４．６（Ｃ１６）；　１９３．６（Ｃ２）：　１６９．２（ＣＩＯ）；　１６６、１（Ｃ３）：　１５９．９（ＮＨＣＯＨ）；　１３７．２（Ｃ１９）；　１３５．３（Ｃ４１）；　１２２．６（Ｃ１ｇ）；　１１６、５（Ｃ４２）；　８８．７（ＣＩ）；　８４（Ｃ３４）ニア７、９（Ｃ１２）；　６９．２（Ｃ１４）；　５６．２（Ｃ９）；　４８．７（Ｃ２０）；　４３．６（Ｃ１５）；　３９．９（Ｃ１３）；　２４．２（Ｃ６）：　２０．８（Ｃ４４）；　１６．７（Ｃ４７）：１４、７（Ｃ４３）：　１４．０（Ｃ３０）；　１１．１（Ｃ３９）実施例　６１７−アリル−１−フルオロ−１４−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３．２５−ジメトキシ−１３．　１９．　２１．　２７−テトラメチル−１１．２８ージオキサ− ４−アザトリシクロ（２２．　３．　１．　０’・９〕オクタコス−１８−エン −２．　３．　１０．　１６　−テトラオン窒素上乾燥ジクロロメタン（　１０ｔｌ）中の実施例５（ａ）の標記化合物（２５０ｍ９）の冷却（０℃）溶液に三弗化ジエチルアミノ硫黄（１００１９）を加える。０℃で２時間撹拌した後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＡ’）に注加しそしてそれから、これをジエチルエーテル（１００ｘｊりで抽出する。分離した有機抽出液を食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ濾過し次に真空濃縮してホーム状物（２４８ｍｗ）を得る。次にこれをアセトニトリル（１０ｔｌ）に溶解しそして４０％水性弗化水素酸（０．　２ｍｌ）を加える。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（　５０ｔｌ）に注加しそして次にこれをジエチルエーテル（１０（ｂ４）で抽出する。それから分離した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　（、、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてジクロロメタン／アセトニトリル（２　：１１を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（２８票ｇ）を得た。Evidence S: 915. 2 [M+Rbl shame 831.　6CM+■〕“；813,6 [M+FI-FI20]';768.6[H-1120-H2NCH O) “13c NMR (CDC/3) δ: 214.6 (C16); 19 3.6 (C2): 169.2 (CIO); 166, 1 (C3): 159. 9 (NHCOH); 137.2 (C19); 135.3 (C41); 12 2.6 (C1g); 116,5 (C42); 88.7 (CI); 84 (C 34) Near 7, 9 (C12); 69.2 (C14); 56.2 (C9); 48.7 (C20); 43.6 (C15); 39.9 (C13); 24. 2 (C6): 20.8 (C44); 16.7 (C47): 14, 7 (C43 ): 14.0 (C30); 11.1 (C39) Example 6 17-allyl-1-fluoro-14-hydroxy-12-(2-(4-hydroxy) cy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23.25-dimeth Ki-13. 19. 21. 27-tetramethyl-11.28-dioxa- 4-azatricyclo(22. 3. 1. 0', 9) octacos-18-ene -2. 3. 10. 16 - Tetraon The title compound (2) of Example 5(a) in dichloromethane (10 tl) dried over nitrogen Diethylaminosulfur trifluoride (10019) was added to a cooled (0°C) solution of 50 m9). I can do it. After stirring for 2 hours at 0°C, the reaction mixture was dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution ( 30 mA') and then this was diluted with diethyl ether (100 mA'). Extract with After washing the separated organic extract with brine, drying (MgSO4) Filter and concentrate in vacuo to obtain a foam (248 mw). Next, acet this Dissolved in nitrile (10 tl) and 40% aqueous hydrofluoric acid (0.2 ml). Add. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution. (50 tl) and then extracted this with diethyl ether (10(b4)). put out The separated organic extract was then washed with brine and dried (MgSO4). (filtered and then concentrated in vacuo to give an oil. Dichloromethane/acetate was used as eluent. Chromatography on silica using nitrile (2:11) The title compound (28 g) was obtained as a solid.

ＩＩｓ　：　８９０．　５　Ｃ關＋Ｒｂ〕’；　８２８．９［Ｍ＋Ｎａｌ”：　７８７１Ｊ＋Ｈ−ＨＦ）”；７６９〔蓋十Ｈ−１１Ｆ−Ｈ２０〕’ １９Ｆ　ＮＭＲδ　：　−１３９，５５（ｄ、Ｊ＝２８．１５Ｈｚ）；　−１４１，５５（ｄ、Ｊ＝２８．１５Ｈｚ）（２つのロータマー）宜３ＣＮＩＩＲ（ＣＤ（Ｊ’３）　δ　：２１１．９（Ｃ１６）＋　１９２．３（Ｃ２）；　１６９（ＣＩＯ）；　１６４．２（Ｃ３）；　１４０（Ｃ１９）；　１３５．６（Ｃ４１）；　１３２（Ｃ２９）；１２９．５（Ｃ３１）＋　１２２．８（Ｃ１８）；　１１６．５（Ｃ４２）；　１１２．８（Ｃ１）＋８４．２（Ｃ３４）；　７７．２（Ｃ１２）；　７６．０（Ｃ２３）：　７５．１（Ｃ２５）；　７３．５（Ｃ３５）；　７２．５（Ｃ２４）：　６９．８（Ｃ１４）；　４８．１（Ｃ２０）＋　４５（Ｃ５）：４３．８（Ｃ１５）；　４０．８（Ｃ１３）；　３２．３（Ｃ２６）；　３１．２（Ｃ３６）；　３０．７（Ｃ３７）；　２６．８（Ｃ８）；　２５．９（Ｃ２１）；　２５．０（Ｃ６）：　２１．７（Ｃ７）；１９．４（Ｃ４４）；　１５．８（Ｃ４７）：　１５．１（Ｃ４３）；　１４．５（Ｃ３０）；　９．７（Ｃ３９）実施例　７実施例２のはじめの標記化合物を試験りにおいて試験しそして２ＸＩＯ−”Ｍの濃度において５０％（ＩＣ６゜）までＩＬ−２分泌を阻害することが見出された。IIs: 890. 5　C關+Rb〕’；　828.9[M+Nal”：　 7871J+H-HF)”; 769 [Lid 10H-11F-H20]’ 19F NMR δ: -139,55 (d, J=28.15Hz); -14 1,55 (d, J=28.15Hz) (Two rotamers) 3CNIIR (CD (J’3) δ: 211.9 (C16) + 192.3 (C2); 169 (CIO); 164.2 (C3); 140 (C19); 135.6 (C41); 132 (C29); 129.5 (C31) + 12 2.8 (C18); 116.5 (C42); 112.8 (C1) + 84.2 (C34); 77.2 (C12); 76.0 (C23): 75.1 (C2 5); 73.5 (C35); 72.5 (C24): 69.8 (C14); 48.1 (C20) + 45 (C5): 43.8 (C15); 40.8 (C 13); 32.3 (C26); 31.2 (C36); 30.7 (C37) ; 26.8 (C8); 25.9 (C21); 25.0 (C6): 21. 7 (C7); 19.4 (C44); 15.8 (C47): 15.1 (C43 ); 14.5 (C30); 9.7 (C39) Example 7 The title compound at the beginning of Example 2 was tested in a test assay and 2XIO-''M It was found to inhibit IL-2 secretion by up to 50% (IC6°) at concentrations .

実施例　８１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３− カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル＞１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンピリジニウムｐ− ）ルエンスルホネートを含有するメタノール（１００ｍＡり中の実施例５（ａ）の生成物（１，２８９）の溶液を室温で１８時間撹拌する。それから揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をジエチルエーテルに溶解する。このエーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発して淡黄色のホーム状物として標記化合物（０，９７ｇ）を得た。Example 8 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- carboxaldehyde)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-ch Throne (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy C-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl>14-t-butyldime Tylsilyloxy-23゜25-dimethoxy-13,19,21,27-thitra Methyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9 ] Octacos-18-ene-2,3,10,16-titraonepyridinium p- ) Example 5(a) in methanol containing luenesulfonate (100 mA) A solution of the product (1,289) is stirred at room temperature for 18 hours. Then volatile substances is removed in vacuo and the residue is dissolved in diethyl ether. This ether solution The solution was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dilute aqueous hydrochloric acid (IN), and saturated sodium bicarbonate solution. Washed with aqueous solution of MgSO4 and brine, dried (MgSO4), filtered and then dried in vacuo. Evaporation to give the title compound (0.97 g) as a pale yellow platform.

（ｂ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１゜２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン窒素上乾燥ジクロロメタン（２５ｍ／）中の工程（ａ）の生成物（０，９７９）の冷却（−１０℃）撹拌溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，ｌｔｊ’）を加える。−１０℃で１５分撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。それからこのエーテル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ｌｉｇｓｏ４）　シ、濾過し次に真空濃縮して曲として標記化合物（０，９５ｑ　）を得た。(b) 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(4-trifluoromethyl rusulfonyloxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-1 4-t-butyldimethylsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19, 21゜27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricycloC22 ,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titrao hmm Product of step (a) (0,979) in dichloromethane (25 m/) dried over nitrogen Trifluoromethanesulfonic anhydride (0,lt j’). After stirring at -10°C for 15 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. liquid is added and the reaction mixture is extracted with diethyl ether. Then this aete The extract was mixed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dilute aqueous hydrochloric acid (IN), and saturated hydrogen carbonate. Washed with sodium aqueous solution and saline solution, dried (ligso4), filtered, and then The mixture was concentrated in vacuo to obtain the title compound (0.95q) as a solid.

（ｃ）１７−アリル−１−ヒドロキシ−１，２−（２−（シクロペンチル−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニルクー１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ノメトキンー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンシリカ（５５９、Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０）をジクｏｏメタン（２５０麗ｌ）中の工程（ｂ）からの生成物（０，９９）の溶液に加える。それから揮発性物質を室温で真空中で除去しそして得られた自由に流動する粉末を８℃で１６時間貯蔵する。それからこれを酢酸エチルおよび２，６−シメチルピリジンを含有する酢酸エチル中の１０％アセトンで洗浄する。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に真空中で濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトン勾配のヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（０，１２６ｑ　）を得た。(c) 17-allyl-1-hydroxy-1,2-(2-(cyclopentyl-cal) boxaldehyde)-1-methylvinylcou 14-t-butyldimethylsilyloxy C-23,25-nometquine-13.19.21.27-tetramethyl-11, 28-Dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos- 18-ene-2,3,10,16-titraone silica (559, Merck K ieselgel 60) from step (b) in methane (250 ml) of the product (0,99). The volatile substances are then removed in vacuo at room temperature. The resulting free-flowing powder is stored at 8° C. for 16 hours. Then this 10 in ethyl acetate containing ethyl acetate and 2,6-dimethylpyridine. Wash with % acetone. The combined organic extracts were diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, diluted with Washed with aqueous hydrochloric acid (IN), saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried. (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to give an oil. Acetic acid as eluent Chromatography on silica using a gradient of hexane The title compound (0,126q) was obtained as a product.

（ｄ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロペンチル −３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンアセトニトリル（５１Ｊ）中の工程（Ｃ）の化合物（２５ｍ＋９）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（１ｍ／）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。それから有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン［１：　２］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（１８１１９）を得た。(d) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(cyclopentyl -3-carboxaldehyde)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatri cyclo[22,3゜1.04・9]octacos-18-ene-2,3,10,1 6-Chitraon To a solution of the compound of step (C) (25m+9) in acetonitrile (51J), 4 Add 0% aqueous hydrofluoric acid (1 m/). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was extracted with diethyl ether. put out The organic extract was then dried (MgSO4), filtered and then evaporated in vacuo. to obtain oil. on silica using acetone/hexane [1:2] as eluent. The title compound (18119) was obtained as a platform by chromatography. Ta.

実施例　９１．１４−ジヒドロキジー１．２−　［２−（フクロペンチル−３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンメタノール（４＋＋１）中の実施例８の生成物（１５ｍｇ）の溶液にＰｄ付炭素（１０％、４ｍｇ）を加えそして得られた懸濁液を水素の雰囲気中で０℃で１時間撹拌する。それから反応混合物を濾過しそして揮発性物質を真空中で除去する。Example 9 1.14-dihydroxydi1.2-[2-(fuclopentyl-3-carboxa (rudehyde)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-brovyl -13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azato Recyclo[22,3゜1.04・9]octacos-18-ene-2,3,10, 16-Chitraone A solution of the product of Example 8 (15 mg) in methanol (4++1) was charged with Pd on carbon. (10%, 4 mg) and the resulting suspension was stirred for 1 hour at 0 °C in an atmosphere of hydrogen. Stir for a while. The reaction mixture is then filtered and the volatiles are removed in vacuo. .

シリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（１３ｍｗ）を得る。Chromatography on silica gave the title compound (13 mw) as a platform. ).

実施例　１０１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチルー３− メタノール）−１−メチルビニル）−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３− メタノール）−１−メチルビニルツー１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・０〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−チトラオンー７０℃の乾燥ＴＨＦ（１５真り中の実施例８（ｃ）の生成物（１７０１ｇ）の溶液に、ＴＨＦ中のし一セレクトリドの溶液（ＩＭ）（０，４ｍ１）を窒素下において徐々に出発物質が残留しなくなるまで加える。次に飽和塩化アンモニウム水溶液（０，５ｍ／）を−７０℃で加え次いで過酸化水素水溶液（３０重量％、１寓ｌ）およびエタノールアミン（０゜１ｍ／）を加える。０℃に加温した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、そしてこれを水（×２）、種水性塩素（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し次に真空中で蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン〔２ニア〕を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによりホーム状物として標記化合物（１５１ｍ＋９）を得た。Example 10 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- methanol)-1-methylvinyl)-23゜25-dimethoxy-13,19,2 1,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22, 3,1,0'・9]octacosu-18-ene-2,3,10,16-titraone (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3- methanol)-1-methylvinyl2-14-t-butyldimethylsilyloxy- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethyl-11.28 -dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・0]octacos-18 -ene-2,3,10,16-titraone of the product of Example 8(c) (1701 g) in dry THF (15 mm) at -70°C. A solution of Shiichi selectride in THF (IM) (0.4 ml) was added to the solution under nitrogen. Then gradually add the starting material until no more remains. Then saturated ammonium chloride An aqueous solution (0.5 m/) was added at -70°C, and then an aqueous hydrogen peroxide solution (30% by weight, 1 m/l) and ethanolamine (0°1 m/l). After warming to 0℃, The reaction mixture was extracted with diethyl ether and mixed with water (x2), then aqueous chlorine. (IN) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried (MgS04). , filtered and then evaporated in vacuo to obtain an oil. Acetone/hexane as eluent [2 home by chromatography on silica gel using The title compound (151m+9) was obtained as a solid.

ＭＳ（ＦＡＢ）　：　９１１［Ｍ＋Ｎａ）’；　９７２（Ｍ＋Ｒｂ〕’（ｂ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチルー３−メタノール）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンアセトニトリル（２０ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（１５０厘ｇ）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（３ｍｌ）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。それから有機抽出液を乾燥（１１ｇＳＯ４）　Ｌ、、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン［１：　３）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによりホーム状物として標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。MS (FAB): 911 [M+Na)'; 972 (M+Rb]' (b) 1 7-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methyl Tanol)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,2 1,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22, 3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone To a solution of the product of step (a) (150 g) in acetonitrile (20 ml), Add 40% aqueous hydrofluoric acid (3 ml). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was diluted with diethyl ether. Extract. The organic extract was then dried (11 g SO4), filtered and vacuum Evaporate to obtain oil. Syringe using acetone/hexane [1:3) as eluent. The title compound ( 130 mg) was obtained.

ＭＳ　（プラスマスプレー）　：　７３ｇ、　５４［１１＋Ｈ−２ＬＯ］“；　７５６．５８［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２０］”；　７７４．６ＣＭ＋Ｈ］”；　７９１．５７ＣＭ＋ＮＨ，］”１”ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　（メジャーロータマー）２１２．５（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）；　１６９（ＣＩＯ）；　１６４．７（Ｃ３）；　１３８．８（Ｃ１９）；１３５．５（Ｃ４０）；　１３１．４（Ｃ３１）；　１３１（Ｃ２９）；　１２２．４（Ｃ１８）；１１６．５（Ｃ４１）；　９７（Ｃ１）；　７７．７（Ｃ１２）；　７５（Ｃ２３）；　６９．９（Ｃ１４）：　６７（Ｃ３７）：　５６．５（Ｃ９）；　４８．５（Ｃ２０）；　４３．６（Ｃ１５）；　２７．６（Ｃ８）；２６（Ｃ２１）；　２４．４（Ｃ６）；　２０．９（Ｃ７）；　２０．３（Ｃ４３）：　１３．９（Ｃ３０）：９．５（Ｃ３ｇ）実施例　１１１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−メタノール）− １−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１フーブロビルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンメタノール（１（１ｗ４）中の実施例１０の標記化合物（２２ｘｑ）の溶液に１０％Ｐｄ付炭素（５−９）を加え、そしてそれから得られた懸濁液を水素の雰囲気中で０℃で２時間撹拌する。それから反応混合物を濾過しそして揮発性物質を真空中で除去する。シリカ上でクロマトグラフィー処理することによってホーム状物として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。MS (plasma spray): 73g, 54[11+H-2LO]"; 756.58 [M+H-H20]"; 774.6CM+H]"; 791.5 7CM+NH, ]"1"c NMR (CDC13) δ: (Major Rotama -) 212.5 (C16); 196.2 (C2); 169 (CIO); 1 64.7 (C3); 138.8 (C19); 135.5 (C40); 131 ．． 4 (C31); 131 (C29); 122.4 (C18); 116.5 ( C41); 97 (C1); 77.7 (C12); 75 (C23); 69 ．． 9 (C14): 67 (C37): 56.5 (C9); 48.5 (C20 ); 43.6 (C15); 27.6 (C8); 26 (C21); 24.4 (C6); 20.9 (C7); 20.3 (C43): 13.9 (C30) :9.5 (C3g) Example 11 1.14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methanol)- 1-Methylvinyl)-23,25-dimethoxy-1fubrovir-13.19. 21.27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricycloC22 ,3,104・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone A solution of the title compound of Example 10 (22xq) in methanol (1(1w4)) 0% Pd on carbon (5-9) was added and the resulting suspension was then placed in an atmosphere of hydrogen. Stir in air at 0°C for 2 hours. Then filter the reaction mixture and remove volatiles. Remove in vacuo. Home by chromatography on silica The title compound (18 mg) was obtained as a solid.

ＭＳ　（プラスマスブレー）　：　７９４１：Ｍ＋ＮＨ４）’実施例　１２１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロペンチルー３−カルボン酸）−１−メチルビニル］−１４−を一ブチルジメチルシリルオキシー２３．２５−ジメトキシ−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン− ２゜３、１０．１６−チトラオン１−メチルシクロへクスー１−エン（４１１４）を含有するｔ−ブタール（３０鳳ｌ）中の実施例８（Ｃ）の生成物（３９３ｍｇ）の溶液に蒸溜水（ｌｏｔｊ’ ）中の亜塩素酸ナトリウム（０，７５ｇ）および燐酸ナトリウム（０，７５９）の溶液を滴加する。MS (plasma brake): 7941:M+NH4)'Example 12 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(cyclopentyl-3-carvone acid)-1-methylvinyl]-14- to monobutyldimethylsilyloxy-23.2 5-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxy Cir-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene- 2゜3,10.16-chitraone t-Butal (30 A solution of the product of Example 8(C) (393 mg) in distilled water (lotj') ) in sodium chlorite (0,75 g) and sodium phosphate (0,759) Add solution dropwise.

室温で１０分撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配しそして次に有機抽出液を分離する。それからこれを燐酸ナトリウム水溶液、水性チオ硫酸ナトリウム／燐酸ナトリウム混合物および燐酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発してホーム状物として標記化合物（３５０１９）を得た。After stirring for 10 minutes at room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and then Separate the organic extract. This is then added to an aqueous solution of sodium phosphate, aqueous thiosulfate. Washed with sodium/sodium phosphate mixture and aqueous sodium phosphate solution and dried. (MgSO<)L, filtered and evaporated in vacuo to form the title compound (35019) was obtained.

実施例　１３１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３− カルボン酸）−１−メチルビニル）−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンアセトニトリル（３０菖１’）中の実施例１２の生成物（３５（ｂｇ）の溶液に４０％水性弗化水素酸（３＋＋４）を加える。室温で１．５時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルに注加しそして有機抽出液を水および飽和燐酸ナトリウム水溶液（×４）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン／酢酸［４０：　１０：　１］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより、ホーム状物として標記化合物（３２真ｇ）を得た。Example 13 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- carboxylic acid)-1-methylvinyl)-23゜25-dimethoxy-13,19,2 1,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22, 3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone A solution of the product of Example 12 (35 (bg) in acetonitrile (30 irises 1') Add 40% aqueous hydrofluoric acid (3++4). After stirring at room temperature for 1.5 hours, The reaction mixture was poured into ethyl acetate and the organic extract was dissolved in water and saturated sodium phosphate. Washed with Mg aqueous solution (x4), dried (MgSO4), filtered and evaporated in vacuo. Get oil. Acetone/hexane/acetic acid [40:10:1] was used as the eluent. By chromatography on silica using The following compound (32 mg) was obtained.

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　７７１．０２ＣＭ−ＯＨ＋Ｈド；　８１１（Ｍ＋Ｎａ）＋；　８７２．７２〔鼠＋Ｒｂ）　” １３ＣＮＭＩ？　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．６（Ｃ１６）：１９６．１（Ｃ２）；　１８１．６（Ｃ３７）：　１６９．１（ＣＩＯ）＋　１６４．７（Ｃ３）；１３８．９（Ｃ１９）；　１３５．６（Ｃ４０）；　１３２．７（Ｃ２９）：　１３０．３（Ｃ３１）；　１２２．６（Ｃ１８）；　１１６．７（Ｃ４１）；　９８．６（ＣＩ）：　７７．８（Ｃ１２）；　７５．３（Ｃ２３）：７３．６（Ｃ２５）；　７２．６（Ｃ２４）；　７０．０（Ｃ１４）；　５６．７（Ｃ９）；　５２．９（Ｃ１７）；　４８．７（Ｃ２０）；　２６．３（Ｃ２１）；　２４．６（Ｃ６）；　２１．１（Ｃ７）；２０．４（Ｃ４３）；　１４．１（Ｃ３０）；　９．７（Ｃ３８）実施例　１４１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３− カルボン酸メチルエステル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３゜１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン０℃のジエチルエーテル（５ｘｊり中の実施例１３の生成物（２５１９）の溶液にジアゾメタンを加える。それから揮発性物質を真空中で除去してホーム状物として標記化合物（２５ｍｇ）を得た。MS (FAB): 771.02CM-OH+H; 811 (M+Na) +; 872.72 [Mouse+Rb)” 13CNMI? δ: (Major rotamer) 212.6 (C16): 19 6.1 (C2); 181.6 (C37): 169.1 (CIO) + 164 ．． 7 (C3); 138.9 (C19); 135.6 (C40); 132.7 (C29): 130.3 (C31); 122.6 (C18); 116.7 (C41); 98.6 (CI): 77.8 (C12); 75.3 (C23 ): 73.6 (C25); 72.6 (C24); 70.0 (C14); 5 6.7 (C9); 52.9 (C17); 48.7 (C20); 26.3 ( C21); 24.6 (C6); 21.1 (C7); 20.4 (C43); 14.1 (C30); 9.7 (C38) Example 14 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3- carboxylic acid methyl ester)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatri cycloC22,3゜1.04・9]octacos-18-ene-2,3,10,1 6-Chitraone A solution of the product of Example 13 (2519) in diethyl ether (5xj) at 0°C. Add diazomethane to. Then the volatile materials are removed in vacuo to form a home-like material. The title compound (25 mg) was obtained.

実施例　１５１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−カルボン酸メチルエステル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３、１．０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンメタノール（１０＋ｃ！り中の実施例１４の生成物（２Ｏ−９）の溶液に１０％Ｐｄ付炭素（４１９）を加えそしてそれから、得られた懸濁液を水素の雰囲気中で０℃で２時間撹拌する。Example 15 1.14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid methyl ester)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl -13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azato Recyclo[22°3, 1.0'・9]octacos-18-ene-2,3,10, 16-Chitraon 10% to a solution of the product of Example 14 (2O-9) in methanol (10+c!) Pd-attached carbon (419) was added and the resulting suspension was then placed in an atmosphere of hydrogen. Stir at 0°C for 2 hours.

それから反応混合物を濾過し、そして揮発性物質を真空中で除去する。それからシリカ上でクロマトグラフィー処理することによってホーム状物として標記化合物（１７す）を得た。The reaction mixture is then filtered and the volatiles are removed in vacuo. after that The title compound is obtained as a home product by chromatography on silica. I obtained 17 items.

実施例　１６１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−カルボン酸）− １−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６〜テトラオンメタノール（１０ｍ１）中の実施例１５の生成物（１８ｍｇ）の溶液に１０％Ｐｄ付炭素（４１１９）を加えそしてそれから、得られた懸濁液を水素の雰囲気中で０℃で２時間撹拌する。Example 16 1.14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid)- 1-Methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13. ．． 19 ．． 21.27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo(2 2,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16~tetra 10 to a solution of the product of Example 15 (18 mg) in methanol (10 ml) % Pd on carbon (4119) was added and the resulting suspension was then placed in an atmosphere of hydrogen. Stir in air at 0°C for 2 hours.

それから反応混合物を濾過し、そして揮発性物質を真空中で除去する。シリカ上でクロマトグラフィー処理することによってホーム状物として標記化合物（１７ｍｗ）を得た。The reaction mixture is then filtered and the volatiles are removed in vacuo. on silica The title compound (17 mw) was obtained.

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　８７４［鼠＋Ｒｂ〕“実施例　１７１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−メチルプロペノエート）−１−メチルビニル〕−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，’３．１．０’・９〕オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン乾燥蒸溜したトルエン（１（１＋１）中の実施例８（ｄ）の生成物（１４ｅ翼ｇ）および（カルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１４０ｍ＋９）の溶液を７０℃で１時間撹拌加熱する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルでうすめそしてそれから、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。それから有機抽出液を乾燥（ｉ１ｇｓｏ４）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発して油を得る。溶離剤としてジエチルエーテルを段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによりホーム状物として標記化合物（７０厘ｇ）を得た。MS (FAB): 874 [Mouse+Rb] “Example 17 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methylpropylene) (ropenoate)-1-methylvinyl]-14-t-butyldimethylsilyloxy -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2 8-Dioxa-4-azatricyclo[22,'3.1.0'・9]octacos- 18-ene-2,3,10,16-titraone Dry distilled toluene (1(1+ The product of Example 8(d) in 1) (14e wing g) and (carbomethoxymethylene Stir and heat a solution of triphenylphosphorane (140m+9) at 70°C for 1 hour. do. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was diluted with diethyl ether and It is then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine. Or is it? The organic extract was dried (i1gso4), filtered and then evaporated in vacuo to obtain an oil. Ru. silica using hexane with stepwise increase in diethyl ether as eluent. The title compound (7) was obtained as a platform by chromatography on 0 g) was obtained.

実施例　１８１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３− メチルプロペノエート）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− チトラオンアセトニトリル（１０，１り中の実施例１７の生成物（７０＋ｎ）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（１ｍｊりを加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。合したエーテル抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（５５翼ｇ）を得た。Example 18 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- Methylpropenoate)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13 , 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricic B [22,3°1.04・9] Octacos-18-en-2,3,10,16- chitraon To a solution of the product of Example 17 (70+n) in acetonitrile (10,1 liters) was added 4 Add 0% aqueous hydrofluoric acid (1 mj). After stirring for 1 h at room temperature, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was extracted with diethyl ether. put out After washing the combined ether extracts with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, Dry (MgSO4), filter and concentrate in vacuo to obtain an oil. Acetic acid as eluent Chromatography on silica using stepwise increasing amounts of hexane The title compound (55 g) was obtained as a platform.

ＭＳ　（プラスマスプレー）　：　７９２．７８ＣＭ＋Ｈ−２Ｈ２０）’；　８１０．８０〔ト■−Ｈ２０〕“：　８２ｇ、８６ＣＭ＋［Ｉ］’；　８４５．８４（ｌＩ＋ＮＩＴ４］“ＭＳ　（陰性プラスマスブレー）　：　８２６．０９（１１−［１］“’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）δ：　６．９３（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．１および１６．６Ｈｚ）；　５．７８（ｌｌ’ｌ、　ｄ、　Ｊ＝５．７８Ｈｚ）；　３．７１（３■、　ｓ、　ＣＯ２１１ｅ）’３ＣＮＭＲδ：　（メジャーロータマー）　２１２．４（Ｃ１６）：１９６．１（Ｃ２）：　１５３．３（Ｃ３８）：　１３８．８（ＣＩ９）；　１３５．４（Ｃ４３）；１２２．６（Ｃ１８）；　１１９（Ｃ３７）；　１１６．６（Ｃ４４）；　９７．１（ＣＩ）：　５６．６（Ｃ９）；　５１．３（Ｃ４０）＋　９．７（Ｃ４１）実施例　１９１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− チトラオン（ａ）　１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン標記化合物は、実施例８（Ｃ）の化合物と同様の方法でＦＲ−９００５２０から製造した。MS (plasma spray): 792.78CM+H-2H20)'; 8 10.80 [To■-H20]": 82g, 86CM+[I]'; 845.8 4 (lI + NIT4) "MS (negative plasma brake): 826.09 ( 11-[1]“’HNMR (CDCA3) δ: 6.93 (IH, dd, J= 8.1 and 16.6Hz); 5.78 (ll’l, d, J=5.78H z); 3.71 (3■, s, CO211e)'3CNMRδ: (major - rotamer) 212.4 (C16): 196.1 (C2): 153.3 ( C38): 138.8 (CI9); 135.4 (C43); 122.6 (C 18); 119 (C37); 116.6 (C44); 97.1 (CI): 56.6 (C9); 51.3 (C40) + 9.7 (C41) Example 19 1.14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxalde) (hydro)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl-13 ．． 19.21.27-Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricic B [22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16- Chitraone (a) 1-hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-cal) boxaldehyde)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyloxy C-23,25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27-tetra Methyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9 ] Octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone The title compound is Prepared from FR-900520 in a similar manner to the compound of Example 8(C).

（ｂ）　１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチルー３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例８（ｄ）の方法によって工程（ａ）の生成物を脱保護して標記化合物を得た。(b) 1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carbo xaldehyde)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-nityl -13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azato lycyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10, 16-Chitraon Deprotection of the product of step (a) by the method of Example 8(d) affords the title compound. Ta.

実施例　２０１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−メタノール）− １−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１０（ａ）の方法により、実施例１９の生成物を還元して標記化合物を得た。Example 20 1.14-dihydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-methanol)- 1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.19.2 1.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22, 3,1,04・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone The product of Example 19 was reduced by the method of Example 10(a) to give the title compound. Ta.

ＭＳ（プラスマスプレー）：　７７９　［麗＋ＮＵ４）“実施例　２１１．１４−ジヒドロキジー１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボン酸）− １−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１２の方法により実施例１９（ａ）の生成物を酸化しそしてそれから実施例１３の方法により脱保護して、標記化合物を得た。MS (plasma spray): 779 [Rei+NU4) “Example 21 1.14-dihydroxydi12-(2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid)- 1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.19.2 1.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22, 3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone Oxidizing the product of Example 19(a) by the method of Example 12 and then carrying out Deprotection by the method of Example 13 provided the title compound.

ｌｌ５（ＦＡＢ）：　７０９（Ｍ＋Ｎａ〕”実施例　２２１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチルー３−カルボン酸メチルエステル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１４の方法によって、実施例２１の生成物をエステル化して標記化合物を得た。ll5 (FAB): 709 (M+Na)” Example 22 1.14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid methyl ester)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatri cycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,1 6-Chitraon The product of Example 21 was esterified to give the title compound by the method of Example 14. Obtained.

実施例　２３１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−メチルプロペノエート）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −チトラオン実施例１７の方法によって実施例１９（ａ）の生成物に対してウイチッヒ反応を行いそしてそれから実施例１８の方法によって脱保護して標記化合物を得た。Example 23 1.14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methylpropeno ate)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl-1 3.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatolysi Kuro (22, 3, 1, 0'・9) Octacos-18-en-2, 3, 10, 16 - Citraone for the product of Example 19(a) by the method of Example 17. A Tschich reaction was carried out and then deprotected by the method of Example 18 to yield the title compound. I got something.

ＭＳ（プラスマスプレー）：　８３４　（Ｍ＋ＮＨ４）“実施例　２４１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボキサルデヒド）− １−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ａ）　１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−トルフルオロメチルスルホニルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下乾燥ジクロロメタン（１２冒ｌ）中の１−ヒドロキシ−１２−（２−（４ −ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（１０８９１０５３０４、例１２）　（０，３９）の冷却（−１０℃）撹拌溶液に、出発物質が残らなくなるまで、トルフルオロメタンスルホン酸無水物（１，０ｘ／）を加える。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、種水性塩酸（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空中で濃縮して油として標記化合物（３００ｍ＋９）を得た。MS (plasma spray): 834 (M+NH4) “Example 24 1-hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-carboxaldehyde)- 1-Methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19. 21.27-thitramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22 ,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-titrao (a) 1-hydroxy-12-[2-(4-trifluoromethylsulfonyl) Oxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-di Methoxy-17-broby-13.19.21.27-tetramethyl-11,2 8-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-1 8-ene-2,3,10,16-tetraone 1-Hydroxy-12-(2-(4)) in dry dichloromethane (12 liters) under nitrogen -hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,2 5-dimethoxy-17-broby-13.19.21.27-tetramethyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octaco Su-18-ene-2,3,10,16-titraone (1089105304, e.g. 12) No starting material remains in the cooled (-10°C) stirred solution of (0,39) Add trifluoromethanesulfonic anhydride (1,0x/) until then saturation Aqueous sodium bicarbonate solution was added and the reaction mixture was extracted with diethyl ether. Ru. The ether extract was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate, aqueous hydrochloric acid (IN) and and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried (MgSO4), and filtered. It was then concentrated in vacuo to give the title compound (300m+9) as an oil.

（ｂ）　１−ヒドロキシ−１２−（２−（フクロベンチルー３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル〕２３．２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー　１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− チトラオンシリカ（１８ｇ、Ｍｅｒｃｋ　ＫｉｅｓｅＬｇｅｌ　６０）を、ジクロロメタン（１０Ｔｏｌ）中の工程（ａ）の生成物（３００す）の溶液に加える。それから揮発性物質を室温で真空中で除去しそして得られた自由に流動する粉末を８℃で１６時間貯蔵する。次に、これを、トリエチルアミンを含有するアセトンで洗浄しそして溶剤を真空蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン勾配のヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、ホーム状物として標記化合物（５１票ｇ）を得た。(b) 1-hydroxy-12-(2-(fucrobenthyl-3-carboxalde) hydro)-1-methylvinyl]23.25-dimethoxy-17-brobyl-13. 19.21.27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatolysic C22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16- Citraone silica (18g, Merck KieseLgel 60) was added to Add to a solution of the product of step (a) (300 μl) in lolomethane (10 Tol) . Then the volatile substances are removed in vacuo at room temperature and the obtained free-flowing powder Store the powder at 8°C for 16 hours. This is then combined with an acetate containing triethylamine. and evaporate the solvent in vacuo to obtain an oil. of acetone gradient as eluent Chromatographed on silica using hexane as a platform. The title compound (51 g) was obtained.

実施例　２５１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−メタノール）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１フーブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例１０（ａ）の方法によって、実施例２４の生成物を還元して標記化合物を得た。Example 25 1-Hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methanol)-1-methy rubinyl)-23,25-dimethoxy-1fubrovir-13.19.21.2 7-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1 ,0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone Example The product of Example 24 was reduced by the method of 10(a) to give the title compound.

実施例　２６１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチルー３−カルポン酸）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロピルー１３．１９．２］、、　２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例２１の方法を使用して実施例２４の生成物を酸化して標記化合物を得た。Example 26 1-Hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid)-1-methy rubinyl]-23,25-dimethoxy-17-bropyru13.19.2], 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3 ,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone real The product of Example 24 was oxidized using the method of Example 21 to give the title compound.

実施例　２７１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボン酸メチルエステル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジフトキン−１フーブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１４の方法により、ジアゾメタンを使用して実施例１８の生成物をエステル化することによって標記化合物を得た。Example 27 1-Hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid methyl ester) )-1-methylvinyl]-23,25-diftquine-1-fubrovir-13. 19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16-te Traon The product of Example 18 was esterified using diazomethane according to the method of Example 14. The title compound was obtained.

実施例　２８１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−メチルプロペノエート） −１−メチルビニル）−２３，２５−ジフトキン−１フーブロビルー１３．１９．２＋、、　２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１７の方法によって、実施例２４の生成物を使用してウイチッヒ反応を行って、標記化合物を得た。Example 28 1-hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-methylpropenoate) -1-methylvinyl)-23,25-diftquine-1 fubrovir-13.19 ．． 2+,, 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16-te Wittig using the product of Example 24 by the method of Traon Example 17. The reaction was carried out to give the title compound.

実施例　２９１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチルー３−カルボキサルデヒド）− １−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１−メチルビニルクー２３．２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１．３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１４，１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１．１４−ジヒドロキジー１２−　（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ９００５２０）（１００鳳ｇ）およびｐ−ｈルエンスルホン酸（２菖９）を、乾燥トルエン（２０ｍ１）に溶解しそして窒素の雰囲気下１００℃で２時間加熱する。溶剤を真空中で除去しそして溶離剤としてヘキサン／アセトン（２＋１１を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（８（ｂｖ）を得た。Example 29 1-hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxaldehyde)- 1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.19.2 1.27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo(22, 3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (a) 1-hydroxy-12-(2-(4-hydroxy-3-methquinecyclo hexyl)-1-methylvinyl-23.25-dimethoxy-17-nityl-1 ．． 3.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatri cycloC22,3,1,0'・9]octacos-14,18-ene-2,3,1 0,16-tetraone 1.14-dihydroxydi12-(2-(4-hydroxy-3-methoxycyclo lohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,2 1,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22, 3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (FR900520) (100 g) and p-h luenesulfonic acid (2 irises 9) was dissolved in dry toluene (20 ml) and heated at 100°C for 2 hours under nitrogen atmosphere. Heat. The solvent was removed in vacuo and hexane/acetone (2+ Chromatography on silica using 11 and labeled as platform Compound (8 (bv)) was obtained.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　７７４．８［Ｍ＋Ｂ）’；　７９６．８５　［：ｊｌ＋Ｎａ ″Ｊ”；　８５８．７１ＣＭ＋Ｒｂｌ″ １３ＣＮＭＲδ：　（メジャーロータマー）　２０１．１５（Ｃ１６）＋１９６．０（Ｃ２）：　１６９．２（Ｃ１，０）；　１６５．１（Ｃ３）：　１４７．８（Ｃ１５）；１３８．０（Ｃ１９）；　１２３．８２（Ｃ１８）＋　９７．８８（ＣＩ）＋　８４．０５（Ｃ３４）（ｂ）　１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン工程（ａ）からの生成物の試料を、メタノール（２０＋＋４）に溶解しそして１０％Ｐｄ付炭素（１０ｍｇ）を加える。混合物を水素の雰囲気中で室温および圧力下で１．５時間撹拌しそしてそれからラセイトを通して濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン（２：１〕を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（５０１１９）を得た。MS (FAB): 774.8 [M+B)'; 796.85 [:jl+Na "J"; 858.71CM+Rbl" 13CNMRδ: (major rotamer) 201.15 (C16) + 196 ．． 0 (C2): 169.2 (C1,0); 165.1 (C3): 147. 8 (C15); 138.0 (C19); 123.82 (C18) + 97.8 8 (CI) + 84.05 (C34) (b) 1-hydroxy-12-C2-( 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23, 25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27-tetramethyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octaco Su-18-ene-2,3,10,16-tetraone A sample of the product from step (a) was dissolved in methanol (20++4) and 1 Add 0% Pd on carbon (10 mg). The mixture was kept at room temperature and pressure in an atmosphere of hydrogen. Stir under pressure for 1.5 hours and then filter through laceate and evaporate in vacuo. to obtain oil. on silica using hexane/acetone (2:1) as eluent. Chromatography gave the title compound (50119) as a platform. .

ＭＳ（ＦＡＢ）：　７７６［Ｍ＋Ｈ］”；　７９８［麗＋Ｎａｐ”；　８６０［Ｍ＋Ｒｂ′Ｊ’Ｉ３ＣＮＭＲδ：　（メジャーロータマー）　２１２．３４（Ｃ１６）：１９６．４２（Ｃ２）；　１６９．３８（ＣＩＯ）；　１６５．１６（Ｃ３）；　１３ｇ、９（Ｃ１９）；１２４．１６（Ｃ１８）；　９７．４１（Ｃ１）＋　８４．１９（Ｃ３４）（ｃ）　１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８− エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例１の方法を使用して工程（ｂ）の生成物から製造した。MS (FAB): 776[M+H]”; 798[Rei+Nap”; 860[ M+Rb'J'I3CNMRδ: (Major rotamer) 212.34 (C 16): 196.42 (C2); 169.38 (CIO); 165.16 ( C3); 13g, 9 (C19); 124.16 (C18); 97.41 (C 1) + 84.19 (C34) (c) 1-hydroxy-12-(2-(cyclo Pentyl-3-carboxaldehyde)-1-methylvinyl]-23,25-dime Toxy-17-nityl-13.19.21.27-tetramethyl-11,28- Dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18- En-2,3,10,16-tetraone title compound was prepared using the method of Example 1. from the product of step (b).

実施例　３０１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチルー３−メタノール）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキン−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７ −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１０（ａ）の方法を使用して実施例２９の生成物を還元して標記化合物を得た。Example 30 1-Hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methanol)-1-methy rubinyl]-23,25-dimethquine-17-nityl-13.19.21.27 -tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1, 0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Example 1 The product of Example 29 was reduced using the method of 0(a) to give the title compound.

実施例　３１１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−カルボン酸）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７ −テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１２の方法によって実施例２９の生成物を酸化して、標記化合物を得た。Example 31 1-Hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid)-1-methy rubinyl]-23,25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27 -tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1, 0'・9]Octacosu-18-ene-2,3,10,16-tetraone Example 1 The product of Example 29 was oxidized by method 2 to give the title compound.

実施例　３２１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボン酸メチルエステル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１４の方法を使用して実施例３１の生成物をエステル化して標記化合物を得た。Example 32 1-Hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid methyl ester) )-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl 13. 19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16-te The product of Example 31 was esterified using the method of Traon Example 14 to give the title The compound was obtained.

実施例　３３１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−メチルプロペノエート） −１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１フーニチルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１、２ｇ−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１７の方法によって、実施例２９の生成物のウイチッヒ反応を行って、標記化合物を得た。Example 33 1-hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methylpropenoate) -1-methylvinyl) -23,25-dimethoxy-1-13.19 ．． 21.27-titramethyl-11,2g-dioxa-4-azatricyclo[2 2,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetra The Wittig reaction of the product of Example 29 was carried out by the method of Example 17 on , the title compound was obtained.

実施例　３４１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロペンチルー３−カルボキサルデヒド）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例８（Ｃ）の方法を使用して、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１，２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＶＯ８９１０５３０４、例１７）から製造した。Example 34 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(cyclopentyl-3-carboxy Saldehyde)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,2 1,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22, 3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone The title compound was prepared using the method of Example 8(C) to prepare 17-allyl-1-hydroxy C-1,2-C2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methane Chiruvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethy Ru 11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]o Cutacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (VO8910530 4, Example 17).

実施例　３５１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３−メタノール）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ンオキサー４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１０（ａ　）の方法によって実施例３４の生成物を還元して標記化合物を得た。Example 35 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-methanol) )-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,2 7-tetramethyl-11,28-one oxer 4-azatricycloC22,3,1 ,0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Example The product of Example 34 was reduced by the method of 10(a) to give the title compound.

実施例　３６１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボン酸）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキンー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１２の方法によって実施例３４の生成物を酸化して標記化合物を得た。Example 36 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-carvone) acid)-1-methylvinyl)-23,25-dimethquine-13.19.21.2 7-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1 ,0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Example The product of Example 34 was oxidized by the method of Example 12 to give the title compound.

実施例　３７１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチル−３−カルボン酸メチルエステル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１４の方法を使用して実施例３６の生成物をエステル化して標記化合物を得た。Example 37 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3-carvone) acid methyl ester)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo (22,3,1,0'・9]octacos-18-en-2,3,10,16-te The product of Example 36 was esterified using the method of Traon Example 14 to give the title The compound was obtained.

実施例　３８１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロペンチル−３−メチルプロペノエート）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１，３，１９，２１，２７−チトラメチルー１．１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１７の方法によって実施例３４の生成物のウイチソヒ反応を行って、標記化合物を得た。Example 38 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(cyclopentyl-3-methylpropylene) (ropenoate)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-1,3,19 ,21,27-titramethyl-1.1.28-dioxa-4-azatricyclo( 22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tet The product of Example 34 was subjected to the Uichisohi reaction according to the method of Raon Example 17. , the title compound was obtained.

実施例　３９１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−４（Ｓ）−ヒドロキシ− ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２］−、２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３、■、０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物（１，２８９）は、実施例５（ａ）におけるようにして製造した。Example 39 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-4(S)-hydroxy- 3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy C-13,19,2]-,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-a ZatricycloC22,3,■,04.9]octacos-18-ene-2,3,1 0,16-tetraone (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(4-t-butyldimethyl Silyloxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t -butyldimethylsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3, 1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone The title compound (1,289) was prepared as in Example 5(a).

（ｂ）１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３、２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを含有するメタノール（１０Ｔｏ７＋）中の工程（ａ）からの生成物の溶液を、室温で１８時間撹拌する。次に、揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を、ジエチルエーテルに溶解する。このエーテル溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発して淡黄色のホーム状物として標記化合物（０，９７９）を得た。(b) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(4-hydroxy-3-methane) (toxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-14-t-butyldimethylsilicate 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethyl- 11.28-dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'・9]octa Cos-18-ene-2,3,10,16-tetraonepyridinium p-toluene Formation from step (a) in methanol containing sulfonate (10To7+) The solution is stirred at room temperature for 18 hours. Then remove the volatile substances in vacuo and The residue is dissolved in diethyl ether. Add this ether solution to saturated hydrogen carbonate. Aqueous sodium solution, dilute aqueous hydrochloric acid (IN), saturated aqueous sodium bicarbonate solution and Washed with brine, dried (MgSO4), filtered and evaporated in vacuo to a pale yellow color. The title compound (0,979) was obtained as a platform.

（ｃ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素上乾燥ジクロロメタン（２５＋＋Ａ’）中の工程（ｂ）の生成物（０，９７９）の冷却（−１０℃）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，１ｍ１）を加える。−１Ｏ℃で１５分撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。(c) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-trifluoromethyl) rusulfonyloxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-1 4-t-butyldimethylsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19, 21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22 ,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrao hmm Product of step (b) (0,97 Trifluoromethanesulfonic anhydride (0 , 1m1). After stirring at -1O℃ for 15 minutes, saturated sodium hydrogen carbonate solution was added. solution is added and the reaction mixture is extracted with diethyl ether.

次に、エーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ｌ１ｇｓ０４）　シ、濾過し次に真空濃縮して油として標記化合物（０，９５９）を得た。Next, the ether extract was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dilute aqueous hydrochloric acid (IN) and dilute aqueous hydrochloric acid (IN). , washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dried (l1gs04) Filtered and concentrated in vacuo to give the title compound (0,959) as an oil.

（ｄ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４（Ｓ　）−ヒドロキシー３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンシリカ（５５ｇ、Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０）を、ジクロロメタン（２５（ｂＡ’ ）中の工程（ａ）の生成物（０，９９）の溶液に加える。揮発性物質を、室温で真空中で除去しそして得られた自由に流動する粉末を８℃で１６時間貯蔵する。(d) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(4(S))-hydroxy (3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldi Methylsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tito lamethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・ 9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone silica (55g , Merck Kieselgel 60), dichloromethane (25 (bA' ) to the solution of the product (0,99) of step (a). Volatile substances at room temperature Remove in vacuo and store the resulting free-flowing powder at 8° C. for 16 hours.

次に、これを酢酸エチルおよび２．６−シメチルビリジンを含有する酢酸エチル中の１０％アセトンで洗浄する。合した有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、種水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトン勾配のヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（０，２８９）を得た。Next, this was mixed with ethyl acetate and ethyl acetate containing 2,6-dimethylpyridine. Wash with 10% acetone. The combined organic extracts were diluted with saturated sodium bicarbonate. Wash with aqueous solution, seed aqueous hydrochloric acid (IN), saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saline solution. Clean, dry (MgSO4), filter and concentrate in vacuo to give an oil. as eluent Chromatography on silica using hexane with an acetone gradient The title compound (0.289) was obtained as a foam.

（ｅ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１＝メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンアセトニトリル（１０＋＋４）中の工程（ｄ）の生成物（０，２８ｇ）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（２ｍｌ＞を加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。次に、有機抽出液を、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサンｌ：１：２］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（０，２２９）を得た。(e) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2-4(S)-hydro xy-3-methoxycyclohexyl)-1=methylvinyl]-23,25-di Methoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4 -azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3 ,10,16-chitraone In a solution of the product of step (d) (0,28 g) in acetonitrile (10++4) , 40% aqueous hydrofluoric acid (>2 ml) is added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture is The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was dissolved in diethyl ether. Extract with The organic extract was then dried (MgSO4), filtered and then in vacuo. Evaporate to obtain oil. using acetone/hexane l:1:2] as eluent Chromatography on silica gave the title compound (0,22 9) was obtained.

Ｍｓ（ＦＡＢ）：　８８８．４３　［輩＋Ｒｂ〕“鳶３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．４（Ｃ１６）；　１９６．１（Ｃ２）；　１６ｇ、９（ＣＩＯ）；　１６４．６（Ｃ３）；　１３８．８（Ｃ１９）；　１３５．４（Ｃ４１）；　１３２−３（Ｃ２９）：　１２ｇ、９（Ｃ３１）：　１２２．３（Ｃ１８）；　１１６．４（Ｃ４２）；　９６．８（Ｃ１）；　８１．９（Ｃ３４）；　７７．４（Ｃ１２）；　７５（Ｃ２３）：　７３．５（Ｃ２５）；　７２．７（Ｃ２４）；　５６．８（Ｃ９）：５２．７（Ｃ１７）；　４８．４（Ｃ２０）；　４３．３（Ｃ１５）；　３９．６（Ｃ１３）；　３９、■（Ｃ５）；　３５．６（Ｃ２１）：　３４．６（Ｃ２７）；　３０．４（Ｃ３２）；　２０．９（Ｃ７）；２０゜２（Ｃ４４）；　１３．７（Ｃ３０）；　９．４（Ｃ３９）実施例　４０１．１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ａ）　１−ヒドロキシ−１２−（２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１４−ｔ−プチルジメチルンリルオキシー２３．２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１゜２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例３９（ａ）〜（ｄ）の方法を使用して、■、１４−ジヒドロキシー１２−　［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロへキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５ −ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス− １８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンから標記化合物を製造した。Ms (FAB): 888.43 [Kai + Rb] “Tobi 3CNMR (CDCA’3 ) δ: (major rotamer) 212.4 (C16); 196.1 (C 2); 16g, 9 (CIO); 164.6 (C3); 138.8 (C19 ); 135.4 (C41); 132-3 (C29): 12g, 9 (C31 ): 122.3 (C18); 116.4 (C42); 96.8 (C1); 81.9 (C34); 77.4 (C12); 75 (C23): 73.5 (C25); 72.7 (C24); 56.8 (C9): 52.7 (C17) ; 48.4 (C20); 43.3 (C15); 39.6 (C13); 3 9, ■ (C5); 35.6 (C21): 34.6 (C27); 30.4 ( C32); 20.9 (C7); 20°2 (C44); 13.7 (C30); 9.4 (C39) Example 40 1.14-dihydroxy-12-C2-(4(S)-hydroxy-3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-nithi Ru 13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza Tricyclo[22,3,1,04・9]octacos-18-ene-2,3,10 ,16-chitraone (a) 1-hydroxy-12-(2-(4(S)-hydroxy-3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-14-t-butyldimethylvinyl C23.25-dimethoxy-17-nithyl-13.19.21.27-chitra Methyl-11゜28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9 ]Octacos-18-ene-2,3,10,16-titraone Example 39(a) Using the method of ~(d), ■,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy) Droxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25 -dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27-titramethyl-11. 28-Dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos- The title compound was prepared from 18-ene-2,3,10,16-titraone.

（ｂ）　１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン実施例３９（ｅ）の方法を使用して、工程（ａ）の生成物から標記化合物を製造した。(b) 1.14-dihydroxy-12-(2-(4(S)-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-1 7-Nityl-13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa- 4-Azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2, 3,10,16-thitraone The title compound is prepared from the product of step (a) using the method of Example 39(e). did.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　８７６（輩＋Ｒｂ］＋実施例　４１１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，Ｏ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオンメタノール（１（］＋Ａ’）中の実施例３９の生成物（２０ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ付炭素（５ｍｇ）を加えそして得られた懸濁液を水素の雰囲気中で０℃ で２時間撹拌する。次に、反応混合物を、濾過しそして揮発性物質を真空中で除去する。シリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（１６ｍｇ）を得た。MS (FAB): 876 (Kai + Rb) + Example 41 1.14-dihydroxy-12-(2-(4(S)-hydroxy-3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-bro Biru 13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-a zatricyclo(22,3,1,O'・9)octacos-18-ene-2,3,1 0,16-chitraone To a solution of the product of Example 39 (20 mg) in methanol (1(]+A'), 1 0% Pd on carbon (5 mg) was added and the resulting suspension was incubated at 0°C in an atmosphere of hydrogen. Stir for 2 hours. The reaction mixture is then filtered and volatiles removed in vacuo. leave Chromatography on silica gave the title compound ( 16 mg) was obtained.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　８９０（輩＋Ｒｂ）　”実施例　４２１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヨード−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヨード− ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下で乾燥ピリジン（０，４＋＋４）を含有する乾燥蒸溜ジクロロメタン（５票７７）中の実施例３９（ｄ）の生成物（０，１９）の撹拌した冷却（−２０℃）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，：ｂ４）を加える。−２０℃で２０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌを加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し次に真空濃縮して油を得る。これをトリエチルアミン（０，１＊ｌ）を含有する乾燥ベンゼン（１０ｍｌ）にとりそして１時間加熱還流する。次にテトラ− ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（２０Ｔｏｇ）を加えそして加熱をさらに３０分つづける。それから、反応混合物を冷却しそしてエーテル中に注加する。MS (FAB): 890 (Year + Rb)” Example 42 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(4-iodo-3-meth oxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-ch Throne (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(4-iodo- 3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethy Lucilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetrame Chil-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone dried pyridine under nitrogen Examples in dry distilled dichloromethane (5 votes 77) containing (0,4++4) Triflu Add olomethanesulfonic anhydride (0,:b4). After 20 minutes at -20℃, 2 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the reaction mixture was diluted with diethyl ether. Extract with file. The organic extract was dissolved in saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dilute aqueous hydrochloric acid (I N) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried (MgSO4) and filtered. Filter and concentrate in vacuo to obtain an oil. This contains triethylamine (0,1*l) The mixture was taken up in dry benzene (10 ml) and heated to reflux for 1 hour. Next, tetra- Add n-butylammonium iodide (20Tog) and continue heating. Continue for 30 minutes. The reaction mixture is then cooled and poured into ether.

分離したエーテル層を、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液、チオ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトンが段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（３（］＋９）を得た。The separated ether layer was treated with dilute aqueous hydrochloric acid (IN), a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate , washed with sodium thiosulfate solution and brine, dried (MgSO4), filtered. Then evaporate under vacuum to obtain oil. Hexa with stepwise increase of acetone as eluent By chromatography on silica using The title compound (3(]+9) was obtained.

（ｂ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヨード−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアセトニトリル（７＋＋Ａ’）中の工程（ａ）の生成物（３０１９）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（１１１１）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。次に、合したエーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン［１：４］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより、ホーム状物として標記化合物（１７−９）を得た。(b) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-iodo-3 -methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,,28-dioxa-4-azato lycyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10, 16-tetraone A solution of the product of step (a) (3019) in acetonitrile (7++A'), Add 40% aqueous hydrofluoric acid (1111). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was dissolved in diethyl ether. Extract with Next, the combined ether extracts were added to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. and brine, dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to give an oil. . Chromatographed on silica using acetone/hexane [1:4] as eluent. The title compound (17-9) was obtained as a platform by roughy treatment. .

ＭＳ（ＦＡＲ）：　８７０．７４１：Ｍ−Ｉ＋Ｒｂ）“；　９９７．１５［Ｍ＋Ｒｂ］“１３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ＋４’３）　δ：　（メジャーロータマー）２１３（Ｃ１６）；　１９１３．３（Ｃ２）：　１６９．１（ＣＩＯ）；　、１６４．８（Ｃ３）：　１３９．０（Ｃ１９）＋　１３５．７（Ｃ４１）；　１３２．８（Ｃ２９）；　１２９．１（Ｃ３１）：　１２２．４（Ｃ１８）：　’１１６．７（Ｃ１８）；　９７（Ｃ１）：　７８．９（Ｃ３４）：　７６．６（Ｃ１２）；７５．２（Ｃ２３）；　７３．８（Ｃ２５）；　７３．０（Ｃ２４）；　７０．２（Ｃ１４）；　５６．７（Ｃ９）；　５２．８（Ｃ１７）：　２６．３（Ｃ２１）：　９．４（Ｃ３９）実施例　４３１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］’−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−（イミダゾール−１ −イル（チオカルボニル）オキシ）−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニルクー１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキノー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−チトラオン ■、１′−チオカルボニルジイミダゾール゛（２ｇ）を含有する乾燥蒸溜ジクロロエタン（４０ｍＪ）中の実施例３９（ｂ）の生成物（２８ｆｂｇ）の溶液を、窒素の雰囲気下で３６時間加熱還流する。それから、揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を溶離剤としてジクロロメタン／アセトン［９：１］を使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理してホーム状物として標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。MS(FAR): 870.741:M-I+Rb)"; 997.15[M+ Rb] “13c NMR (CD+4’3) δ: (Major rotamer) 21 3 (C16); 1913.3 (C2): 169.1 (CIO); 164 ．． 8 (C3): 139.0 (C19) + 135.7 (C41); 132. 8 (C29); 129.1 (C31): 122.4 (C18): '116 ．． 7 (C18); 97 (C1): 78.9 (C34): 76.6 (C12 ); 75.2 (C23); 73.8 (C25); 73.0 (C24); 7 0.2 (C14); 56.7 (C9); 52.8 (C17): 26.3 ( C21): 9.4 (C39) Example 43 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(3-methoxycyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl]'-23,25-dimethoxy-13,19,21 ,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3 ,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone ( a) 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(4-(imidazole-1 -yl(thiocarbonyl)oxy)-3-methoxycyclohexyl)-1-methy Rubinylcou 14-t-butyldimethylsilyloxy-23,25-dimethoquino -13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azato lycyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10, 16-Chitraon ■ Dry distilled dichloromethane containing 1'-thiocarbonyldiimidazole (2 g) A solution of the product of Example 39(b) (28 fbg) in loethane (40 mJ) was Heat to reflux for 36 hours under nitrogen atmosphere. Then, volatile substances are removed in vacuo and the residue was purified using dichloromethane/acetone [9:1] as eluent. , chromatography on silica gave the title compound (105 mg) was obtained.

（ｂ）　１７−アリル−１，２−ジヒドロキシ−１２−（２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニルクー１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’１）オクタニス−１８ −エン−３，１０，１６−トリオンＡＩＢＮ　（２，２’−ビスイソブチロニトリル）（３籾）を含有する乾燥ベンゼン（２５ｍ／）中の工程（ａ）の生成物（１０５婁９）の溶液を、窒素下で４０℃に加熱する。次に、水素化トリブチル錫（０，１ｍ１）を注射器により滴加する。それから、温度を５分にわたって６０℃に上昇させそして、さらに、水素化トリブチル錫０．１１１１を加える。それから、温度をさらに１０分にわたって９０℃に上昇させそして追加的な水素化トリブチル錫０．１ｍＡ’を加える。(b) 17-allyl-1,2-dihydroxy-12-(2-(3-methoxysilyl) (chlorohexyl)-1-methylvinylcou-14-t-butyldimethylsilyloxy -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2 8-Dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'1)octanis-18 -en-3,10,16-trione Dry Ben containing AIBN (2,2'-bisisobutyronitrile) (3 paddy) A solution of the product of step (a) (105 m/9) in Zhen (25 m/) was heated under nitrogen for 4 Heat to 0°C. Next, tributyltin hydride (0.1 ml) was added dropwise using a syringe. do. Then the temperature was increased to 60°C for 5 minutes and further hydrogen Add 0.1111 tributyltin chloride. Then increase the temperature for another 10 minutes. The temperature is raised to 90°C and an additional 0.1 mA' of tributyltin hydride is added.

さらに１０分後において出発物質は残留しない。そして室温に冷却した後、揮発性物質を真空中で除去する。シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、油として標記化合物（８５す）を得た。After a further 10 minutes, no starting material remains. And after cooling to room temperature, it evaporates Remove the harmful substances in a vacuum. by chromatography on silica. The title compound (85) was obtained as an oil.

（ｃ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６−テトラオン酢酸銅（ＩＩ）（１９）を含有する氷酢酸（１０翼Ａ’）中の工程（ｂ）の生成物（８５１９）の溶液を、８０℃で５分加熱する。(c) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(3-methoxycyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyloxy-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethyl-11.28-di Oxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'.9)octacos-18-e -2,3,10,16-tetraone Formation of step (b) in glacial acetic acid (10 wings A') containing copper(II) acetate (19) A solution of product (8519) is heated at 80° C. for 5 minutes.

次に、冷却した反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそしてこれをジエチルエーテルで抽出する。次に、このエーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン［２：　５］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによってホーム状物として標記化合物（４０り）を得る。The cooled reaction mixture was then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and This was extracted with diethyl ether. Next, this ether extract was dried (MgSO <) L, filter and then concentrate in vacuo to obtain an oil. Acetone/hexa as eluent by chromatography on silica using [2:5] The title compound (40) is obtained as a foam.

（ｄ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアセトニトリル（８＊ｌ）中の工程（ｃ）の生成物（４０ｍ９）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（１諺７）を加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。それから、このエーテル抽出液を乾燥（ｌｉｇｓｆ）ｓ）し、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（２０ｍｖ）を得た。(d) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2-(3-methoxysil) (chlorohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19, 21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22 ,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrao To a solution of the product of step (c) (40 m9) in acetonitrile (8*l) was added 4 Add 0% aqueous hydrofluoric acid (1.7). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was extracted with diethyl ether. put out The ether extract was then dried (ligsf), filtered and then Concentrate in vacuo to obtain an oil. Hexane with stepwise increase in acetone as eluent By chromatography on silica using The title compound (20 mv) was obtained.

Ｉｓ（プラスマスプレー）：　７５２．７３［１１＋１１−２１２０１”；　７７０．７６（Ｍ＋Ｈ−ＨｚＯ）”；　７ｇ８．７７［１１＋Ｉｌ）”；　８０５．７９ＣＭ＋Ｎｔ１４）”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４３）　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．９（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）；　１６９（ＣＩＯ）；　１６４．７（Ｃ３）；　１３９．０（Ｃ１９）；　１３５．６（Ｃ４１）：　１３１．６（Ｃ２９）；　１３０．５（Ｃ３１）；　１２２．４（Ｃ１８）；　１１６．７（Ｃ４２）；　９７（Ｃ１）；　７８．９（Ｃ３４）；　７７（Ｃ１２）ニア５．２（Ｃ２３）；　７３．７（Ｃ２５）：　７２．８（Ｃ２４）；　７０．１（Ｃ１４）：　５６．４（Ｃ９）；　５２．７（Ｃ１７）：　４８．５（Ｃ２０）：　４３．１（Ｃ１５）：　３９．７（Ｃ１３）：３９．２（Ｃ５）；　２６．３（Ｃ２１）；　２１．２（Ｃ７）；　２０．５（Ｃ４４）；　１４．１（Ｃ３０）；　９．４（Ｃ３９）実施例　４４１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１− メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニルクー１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例５（ａ）および３９（ｂ）の方法によって、１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９；　２１．２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ−９００５２０）から製造した。Is (plasma spray): 752.73 [11+11-21201”; 7 70.76(M+H-HzO)"; 7g8.77[11+Il)"; 805 ．． 79CM+Nt14)"13CNMR(CDC43) δ: (Major low Tamer) 212.9 (C16); 196.2 (C2); 169 (CIO) ; 164.7 (C3); 139.0 (C19); 135.6 (C41): 131.6 (C29); 130.5 (C31); 122.4 (C18); 116.7 (C42); 97 (C1); 78.9 (C34); 77 (C 12) Near 5.2 (C23); 73.7 (C25): 72.8 (C24); 70.1 (C14): 56.4 (C9); 52.7 (C17): 48. 5 (C20): 43.1 (C15): 39.7 (C13): 39.2 (C5 ); 26.3 (C21); 21.2 (C7); 20.5 (C44); 1 4.1 (C30); 9.4 (C39) Example 44 1.14-dihydroxy-12-[2-(3-methoxycyclohexyl)-1- methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.19.21. 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (a ) 1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl sil)-1-methylvinylcou-14-t-butyldimethylsilyloxy-23, 25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27-tetramethyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octaco The title compound of s-18-ene-2,3,10,16-tetraone was prepared in Example 5 (a ) and 39(b), 1,14-dihydroxy-12-(2-( 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23, 25-dimethoxy-17-nityl-13.19; 21.27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octa Cos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (FR-900520) Manufactured by

（ｂ）　１．１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４３の方法によって工程（ａ）の生成物から製造した。(b) 1.14-dihydroxy-12-[2-(3-methoxycyclohexyl )-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.1 9.21.27-Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[ 22,3,1,04・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tet The Raon title compound is prepared from the product of step (a) by the method of Example 43. Ta.

）Ｉｓ（プラスマスプレー）：　７９４［Ｍ＋ＮＨ４）”実施例　４５１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１− メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンメタノール（ｌ０Ｘｌ）中の実施例４３の生成物（２８ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ付炭素（５−９）を加えそしてそれから、得られた懸濁液を水素の雰囲気中で０℃で２時間撹拌する。それから、反応混合物を濾過しそして揮発性物質を真空中で除去する。シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（２５ｔ９）を得た。) Is (plasma spray): 794 [M+NH4)” Example 45 1.14-dihydroxy-12-(2-(3-methoxycyclohexyl)-1- Methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19.21 ．． 27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3 , 1,04・9] octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone A solution of the product of Example 43 (28 mg) in ethanol (l0Xl) was added with 10% P d-carbon (5-9) was added and the resulting suspension was then heated in an atmosphere of hydrogen. Stir at 0°C for 2 hours. Then, filter the reaction mixture and remove volatiles under vacuum. Remove inside. By chromatography on silica, home-like The title compound (25t9) was obtained as a product.

ＭＳ（プラスマスプレー）：　８０８［輩十Ｎ１１４］“実施例　４６１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（３−メトキシシクロヘキシル） −１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’ ・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４３の方法によって、１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキンシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｗｏ　８９１０５３０４、例１７）から製造した。MS (plasma spray): 808 [HaijuN114] “Example 46 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(3-methoxycyclohexyl) -1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-thi Tramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0' ・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone The title compound is , 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-( 4-Hydroxy-3-methquinecyclohexyl)-1-methylvinyl)-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'.9)octacosu-18-e from ion-2,3,10,16-tetraone (Wo 89105304, Example 17) Manufactured.

実施例　４７１−ヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０ ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４３の方法によって、１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチルーＩＬ、２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８− エン−２，３，１０，１６−テトラオン（Ｗｏ　８９１０５３０４、例１２）から製造した。Example 47 1-Hydroxy-12-[2-(3-methoxycyclohexyl)-1-methylbi Nyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19.21.27- Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0 '・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone title compound 1-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy) was prepared by the method of Example 43. cy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimeth xy-17-broby-13.19.21.27-tetramethyl-IL, 28- Dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18- En-2,3,10,16-tetraone (Wo 89105304, Example 12) Manufactured by.

実施例　４８１−ヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７− チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０ ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１４，１８−ジエン−２，３，１０，１６ −テトラオン１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１，６−テトラオン（ＦＲ−９００５２０）　（１００１９）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ）を、乾燥トルエン（２０ｍｊりに溶解しそして窒素の雰囲気下で１００℃で２時間加熱する。溶剤を真空中で除去しそして溶離剤としてヘキサン／アセトン［２：１］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（８０１９）を得た。Example 48 1-Hydroxy-12-[2-(3-methoxycyclohexyl)-1-methylbi -23,25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27- Chitramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0 '・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (a) 1 7-ethyl-1-hydroxy-12-(2-(4-hydroxy-3-methoxysil) (chlorohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19 ,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC2 2,3,1,0'・9]octacos-14,18-diene-2,3,10,16 -Tetraon 17-ethyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-1 3,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatolysi Kuro[22,3,1,0'・9]octacos-18-en-2,3,10,1, 6-tetraone (FR-900520) (10019) and p-toluene Sulfonic acid (2 mg) was dissolved in dry toluene (20 mj) and under nitrogen atmosphere. Heat at 100° C. for 2 hours. The solvent was removed in vacuo and hexane was used as the eluent. Chromatography on silica using San/acetone [2:1] The title compound (8019) was obtained as a platform.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　７７４．８［ｊｌ＋ｌＩ）”；　７９６．８５［：ｌＩ＋Ｎａｌ”；　８５８．７１（Ｍ＋Ｒｈ）　” ”ＣＮＭＲδ、（メジャーロータマー）　２０１．１５（Ｃ１６）；１９６．０（Ｃ２）；　１６９．２（ＣＩＯ）＋　１６５．１（Ｃ３）；　１４７．８（Ｃ１５）：１３８．０（Ｃ１９）；　１２３．８２（Ｃ１８）；　９７．８８（ＣＩ）：　８４．０５（Ｃ３４）（ｂ）１７−エチル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロへキシル）−１−メチルビニル］− ２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３、１．０’・９〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン工程（ａ）の生成物の試料を、メタノール（２０＋１）に溶解しそして１０％Ｐｄ付炭素（１０ｍ１９）を加える。この混合物を、水素の雰囲気中で室温および加圧下で１．５時間撹拌しそしてそれからセライトを通して濾過し次に真空中で蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン［２：　１）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（５０肩９）を得た。MS(FAB): 774.8[jl+lI)''; 796.85[:lI+N al”; 858.71 (M+Rh)” “CNMRδ, (major rotamer) 201.15 (C16); 196.0 (C2); 169.2 (CIO) + 165.1 (C3); 147.8 (C 15): 138.0 (C19); 123.82 (C18); 97.88 (C I): 84.05 (C34) (b) 17-ethyl-1-hydroxy-12-[ 2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]- 23,25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethyl-11.28 -dioxa-4-azatricyclo[22゜3,1.0'・9]octacos-18 -ene-2,3,10,16-tetraone A sample of the product of step (a) was dissolved in methanol (20+1) and 10% P Add carbon with d (10m19). This mixture was prepared at room temperature and in an atmosphere of hydrogen. Stir under pressure for 1.5 hours and then filter through Celite and then in vacuo. Evaporate to obtain oil. Syringe using hexane/acetone [2:1] as eluent. By column chromatography treatment on The following compound (50 9) was obtained.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　７７６１：Ｍ＋Ｈ）”＋　７９８ＣＭ＋Ｎａｌ”；　８６０（Ｍ＋Ｒｂ）”ｘ３ＣＮＭＲ６：　（メ’）＋−ロータ７−）　２１２．３４（Ｃ１６）；１９６．４２（Ｃ２）；　１６９．３８（ＣＩＯ）：　１６５．１６（Ｃ３）；　１３ｇ、９（Ｃ１９）；１２４．１６（Ｃ１８）；　９７．４１（ＣＩ）：　８４．１９（Ｃ３４）（ｃ）　１−ヒドロキシ−１２−（２−（３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキン−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ− ４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は実施例４３の方法によって、工程（ｂ）の生成物から製造した。MS (FAB): 7761:M+H)”+798CM+Nal”; 860 (M+Rb)”x3CNMR6: (Me’)+-rotor 7-) 212.34( C16); 196.42 (C2); 169.38 (CIO): 165.16 (C3); 13g, 9 (C19); 124.16 (C18); 97.41 ( CI): 84.19 (C34) (c) 1-hydroxy-12-(2-(3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethquine-1 7-Nityl-13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa- 4-Azatricyclo[22,3,1,04.9]octacos-18-ene-2, The 3,10,16-tetraone title compound was prepared in step (b) by the method of Example 43. ) was produced from the product of

実施例　４９１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２＝　（シクロヘキシ−３− エニル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１，３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ヨード−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス −１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下で乾燥ピリジン（２ｍｌ）を含有する乾燥蒸留ジクロロメタン（２５厘１）中の１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキンシクロヘキシル） −１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５− ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２ロ（２２．　３．　］、、　０’・９〕オクタコス−１８−エン−２．　３．　１０．　１６　−テトラオン〔実施例３９（ｄ）の生成物）　（０．５４９）の撹拌冷却（−２０°Ｃ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．　２１１）を加える。−２０℃で２０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＡ’を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（］！ｇｓｏ４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。これを乾燥ピリジン（０．　３ｍ／）を含有する乾燥ベンゼン（３０ｍ／）にとりそしてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（１．０ｇ）を加える。還流下で３０分加熱した後、反応混合物を室温に冷却しそしてエーテルに注加する。分離したエーテル層を、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、千オ硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、濾過し次に真空中で蒸発して油を得る。Example 49 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2=(cyclohexy-3- enyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-1,3,19,21 ,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22,3 ,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone ( a) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(4-iodo-3-methoxy) cyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyl xy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11 ,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos -18-ene-2,3,10,16-tetraone Dry pyridine (2 ml 17-allyl-1-hydride in dry distilled dichloromethane (25 liters) containing Roxy-12-[2-(4(S)-hydroxy-3-methquinecyclohexyl) -1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyloxy-23,25- Dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2 B (22. 3.], 0'・9] Octacos-18-en-2. 3. 10. 16-tetraone [product of Example 39(d)] (0.549) Add trifluoromethanesulfonic anhydride (1. 211). After 20 minutes at -20°C, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate mA' is added and the reaction mixture is extracted with diethyl ether. organic extract, Saturated aqueous sodium bicarbonate, dilute aqueous hydrochloric acid (IN) and saturated sodium bicarbonate Washed with an aqueous solution of 300 gSO4, dried (]!gso4), filtered, and concentrated in vacuo to remove the oil. obtain. This was mixed with dry benzene (30 m/) containing dry pyridine (0.3 m/). ) and added tetra-n-butylammonium iodide (1.0 g). I can do it. After heating under reflux for 30 minutes, the reaction mixture was cooled to room temperature and dissolved in ether. Add. The separated ether layer was treated with dilute aqueous hydrochloric acid (IN) and saturated sodium bicarbonate. Wash with MgSO, sodium sulfate solution and brine, and dry (MgSO,). L, filtered and then evaporated in vacuo to obtain an oil.

溶離剤としてアセトン／ヘキサン［：１：４］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、アイオダイドのジアステレオ異性体混合物として標記化合物（５００ＩＩｇ）を得た。〔標記化合物の小規模の合成は実施例４２（ａ）に記載した〕。Chromatographed on silica using acetone/hexane [:1:4] as eluent. By roughy treatment, a mixture of diastereoisomers of iodide is obtained. The title compound (500IIg) was obtained. [Small-scale synthesis of the title compound is shown in Example 4 2(a)].

（ｂ）　１７−アリル−１．２−ジヒドロキシ−１２＜２−（シクロヘキシ−３ −エニル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３．　２５−ジメトキシ−　１３．　１９，　２１．　２７−チトラメチルー１１．　２８−ジオキサ−４−アザトリンロ（２２．　３．　１．　０’・９〕オクタコス−１８−エン−３、１０，１６−　）リオン氷酢酸（　８　ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（５００＋＋ｇ）の溶液に、亜鉛末を加える。室温で１０分撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそしてこれをジエチルエーテルで抽出する。それから、エーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（＋ｔｇｓｏ４）　Ｌ／、濾過し次に真空濃縮して油として標記化合物（３２０肩ｇ）を得た。(b) 17-allyl-1,2-dihydroxy-12<2-(cyclohexy-3 -enyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyloxy-2 3. 25-dimethoxy- 13. 19, 21. 27-titramethyl-1 1. 28-Dioxa-4-azatrinlo (22. 3. 1. 0'・9) O Kutakos-18-en-3, 10, 16-) Lion Zinc was added to a solution of the product of step (a) (500++ g) in glacial acetic acid (8 ml). Add the end. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate. Add to the solution and extract it with diethyl ether. Then, the ether extraction The effluent was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dilute aqueous hydrochloric acid (IN) and saturated carbonated water. Wash with an aqueous sodium solution, dry (+tgso4), filter, and then concentrate in vacuo. Condensation gave the title compound (320 g) as an oil.

（ｃ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−　［２−（シクロヘキシ−３− エニル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３．　２５−ジメトキシ−１３、　１９，　２１．、　２７−チトラメチルー１１．　２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ１：２２．　３．　１．　０’・９〕オクタコス−１８−エン−２、　３，　１０．　１６−テトラオン酢酸銅（ｎ）を含有する氷酢酸（　８　ｍｌ）中の工程（ｂ）の生成物（３２０ｓ＋ｇ）の溶液を、８５℃で５分加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそしてそれから、これをジエチルエーテルで抽出する。(c) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(cyclohexy-3- enyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyloxy-23 ．． 25-dimethoxy-13, 19, 21. , 27-titramethyl-11 ．． 28-dioxa-4-azatricyclo 1:22. 3. 1.　0’・9〕 Octacos-18-en-2, 3, 10. 16-tetraonecopper acetate (n) Dissolution of the product of step (b) (320s+g) in glacial acetic acid (8 ml) containing Heat the liquid at 85°C for 5 minutes. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into saturated sodium bicarbonate solution. It is poured into an aqueous thorium solution and then extracted with diethyl ether.

この有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、種水性塩酸（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ／、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（２８０す）を得た。This organic extract was combined with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, seeded with aqueous hydrochloric acid (IN) and Wash with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dry (MgSO4), filter, and then Concentrate in vacuo to obtain an oil. Hexane with stepwise increase in acetone as eluent By chromatography on silica using The title compound (280 s) was obtained.

（ｄ）　１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロヘキシ −３−エニル）−１−メチルビニル）−２３，２５＝ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアセトニトリル（２０ｍｌ）中の工程（Ｃ）の生成物（２８０ｍ＋９）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（４ｔ／）を加える。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出する。合したエーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（０，２２７９）を得た。(d) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclohexy -3-enyl)-1-methylvinyl)-23,25=dimethoxy-13,19, 21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22 ,3,1,0'・9]octacosu-18-ene-2,3,10,16-tetrao Solution of the product of step (C) (280m+9) in acetonitrile (20ml) 40% aqueous hydrofluoric acid (4t/) is added to. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was poured into diethyl ethyl ethyl ether. Extract with ether. The combined ether extracts were diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After washing, drying (MgSO4), filtering and concentrating in vacuo to obtain an oil. melt Chromatography on silica using stepwise hexane with acetone as release agent. The title compound (0,227 9) was obtained.

１ｉｓ（プラスマスプレー）：　７２０．５２（：Ｍ＋ＦＩ−２１１２０１’。1is (plasma spray): 720.52 (:M+FI-211201'.

７３８．５０［１１＋Ｈ−ＦＩ２０］“：　７５６．５８ＣＭ＋Ｉ’ｌ）“；　７７３．５３ＣＭ＋ＮＨ，）’ＭＳ（ＦＡＢ）：　８４０．８１ＣＭ＋Ｉ？ｂｌ ”Ｉ３ＣＮＭＲ６：　（ｙｌジャーロータ？−）　２１２．５（Ｃ１６）；１９６．２（Ｃ２）：　１６８．９（ＣＩＯ）：　１６４．６（Ｃ３）：　１３８．８（Ｃ１９）；１３５．５（Ｃ４０）；　１３１．４（Ｃ３１）；　１３１．２（Ｃ２９）；　１２６．９（Ｃ３４）：１２５．９（Ｃ３５）：　１２２．４（Ｃ１８）：　ＩＬ６．５（Ｃ４１）；　９６．９（ＣＬ）＋７７．４（ＣＩ２）；　７６．５（Ｃ２３）：　７３．５（Ｃ２５）＋　７２．７（Ｃ２４）：　６９．９（ＣＩ４）；　５６．５（Ｃ９）；　５２．７（Ｃ１７）；　４ｇ、５（Ｃ２０）；　４３．４（Ｃ１５）；２６．１（Ｃ２１）：　２０．３（Ｃ４３）；　１３．８（Ｃ３０）；　９．４（Ｃ３８）実施例　５０ ■、１４−ジヒドロキシー１２−　［２−（シクロヘキシ−３−二ニル〕−１− メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４９の方法を使用して実施例４゜（ａ）の標記化合物から製造した。738.50[11+H-FI20]": 756.58CM+I'l)"; 773.53CM+NH,)'MS(FAB):840.81CM+I? bl "I3CNMR6: (yl jar rotor?-) 212.5 (C16); 19 6.2 (C2): 168.9 (CIO): 164.6 (C3): 138. 8 (C19); 135.5 (C40); 131.4 (C31); 131.2 (C29); 126.9 (C34): 125.9 (C35): 122.4 ( C18): IL6.5 (C41); 96.9 (CL) + 77.4 (CI2) ; 76.5 (C23): 73.5 (C25) + 72.7 (C24): 6 9.9 (CI4); 56.5 (C9); 52.7 (C17); 4g, 5( C20); 43.4 (C15); 26.1 (C21): 20.3 (C43) ; 13.8 (C30); 9.4 (C38) Example 50 ■, 14-dihydroxy-12-[2-(cyclohexy-3-dinyl]-1- methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-nityl 13.19.21 ．． 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3 ,1,0'・9]Octacosu-18-ene-2,3,10,16-tetraone standard The compound was prepared from the title compound of Example 4(a) using the method of Example 49. Built.

Ｉ５（ＦＡＢ）：　８２９［Ｎ＋Ｒｂ）”実施例　５１１．１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロヘキシ−３−工二ル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　■−ヒドロキシー１２−　［２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −２３，２５−ジメトキシ−１フーブロビルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−　’）ｒキ”ｔ　−４−７ｆトリジ’）ｃｙ　［２２，３，１，０’−９）オクタニス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例３９（ａ）〜（ｄ）の方法によって、１．１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テト５　オン（Ｗｏ　８９１０５３０４、例１０）から製造した。I5 (FAB): 829 [N+Rb)” Example 51 1.14-dihydroxy-12-C2-(cyclohexy-3-endyl)-1-methane [chiruvinyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19.21. 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,04・9] octacosu-18-ene-2,3,10,16-tetraone (a ) ■-Hydroxy-12- [2-(4(S)-hydroxy-3-methoxy (chlorohexyl)-1-methylvinyl]-14-t-butyldimethylsilyloxy -23,25-dimethoxy-1fubrovir-13.19.21.27-citra Methyl-11.28-')rki't-4-7ftridi')cy[22,3 , 1,0'-9) octanis-18-ene-2,3,10,16-tetraone standard The above compound was prepared by the method of Example 39(a) to (d) to obtain 1,14-dihydroxy C-12-C2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methy rubinyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19.21.2 7-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1 ,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tet5one (W o 89105304, Example 10).

（ｂ　）　１．１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロヘキシ−３−エニル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１、ｏ４・９］オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４９の方法によって、工程（ａ）の生成物から製造した。(b) 1.14-dihydroxy-12-C2-(cyclohex-3-enyl )-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-17-broby-13.1 9.21.27-Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[ 22,3,1,o4・9]octacosu-18-ene-2,3,10,16-tet The Raon title compound is prepared from the product of step (a) by the method of Example 49. did.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　８４３（ｌｉ＋Ｒｂ３”実施例　５２１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロヘキシ−３−エニル）− １−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリジ’ｙ　ｏ　（２２，３，１，Ｏ”）　オフ９　コス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４（Ｓ　）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７〜テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例３９（ａ）〜（ｄ）の方法によって、１７−アリル−１− ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）− １−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１（１，１６−テトラオン（ｆ０８９１０５３０４、例１７）から製造した。MS (FAB): 843 (li+Rb3” Example 52 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(cyclohex-3-enyl)- 1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tet lamethyl-11,28-dioxa-4-azatridi'y o (22,3,1, O”) off-9 cos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(4(S))-hydroxy cy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dime Toxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4- azatricyclo(22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3, 10,16-tetraone The title compound was prepared from 17-allyl-1- by the method of Example 39(a) to (d). Hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)- 1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tito Ramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'・ 9] Octacos-18-ene-2,3,1 (1,16-tetraone (f0891 05304, Example 17).

（ｂ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（シクロヘキシ−３−エニル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１，６−テトラオン標記化合物は、実施例４９（ａ）〜（Ｃ）の方法によって、工程（ａ）の生成物から製造した。(b) 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(cyclohexy-3-ethyl Nyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,21, 27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,04・9] Octacos-18-ene-2,3,10,1,6-tetraone standard The compound described above is prepared from the product of step (a) by the method of Example 49(a)-(C). Manufactured by

実施例　５３１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロヘキシ−３−工二ル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−二ンー２．３．１０．１６−テトラオン（ａ）　１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例３９（ａ）〜（ｄ）の方法によって、１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’ ・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン〔実施例４８（ｂ）の生成物〕から製造した。Example 53 1-Hydroxy-12-[2-(cyclohexy-3-engineering)-1-methylvinyl )-23,25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27-tet lamethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'. 9] Octacos-18-2-2.3.10.16-tetraone (a) 1-hydroxy-12-C2-(4(S)-hydroxy-3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-nithi Ru 13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza Tricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10 ,16-tetraone The title compound was prepared from 1-hydroxy-1 by the method of Example 39(a)-(d). 2-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methyl vinyl -23,25-dimethoxy-17-nityl-13.19.21.27-te tramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0' ・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone [Example 48 (b) product].

ＭＳ（ＦＡＲ）：　８６１０１＋Ｒｂ）”（ｂ）　１−ヒドロキシ−１２−（２ −（シクロヘキシ−３−エニル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１，１’、２８− ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，、Ｏ’・９〕オクタコスー１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４９（ａ）〜（ｃ）の方法によって、工程（ａ）の生成物から製造した。MS(FAR): 86101+Rb)”(b) 1-hydroxy-12-(2 -(cyclohex-3-enyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy C-17-nityl-13.19.21.27-tetramethyl-1,1',28- Dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,,O'・9)octacosu18 -ene-2,3,10,16-tetraone The title compounds of Examples 49(a) to ( Prepared from the product of step (a) by method c).

実施例　５４１−ヒドロキシ−１２−（２−（シクロヘキシ−３−工二ル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ＝４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’ ・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１− ヒドロキシ−１２−（２−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ −４＝アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下、乾燥ジクロロメタン（１２翼ｌ）中の１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（１０８９１０５３０４、例１２）　（０，３９）の冷却（−１０℃）撹拌溶液に、出発物質が残留しなくなるまで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，１ｍｊりを加える。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。このエーテル抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、種水性塩酸（ＩＮ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（１１ｇＳ０４）　Ｌ、濾過しそして次に真空濃縮して油として標記化合物（３００ｍｇ）を得た。Example 54 1-Hydroxy-12-(2-(cyclohexy-3-enyl)-1-methyl vinyl )-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19.21.27-te tramethyl-11,28-dioxa=4-azatricyclo(22,3,1,0' ・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (a) 1- Hydroxy-12-(2-(4-trifluoromethylsulfonyloxy-3-methane) Toxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-1 7-broby-13.19.21.27-tetramethyl-11,28-dioxa -4=azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2 ,3,10,16-tetraone 1-hydroxy-12-[2-( 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23 ,25-dimethoxy-17-broby-13.19.21.27-tetramethyl -11,28-dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'・9]oc Tacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone (1089105304 , Example 12) No starting material remains in the cooled (-10°C) stirred solution of (0,39). Add trifluoromethanesulfonic anhydride (0.1 mj) until To the solution, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the reaction mixture was diluted with diethyl ether. Extract with This ether extract was combined with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and aqueous salts. acid (IN) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution and dried (11 g S04 ) L, filtered and then concentrated in vacuo to give the title compound (300 mg) as an oil. Ta.

（ｂ）　１−ヒドロキシ−１２−［２−（４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンシリカ（１８ｇ、Ｍｅｒｃｋ　ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（３００ｍｇ）の溶液に加える。それから、揮発性物質を室温で真空中で除去しそして得られた自由に流動する粉末を８ ℃で１６時間貯蔵する。これを、トリエチルアミンを含有するアセトンで洗浄しそして溶剤を真空中で蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン勾配の＾、キサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（７ｈｇ）を得た。(b) 1-hydroxy-12-[2-(4(S)-hydroxy-3-methoxy) cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-bro Biru 13.19.21.27-thitramethyl-11.28-dioxa-4-a zatricyclo(22,3,1,0'・9)octacos-18-ene-2,3,1 0,16-tetraone Silica (18g, Merck Kieselgel 60) was added to dichloromethane. Add to a solution of the product of step (a) (300 mg) in (100 ml). Or is it? The volatile materials were removed in vacuo at room temperature and the resulting free-flowing powder was Store at ℃ for 16 hours. This was washed with acetone containing triethylamine. The solvent is then evaporated in vacuo to obtain the oil. Acetone gradient as eluent, xa By chromatography on silica using The title compound (7hg) was obtained.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　７７２．８３ＣＭ＋Ｈ−１１２０）”；　８１２．８５［Ｍ＋Ｎａ）＋；　８７４．６５〔輩＋Ｒｂ″Ｊ“ 目ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　（メジャーロータマー）２１２．２（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）；　１６９．２（ＣＩＯ）；　１６５．１（Ｃ３）；　１３８．０（Ｃ１９）＋　１３１．３（Ｃ２９）；　１３０．２（Ｃ３１）；　１２４．１（Ｃ１８）；　９７．２（Ｃ１）：　７５．３（Ｃ２３）：　６９（Ｃ３５）；　５６．１（Ｃ９）；　５３．４（Ｃ１７）；４９．１（Ｃ２０）；、３７．７（Ｃ５）：　３４．９（Ｃ１３）；　３４．５（Ｃ２７）：　３０．５（Ｃ３２）；　２６．３（Ｃ２１）；　２０．８（Ｃ７）：　２０．３（Ｃ４１）（Ｃ）　１−ヒドロキシ−１２−［２−（シクロヘキシ−３−エニル）−１ −メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−ブロビルー１３．１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３゜１．０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例４９（ａ）〜（ｃ）の方法によって、工程（ａ）の生成物から製造した。MS (FAB): 772.83CM+H-1120)"; 812.85[M +Na)+；874.65　+Rb″J″ Eye CNMR (CDCI,) δ: (major rotamer) 212.2 (C16) ; 196.2 (C2); 169.2 (CIO); 165.1 (C3); 138.0 (C19) + 131.3 (C29); 130.2 (C31); 124.1 (C18); 97.2 (C1): 75.3 (C23): 69 ( C35); 56.1 (C9); 53.4 (C17); 49.1 (C20); , 37.7 (C5): 34.9 (C13); 34.5 (C27): 30. 5 (C32); 26.3 (C21); 20.8 (C7): 20.3 (C4 1) (C) 1-hydroxy-12-[2-(cyclohex-3-enyl)-1 -methylvinyl]-23,25-dimethoxy-17-brobyl-13.19.2 1.27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22, 3゜1.04・9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone The title compound was prepared from the product of step (a) by the method of Example 49(a)-(c). Manufactured from.

実施例　５５１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−シクロへキシル−１−メチルビニル）− ２３，２５−ジメトキシ−１７−プロピル−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６−テトラオン乾燥メタノール（１２ｍＡ’）中の実施例４９の生成物（６０１９）の溶液に、１０％Ｐｄ付炭素（１００−９）を加えそして得られた懸濁液を、水素の雰囲気下で水浴中で１時間撹拌する。Example 55 1.14-dihydroxy-12-(2-cyclohexyl-1-methylvinyl)- 23,25-dimethoxy-17-propyl-13,19,21,27-tetrame Chil-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone A solution of the product of Example 49 (6019) in dry methanol (12 mA') 10% Pd on carbon (100-9) was added and the resulting suspension was placed in an atmosphere of hydrogen. Stir in a water bath for 1 hour.

それから、反応混合物を濾過しそして真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（４４ｍｇ）を得た。The reaction mixture is then filtered and concentrated in vacuo to obtain an oil. Acetic acid as eluent Chromatography on silica using stepwise increasing amounts of hexane By doing so, the title compound (44 mg) was obtained as a platform.

ＭＳ（プラスマスブレー）：　７２４．５６［璽＋Ｈ−２１１２０〕”；　７４２．５４［Ｍ＋Ｈ−■２０〕“；　７６０．６３ＣＭ＋Ｈ）”：　７７７．６１［１１＋ＮＨ４〕”ＭＳ（ＦＡＢ）：　８４４．８６［置＋Ｒｂ）“＋３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　δ：　（メジャーロータマー）２１３．１（Ｃ１６）；　１９５．９（Ｃ２）；　１６８゜７（ＣＩＯ）：　１６４．４（Ｃ３）；　１３ｇ、０（Ｃ１９）；　１３１．９（Ｃ３１）；　１３０．３（Ｃ２９）；　１２３（Ｃ１８）；　９６．７（ＣＩ）；　７４．９（Ｃ２３）＋　７３．３（Ｃ２５）；　７２．５（Ｃ２４）；　６９．８（Ｃ１４）；５６．３（Ｃ９）；　５２．６（Ｃ１７）：　４８．３（Ｃ２０）；　４３．１（Ｃ１５）；　３９．３（Ｃ１３）；　３８．８（Ｃ５）；　３６．２（Ｃ３２）；　３４．２（Ｃ２７）；　２０．１（Ｃ４３）；９．２（Ｃ３８）実施例　５６１．１４−ジヒドロキシ−１２−（２−シクロへキシル−１−メチルビニル］　 −２３，２５−ジメトキシ−１７−ニチルー１３、１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６−テトラオン乾燥メタノール（４ｓ＋１）中の実施例５０の生成物（１５ｍｖ）の溶液に、１０％Ｐｄ付炭素（６ｍｇ）を加えそして得られた懸濁液を、水素の雰囲気下で水浴中で１時間撹拌する。MS (plasma brake): 724.56 [Seal + H-21120]”; 74 2.54 [M+H-■20] “; 760.63CM+H)”: 777.61 [11+NH4]”MS (FAB): 844.86 [position+Rb)”+3c N MR (CDCA’3) δ: (Major rotamer) 213.1 (C16); 195.9 (C2); 168°7 (CIO): 164.4 (C3); 1 3g, 0 (C19); 131.9 (C31); 130.3 (C29); 1 23 (C18); 96.7 (CI); 74.9 (C23) + 73.3 (C 25); 72.5 (C24); 69.8 (C14); 56.3 (C9); 52.6 (C17): 48.3 (C20); 43.1 (C15); 39. 3 (C13); 38.8 (C5); 36.2 (C32); 34.2 (C2 7); 20.1 (C43); 9.2 (C38) Example 56 1.14-dihydroxy-12-(2-cyclohexyl-1-methylvinyl) -23,25-dimethoxy-17-nithyl-13,19.21.27-tetrame Chil-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'・9) Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone To a solution of the product of Example 50 (15mv) in dry methanol (4s+1) was added 1 0% Pd on carbon (6 mg) was added and the resulting suspension was dissolved in water under an atmosphere of hydrogen. Stir in bath for 1 hour.

反応混合物を、濾過しそして真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（１４ｍｇ）を得た。The reaction mixture is filtered and concentrated in vacuo to give an oil. Acetone as eluent Chromatography on silica using graded hexane The title compound (14 mg) was obtained as a foam.

ｌｌ５（ＦＡＢ）：　８３１［麗＋Ｒｂ〕”実施例　５７１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−シクロへキシル−１＝メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１７−エチル＝１３、１９．２１．２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２゜３．１．０’・９〕オクタコス −１８−エン−２、３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例５５の方法によって、実施例５３の生成物から製造した。ll5 (FAB): 831 [Rei+Rb]” Example 57 1-hydroxy-12-C2-cyclohexyl-1=methylvinyl]-23,2 5-dimethoxy-17-ethyl=13,19.21.27-tetramethyl-11 ,28-dioxa-4-azatricyclo[22゜3.1.0'・9]octacos -18-ene-2,3,10,16-tetraone The title compound was prepared from the product of Example 53 by the method of Example 55.

実施例　５８１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−シクロへキシル−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１７−プロピル＝１３、１９．２１．２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６−テトラオン標記化合物は、実施例５５の方法によって実施例５４の生成物から製造した。Example 58 1-hydroxy-12-C2-cyclohexyl-1-methylvinyl)-23, 25-dimethoxy-17-propyl=13,19.21.27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octa Cos-18-ene-2,3,10,16-tetraone The title compound was prepared from the product of Example 54 by the method of Example 55.

実施例　５９１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０ ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下、２，６−シメチルピリジン（５禦／）を含有する乾燥シロロメタン（２５ｍｌり中（７）ＦＲ−９００５０６（１９）の冷却（０℃）撹拌溶液に、すべての出発物質が消失するまで、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２＋ｍ／）を加７える。それから反応混合物を水で反応停止（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）　Ｌ／そして、室温で５分撹拌した後、ジェルエーテルで抽出する。このエーテル抽出液を、稀水性塩酸（ＩＮ）（Ｘ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｌ）　シ、濾過し次に真空濃縮して油として標記化合物（１２８ｇ）を得た。Example 59 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(3-methoxycyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,21 ,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3 ,1,0'・9]octacos-18-ene-3,10,16-trione (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(4-t-butyldimethylsilyl) Oxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t-buty dimethylsilyloxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27- Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0 '・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Under nitrogen, dry chloromethane (2 Add all the ingredients to a cooled (0°C) stirred solution of (7) FR-900506 (19) in 5 ml. t-butyldimethylsilyl triflate (2+m /) is added. The reaction mixture was then quenched with water. /Then, after stirring at room temperature for 5 minutes, extract with gel ether. This ether extraction The effluent was mixed with dilute aqueous hydrochloric acid (IN) (X2), saturated aqueous sodium bicarbonate solution and food. Washed with brine, dried (MgSOl), filtered and concentrated in vacuo to yield an oil. A compound (128g) was obtained.

（ｂ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３゜２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，Ｏ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを含有するメタノール（１０（ｉｔｌ）中の工程（ａ）の生成物の溶液を、室温で１８時間撹拌する。それがら、揮発性物質を真空中で除去しそして残留物をジエチルエーテルに溶解する。このエーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し次に真空蒸発して淡黄色のホーム状物として標記化合物（０，９７９）を得た。(b) 17-allyl-1-hydroxy-12-C2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-14-t-butyldimethylsilyl Ryloxy-23゜25-dimethoxy-13,19,21,27-titramethyl -11.28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,O'・9]oc Tacos-18-ene-2,3,10,16-tetraonepyridinium p-toluene The product of step (a) in methanol (10 itl) containing the sulfonate The solution is stirred at room temperature for 18 hours. However, volatile substances can be removed in vacuo. and dissolve the residue in diethyl ether. This ether solution was diluted with saturated hydrogen carbonate. Thorium aqueous solution, dilute aqueous hydrochloric acid (IN), saturated sodium bicarbonate aqueous solution and food Washed with brine, dried (MgSO4), filtered and evaporated in vacuo to give a pale yellow powder. The title compound (0,979) was obtained as a solid.

（ｃ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−（イミダゾール− １−イル（チオカルボニル）オキシ）−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−ｔｇ−エン−２，３，１０，１６−テトラオン１．１′−チオカルボニルジイミダゾール（２ｇ）を含有する乾燥蒸留ジクロロエタン（４０ｍＡ’）中の工程（ｂ）の生成物（２８０−ｖ）の溶液を、窒素雰囲気下で３６時間加熱還流する。それから、揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／アセトン〔９：１〕を使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理して、ホーム状物として標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。(c) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-(imidazole- 1-yl(thiocarbonyl)oxy)-3-methoxycyclohexyl)-1-methoxy Chiruvinyl]-14-t-butyldimethylsilyloxy-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza tricycloC22,3,1,0'・9]octacos-tg-ene-2,3,10 , 16-tetraone 1,1'-thiocarbonyldiimidazole (2g) The product of step (b) (280-v) in dry distilled dichloroethane (40 mA') ) is heated to reflux under nitrogen atmosphere for 36 hours. Then, remove volatile substances It was removed in air and the residue was eluted with dichloromethane/acetone [9:1 ] using chromatography on silica and designated as home-like product. A compound (105 mg) was obtained.

（ｄ）　１７−アリル−１，２−ジヒドロキシ−１２−（２−１（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−３，１０，１６−トリオンＡＩＢＮ　（２，２’−ビスイソブチロニトリル）（３−９）を含有する乾燥ベンゼン（２５ｍＡ’）中の工程（Ｃ）の生成物（１０５諺ｇ）の溶液を、窒素下で４０℃に加熱する。次に、水素化トリブチル錫（０，ｂ＋／）を、注射器により滴加する。それから、温度を５分にわたって６０℃に上昇させそしてさらに、水素化トリブチル錫０．　Ｌｗｌを加える。それから、温度をさらに１０分にわたって９０℃に上昇させそしてさらに、水素化トリブチル錫０．１ｕｒｌを加える。さらに１０分後に、出発物質は残留しない。そして室温に冷却した後、揮発性゛物質を真空中で除去する。それからシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、油として標記化合物（８５舅ｇ）を得た。(d) 17-allyl-1,2-dihydroxy-12-(2-1(3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-14-t-butyldimethylsilyloxy C-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11, 28-dioxa-4-3,10,16-trione Dry base containing AIBN (2,2'-bisisobutyronitrile) (3-9) A solution of the product of step (C) (105 g) in nitrogen (25 mA') was added under nitrogen. Heat to 40°C. Next, add tributyltin hydride (0,b+/) into the syringe. Add a drop. Then the temperature was increased to 60°C for 5 minutes and further Tributyltin hydride 0. Add Lwl. Then increase the temperature for another 10 minutes. The temperature was then raised to 90°C, and 0.1 url of tributyltin hydride was added. Ru. After a further 10 minutes, no starting material remains. And after cooling to room temperature, it evaporates The harmful substances are removed in vacuo. then chromatographed on silica This gave the title compound (85 g) as an oil.

（ｅ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）’−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８− ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８− エン−２、３，１０，１６−テトラオン酢酸銅（ＩＩ）（１９）を含有する氷酢酸（ＩＴｏＡ’）中の工程（ｄ）の生成物（８５−９）の溶液を、８０℃に５分加熱する。(e) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(3-methoxycyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl)'-14-t-butyldimethylsilyloxy-2 3,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28- Dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18- En-2,3,10,16-tetraone Formation of step (d) in glacial acetic acid (IToA') containing copper(II) acetate (19) A solution of product (85-9) is heated to 80°C for 5 minutes.

次に、冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして、これをジエチルエーテルで抽出スる。それからこのエーテル抽出液を乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して浦を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン〔２：５〕を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することにより、ホーム状物として標記化合物（４０舅ｇ）を得た。The cooled reaction mixture was then poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and Extract this with diethyl ether. This ether extract was then dried (MgS 04) Filter and then concentrate in vacuo to obtain ura. Acetone/hexa as eluent The phosphor was purified by chromatography on silica using [2:5] The title compound (40g) was obtained as a foam.

（ｆ）　１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアセトニトリル（８ｍｌ）中の工程（ｅ）の生成物（４Ｔｏｇ）の溶液に、４０％水性弗化水素酸（１１／）を加える。室温で１時間撹拌した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注加しそして混合物をジエチルエーテルで抽出する。それからエーテル抽出液を、乾燥（ｉｔｇｓｏ、）　シ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（２０ｍｖ）を得た。(f) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19 ,21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(2 2,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetra To a solution of the product of step (e) (4Tog) in acetonitrile (8ml), Add 40% aqueous hydrofluoric acid (11/). After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture was The mixture was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the mixture was dissolved in diethyl ether. Extract with The ether extract was then dried (itgso), filtered and then Concentrate in vacuo to obtain an oil. Hexane with stepwise increase in acetone as eluent By chromatography on silica using The title compound (20 mv) was obtained.

ＭＳ（プラズマスプレー）＋　７５２．７３ＣＭ＋ト２１１２０：ｌ“；　７７０．７６ＣＭ＋Ｈ−Ｈ２０）　”；　７８８．７７〔Ｍ＋＋１）“；　８０５．７９１：Ｍ＋ＮＨ，）”Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）　δ：　（メジャーロータマー）２１２．９（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）；　１６９（ＣＩＯ）；　１６４．７（Ｃ３）：　１３９．０（１９）；１３５．６（Ｃ４１）＋　１３１．６（Ｃ２９）；　１３０．５（Ｃ３１）：　１２２．４（Ｃ１８）；１］、６．７（Ｃ４２）；　９７（ＣＩ）＋　７８．９（Ｃ３４）；　７７（Ｃ１２）：　７５．２（Ｃ２３）；　７３．７（Ｃ２５）；　７２．８（Ｃ２４）；　７０．１（Ｃ１４）；　５６．４（Ｃ９）：５２．７（Ｃ１７）；　４ｇ、５（Ｃ２０）；’　４３．１（Ｃ１５）；　３９．７（Ｃ１３）：　３９．２（Ｃ５）；　２６．３（Ｃ２１）；　２１．２（Ｃ７）；　２０．５（Ｃ４４）；　１４．１（Ｃ３０）：９、４（Ｃ３９）（ｇ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２ −３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−３，１０，１６−トリオン硫化水素を、ピリジン（２ｍｌ＞およびジメチルホルムアミド（０，１１７７）中の工程（ｆ）の生成物（４０厘ｇ）の溶液に、室温で２時間気泡導入する。室温で４時間放置した後に、稀水性塩酸を加えそして反応混合物を酢酸エチルで抽出する。それから酢酸エチル抽出液を、乾燥（ＭｇＳ０４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮する。溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（２５ｍｚ）を得た。MS (plasma spray) + 752.73CM + 21120:l"; 77 0.76CM+H-H20)"; 788.77 [M++1)"; 805. 791:M+NH,)"I3CNMR(CDCA'3) δ: (Major low Tamer) 212.9 (C16); 196.2 (C2); 169 (CIO); 164.7 (C3): 139.0 (19); 135.6 (C41) + 13 1.6 (C29); 130.5 (C31): 122.4 (C18); 1], 6.7 (C42); 97 (CI) + 78.9 (C34); 77 (C12) : 75.2 (C23); 73.7 (C25); 72.8 (C24); 7 0.1 (C14); 56.4 (C9): 52.7 (C17); 4g, 5 (C 20);' 43.1 (C15); 39.7 (C13): 39.2 (C5) ; 26.3 (C21); 21.2 (C7); 20.5 (C44); 14 ．． 1 (C30): 9, 4 (C39) (g) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3-methoxysilyl) (chlorohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19, 21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo(22 -3,1,0'・9]octacos-18-ene-3,10,16-trione sulfide Hydrogen in pyridine (2 ml) and dimethylformamide (0,1177) Air is bubbled through the solution of the product of step (f) (40 g) for 2 hours at room temperature. at room temperature After standing for 4 hours, dilute aqueous hydrochloric acid was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. Ru. The ethyl acetate extract was then dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo. Shrink. Chromatography on silica using ethyl acetate as eluent By doing so, the title compound (25mz) was obtained as a platform.

ＭＳ（ＦＡＢ）：　８５８［Ｍ＋Ｒｂｌ”；　７９６１：Ｍ＋Ｎａ〕’；　７７４［Ｍ＋［”；　７５６（Ｍ−ＯＨ）　” ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　δ：　２１４．３（Ｃ１６）；　１７４（Ｃ３）；　１６９．４（１０）；　１４１．２（Ｃ１９）＋　１３５．４（Ｃ４１）；　１３１．６（Ｃ２９）；　１２９．８（Ｃ３１）；　１２１．４（Ｃ１８）；　１１６．６（Ｃ４２）；　９７．８（ＣＩ）：　７８．９（Ｃ３４）：　４８．４（Ｃ２０）：　２０．７（Ｃ７）；　１４．３（Ｃ３０）；　９．７（Ｃ３９）実施例　６０１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー　１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンおよび１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１，１３，１９，２１，２７−ペンタメチル−１１、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン（ａ）１７−アリル−１−クロロ−１４−ヒドロキシ−１２−［２− （４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２、３，１０，１６−テトラオン乾燥ジクロロメタン（２５舅り中のＦＲ−９００５０６（５００１１９）の溶液を、１分にわたって、窒素下で乾燥ジクロロメタン（２０ｔＩり中の塩化チオニル（０，４５ｍ１）およびピリジン（１，１１＋＊ｊりの撹拌冷却（０℃）溶液に滴加する。２０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えそして混合物を室温で２０分撹拌する。有機抽出液を、分離しそして稀水性塩酸（ＬＭ、２０＋＋１）　、水（２０８／）および食塩水（１０ｍＡ’）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濾過し次に真空中で蒸発して油として標記化合物（５１２１１９）を得た。MS (FAB): 858 [M+Rbl”; 7961:M+Na]’; 77 4 [M+[”; 756 (M-OH)” "CNMR (CDC/3) δ: 214.3 (C16); 174 (C3); 169.4 (10); 141.2 (C19) + 135.4 (C41); 131.6 (C29); 129.8 (C31); 121.4 (C18); 116.6 (C42); 97.8 (CI): 78.9 (C34): 48. 4 (C20): 20.7 (C7); 14.3 (C30); 9.7 (C39 ) Example 60 17-allyl-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxy) cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,1 9,21,27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo C22,3,1,0'・9]octacos-18-en-2,3,10,16-te Traon and 17-allyl-14-hydroxy-12-C2-(4-hydroxy-3-methoxy cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-1,13 ,19,21,27-pentamethyl-11,28-dioxa-4-azatricic B [22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16- Tetraone (a) 17-allyl-1-chloro-14-hydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23 ,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-di Oxa-4-azatricyclo[22,3,1,04.9]octacos-18-e -2,3,10,16-tetraone A solution of FR-900506 (500119) in dry dichloromethane (25 g) of thionichloride in dry dichloromethane (20 tI) under nitrogen for 1 min. A stirred and cooled (0°C) solution of Add dropwise. After 20 minutes, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and the mixture Stir for 20 minutes at room temperature. The organic extract was separated and diluted with dilute aqueous hydrochloric acid (LM, 20+ +1), washed with water (208/) and saline (10 mA’), dried (MgS 04) Filter and evaporate in vacuo to yield the title compound (512119) as an oil. Obtained.

（ｂ）１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３− メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テ１７−アリル−１４−ヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１，１３，１９，２１，２７−ベンタメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下の乾燥ジエチルエーテル（２０ｍ／）中の沃化鋼（Ｉ）（４６３１１９）の冷却（−５０℃）撹拌懸濁液に、エーテル中のメチルリチウムの稀（１，１Ｍ　’Ｉ溶液（４，４２＋＋１）を加える。(b) 17-allyl-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-1 3,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatolysi Kuro[22,3,1,04・9]octacos-18-en-2,3,10,16 -te17-allyl-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methane) (toxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-1 ,13,19,21,27-bentamethyl-11.28-dioxa-4-azato Recyclo(22,3,1,0'・9)octacos-18-ene-2,3,10, 16-tetraone Iodized steel (I) (463119) in dry diethyl ether (20 m/) under nitrogen To a cooled (-50 °C) stirred suspension of dilute (1,1 M Add 'I solution (4,42++1).

−４０℃で３０分撹拌した後に、反応混合物を一７０℃に冷却しそして乾燥エーテル（２０ｍｌ）中の工程（ａ）の生成物（４０（ｂｇ）の溶液を滴加する。２０分撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えそして反応混合物を室温に加温する。それから、エーテル層を分離しそして水（２０ｍｆ）および食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。それから、シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、第１の標記化合物の第１の異性体（異性体Ａ、５す）、第１の標記化合物の第２の異性体（異性体Ｂ　１２０１１９）および第２の標記化合物（４，５属９）を得た。After stirring for 30 minutes at -40°C, the reaction mixture was cooled to -70°C and dried in air. A solution of the product of step (a) (40 (bg)) in solution (20 ml) is added dropwise. After stirring for 0 min, saturated aqueous ammonium chloride solution was added and the reaction mixture was brought to room temperature. Warm up. Then, the ether layer was separated and water (20mf) and saline solution ( 20 ml), dried (MgSO<), filtered and evaporated in vacuo to obtain an oil. Ru. The first target is then chromatographed on silica. The first isomer of the title compound (isomer A, 5S), the second isomer of the first title compound (isomer B 120119) and the second title compound (genus 4,5 9) were obtained.

ＭＳ（ＦＡＢ）　：異性体Ａ　−７７０，８［輩＋■−１１２０〕’；　７８８．８［麗＋■］”；　８１０．８〔蓋＋Ｎａｐ”；　８７２．６ＣＭ＋Ｒｂ）”異性体Ｂ　−８７２，４［トＲｂｌ”″第２の標記化合物−７８４，８［輩＋Ｈ−ＬＯ）”＋８０２．８ＣＭ＋Ｈ）’：８２４、８　ＣＭ＋Ｎａ′ｌ”；　８８６．５ＣＭ＋Ｒｂ） ”１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣら）δ：異性体Ａ　−２１１，４（Ｃ１６）；　２００．７（Ｃ２）：　１６９（ＣＩＯ）；１６５．６（Ｃ３）：　１３９．６（Ｃ１９）：　１３５．７（Ｃ４１）；　１３１．９（Ｃ３１）；１３１．２（Ｃ２９）；　１２２．４（Ｃ１８）；　１１６．５（Ｃ４２）＋　８４．２（Ｃ３４）；８０．５（Ｃ／１２）；　７８．３（Ｃ１）；　７６．９（Ｃ２３）：　７５．２（Ｃ２４）；　７４．９（Ｃ２５）：　７３．５（Ｃ３５）：　６ｇ、５（Ｃ１４）：　５３．４（Ｃ１，７）；　５２（Ｃ９）；４７．７（Ｃ２０）；　４５．５（Ｃ１５）：　４４．３（Ｃ５）；　４０．１（Ｃ１３）；　３５．２（Ｃ４０）；　３４．９（Ｃ３２）；　３４．８（Ｃ２２）；　３４．６（Ｃ３３）；　３２．７（Ｃ２６）；　３１．５（Ｃ２７）；　３１．２（Ｃ３６）；　３０．５（Ｃ３７）：　２７．１（Ｃ２１）＋　２５．８（Ｃ８）：　２４．９（Ｃ６）；　２０．８（Ｃ７）：　２０．５（Ｃ４４）：１７．１（Ｃ４３）；　１６．４（Ｃ４７）；　１３．３（Ｃ３０）：　１０．１（Ｃ３９）異性体Ｂ　−２１３，２（Ｃ１６）；　１９７（Ｃ２）；　１７０．２（ＣＩＯ）、：１６３．８（Ｃ３）；　１３７．３（Ｃ１９）；　１３５．２（Ｃ４１）：　１３１．９（Ｃ２９）、；１２８．５（Ｃ３１）；　１２３．４（Ｃ１８）；　１１６．７（Ｃ４２）；　８４．１（Ｃ３４）：：８３．５（ＣＩ）；　７９．３（Ｃ１２）；　７０．２（Ｃ１４）；　５５．９（Ｃ９）；　５１．ｙ９（Ｃ１７）；　４９．２（Ｃ２０）；　４４．７（Ｃ１５）；　４０（Ｃ５）；　４０．１（Ｃ１３）；３８．５（Ｃ４０）；　１０．１（Ｃ３９）第２の標記化合物　−２１２，４（Ｃ１６）：　２０３−３（Ｃ２）：１６９．４（ＣＩＯ）；　１６７（Ｃ３）；　１３９．１（Ｃ１９）：　１３５．６（Ｃ４１）；　１３１．．１８（Ｃ２９）；　１２９．７（Ｃ３１）；　１２３（Ｃ１８）；　１１６．６（Ｃ４２）；　８４．、’２（Ｃ３４）；　８２．９（ＣＩ）；　７７．３（Ｃ１２）；　６９．７（Ｃ１４）；　５２．５（Ｃ１７）：；５２（Ｃ９）；　４７．７（Ｃ２０）；　４５．２（Ｃ１５）；　４４（Ｃ５）；　３９．９（Ｃ１３Ｃ）；１４．１（Ｃ４８）；　１０（Ｃ３９）異性体ＡおよびＢは、Ｃ１におけるそれらの立体化学において相異する。MS (FAB): Isomer A -770,8[Kai+■-1120]’; 788.8[Rei+■]”; 810.8 [Lid+Nap"; 872.6CM+Rb)" Isomer B -872 ,4[Rbl""Second title compound-784,8[H+H-LO)"+802 ．． 8CM+H)’: 824, 8CM+Na’l”; 886.5CM+Rb) “13CNMR (CDC et al.) δ: Isomer A -211,4 (C16); 200.7 (C2): 169 (CIO ); 165.6 (C3): 139.6 (C19): 135.7 (C41); 131.9 (C31); 131.2 (C29); 122.4 (C18); 116.5 (C42) + 84.2 (C34); 80.5 (C/12); 78 ．． 3 (C1); 76.9 (C23): 75.2 (C24); 74.9 (C 25): 73.5 (C35): 6g, 5 (C14): 53.4 (C1,7 ); 52 (C9); 47.7 (C20); 45.5 (C15): 44.3 (C5); 40.1 (C13); 35.2 (C40); 34.9 (C32 ); 34.8 (C22); 34.6 (C33); 32.7 (C26); 31.5 (C27); 31.2 (C36); 30.5 (C37): 27. 1 (C21) + 25.8 (C8): 24.9 (C6); 20.8 (C7) : 20.5 (C44): 17.1 (C43); 16.4 (C47); 13 ．． 3 (C30): 10.1 (C39) isomer B -213,2 (C16); 197 (C2); 170.2 (CIO), : 163.8 (C3); 137. 3 (C19); 135.2 (C41): 131.9 (C29); 128. 5 (C31); 123.4 (C18); 116.7 (C42); 84.1 (C34)::83.5(CI); 79.3(C12); 70.2(C14 ); 55.9 (C9); 51. y9 (C17); 49.2 (C20); 44.7 (C15); 40 (C5); 40.1 (C13); 38.5 (C4 0); 10.1 (C39) Second title compound -212,4 (C16): 2 03-3 (C2): 169.4 (CIO); 167 (C3); 139.1 ( C19): 135.6 (C41); 131. ．． 18 (C29); 129. 7 (C31); 123 (C18); 116.6 (C42); 84. ,’2 (C34); 82.9 (CI); 77.3 (C12); 69.7 (C14 ); 52.5 (C17):; 52 (C9); 47.7 (C20); 45. 2 (C15); 44 (C5); 39.9 (C13C); 14.1 (C48) ; 10(C39) isomers A and B differ in their stereochemistry at C1 They are different.

実施例　６１１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（シクロペンチルー３− メタノール（メチルエーテル））−１−メチルビニル］　、−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン三弗化硼素ジエチルエーテレート（０，１４１）を含有するジエチルエーテル（２ｍＡ’）中の実施例１０（ａ）の化合物（７３１９）の溶液に、ジアゾメタンのエーテル溶液を加える。室温で３０分放置した後、揮発性物質を真空中で除去しそして残留物を溶離剤としてヘキサン／アセトン［４：１）を使用して、シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として１７−アリル−１−ヒドロキソ−１２−［２−（シクロペンチルー３−メタノール（メチルエーテル））−１−メチルビニル〕−２３、２５−ジメトキシ−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８ −ジオキサ−４−アザトリシクロ（２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン（２０菖ｇ）を得た。これをアセトニトリル（５＋ｗｌ）に溶解しそしてそれから４０℃水性弗化水素酸（０，５ｍＡ ’）を加える。室温で７５分撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注加しそして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ｌｌｇｓｏ＜）　Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてアセトン／ヘキサン（１：３）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（１０ｍ＋９）を得た。Example 61 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2-(cyclopentyl-3- Methanol (methyl ether)-1-methyl vinyl], -23,25-dime Toxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4- azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3, 10,16-tetraone Diethyl ether containing boron trifluoride diethyl etherate (0,141) A solution of the compound (7319) of Example 10(a) in 2 mA') was added with diazomethane Add an ethereal solution of After standing for 30 minutes at room temperature, volatile substances were removed in vacuo. and the residue was purified using silica using hexane/acetone [4:1] as eluent. 17-aryl as a home-like product by chromatography on -1-hydroxo-12-[2-(cyclopentyl-3-methanol (methyl ether))-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-14-t-buty dimethylsilyloxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28 -dioxa-4-azatricyclo(22,3,1,0'・9]octacos-18 -ene-2,3,10,16-tetraone (20 g) was obtained. Add this to acetonate Tolyl (5+wl) and then 40°C aqueous hydrofluoric acid (0,5 mA ’). After stirring at room temperature for 75 minutes, the reaction mixture was poured into ethyl acetate. Wash with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, and dry (llgso<). L, filtered and then evaporated in vacuo to obtain an oil. Acetone/hexane (1 :3) by chromatography on silica using The title compound (10m+9) was obtained as a solid.

”ＣＮＩＩＲ（ＣＤＣＩ！ｘ）δ：　（メジャーロータマー）２１３．８（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）；　１６８．９（ＣＩＯ）；　１６４．９（Ｃ３）＋　１３８．９（Ｃ１９）：　１３５．６（Ｃ４０）：　１２２．５（Ｃ１ｇ）；　１１６．６（Ｃ４１）；　９’７（ＣＩ）；　７７．４（Ｃ１２）：　７５．２（Ｃ２３）；　７０．１（Ｃ１４）；　５８．５（シクロペンチルＣ１１２０ＣＩ’１３）；　５６．３（Ｃ９）＋　５２．８（Ｃ１７）＋　４８．６（Ｃ２０）、；２９．７（Ｃ８）＋　２６．３（Ｃ２１）；　２４．６（Ｃ６）；　２１．１（Ｃ７）；　２０．４（Ｃ４３）；　１４．１（Ｃ３０）；　９．５（Ｃ３８）ＭＳ（ＦＡＢ）：　８７２［Ｍ＋Ｒｂ）”；　８１０（Ｍ＋Ｎａｌ”；　７８８（Ｍ＋Ｈ］”″実施例　６２１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・町オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−アジド−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ −１４−１−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下の乾燥ピリジン（０，６３ｍ／）を含有する乾燥蒸留ジクロロメタン（７ｄ）中の実施例３９（ｂ）の生成物（０，１９ｇ）の撹拌冷却（−２０℃）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，４１ｍＡ’）を加える。−２０℃で２０分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍ／）を加えそして反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。この有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、稀水性塩酸（ＩＮ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　１，７、濾過し次に真空濃縮して油を得る。”CNIIR (CDCI!x) δ: (Major rotamer) 213.8 (C1 6); 196.2 (C2); 168.9 (CIO); 164.9 (C3) + 138.9 (C19): 135.6 (C40): 122.5 (C1g) ; 116.6 (C41); 9'7 (CI); 77.4 (C12): 75 ．． 2 (C23); 70.1 (C14); 58.5 (cyclopentyl C112 0CI'13); 56.3 (C9) + 52.8 (C17) + 48.6 (C 20),; 29.7 (C8) + 26.3 (C21); 24.6 (C6); 21.1 (C7); 20.4 (C43); 14.1 (C30); 9.5 ( C38) MS (FAB): 872 [M+Rb)”; 810 (M+Nal”) 788 (M+H)""Example 62 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-amino-3-meth) oxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1,0'-machi octacosu 18-en-2,3,10,16-tet Raon (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-azido-3 -methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy -14-1-butyldimethylsilyloxy-13,19,21,27-tetrame Chil-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0'・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Dry pyridine under nitrogen Example 39 in dry distilled dichloromethane (7d) containing (0.63 m/) Trifluoromethane Add tansulfonic anhydride (0,41 mA'). After 20 minutes at -20℃, Aqueous sodium bicarbonate solution (3 m/) was added and the reaction mixture was diluted with diethyl ether. Extract with tell. This organic extract was combined with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dilute aqueous salt acid (IN), and saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and dried (MgSO4 ) 1,7, filter and then concentrate in vacuo to obtain an oil.

この物質を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解しそしてナトリウムアジド（０，５９）を加える。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を水に注加しそしてそれから、これを酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を食塩水で洗浄した後、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。シリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（８３１１９）を得た。This material was dissolved in dry DMF (5 ml) and sodium azide (0,59) Add. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture was poured into water and then This is extracted with ethyl acetate. After washing the organic extract with brine, drying (Mg5 O4) L, filtered and concentrated in vacuo to give an oil. Chromatography on silica Work-up gave the title compound (83119) as a platform.

（ｂ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−［２−（４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１４ −ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル− １１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン窒素下の乾燥蒸留したメタノール（５ｍｌ＞中の工程（ｂ）の生成物（５０１１９）の撹拌溶液に、１．３ −プロパンジチオ−／ｌ／　（０，０３＋＋ｊりおよびトリエチル７　ミン（０，０４ｍ１）　ヲ加える。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、溶離剤としてヘキサン／アセトン［３：　１）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して、ホーム状物として標記化合物（３７菖ｑ）を得た。(b) 17-allyl-1-hydroxy-12-[2-(4-amino-3-meth) (oxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-14 -t-butyldimethylsilyloxy-13,19,21,27-tetramethyl- 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0'・9]octa Cos-18-ene-2,3,10,16-tetraone Dry distilled meth under nitrogen To a stirred solution of the product of step (b) (50119) in ethanol (5 ml) was added 1.3 -propanedithio-/l/(0,03++j and triethyl7mine(0 ,04m1) Add. After stirring for 1 h at room temperature, the reaction mixture was Chromatographed on silica using hexane/acetone [3:1]. The title compound (37 irises) was obtained as a platform.

１３ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　６：　Ｃ）’）’ｒ−ｏ−９”−）　２０９．６（Ｃ１６）；　１９６．５（Ｃ２）＋　１６９．１（ＣＩＯ）；　１６４．７（Ｃ３）：　１３ｇ、５（Ｃ１９）；　１３５．７（Ｃ４１）：　１３３．３（Ｃ２９）；　１２８．３（Ｃ３１）；　１２３．２（Ｃ１ｇ）；　１１６．６（Ｃ４２）＋　９７．６（Ｃ１）；　８２．４（Ｃ３４）＋　５６．４（Ｃ９）；５３．７（Ｃ１７）；　４９．３（Ｃ２０）；　４３．７（Ｃ１５）：　４０．６（Ｃ１３）；　３９．２（Ｃ５）；　１０．５（Ｃ３９）ＭＳ（ＦＡＢ）：　１００］、、６（輩＋Ｒｂ″Ｊ４（ｃ）１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−アミノ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０ ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンアセトニトリル（７１Ｊ）中の工程（ｂ）の生成物（３５＋＋Ａりの溶液に、４０％水性弗化水素酸（０，５ｍ／）を加える。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注加しそしてそれから、分離した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン（２：　１）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（１，５−９）を得た。13CNMR (CD (J3) 6: C)’)’r-o-9”-) 209.6 (C16); 196.5 (C2) + 169.1 (CIO); 164.7 ( C3): 13g, 5 (C19); 135.7 (C41): 133.3 (C 29); 128.3 (C31); 123.2 (C1g); 116.6 (C 42) + 97.6 (C1); 82.4 (C34) + 56.4 (C9); 5 3.7 (C17); 49.3 (C20); 43.7 (C15): 40.6 (C13); 39.2 (C5); 10.5 (C39) MS (FAB): 100], 6(Kai+Rb″J4(c)17-Allyl-1, 14-dihydroxy-12-(2-(4-amino-3-methoxycyclohexyl) )-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21,27- Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricycloC22,3,1,0 '・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone To a solution of 35+ A of the product of step (b) in acetonitrile (71 J), 4 Add 0% aqueous hydrofluoric acid (0.5 m/). After stirring at room temperature for 2.5 hours, The reaction mixture was poured into ethyl acetate and the separated organic extract was poured into saturated carbonate. Washed with aqueous sodium hydrogen solution and brine, dried (MgSO4), and filtered. Then evaporate under vacuum to obtain the oil. Use hexane/acetone (2:1) as eluent. By column chromatography on silica using The title compound (1,5-9) was obtained.

１３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤ（，１３）　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．９（Ｃ１６）＋　１９６．２（Ｃ２）；　１６９．１（ＣＩＯ）；　１６４．８（Ｃ３）；　１３９．１（Ｃ１９）；　１３５．７（Ｃ４１）；　１３２．９（Ｃ２９）：　１２８．５（Ｃ３１）；　１２２．６（Ｃ１８＞；　１１６．８（Ｃ４２）：　９７．２（ＣＩ）：　８２．９（Ｃ３４）；　７８（Ｃ１２）ニア５．４（Ｃ２３）；　７３．８（Ｃ２５）：　７３．０（Ｃ２４）；　７０．２（Ｃ１４）：　５７．１（Ｃ９）：　５３．１（Ｃ１７）；　４８．７（Ｃ２０）：　４３．３（Ｃ１５）；　３９．８（Ｃ１３）；３９．４（Ｃ５）；　２４．１（Ｃ６）；　２１．３（Ｃ７）；　２０．６（Ｃ４４）＋　１４．２（Ｃ３０）：　９．７（Ｃ３９）ＭＳＣＦＡＢ）＋　８８８．５［Ｍ＋Ｒｂ］”；　８２６．７ＣＭ＋Ｎａ〕”；　７ｇ６．７〔Ｍ＋Ｈ−１１２０１” 実施例　６３１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（アセトアミド−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６− テトラオン（ａ）　１７−アリル−１−ヒドロキシ−１２−（２−（４−アセトアミド−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３，１９，２１，２７− テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０ ’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中の実施例６２（ｂ）の生成物（２（ｂｖ）の溶液に、ピリジン（０，１ｍ／）および塩化アセチル（０，１ｍｊ７）を加える。室温で１０分撹拌した後、反応混合物を水に注加しそしてそれから、これをジエチルエーテルで抽出する。次に、有機抽出液を稀水性塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５０４）　ｊ、、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン〔３：１〕を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、油として標記化合物（１５１１９）を得た。13c NMR (CD(,13) δ: (major rotamer) 212.9 (C16) + 196.2 (C2); 169.1 (CIO); 164.8 ( C3); 139.1 (C19); 135.7 (C41); 132.9 (C 29): 128.5 (C31); 122.6 (C18>; 116.8 (C 42): 97.2 (CI): 82.9 (C34); 78 (C12) Near 5 ．． 4 (C23); 73.8 (C25): 73.0 (C24); 70.2 ( C14): 57.1 (C9): 53.1 (C17); 48.7 (C20) : 43.3 (C15); 39.8 (C13); 39.4 (C5); 24. 1 (C6); 21.3 (C7); 20.6 (C44) + 14.2 (C30 ): 9.7 (C39) MSCFAB)+888.5[M+Rb]"; 826.7CM+Na]"; 7g6.7 [M+H-11201” Example 63 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(acetamido-3-methane) Toxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13 , 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricic C22,3,1,0'・9]Octacos-18-en-2,3,10,16- Tetraone (a) 17-allyl-1-hydroxy-12-(2-(4-aceto Amido-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-di Methoxy-14-t-butyldimethylsilyloxy-13,19,21,27- Tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3,1,0 '・9] Octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone dry dichloride A solution of the product of Example 62(b) (2(bv)) in lomethane (3ml) was added to Add gin (0.1 m/) and acetyl chloride (0.1 mj7). 10 at room temperature After stirring for a minute, the reaction mixture was poured into water and then dissolved in diethyl ether. Extract with file. The organic extract was then washed with dilute aqueous hydrochloric acid and brine, dried (M g504)j, filter and then evaporate in vacuo to obtain an oil. Hexane/ as eluent By chromatography on silica using acetone [3:1] Thus, the title compound (15119) was obtained as an oil.

（ｂ）　１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−アセトアミド−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４− アザトリシクロ［２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン工程（ａ）からの生成物の一部分（１：ｂｇ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）に溶解しそしてこれに４０％水性弗化水素酸（０，１ｍ１）を加える。室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルに注加しそして分離した有機抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｌ）シ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン［２：　１）を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（８り）を得た。(b) 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-acetoacetate) Mido-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl)-23,25-dime Toxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4- azatricyclo[22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3, 10,16-tetraone A portion (1:bg) of the product from step (a) was dissolved in acetonitrile (4 ml). Dissolve and add to this 40% aqueous hydrofluoric acid (0.1 ml). 2 o'clock at room temperature After stirring for a while, the reaction mixture was poured into ethyl acetate and the separated organic extract was , washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dried (MgSOl ), filtered and then evaporated in vacuo to obtain the oil. Hexane/acetone [2 : By column chromatography on silica using 1) , the title compound (8) was obtained as a platform.

”ＣＮ１１Ｒ（ＣＤＣＡ’、１）　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．４（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ８）：　１６９（ＣＩＯ）；　１６４．７（Ｃ３）：　１３９（Ｃ１９）；１３５．５（Ｃ４１）；　１２２．４（Ｃ１８）；　１１６゜７（Ｃ４２）；　９７（Ｃ１）：　９．４Ｍ５（ＦＡＢ）：　９３０．５（Ｍ＋Ｒｈ〕”；　８６８．９［１１＋Ｎａ〕”実施例　６４】７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（４−ホルミルオキシ− ３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８〜ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン乾燥ＤＭＦ　（２０ｍｌ）中の実施例３９（ｃ）の化合物（１，１０３９）の溶液に、ナトリウムアジド（２，５８９）を加える。室温で２時間撹拌した後に、反応混合物を水に注加しそしてそれから、これを酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を、食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン［３：１］を使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として１７−アリル−１ −ヒドロキシ−１２−Ｃ２−（４−ホルミルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル）−２３，２５−ジメトキシ−１４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１３、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコス−１８−エン− ２、３，１０，１６−テトラオン（１１５ｍｇ）を得た。この一部分（７１す）をアセトニトリル（１４＋＋／）に溶解しそしてこれに、４０％水性弗化水素酸（０，５ｍＡ）を加える。室温で３．５時間撹拌した後に、反応混合物を酢酸エチルに注加しそしてそれから、分離した有機抽出液を水、飽和炭酸水素ナト特表千５−５０５７９８　（２９）リウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。溶離剤としてヘキサン／アセトン［２：１１を使用してシリカ上でカラムクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（１！ｂｇ）を得た。"CN11R (CDCA', 1) δ: (Major rotamer) 212.4 (C16); 196.2 (C8): 169 (CIO); 164.7 (C3 ): 139 (C19); 135.5 (C41); 122.4 (C18); 116°7 (C42); 97 (C1): 9.4M5 (FAB): 930. 5(M+Rh)”; 868.9 [11+Na]” Example 64 ]7-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2-(4-formyloxy- 3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza TricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-ene-2,3,10 ,16-tetraone Solution of compound (1,1039) of Example 39(c) in dry DMF (20 ml) Add sodium azide (2,589) to the solution. After stirring at room temperature for 2 hours, The reaction mixture is poured into water and then extracted with ethyl acetate. organic extraction The extract was washed with brine, dried (MgSO4), filtered, and concentrated in vacuo. to obtain oil. on silica using hexane/acetone [3:1] as eluent. 17-allyl-1 as a home product by chromatography -Hydroxy-12-C2-(4-formyloxy-3-methoxycyclohexy )-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-14-t-butyldimethy Lucilyloxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxy Cir-4-azatricycloC22,3,1,0'・9]octacos-18-ene- 2,3,10,16-tetraone (115 mg) was obtained. This part (71s) was dissolved in acetonitrile (14++/) and to this was added 40% aqueous hydrofluoric acid. (0.5mA) is added. After stirring for 3.5 hours at room temperature, the reaction mixture was diluted with acetic acid. Chill and then add the separated organic extract to water and saturated sodium bicarbonate. 1,500-505,798 (29) Wash with aqueous solution of MgSO and brine, dry (MgSO<)L, filter and vacuum Evaporate to obtain oil. Silica using hexane/acetone [2:11 as eluent] Marked as a home-like product by column chromatography treatment on The compound (1!bg) was obtained.

”ＣＮＭＩ？（ＣＤＣＡ’り　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．’７（Ｃ１６）：　１９６．２（Ｃ２）；　１６９．２（ＣＩＯ）；　１６４．８（Ｃ３）：　１６０．’６（０（、ＩＴＯ−）；　１３８．９（（Ｊ９）：　１３５．５（Ｃ４１）；　１３２．４（Ｃ’２９）；　１２９．５（Ｃ３１）；　１２２．４（Ｃ１８）：　１１６．６（Ｃ４２）：　９６．９（Ｃ１）；　７ｇ、７（Ｃ３４）：　７７゜３（Ｃ１２）；　７５．１（Ｃ２３）；　７２．８（Ｃ２４）；　７０（ＣＩ４）＋５６．６（Ｃ９）；　５２．７（Ｃ１７）；　４８．５（Ｃ２０）：　４３（Ｃ１５）；　３９．．６（Ｃ１３）；　３９．２（Ｃ５）；　２８．２（Ｃ８）；　２６．２（Ｃ２１）；　２４．５（Ｃ６）：：２１、１（Ｃ７）；　２０．４（Ｃ４４）；’　１４．１（Ｃ３０）；　９．３（Ｃ３９）ＭＳ（ＦＡＢ）：　９１６．２（ｌ［＋Ｒｈ）”：　８５４．５［：ｌｌ＋Ｎａ′１″″；８３２．６　ＣＭ＋Ｈ］　＋。“CNMI?(CDCA’ri　δ:　(Major rotamar)　212.’7( C16): 196.2 (C2); 169.2 (CIO); 164.8 (C 3): 160. '6(0(, ITO-); 138.9((J9): 135 ．． 5 (C41); 132.4 (C'29); 129.5 (C31); 12 2.4 (C18): 116.6 (C42): 96.9 (C1); 7g, 7 (C34): 77°3 (C12); 75.1 (C23); 72.8 (C2 4); 70 (CI4) + 56.6 (C9); 52.7 (C17); 48. 5 (C20): 43 (C15); 39. ．． 6 (C13); 39.2 (C5 ); 28.2 (C8); 26.2 (C21); 24.5 (C6)::21 , 1 (C7); 20.4 (C44);' 14.1 (C30); 9.3 (C 39) MS(FAB): 916.2(l[+Rh)”: 854.5[:ll +Na′1″″; 832.6 CM+H] +.

８１４．６　［１１＋Ｈ４，０ド実施例　６５１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−（２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−１−メチルビニル）　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１．２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２，３，１，０’・９〕オクタコスー１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンおよび１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−Ｃ２−（３−メトキシシクロへラス−４−エニル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−チトラメチルー１１、２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，３，１，０４・９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオンシリカ（２２０ｑ、Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．　Ａｒｔ、　１５１１１）を、実施例３９（ｃ）の化合物の溶液（２５（ＩＡ’）に加える。それから、揮発性物質を室温で真空中で除去しそして得られた自由に流動する粉末を、８℃で１６時間貯蔵する。次に、これを、酢酸エチルおよび２．６−シメチルピリジンを含有する酢酸エチル中の１０％アセトンで洗浄する。合した有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、種水性塩酸（ＩＮ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ｌＩｇｓＯ４）　Ｌ、濾過し次に真空濃縮して油を得る。溶離剤としてアセトン勾配のヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として実施例３９（ｄ）の化合物を得た。814.6 [11+H4,0 do Example 65 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-(2-(3-oxo-cyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl)-23,25-dimethoxy-13,19,21 ,27-titramethyl-11.28-dioxa-4-azatricyclo[22,3 ,1,0'・9]octacosu-18-ene-2,3,10,16-tetraone call 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-C2-(3-methoxycyclo ras-4-enyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,1 9,21,27-titramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[ 22,3,1,04・9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tet Raon Silica (220q, Merck Kieselgel 60. Art, 15111) to the solution of the compound of Example 39(c) (25(IA') . Then, volatile substances are removed in vacuo at room temperature and the obtained free-flowing The powder is stored for 16 hours at 8°C. This was then combined with ethyl acetate and 2.6-silane. Wash with 10% acetone in ethyl acetate containing methylpyridine. Is there a match? The extract was mixed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, aqueous hydrochloric acid (IN), and saturated carbonated water. Washed with aqueous sodium solution and brine, dried (lIgsO4), filtered. Then concentrate in vacuo to obtain an oil. Syringe using hexane with acetone gradient as eluent. Example 3 as a platform by chromatography on Compound 9(d) was obtained.

さらに溶離して、ホーム状物として実施例８（ｃ）の化合物（０，５９）を得た。Further elution gave the compound (0,59) of Example 8(c) as a platform. .

それから混合したフラクションを合し、上述したように４０％水性弗化水素酸で処理しモして溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ上で再クロマトグラフィー処理することによって、第１の標記化合物（２００ｍｇ）を得た。The mixed fractions were then combined and treated with 40% aqueous hydrofluoric acid as described above. Treat and rechromatograph on silica using ethyl acetate as eluent. - treatment, the first title compound (200 mg) was obtained.

目ＣＮｉ１Ｒ（ＣＤＣ／３）　δ：　（メジャーロータマー）　２１２．５（Ｃ１６）；　２１０．７（Ｃ３４）：　１９６．２（Ｃ２）：　１６９（ＣＩＯ）：　１６４．７（Ｃ３）；　１３９（Ｃ１９）；　１３５．５（Ｃ４１）；　１３３．１（Ｃ２９）；　１２９（Ｃ３１）；１２２．５（Ｃ１８）；　１１６．７（Ｃ４２）；　９７．１（Ｃ１）：　７７．６（Ｃ１２）；　７５．２（Ｃ２３）；　７３．７（Ｃ２５）；　７２．８（Ｃ２４）；　６９．９（Ｃ１４）；　５６．３（Ｃ９）、；５２．９（Ｃ１７）；　４８．６（Ｃ２０）；　４７．６（Ｃ３３）；　４３．５（Ｃ１５）；　４１．２（Ｃ３５）：　３９゜７（Ｃ１３）；　３７．９（Ｃ３２）；　２６．２（Ｃ２１）；　２５．８（Ｃ８）；２４．５（Ｃ６）；　２１．１（Ｃ７）；　２０．４（Ｃ４４）；　１３．８（Ｃ３０）；　９．７（Ｃ３９）ＭＳ（ＦＡＢ）：　８５６〔Ｍ＋Ｒｂ〕’；　７９４（Ｍ＋Ｎａ〕”；　７３６（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２０３”さらに溶離して、第２の標記化合物を得た。Eye CNi1R (CDC/3) δ: (Major rotamer) 212.5 (C 16); 210.7 (C34): 196.2 (C2): 169 (CIO) : 164.7 (C3); 139 (C19); 135.5 (C41); 1 33.1 (C29); 129 (C31); 122.5 (C18); 116. 7 (C42); 97.1 (C1): 77.6 (C12); 75.2 (C2 3); 73.7 (C25); 72.8 (C24); 69.9 (C14); 56.3 (C9); 52.9 (C17); 48.6 (C20); 47. 6 (C33); 43.5 (C15); 41.2 (C35): 39°7 (C 13); 37.9 (C32); 26.2 (C21); 25.8 (C8); 24.5 (C6); 21.1 (C7); 20.4 (C44); 13.8 ( C30); 9.7 (C39) MS (FAB): 856 [M+Rb]’; 794 (M+Na)”; 736 (M+H-2H203'') Further elution provided the second title compound.

１３ＣＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）：　δ（メジャーロータマー）　２１２．６（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）：　１６８．９（ＣＩＯ）：　１６４．６（Ｃ３）；　１３９．．７（Ｃ１９）＋　１３５．５（Ｃ４１）；　１３２．３（Ｃ２９）；　１２９．９（Ｃ３１）；　１２２．３（Ｃ１８）；　１１６．５（Ｃ４２）；　１２８．５（Ｃ３５）；　１２８．１（Ｃ３６）；　９６．９（ＣＩ）：　７３．５（Ｃ２５）：　７２．７（Ｃ２４）；　７０．５（Ｃ１４）；　５６．５（Ｃ９）；５２．７（Ｃ１７）；　４８．４（Ｃ２０）；　２７．６（Ｃ８）；　２６．１（Ｃ２１）：　２４．４（Ｃ６）；　２１（Ｃ７）：　２０．３（Ｃ４４）；　１４（Ｃ３０）；　９．３（Ｃ３９）ＭＳ（ＦＡＢ）：　８７０［Ｍ＋Ｒｂ）”＋　８０８ＣＭ＋Ｎａ）”実施例　６６１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（シクロペンチル−３− カルボン酸モルホリンアミド）−１−メチルビニル］　−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメトル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロＣ２２，３，１，０’・９〕オクタコスーＩ８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン実施例１３の生成物の溶液に、モルホリン（０，０３＋＝Ｊ）次いでトリエチルアミン（０，０３ｍＡ’）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムトシレート（７０ｍ９）を加える。室温で１時間撹拌した後に、さらにトシレートの一部（４０す）を加えそして撹拌を室温で５，５時間つづける。次に、さらにトリエチルアミン（０，０３＋＋１）およびモルホリン（０，０３ｔ／）を加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌する。次に反応を種水性塩酸（２Ｍ、　１０ＩＩ／）で反応停止しそして混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に真空蒸発して油を得る。13CNMR (CD (J3): δ (major rotamer) 212.6 (C1 6); 196.2 (C2): 168.9 (CIO): 164.6 (C3) ;139. ．． 7 (C19) + 135.5 (C41); 132.3 (C29 ); 129.9 (C31); 122.3 (C18); 116.5 (C42 ); 128.5 (C35); 128.1 (C36); 96.9 (CI): 73.5 (C25): 72.7 (C24); 70.5 (C14); 56 ．． 5 (C9); 52.7 (C17); 48.4 (C20); 27.6 (C8 ); 26.1 (C21): 24.4 (C6); 21 (C7): 20.3 (C44); 14 (C30); 9.3 (C39) MS (FAB): 870 [M+Rb)”+808CM+Na)” Example 66 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- carboxylic acid morpholinamide)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetrameth-11,28-dioxa-4-aza TricycloC22,3,1,0'・9]octacosuI8-ene-2,3,10 ,16-tetraone To a solution of the product of Example 13 was added morpholine (0,03+=J) then triethyl Amine (0,03 mA') and 2-chloro-1-methylpyridinium tosylate (70m9). After stirring for 1 hour at room temperature, an additional portion of the tosylate was added. (40 µs) is added and stirring is continued for 5.5 hours at room temperature. Next, more trie Add thylamine (0,03++1) and morpholine (0,03t/) and The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction was then seeded with aqueous hydrochloric acid (2M, 10II /) and the mixture is extracted with ethyl acetate. Organic extract, saturated Wash with aqueous sodium bicarbonate solution and brine, dry (MgSO4), and filter. Filter and evaporate in vacuo to obtain an oil.

溶離剤としてアセトンを段階的に増加したヘキサンを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理することによって、ホーム状物として標記化合物（３０−９）を得た。Chroma on silica using stepwise hexane with acetone as eluent. The title compound (30-9) was obtained as a platform by chromatographic treatment. I got it.

ｌ５（ＦＡＢ）：　９４１．４［１＋ｌ？ｂ′Ｊ″″；８８０．２ＣＭ＋Ｎａ） ”：８５８．４ＣＭ＋Ｈ］”；８４０、４　ＣＭ＋ＦＩ−Ｈ２Ｏ２“ １３ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　δ：　（メジャーロータマー）２．１２．４（Ｃ１６）；　１９６．２（Ｃ２）：　１７４．６（シクロペンチルＣｏ）：　１６９．１（ＣＩＯ）；　１６４．７（Ｃ３）＋　１３８．９（Ｃ１９）；　１３５．６（Ｃ４０）：　１３２．５（Ｃ２９）；　１３１．３（Ｃ３１）；　１２２．７（Ｃ１ｇ）；　１１６．７（Ｃ４１）；　９７．１（Ｃ１）＋　７０．０（Ｃ１４）：　６７および６６、８（モルホリンＣ１１２０）；５６．３（Ｃ９）；　５２．９（Ｃ１７）：　４８．８（Ｃ２０）；　４６．１および４２．３（モルホリンＣＦ１２Ｎ）　；　２７．８（Ｃ８）；　２６．２（Ｃ２１）；　２４．５（Ｃ６）＋２１．０（Ｃ７）；　２０．３（Ｃ４３）＋　１４．１（Ｃ３０）：　９．９（Ｃ３８）要　約　書式（Ｉ）〔式中、Ｒ１はＨｌＯＨまたはアルコキシを示し、Ｒ２はＨを示し、さらに、Ｒ１およびＲ２は一緒になってこれらが結合している炭素原子の間の第２の結合を示すことができ、Ｒ３はメチル、エチル、プロピルまたはアリルを示し　Ｒ４はＨ，Ｏｌｌ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、Ｓ−アルキル、ＮｌＩＣ［０またはＮＦＪＣＯ−アルキルを示し、ｎは１または２を示し、Ｘは、０、（Ｈ，０ＥＩ）、（Ｈ，Ｈ）または＝ＮＨを示しモしてＹは場合によっては置換されているシクロヘキシルまたは置換されているシクロペンチル基を示す。そして種々の但し書きが置換分にたいして与えられている〕の化合物が提供される。l5 (FAB): 941.4 [1+l? b′J″″；880.2CM+Na) ”:858.4CM+H]”;840,4　CM+FI-H2O2“ 13c NMR (CDC13) δ: (Major rotamer) 2.12.4 ( C16); 196.2 (C2): 174.6 (cyclopentyl Co): 1 69.1 (CIO); 164.7 (C3) + 138.9 (C19); 13 5.6 (C40): 132.5 (C29); 131.3 (C31); 12 2.7 (C1g); 116.7 (C41); 97.1 (C1) + 70.0 (C14): 67 and 66,8 (morpholine C1120); 56.3 (C9 ); 52.9 (C17): 48.8 (C20); 46.1 and 42.3 (Morpholine CF12N); 27.8 (C8); 26.2 (C21); 24.5 (C6) + 21.0 (C7); 20.3 (C43) + 14.1 (C 30): 9.9 (C38) Summary book Formula (I) [In the formula, R1 represents HlOH or alkoxy, R2 represents H, and R 1 and R2 together form the second bond between the carbon atoms to which they are attached. R3 represents methyl, ethyl, propyl or allyl; R4 represents H, Oll, alkyl, alkoxy, halogen, amino, S-alkyl, NlI C[0 or NFJCO-alkyl, n represents 1 or 2, X is 0, (H,0EI), (H,H) or =NH, where Y is optionally substituted cyclohexyl or substituted cyclopentyl group. stop Various provisos are provided for the substituents.

これらの化合物は、とりわけ、免疫抑制剤として有用である。These compounds are useful, among other things, as immunosuppressants.

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成４年９月１１日Submission of translation of written amendment (Article 184-8 of the Patent Act) September 11, 1992

Claims

[Claims] 1. Formula I ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼I and pharmaceutically acceptable derivatives thereof. In the above formula, R1 represents H, OH or alkoxy, R2 represents H, Furthermore, R1 and R2 are taken together between the carbon atoms to which they are attached. It can be shown that the second combination of R3 represents methyl, ethyl, propyl or allyl, R4 is H, OH, alkyl, alkoxy, halogen, amino, S-alkyl, represents NHCHO or NHCO-alkyl, n represents 1 or 2; X represents O, (H, OH), (H, H) or =NH, and Y is of formula II ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼II (In the formula, R5 is (H, H), (H, OH ), (H, methoxy) or O, R6 is H, (R)-OH, (S)-OH , alkoxy, amino, alkylamino, alkanoylamino, formyloxy or represents halogen, R7 represents H, and furthermore, R5 and R6 together can show the second bond between the carbon atoms to which they are attached. In addition, R6 and R7 together represent the number between the carbon atoms to which they are bonded. 2 and R6 and R7 together can represent a bond of a cyclic group (which can indicate a second bond between carbon atoms) or Formula III ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼III (In the formula, R8 is OH, alkoxy, = Al substituted with one or more groups selected from O and CO2H kill, or optionally one or more selected from OH, =O or CO2H. represents a cyclic group (represents alkenyl which may be substituted with two or more groups) . however, (a) n represents 1, R1 represents OH, R3 represents allyl, and R4 represents OH. and when R5 represents (H, methoxy) and R6 represents (R)-OH, X does not represent O, and (b) n represents 2, then (i) R1 represents OH and R3 represents methyl, ethyl, allyl or propyl , R4 represents OH, R5 represents (H, methoxy), and R6 represents (R)-OH , X does not represent O, (ii) R1 and R2 together form the carbon atom to which they are bonded; 2 bonds or each represents H, and R3 represents allyl or propyl; , R4 represents OH, R5 represents (H, methoxy), and R6 represents (R)-OH , X does not represent O, and (iii) R1 represents OH, methoxy, or together with R2 indicate the second bond between the carbon atoms to which they are attached, R3 represents allyl, R4 represents OH, R5 represents (H, methoxy), and When R6 represents methoxy, X does not represent O, (iv) R1 represents H or OH, R3 represents allyl, R4 represents OH, When R5 represents (H, methoxy) and R6 represents (R)-OH, X is ( (v) R1 represents H, R3 represents propyl, and R4 represents O H, R5 represents (H, OH) and R6 represents (R)-OH, X does not represent O, (vi) R1 represents OH, R3 represents ethyl, R4 represents OH, and R5 represents ( H, methoxy) and R6 represents (R)-OH, then X is (H, OH ) and (vii) the carbon to which R1 and R2 are bonded together. represents a second bond between elementary atoms or each represents H and R3 represents ethyl; , R4 represents OH, R5 represents (H, methoxy), and R6 represents (R)-OH , X does not represent O, (viii) R1 represents OH, R3 represents allyl, R4 represents OH, R5 represents (H, OH) or (H, methoxy) and R6 represents (R)-OH In the case, X does not represent (H, H), (ix) R1 represents OH, R3 represents ethyl, R4 represents OH, and R5 represents ( H, methoxy) and R6 represents (R)-OH, then X is (H, H) (x) R1 represents OH and R3 represents methyl, ethyl or allyl; , R4 represents OH, R5 represents (H,OH) and R6 represents (R)-OH. , X does not represent O, and (xi) R1 represents OH, R3 represents allyl, R4 represents OH, and R5 represents O and R6 represents (R)-OH, then X does not represent O. 2. 2. Compounds of formula I according to claim 1, wherein R1 represents H or OH. 3. Claim 1 or 2 wherein R4 represents H, OH, alkyl, halogen or amino. Compounds of formula I as described. 4. Any one of claims 1 to 3, wherein R5 represents (H, OH) or (H, methoxy). A compound of formula I as described in . 5. According to any one of claims 1 to 4, R6 represents H, (R)-OH or amino. A compound of formula I as described above. 6. R3 represents an amide of CO2H group or alkyl substituted with alkoxy A compound of formula I according to any one of claims 1 to 5. 7. The compound 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(3-methoxycyclohexyl) xyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,19,21, 27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1.04,9]octacos-18-ene-2,3,10,16-tetraone; 1 7-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3-carboxylic acid) (ruboxic acid morpholinoamide)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy- 13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatri cyclo[22,3,1.04.9]octacos-18-ene-2,3,10,1 6-tetraone; 17-allyl-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxydi-3-methoxy) cyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13,1 9,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[ 22,3,1.04.9]Octacos-18-ene-2,3,10,16-tet Raon; 17-allyl-14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-meth) oxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-pentamethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1.04.9] Octacos-18-en-2,3,10.16-te Traon; 17-allyl-1-amino-14-hydroxy-12-[2-(4-hydroxy -3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza Tricyclo[22,3,1.04.9]octacos-18-ene-2,3,10 , 16-tetraone; 17-allyl-1-fluoro-14-hydroxy-12- [2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,2 8-Dioxa-4-azatricyclo[22,3,1.04.9]octacos-1 8-ene-2,3,10,16-tetraone; 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(cyclopentyl-3- Methanol (methyl ether)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy C-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-aza Tricyclo[22,3,1.04.9]octacos-18-ene-2,3,10 , 16-tetraone; or 17-allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-amino-3-meth oxycyclohexyl)-1-methylvinyl]-23,25-dimethoxy-13, 19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo [22,3,1.04.9] Octacos-18-en-2,3,10,16-te Traon 2. A compound of formula I according to claim 1. 8. Use of a compound of formula I according to claim 1 as a medicament. 9. according to claim 1, together with pharmaceutically acceptable auxiliaries, diluents or carriers. A pharmaceutical composition consisting of a compound of formula I. 10. Formula I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for use as an immunosuppressant. Use of compounds. 11. administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula I according to claim 1; A method of immunosuppression. 12(a) by dehydration of the corresponding compound in which R1 represents OH and R2 represents H. , R1 and R2 together form the second bond between the carbon atoms to which they are bonded. producing a compound of formula I exhibiting a carbon-carbon bond; (b) R1 and R2 together form the second bond between the carbon atoms to which they are bonded. By reduction of the corresponding compounds exhibiting carbon-carbon bonds, R1 and R2 are preparing compounds of formula I, each representing hydrogen; (c) A formula in which X represents (H, OH) by reduction of a corresponding compound in which X represents O (d) by reduction of the corresponding compound in which X is O, preparing a compound of formula I in which (H,H) and (e) a corresponding compound in which X is (H,OH); (f) R4 is O If the corresponding compound exhibiting H and X being (H,OH) is reacted with an alkanol, (g) where R4 is alkoxy; By reacting the corresponding compound exhibiting OH with a suitable halogenating agent, R preparing a compound of formula I in which 4 represents halogen; (h) by reacting a corresponding compound in which R4 represents halogen with an organometallic reagent; Thus, a compound of formula I is prepared in which R4 represents H or alkyl, (i) by reacting a corresponding compound in which R4 represents halogen with ammonia. to prepare a compound of formula I in which R4 is amino, (j) by reacting a corresponding compound in which R4 represents halogen with ammonia; to prepare a compound of formula I in which X represents =NH, (k) Reacting a corresponding compound in which R4 represents halogen with an alkylthiol. to prepare a compound of formula I in which R4 represents S-alkyl, (l) By reacting a corresponding compound in which R4 is amino with formic acid, R preparing a compound of formula I in which 4 is NHCHO; (m) reacting a corresponding compound in which R4 represents amino with an alkanoic anhydride; Compounds of formula I in which R4 represents NHCO-alkyl are prepared by (n) by removing the leaving group from the corresponding compound in which R6 represents a leaving group; preparing a compound of formula I in which R6 represents (S)-OH; (o) by removing the leaving group from the corresponding compound in which R6 represents a leaving group, preparing a compound of formula I in which R6 represents H and R5 represents O; (p) by removing the leaving group from the corresponding compound in which R6 represents a leaving group, A second bond between the carbon atoms to which R6 and R7 are attached together preparing a compound of formula I having (q) by removing the leaving group from the corresponding compound in which R6 represents a leaving group; preparing a compound of formula I in which Y represents a cyclic group of formula III and R8 represents CHO; (r) Reacting a corresponding compound in which R6 represents a leaving group with a halide ion Thus, a compound of formula I is prepared in which R6 represents halogen, (s) from corresponding compounds in which R5 represents alkoxy and R6 represents halogen; R5 and R6 are brought together by removing halogen and alkoxy. to prepare compounds of formula I exhibiting a second bond between the carbon atoms to which they are attached. , (t) R5 and R6 together form the second bond between the carbon atoms to which they are bonded. By reduction of the corresponding compound showing the bond R6 shows (H,H) and R preparing a compound of formula I in which 6 is H; (u) By the action of a hydride on the corresponding compound in which R6 represents a leaving group, R preparing a compound of formula I in which 6 is H; (v) Reduction of the corresponding compound in which R6 represents azide, whereby R6 represents amino Prepare a compound of formula I and (w) convert the corresponding compound in which R6 is amino into a suitable alkali. By reacting with a kylating or acylating reagent, R6 can be converted to an alkyl amine. preparing a compound of formula I exhibiting 0 or alkanoylamino; (x) by reduction of the corresponding compound in which R8 represents alkyl substituted by =0. to prepare a compound of formula I in which R8 represents alkyl substituted by OH, (y) Oxidation of a corresponding compound in which R8 contains an aldehyde group preparing a compound of formula I that includes a rubonic acid group, and (Z) A corresponding compound in which R8 includes an aldehyde and a suitable Witschich reagent. alkenyl in which R8 is optionally substituted by the Witschich reaction between 2. A process for the preparation of a compound according to claim 1, which comprises preparing a compound of formula I.