JP3759772B2 - Acrylamide derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【００１２】
[式中、 X ^１ 及び X ² は水素原子、 OR ³ （ R ³ は C1 〜 C6 の低級アルキル基）、 C １〜 C6 の低級アルキル基又は X ¹ 及び X ² が互いに結合して− OCH ₂ CH ₂ O −若しくは− OCH ₂ O −であり、 A がベンゼン環、ビフェニル環、ビピリジン環、ナフタレン環、アントラセン環又はアントラキノン環であり、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は
【００１３】
【化９】

【００１４】
（Ｒ ^４ は水素原子、Ｙはハロゲン原子、環Ｂは
【００１５】
【化１０】

【００１６】
で表される縮合環である。）を示す。]で表されるアクリルアミド誘導体、その光学活性体又はこれらの化合物の薬理学上許容される塩及びその製造方法を提供することにある。
【００１８】
また、Ｘ^１及びＸ^２が互いに結合した場合とは、
【００１９】
【化１１】

【００２０】
が挙げられる。
【００２１】
環Ｂで表される縮合環とは芳香族系あるいは非芳香族系の炭化水素あるいは複素縮合環、例えば
【００２２】
【化１２】

【００２３】
の縮合環を意味する。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下に述べる製造方法によって、上記一般式（１）で表される化合物を提供する。
【００２７】
すなわち、下記一般式（２ａ）
【００２８】
【化１３】

【００２９】
（式中、Ｒ⁵ はＯＨを示す。環Ａ、Ｘ¹ 及びＸ²は前記と同じ。）で表されるカルボン酸と下記一般式（４）
【００３０】
【化１４】

【００３１】
で表される化合物、又はその塩とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、又は（２ｂ）
【００３２】
【化１５】

【００３３】
（式中、Ｖはハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基などの反応性残基を示す。）で表されるカルボン酸のハロゲン化物、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸の混合、又は対称酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）
【００３４】
【化１６】

【００３５】
で表される化合物を製造することができる。この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基の存在下、又は非存在下でジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより容易に実施することができる。
【００３６】
また、下記一般式（１ｃ）
【００３７】
【化１７】

【００３８】
で表される化合物を低級アルカノイルクロリド、アリロイルクロリド、低級アルコキシカルボニルクロリド、置換又は無置換のアリールオキシカルボニルクロリド、α−アミノ酸クロリド、置換されていてもよいカルバモイルクロリド、あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下記一般式（１ｄ）
【００３９】
【化１８】

【００４０】
で表される化合物に導くことができる。この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、又は非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。
【００４２】
また、下記一般式（９）
【００４３】
【化１９】

【００４４】
（式中、Ｒ¹¹は直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基を示す。）および下記一般式（７）
【００４５】
【化２０】

【００４６】
（式中、Ｒ¹²はＯＲ¹³（Ｒ¹³は直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基）、ジアルキルアミノ基、Ｒ¹⁴は直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、あるいはＲ¹⁴同士が環を形成してメチレン基、エチレン基、プロピレン基を示す。）で表されるジアルデヒド誘導体は、例えば以下に述べる方法によって製造することができる。
【００４７】
【化２１】

【００４８】
（Ｒ⁹は水酸基又は反応性残基、Ｒ¹⁰は水素原子、直鎖又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、Ｒ¹⁵はメチル基、エチル基、ベンジル基を示し、Ｒ¹¹は前記に同じ。）
【００４９】
（第一工程）
本工程は、一般式（１０）で表される化合物に、一般式（１１）で表される化合物を縮合させ、一般式（１２）で表される化合物を製造するものである。
【００５０】
本反応は、Ｒ⁹がＯＨの場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、またはＲ⁹がハロゲン原子などの反応性残基の場合、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、あるいは非存在下で反応させることにより、容易に実施することができる。
【００５１】
（第二工程）
本工程は、一般式（１２）で表される化合物を閉環することにより、下記一般式（４）で表される化合物を製造するものである。本閉環反応は、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫酸、塩化チオニルなどと０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５２】
（第三工程）
本工程は、一般式（４）で表される化合物に下記一般式（１３）
Ｒ¹¹Ｚ¹ （１３）
（式中、Ｚ¹ は、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒを示し、Ｒ¹¹は前記と同じ。）で表される有機金属試薬を反応させることにより、一般式（５）で表される化合物を製造するものである。本反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−２０〜５０℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５３】
（第四工程）
本工程は、一般式（５）で表される化合物に下記一般式（１４）
Ｒ¹⁵Ｚ² （１４）
（式中、Ｚ² は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、
【００５４】
【化２２】

【００５５】
を示し、Ｒ¹⁵は前記と同じ。）で表される化合物を反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物を製造するものである。本反応は、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒中、あるいは溶媒を用いずに行われ、０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５６】
（第五工程）
本工程は、一般式（１５）で表される化合物を還元することにより一般式（９）で表されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。本反応は、トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。
【００５７】
【化２３】

【００５８】
（第六工程）
本工程は、一般式（６）で表されるフェノール誘導体を炭酸セシウムの存在下、下記一般式（１６）
Ｒ¹⁴Ｚ³ （１６）
（式中、Ｚ³ は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＨ₃、
【００５９】
【化２４】

【００６０】
を示し、Ｒ¹⁴は前記に同じ。）で表される化合物でアルキル化して、一般式（７）で表される化合物を製造するものである。本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、１〜５当量、好ましくは２当量の炭酸セシウムを用いて行われ、０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００６１】
（第七工程）
本工程は、一般式（７）で表される化合物を還元することにより一般式（８）で表されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム／Ｎ−メチルピペラジンなどが挙げられる。本反応は、トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフランなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。ここで、Ｒ¹⁰の直鎖、又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。
【００６２】
Ｒ¹¹の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。Ｒ¹³の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。ジアルキルアミノ基の具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基などが挙げられる。
【００６３】
Ｒ¹⁴の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。本発明の出発物質となる下記一般式（２ａ）
【００６４】
【化２５】

【００６５】
（式中、Ｘ¹ 、Ｘ² 、環ＡおよびＲ⁵ は前記と同じ。）で表される化合物も本発明の重要中間体であり、例えば以下に述べる方法によって製造することができる。
【００６６】
【化２６】

【００６７】
（第八工程）
本工程は、一般式（１７）（式中、Ｙ¹ は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ₂ＣＦ₃、Ｘ¹、Ｘ² および環Ａは前記と同じ。）で表される化合物と一般式（１８）で表されるアクリル酸誘導体（式中、Ｒ¹⁶は、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、Ｙ²は水素原子、トリメチルスタニル基、トリブチルスタニル基を示す。）をパラジウム触媒下でクロスカップリング反応させることにより一般式（１９）で表されるジアクリル酸エステル誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法（例えば「実験化学講座 第４版、３９６〜４２７頁、（１９９１年）、丸善」）に従って行うことができる。
【００６８】
（第九工程）
本工程は、一般式（１９）で表されるジアクリル酸エステル誘導体のエステルを除去して一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法（「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、２３１〜２６５頁、（１９９１年）、ジョーン・ウィリー＆サンズ）に従って行うことができる。
【００６９】
（第十工程）
本工程は、一般式（２０）で表されるジアルデヒド誘導体とマロン酸を縮合させて一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法に従って行うことができる。
【００７０】
上記一般式（４）及び（５）で表される化合物のラセミ体、及びその光学活性体は公知の方法（例えば、「テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.）」２７巻、４１０３頁、（１９８６年）、「ジャーナル オブメディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）」３７巻２３２頁（１９９４年）、「バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリーレターズ（BioMed. Chem. Lett.）」２巻、７５５頁、（１９９２年）、「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソシエティー（J. Am. Chem. Soc.）」１１５巻９０２５頁（１９９３年）、「ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）」５７巻２８７３頁（１９９２年）、特開平３−１２８３７９、特開平６−１１６２６９）に従って製造することができる。
【００７１】
一般式（１）で表される化合物は、単独で、又は一種以上の周知の製剤上許容される補助剤と共に抗菌、抗腫瘍組成物として用いることができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、アンプル剤等の経口又は非経口剤として供することができる。
【００７２】
非経口的に用いる場合は静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸腔内投与あるいは局所投与なども可能である。
【００７３】
例えば一般式（１）で表される化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコース、マンニトール、ラクトースなどの水溶液に溶解して適当な医薬組成物とする。また、一般式（１）で表される化合物の塩を常法により凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムなどを加えることによって粉末注射剤とすることもできる。更に、本医薬組成物は必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩などを含有することができる。
【００７４】
投与量は患者の年齢、症状により異なるが人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分けて、または間欠的に１週間に１〜５回、２〜４週間に１回投与する。
【００７５】
以下の実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実施例に限定されるものではない。
【００７６】
【実施例】
実施例１
【００７７】
【化２７】

【００７８】
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．６ｍｌを加えて室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣と３，３´−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ中、アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルム−メタノール（５：１）で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝５：１：１）にて精製すると黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３´−［３，３´−（１，４−フェニレンジアクリロイル）］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル］を３．３ｍｇ（２５％）得た。
【００７９】
［α］²⁴ _D＝−２１°（ｃ＝０．２０、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ:3.48(2H,t,J=8Hz),3.83(2H,d,J=8Hz),3.88(6H,s),4.28(2H, br),4.40-4.49(4H,m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.70(2H,d,J=16Hz),7.87(4H, s),8.11(2H,brs),10.52(2H,br),13.02 (2H,br)．
【００８０】
実施例２
【００８１】
【化２８】

【００８２】
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．４３ｍｌを加えて室温で２時間放置後、溶媒留去した。得られた残渣と３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ中アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（テトラヒドロフラン：クロロホルム＝２：１）にて精製すると、黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．７ｍｇ（２５％）得られた。
【００８３】
［α］_D ²⁹＝−１４４°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.56(2H,t,J=10Hz),3.79-3.85(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.29(2H,m),4.33-4.47(4H,m),7.05(2H,d,J=16Hz),7.66(4H,dd,J=4 and7Hz),8.22(2H,s),8.37(4H,dd,J=7 and 4Hz),8.55(2H,d,J=16Hz),10.64(2H,s),13.11(2H,s)．
【００８４】
実施例３
【００８５】
【化２９】

【００８６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（１５％）得られた。
【００８７】
［α］_D ³⁰＝−５６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.80-3.87(2H,m),3.88(6H,s),3.89(6H,s),4.23-4.31(2H,m),4.40-4.47(4H,m),6.77(2H,d,J=15Hz),7.10(2H,s),7.75(2H,s),8.16(2H,s),8.77(2H,d,J=15Hz),10.54(2H,s),13.06(2H,s)．
【００８８】
実施例４
【００８９】
【化３０】

【００９０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアクリル酸８．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．１ｍｇ（１５％）得られた。
【００９１】
［α］_D ³⁰＝−１２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,t,J=10Hz),3.79-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.44(4H,m),4.46(4H,s),7.25(2H,d,J=16Hz),7.52(2H,s),7.89(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【００９２】
実施例５
【００９３】
【化３１】

【００９４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアクリル酸３．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られた。
【００９５】
［α］_D ³⁰＝−１２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.78-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.32(2H,m),4.32-4.45(4H,m),6.38(2H,s),7.28(2H,d,J=16Hz),7.37(2H,s),7.65(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.58(2H,s),13.17(2H,s)．
【００９６】
実施例６
【００９７】
【化３２】

【００９８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が５．５ｍｇ（２０％）得られた。
【００９９】
［α］_D ³¹＝−１６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：1.18(6H,t,J=8Hz),2.85(4H,q,J=8Hz),3.51(2H,t,J=10Hz),3.72-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.12(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.99(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.54(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１００】
実施例７
【０１０１】
【化３３】

【０１０２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．１ｍｇ（１５％）得られた。
【０１０３】
［α］_D ³²＝−５６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.52(2H,dd,J=8 and 11Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),3.98(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.30(2H,d,J=16Hz),7.53(2H,s),7.96(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１０４】
実施例８
【０１０５】
【化３４】

【０１０６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．１ｍｇ（８％）得られた。
【０１０７】
［α］_D ³²＝−２６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.79-3.94(2H,m),3.88(6H,s),3.90(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.39-4.49(4H,m),7.31(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.88(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.08(2H,s)．
【０１０８】
実施例９
【０１０９】
【化３５】

【０１１０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリル酸４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．７ｍｇ（１２％）得られた。
【０１１１】
［α］_D ³²＝−３６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.50(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.52(4H,m),7.29(2H,d,J=15Hz),7.71(2H,d,J=15Hz),7.84(4H,d,J=8Hz),7.93(4H,d,J=8Hz),8.11(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１１２】
実施例１０
【０１１３】
【化３６】

【０１１４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．０ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．０ｍｇ（２２％）得られた。
【０１１５】
［α］_D ³²＝−４１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.53(2H,t,J=10Hz),3.78-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.34(2H,m),4.45-4.54(4H,m),7.36(2H,d,J=15Hz),7.74(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.16(2H,s),8.20(2H,s),8.36(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.51(2H,d,J=15Hz),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．
【０１１６】
実施例１１
【０１１７】
【化３７】

【０１１８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．３ｍｇ（１６％）得られた。
【０１１９】
［α］_D ³²＝−３６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.54(2H,t,J=10Hz),3.78-3.93(2H,m),3.89(6H,s),4.27-4.36(2H,m),4.46-4.57(4H,m),7.43(2H,d,J=15Hz),7.62(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.19(4H,s),8.30(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.67(2H,d,J=15Hz),9.04(2H,s),10.60(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１２０】
実施例１２
【０１２１】
【化３８】

【０１２２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル４０．４ｍｇ（９０μｍｏｌ）と３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸１５．７ｍｇ（４５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．６ｍｇ（４％）得られた。
【０１２３】
［α］_D ³²＝−４８°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.53(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.79-3.91(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.41-4.51(4H,m),7.11(2H,d,J=16Hz),7.95(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.10-8.19(4H,m),8.21(2H,s),8.53(2H,d,J=16Hz),10.61(2H,s),13.10(2H,s)．
【０１２４】
実施例１３
【０１２５】
【化３９】

【０１２６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られた。
【０１２７】
［α］_D ³²＝−３５°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.77-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.33(2H,m),4.39-4.55(4H,m),7.47(2H,d,J=15Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),8.13(2H,s),8.51(4H,s),9.08(2H,s),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．
【０１２８】
実施例１４
【０１２９】
【化４０】

【０１３０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，３−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，３−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．５ｍｇ（２７％）得られた。
【０１３１】
［α］_D ²⁷＝−２８°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.75-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.38-4.53(4H,m),7.33(2H,d,J=16Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.73(2H,d,J=16Hz),7.88(2H,d,J=8Hz),8.12(2H,s),8.25(1H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１３２】
実施例１５
【０１３３】
【化４１】

【０１３４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，２−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，２−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．９ｍｇ（３０％）得られた。
【０１３５】
［α］_D ²⁸＝−１０７ °（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,t,J=9Hz),3.75-3.92(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.50(4H,m),7.16(2H,d,J=15Hz),7.52(2H,dd,J=4 and 6Hz),7.97(2H,m),8.05(2H,d,J=15Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１３６】
実施例１６
【０１３７】
【化４２】

【０１３８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２７．０ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（４，４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアクリル酸１１．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（３，３”−（１，１’：４’，１”−ターフェニル））ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．１ｍｇ（１０％）得られた。
【０１３９】
［α］_D ²⁸＝−１９°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.78-3.94(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.39-4.54(4H,m),7.37(2H,d,J=15Hz),7.58(2H,t,J=8Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),7.81(2H,d,J=8Hz),7.83(2H,d,J=8Hz),7.92(4H,s),8.13(2H,s),8.18(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１４０】
実施例１７
【０１４１】
【化４３】

【０１４２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル４０．５ｍｇ（１８０μｍｏｌ）と３，３’−（４，４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアクリル酸５．６ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（４，４”−（１，１’：４’，１”−タ−フェニル））ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．９ｍｇ（３２％）得られた。
【０１４３】
［α］_D ²⁸＝−１７°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.50(2H,t,J=10Hz),3.79-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.53(4H,m),7.29(2H,d,J=16Hz),7.72(2H,d,J=16Hz),7.83(4H,d,J=8Hz),7.88(4H,s),7.93(4H,d,J=8Hz),8.13(2H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s) ．
【０１４４】
実施例１８
【０１４５】
【化４４】

【０１４６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル３１．６ｍｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が８．８ｍｇ（２９％）得られた。
【０１４７】
［α］_D ²⁸＝−１５°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：2.61(6H,s),3.41-3.47(2H,m),3.80(6H,s),3.77-3.90(2H,m),4.29-4.50(6H,m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.66(2H,d,J=15Hz),7.87(4H,s),7.93(2H,s),10.11(2H,s),11.88(2H,s)．
【０１４８】
実施例１９
【０１４９】
【化４５】

【０１５０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル２７．０ｍｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル］が１３．０ｍｇ（５０％）得られた。
【０１５１】
［α］_D ²⁸＝−４２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：2.35(6H,s),3.54-3.63(2H,m),3.84-3.91(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.34-4.54(4H,m),7.03(2H,s),7.29(2H,d,J=16Hz),7.65(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.86(4H,s),9.75(2H,s),10.68(2H,s)．
【０１５２】
実施例２０
【０１５３】
【化４６】

【０１５４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル１４．９ｍｇ（４０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．４ｍｇ（２０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル］が１．５ｍｇ（１０％）得られた。
【０１５５】
［α］_D ²⁸＝−４１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.83(2H,dd,J=8 and 11Hz),3.98-4.05(2H,m),4.34-4.42(2H,m),4.53-4.64(4H,m),7.18(2H,t,J=7Hz),7.34(2H,d,J=15Hz),7.39(2H,t,J=7Hz),7.51(2H,d,J=7Hz),7.69(2H,d,J=15Hz),7.90(4H,s),7.91(2H,d,J=7Hz),8.11(2H,s),10.08(2H,s),11.20(2H,s)．
【０１５６】
実施例２１
【０１５７】
【化４７】

【０１５８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル９．５ｍｇ（２５μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸２．７ｍｇ（１２．５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．８ｍｇ（３０％）得られた。
【０１５９】
［α］_D ²⁶＝−８°（ｃ＝０．２０、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.45-3.58(2H,m),3.80(6H,s),3.72-3.88(2H,m),3.94(2H,d,J=8.8Hz),4.31-4.44(2H,m),4.48(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=15Hz),7.67(2H,d,J=15Hz),7.88(4H,s),7.93(2H,d,J=2.9Hz),7.97(2H,brs),10.21(2H,s),12.03(2H,s)．
【０１６０】
実施例２２
【０１６１】
【化４８】

【０１６２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−７−カルボン酸メチル３８．１ｍｇ（１００μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸１０．９ｍｇ（５０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−７−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（６％）得られた。
【０１６３】
［α］_D ²⁸＝＋２１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ₆）δ：3.87(6H,s),3.90-3.99(2H,m),4.02-4.16(4H,m),4.28-4.37(2H,m),4.52-4.63(2H,m),7.26(2H,d,J=15Hz),7.22-7.30(2H,m)7.66(2H,d,J=15Hz),7.85(4H,s),7.92(2H,s),9.79(2H,s),11.61(2H,s)．
【０１６４】
参考例１
【０１６５】
【化４９】

【０１６６】
ナフトキノン１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）に１０％パラジウム炭素１０．０ｍｇと無水テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。氷冷下、２，４，６−コリジン０．４０ｍｌ（３．０３ｍｍｏｌ）と無水トリフレート０．２６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒留去した後、塩化メチレンを加え、水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると無色オイルとして１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレンが７８．７ｍｇ（３０％）得られた。
【０１６７】
高分解能マススペクトル Ｃ₁₂Ｈ₆ Ｆ₆ Ｏ₆ Ｓ₂ として
計算値：４２３．９５１０
実測値：４２３．９５１２
【０１６８】
参考例２
【０１６９】
【化５０】

【０１７０】
同様の方法により１，４−アントラキノン３００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセンが４５０ｍｇ（６６％）得られた。
【０１７１】
融点 １５２．５−１５３．５℃
元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₈ Ｆ₆ Ｏ₆ Ｓ₂ として
計算値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，１．７０
実測値：Ｃ，４０．３１；Ｈ，１．５４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ^＋）
【０１７２】
参考例３
【０１７３】
【化５１】

【０１７４】
同様の方法により５，８−ジメトキシナフトキノン５００ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジメトキシナフタレンが１６３ｍｇ（１５％）得られた。
【０１７５】
融点 １４５．５−１４６．５℃
元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₆ Ｏ₈ Ｓ₂ として
計算値：Ｃ，３４．７２；Ｈ，２．０８
実測値：Ｃ，３４．８８；Ｈ，１．８２
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ^＋）
【０１７６】
参考例４
【０１７７】
【化５２】

【０１７８】
同様の方法により２，３−ジメトキシベンゾキノン１００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼンが２１８ｍｇ（８４％）得られた。
【０１７９】
高分解能マススペクトル Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｆ₆ Ｏ₈ Ｓ₂ として
計算値：４３３．９５６５
実測値：４３３．９５６４
【０１８０】
参考例５
【０１８１】
【化５３】

【０１８２】
同様の方法により５，５’−ジヒドロキシ−２，２’−ビピリジル２８０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）から５，５’−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，２’−ビピリジルが５６７ｍｇ（８４％）得られた。
【０１８３】
融点 １５８．０−１６２．０℃
元素分析 Ｃ₁₂Ｈ₆ Ｆ₆ Ｎ₂ Ｏ₆ Ｓ₂ として
計算値：Ｃ，３１．８７；Ｈ，１．３４；Ｎ，６．１９
実測値：Ｃ，３１．７２；Ｈ，１．１４；Ｎ，６．４０
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ^＋）
【０１８４】
参考例６
【０１８５】
【化５４】

【０１８６】
１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン３０．０ ｍｇ（７１μｍｏｌ）とトリエチルアミン０．０４ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と１ ，３−ジフェニルホスフィノプロパン２．９ｍｇ（７．０μｍｏｌ）と酢酸パラジウム１．６ｍｇ（７．１μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁しアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。塩化メチレンを加え５％塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１）にて精製すると、黄色結晶として３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチルが１９．５ｍｇ（８５％）得られた。
【０１８７】
融点 ８４．０−８７．０℃
元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，７４．０６；Ｈ，６．２１
実測値：Ｃ，７３．８９；Ｈ，６．２１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ^＋）
【０１８８】
参考例７
【０１８９】
【化５５】

【０１９０】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセン３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが１６９ｍｇ（７１％）得られた。
【０１９１】
融点 ９８．５−９９．５℃
元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₂Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，７６．９９；Ｈ，５．９２
実測値：Ｃ，７６．７６；Ｈ，６．０４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ⁺）
【０１９２】
参考例８
【０１９３】
【化５６】

【０１９４】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが４９．０ｍｇ（６１％）得られた。
【０１９５】
融点 ２２２．５−２２４．５℃
元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｏ₆ として
計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．９８
実測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，４．９３
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ^＋）
【０１９６】
参考例９
【０１９７】
【化５７】

【０１９８】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジメトキシナフタレン３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から３，３’−（５，８−ジメトキシ１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチルが２１９ｍｇ（９２％）得られた。
【０１９９】
融点 １１９．０−１２２．０℃
元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｏ₆ として
計算値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．２９
実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．２７
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ^＋）
【０２００】
参考例１０
【０２０１】
【化５８】

【０２０２】
同様の方法により５，５'−（１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ））−２，２’−ビピリジル８３．２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチルが５４．３ｍｇ（８４％）得られた。
【０２０３】
融点 １７３．５−１７５．０℃
元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．９５
実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．９３
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ^＋）
【０２０４】
参考例１１
【０２０５】
【化５９】

【０２０６】
１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼン２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と塩化リチウム５８．５ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２．３ｍｌに懸濁し、アルゴンガスを吹き込み脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド１６．１ｍｇ（２３μｍｏｌ）を加え１００℃で３０分撹拌した。続いて３−（トリブチルスタニル）アクリル酸エチル５３７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液を加え、１００℃で３０分撹拌した。塩化メチレンを加え、水、５％フッ化カリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製すると無色プリズム晶の３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチルが１８．６ｍｇ（１４％）得られた。
【０２０７】
融点 ８８．５−８９．５℃
元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₆ として
計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，６．６３
実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ^＋）
【０２０８】
参考例１２
【０２０９】
【化６０】

【０２１０】
３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチル１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム１９６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し２時間還流した。１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝１とし、析出した結晶を水、エタノールで順次洗浄し、乾燥すると黄色結晶の３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸が９０．２ｍｇ（９５％）得られた。
【０２１１】
融点 ３５０．０−３５５．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｏ₄ として
計算値：２６８．０７３６
実測値：２６８．０７４３
【０２１２】
参考例１３
【０２１３】
【化６１】

【０２１４】
同様の方法により３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸が１５２ｍｇ（８９％）得られた。
【０２１５】
融点 ３２８．５−３３８．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ₂₀Ｈ₁₄Ｏ₄ として
計算値：３１８．０８９２
実測値：３１８．０８９４
【０２１６】
参考例１４
【０２１７】
【化６２】

【０２１８】
同様の方法により３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸が２１５ｍｇ（１００％）得られた。
【０２１９】
融点 ３２３．０−３３８．０℃（分解）
元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₁₂Ｏ₆ として
計算値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，３．４７
実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，３．３１
【０２２０】
参考例１５
【０２２１】
【化６３】

【０２２２】
同様の方法により３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチル１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸が７９．５ｍｇ（９３％）得られた。
【０２２３】
融点 ２９０．０−２９９．５℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｏ₆ として
計算値：３２７．０８６９
実測値：３２７．０９３４
【０２２４】
参考例１６
【０２２５】
【化６４】

【０２２６】
同様の方法により３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸が７３．８ｍｇ（８８％）得られた。
【０２２７】
融点 ４４７．０−４５４．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₂ Ｏ₄ として
計算値：２９７．０８７５
実測値：２９７．０８７５
【０２２８】
参考例１７
【０２２９】
【化６５】

【０２３０】
同様の方法により３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチル４４．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が３６．３ｍｇ（９８％）得られた。
【０２３１】
融点 ３０４．０−３１５．５℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｏ₆ として
計算値：２７８．０７９０
実測値：２７８．０８０２
【０２３２】
参考例１８
【０２３３】
【化６６】

【０２３４】
同様の方法により３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸が１６１ｍｇ（９６％）得られた。
【０２３５】
融点 ３１０．５−３１９．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ₂₀Ｈ₁₄Ｏ₄ として
計算値：３１８．０８９２
実測値：３１８．０９１５
【０２３６】
参考例１９
【０２３７】
【化６７】

【０２３８】
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）１３．６ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペラジン５．２０ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン２３ｍｌ溶液を加え、試薬を調整した。２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を無水トルエン１２０ｍｌに溶解し上記試薬を−２０〜−１７℃に保ちながら加えた後、１０分撹拌した。反応液に水を加え不溶物を除いた後、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製すると無色結晶の２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．８４ｇ（８０％）得られた。
【０２３９】
融点 ９９．５−１００．５℃
元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９
実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，５．１８
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ^＋）
【０２４０】
参考例２０
【０２４１】
【化６８】

【０２４２】
同様の方法により２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが３７１ｍｇ（１６％）得られた。
融点 １３９．０−１４０．５℃
元素分析 Ｃ₁₀Ｈ₈ Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．２０
実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，４．２６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ^＋）
【０２４３】
参考例２１
【０２４４】
【化６９】

【０２４５】
同様の方法により２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．５２ｇ（６８％）得られた。
融点 １５１．５−１５２．０℃
元素分析 Ｃ₉ Ｈ₆ Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，３．３９
実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，３．４０
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ^＋）
【０２４６】
参考例２２
【０２４７】
【化７０】

【０２４８】
２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）とマロン酸２．３７ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）とピペリジン０．１ｍｌとピリジン７．０ｍｌの懸濁液を１６時間還流した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝２とした。析出した結晶を濾取し、水、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄した。無色結晶として３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３４ｇ（９４％）得られた。
【０２４９】
参考例２３
【０２５０】
【化７１】

【０２５１】
同様の方法により２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．０１ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３９ｇ（９６％）得られた。
【０２５２】
融点 ３４４．５−３４８．５℃
高分解能マススペクトル Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₆ として
計算値：２７６．０６３４
実測値：２７６．０６３４
【０２５３】
参考例２４
【０２５４】
【化７２】

【０２５５】
同様の方法により２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３９ｇ（９４％）得られた。
【０２５６】
融点 ３３４．０−３３８．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ₁₃Ｈ₁₀Ｏ₆ として
計算値：２６２．０４７７
実測値：２６２．０４６２
【０２５７】
参考例２５
【０２５８】
【化７３】

【０２５９】
同様の方法により２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド５９．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が６２．６ｇ（７４％）得られた。
【０２６０】
融点 ２６４．０−２６８．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄ として
計算値：２７４．１２０５
実測値：２７４．１１６０
【０２６１】
参考例２６
【０２６２】
【化７４】

【０２６３】
同様の方法により（１，１’：４’４”−タ−フェニル）−４，４”−ジカルボキシアルデヒド８０．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（４，４”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアクリル酸が９６．４ｇ（９３％）得られた。
【０２６４】
融点 ３４０．０−３４５．０℃
元素分析（％） Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｏ₄として
計算値：Ｃ，７７．８２；Ｈ，４．３９
実測値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，５．１０
【０２６５】
参考例２７
【０２６６】
【化７５】

【０２６７】
同様の方法により（１，１’：４’４”−タ−フェニル）−３，３”−ジカルボキシアルデヒド８５９ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）から３，３’−（３，３”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアクリル酸が１．０６ｇ（９５％）得られた。
【０２６８】
融点 ３３７．０−３４３．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ₂₄Ｈ₁₇Ｏ₄ として
計算値：３６９．１１２７
実測値：３６９．１２１４
【０２６９】
参考例２８
【０２７０】
【化７６】

【０２７１】
２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１７．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル３．３１ｍｌ（５３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去すると茶色オイルとして２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５５ｇ（９９％）得られた。
【０２７２】
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ^＋）
【０２７３】
参考例２９
【０２７４】
【化７７】

【０２７５】
同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５４ｇ（９９％）得られた。
【０２７６】
融点 １０７．５−１１０．０℃
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ^＋）
【０２７７】
参考例３０
【０２７８】
【化７８】

【０２７９】
同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．１４ｇ（９８％）得られた。
【０２８０】
融点 ２０８．０−２１０．０℃
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ^＋）
【０２８１】
参考例３１
【０２８２】
【化７９】

【０２８３】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル６．０６ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン８ｍｌに溶解し、２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸クロリド４．４７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン８ｍｌ溶液を内温５−１０℃に保ちながら加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、水で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加え、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去しベンゼンより再結晶することにより、無色プリズム晶としてＮ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミドが６．２７ｇ（１００％）得られた。
【０２８４】
融点 １５１．０−１５３．０℃
元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₆ として
計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６０
実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，７．７９；Ｎ，７．４４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ^＋）
【０２８５】
参考例３２
【０２８６】
【化８０】

【０２８７】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミド６．００ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌後、さらに塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ中に注ぎ、上澄みをデカントで除き、残渣に水、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８とした後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝２０：１）にて精製すると無色結晶として２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が２．５２ｇ（４７％）得られた。
【０２８８】
融点 ８４．５−８５．５℃
元素分析 Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₄ として
計算値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３
実測値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．４１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ^＋）
【０２８９】
参考例３３
【０２９０】
【化８１】

【０２９１】
２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）２．００ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷しながら臭化エチルマグネシウム、０．９２Ｍテトラヒドロフラン溶液１６．４ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を３０分で滴下後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、水３０ｍｌを順次加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、無色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が１．９８ｇ（１００％）得られた。
【０２９２】
融点 ４９．０−５０．０℃
元素分析 Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₂ として
計算値：Ｃ，７３．１４；Ｈ，８．５９；Ｎ，８．５３
実測値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，８．５６；Ｎ，８．４６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ^＋）
【０２９３】
参考例３４
【０２９４】
【化８２】

【０２９５】
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）１．８６ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）にニトロメタン５．０ｍｌとヨウ化メチル７．０ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液をエーテル３０ｍｌの中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶することにより、無色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム ヨーダイド）が２．６２ｇ（７６％）得られた。
【０２９６】
融点 ２８１．０−２８５．０℃
元素分析 Ｃ₂₂Ｈ₃₄Ｉ₂ Ｎ₂ Ｏ₂ として
計算値：Ｃ，４３．１５；Ｈ，５．６０；Ｎ，４．５７
実測値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，５．４１；Ｎ，４．７２
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ^＋＋１−２ＭｅＩ）
【０２９７】
参考例３５
【０２９８】
【化８３】

【０２９９】
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム ヨーダイド）２．４５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁させ、氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム７７０ｍｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を１時間で滴下した後，５℃で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えた後、エーテルで抽出し、飽和食塩水で千条後無水硫酸ナトリウム上乾燥した。活性炭を加え、ろ過し、溶媒留去すると、無色プリズム晶として２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンカルボキシアルデヒドが１０２ｍｇ（１３％）得られた。
【０３００】
融点 ３２．０−３４．５℃
高分解能マススペクトル Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｏ₂ として
計算値：１９０．０９９４
実測値：１９０．０９９０
【０３０１】
実験例１
ヒーラ細胞増殖阻害活性：
ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｓ₃細胞は２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０％の非働化牛胎児血清を含むイーグルの最小培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｍｅｄｉｕｍ， 日水製薬（株）、東京）中で単層培地として炭酸ガス培養器内、３７℃で維持された。１．８×１０³個の細胞を９６ウエルプレートに播種し、翌日から被験化合物と７２時間接触させた。モスマンらの方法（Mosmann,T.,J.Imunol. Meth．，６５，５５−６３，１９８３）に準じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表１に示した。
【０３０２】
実験例２
コロン２６マウス結腸癌に対する効果：
１×１０⁶個のコロン２６細胞を８週齢のＣＤＦ₁雌マウス（日本エルシー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果として表１に示した。
【０３０３】
なお、マウス最大耐用量（ＭＴＤ，ｍｇ／ｋｇ）とコロン２６マウス結腸癌に対する腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）が５０％になる投与量（ＴＧＩ₅₀，ｍｇ／ｋｇ）の比を化学療法係数（ＭＴＤ／ＴＧＩ₅₀）として、表１に示した。
【０３０４】
【表１】

【０３０５】
以上の結果から本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を示した。
【０３０６】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れた抗菌活性及び抗腫瘍活性を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低毒性である。本発明化合物には強い殺細胞活性と幅広い安全域での抗腫瘍活性が認められることから、抗癌剤に対する感受性が低下した腫瘍にも有効であるのみならず、癌患者の化学療法による負担の軽減が期待できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
  The present invention relates to a novel acrylamide derivative having antibacterial and antitumor activity, an optically active isomer thereof, and a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0002]
[Prior art]
  As an antibiotic having antibacterial activity and antitumor activity, CC-1065 is “J. Antibiotics” Vol. 31, 1211 (1978), Vol. 34, 1119 (1981), US Pat. No. 4,169,888. In addition, duocarmycin A having a similar structure and analogs thereof are disclosed in WO87 / 06265, EP0318056, “J. Antibiotics” 42, 1229 (1989), -99774.
[0003]
  Further, derivatives of CC-1065 are described in EP0359454, JP-A-60-199389, and JP-T-2-502005, and derivatives of duocarmycins are disclosed in JP-A-3-7287, JP-A-3-128379, EP0354583. No., EP 0406749. Each of these uses the basic skeleton of a natural product as it is or is derived from chemical modification of a natural product.
[0004]
  A compound having two tetrahydropyrroloindole skeletons in one compound is included in the claims of JP-A-60-193898 (EP0154445) and JP-T-2-502005 (WO8804659). There is no general description and there is no disclosure of the corresponding examples. The cross-linked moiety is -R_Five-T-R '_Five-(R_Five, R '_FiveIs a phenyl group substituted with a carbonyl group, a heterocyclic group, a benzene condensed heterocyclic group, etc., and T is aminocarbonyl, carbonylamino, carbonyloxy, oxycarbonyl, etc.). WO90000276) and the bridging moiety is a carbonylbis (imino-1H-indole-2-carbonyl) group, 5,5 ′-[(1,2-dioxo-1,2-ethanediyl) diamino] bis-1H— Indole-2-carbonyl group compounds and the like are disclosed as examples.
[0005]
  It has two 7-trifluoromethyl-8-methoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole rings, and the bridging moiety is carbonylbis (imino-1H-indole-2- Compounds that are carbonyl) groups have already been disclosed by the present applicants (Japanese Patent Laid-Open No. 6-116269).
[0006]
  However, acrylamide derivatives such as the compounds of the present invention have not been known so far.
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
  Surgical excision, radiotherapy with X-rays, and pharmacotherapy with chemotherapeutic agents are used clinically as cancer treatments. Of these, pharmacotherapy with chemotherapeutic agents is the only treatment for cancer that has spread to various parts of the body and terminal cancer. This medication, which seems to be the least burdensome on the patient, is actually causing severe pain to the patient due to strong side effects. In addition, many of the current chemotherapeutic agents are effective against leukemia with fast cell growth, but are less effective against solid tumors with slow growth. For these reasons, cancer treatment with a chemotherapeutic agent is not always first-chosen.
[0008]
  An object of the present invention is to provide a compound having high selectivity for cancer cells, effective for solid tumors, and low toxicity based on the current state of chemotherapy.
[0009]
[Means for Solving the Problems]
  As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the novel compound of the present invention has high selectivity for cancer cells, low toxicity, and strong activity against solid tumors. And found the invention.
[0010]
  That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0011]
[Chemical 8]

[0012]
[Where X ¹ as well as X ² Is a hydrogen atom, OR ^Three ( R ^Three Is C1 ~ C6 Lower alkyl group), C 1 to C6 Lower alkyl group of X ¹ as well as X ² Are bonded together- OCH ₂ CH ₂ O -Or- OCH ₂ O − A Is a benzene ring, biphenyl ring, bipyridine ring, naphthalene ring, anthracene ring or anthraquinone ring, R ¹ And R ² Is
[0013]
[Chemical 9]

[0014]
  (R ⁴ Is a hydrogen atom, Y is a halogen atom, and ring B is
[0015]
Embedded image

[0016]
It is a condensed ring represented by these. ).An acrylamide derivative represented by the formula:OrIt is to provide a pharmacologically acceptable salt of these compounds and a method for producing the same.
[0018]
  X¹And X²Is the case where,
[0019]
Embedded image

[0020]
ButCan be mentioned.
[0021]
  Ring BThe condensed ring represented by the formula is an aromatic or non-aromatic hydrocarbon or hetero condensed ring, for example
[0022]
Embedded image

[0023]
Of the condensed ring.
[0026]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
  The present invention provides the compound represented by the general formula (1) by the production method described below.
[0027]
  That is, the following general formula (2a)
[0028]
Embedded image

[0029]
(Wherein R^Five Represents OH. Ring A, X¹ And X²Is the same as above. ) And the following general formula (4))
[0030]
Embedded image

[0031]
Or a salt thereof using a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, or (2b)
[0032]
Embedded image

[0033]
(Wherein V represents a reactive residue such as a halogen atom, a 1-imidazolyl group, a 4-nitrophenoxy group, a succinic imidoyloxy group), and a carboxylic acid imidazolide By reacting with an active ester of a carboxylic acid, a mixture of carboxylic acids, or a symmetric acid anhydride.)
[0034]
Embedded image

[0035]
The compound represented by these can be manufactured. This condensation reaction is carried out in the presence or absence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, an inorganic base such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride, dichloromethane, toluene, It can be easily carried out by treating at -20 to 50 ° C. for 30 minutes to 48 hours in a solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran or the like.
[0036]
In addition, the following general formula (1c)
[0037]
Embedded image

[0038]
Is treated with lower alkanoyl chloride, allylyl chloride, lower alkoxycarbonyl chloride, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl chloride, α-amino acid chloride, optionally substituted carbamoyl chloride, or an active ester thereof. The following general formula (1d)
[0039]
Embedded image

[0040]
It can lead to the compound represented by these. This reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and dimethylaminopyridine, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate, or in the absence of an inert solvent, preferably -20 to 100 ° C. Is carried out at 0-50 ° C.
[0042]
  Further, the following general formula (9)
[0043]
Embedded image

[0044]
(Wherein R¹¹Is linear or branched C₁~ C₆Represents a lower alkyl group. ) And the following general formula (7)
[0045]
Embedded image

[0046]
(Wherein R¹²Is OR¹³(R¹³Is linear or branched C₁~ C₆Lower alkyl group), dialkylamino group, R¹⁴Is linear or branched C₁~ C₆Lower alkyl group or R¹⁴Each other forms a ring and represents a methylene group, an ethylene group, or a propylene group. ) Can be produced, for example, by the method described below.
[0047]
Embedded image

[0048]
(R⁹Is a hydroxyl group or a reactive residue, R^TenIs a hydrogen atom, linear or branched C₁~ C₆Lower alkyl group of R¹⁵Represents a methyl group, an ethyl group or a benzyl group; R¹¹Is the same as above. )
[0049]
(First step)
  In this step, the compound represented by the general formula (10) is produced by condensing the compound represented by the general formula (11) with the compound represented by the general formula (10).
[0050]
  This reaction is called R⁹Is OH, it is condensed using a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, or R⁹When is a reactive residue such as a halogen atom, it can be easily carried out by reacting in the presence or absence of a base such as pyridine, triethylamine or diisopropylethylamine.
[0051]
(Second step)
  In this step, the compound represented by the following general formula (4) is produced by ring-closing the compound represented by the general formula (12). This ring-closing reaction can be easily carried out by treating with polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, sulfuric acid, thionyl chloride and the like at 0 to 100 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
[0052]
(Third process)
  In this step, the compound represented by the general formula (4) is added to the following general formula (13).
    R¹¹Z¹ (13)
(Where Z¹ Represents Li, MgCl, MgBr, and R¹¹Is the same as above. The compound represented by the general formula (5) is produced by reacting the organometallic reagent represented by This reaction is carried out in tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethoxyethane, toluene, hexane or the like or a mixed solvent thereof, and can be easily carried out by treating at -20 to 50 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
[0053]
  (Fourth process)
  In this step, the compound represented by the general formula (5) is added to the following general formula (14).
      R¹⁵Z² (14)
(Where Z² Is Cl, Br, I, OSO₂CH_Three,
[0054]
Embedded image

[0055]
R¹⁵Is the same as above. The compound represented by general formula (15) is produced by reacting the compound represented by This reaction is carried out in a solvent such as nitromethane, dimethylformamide, dioxane or the like without using a solvent, and can be easily carried out by treating at 0 to 100 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
[0056]
(Fifth process)
  In this step, the dialdehyde derivative represented by the general formula (9) is produced by reducing the compound represented by the general formula (15). Examples of the reducing agent used in this reaction include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride and the like. This reaction is carried out in toluene, ether, diglyme, tetrahydrofuran, methanol, ethanol or the like or a mixed solvent thereof, and proceeds smoothly at −78 ° C. to 50 ° C.
[0057]
Embedded image

[0058]
(Sixth process)
  In this step, the phenol derivative represented by the general formula (6) is converted into the following general formula (16) in the presence of cesium carbonate.
      R¹⁴Z^Three (16)
(Where Z^Three Is Cl, Br, I, OSO₂CH_Three,
[0059]
Embedded image

[0060]
R¹⁴Is the same as above. ) To produce a compound represented by the general formula (7). This reaction is carried out using 1 to 5 equivalents, preferably 2 equivalents of cesium carbonate in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, and treated at 0 to 100 ° C. for 30 minutes to 24 hours. This can be easily implemented.
[0061]
(Seventh step)
  In this step, the dialdehyde derivative represented by the general formula (8) is produced by reducing the compound represented by the general formula (7). Examples of the reducing agent used in this reaction include diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, sodium bis (methoxyethoxy) aluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride / N-methylpiperazine, and the like. . This reaction is carried out in toluene, ether, diglyme, tetrahydrofuran or the like or a mixed solvent thereof, and proceeds smoothly at −78 ° C. to 50 ° C. Where R^TenLinear or branched C₁~ C₆Specific examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group.
[0062]
  R¹¹Specific examples of the linear or branched C1-C6 lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group. R¹³Specific examples of the linear or branched C1-C6 lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group. Specific examples of the dialkylamino group include dimethylamino group, diethylamino group, dibutylamino group, diisopropylamino group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group and the like.
[0063]
  R¹⁴Specific examples of the linear or branched C1-C6 lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, and an isopropyl group. The following general formula (2a) which is a starting material of the present invention
[0064]
Embedded image

[0065]
(Where X¹ , X² , Rings A and R^Five Is the same as above. ) Is also an important intermediate of the present invention, and can be produced, for example, by the method described below.
[0066]
Embedded image

[0067]
(Eighth process)
  This step is performed according to the general formula (17) (where Y¹ Is Br, I, OSO₂CF_Three, X¹, X² And ring A is the same as above. ) And an acrylic acid derivative represented by the general formula (18) (wherein R¹⁶Is a methoxy group, an ethoxy group, a benzyloxy group, Y²Represents a hydrogen atom, a trimethylstannyl group, or a tributylstannyl group. ) Is subjected to a cross coupling reaction in the presence of a palladium catalyst to produce a diacrylate derivative represented by the general formula (19). This reaction can be carried out according to a known method (for example, “Experimental Chemistry Course 4th edition, pages 396 to 427, (1991), Maruzen”).
[0068]
(Ninth process)
  In this step, the diacrylic acid derivative represented by the general formula (2a) is produced by removing the ester of the diacrylic acid ester derivative represented by the general formula (19). This reaction can be carried out according to a known method ("Protective Groups in Organic Synthesis", pages 231 to 265, (1991), Joan Willie & Sons).
[0069]
(10th process)
  In this step, the dialdehyde derivative represented by the general formula (20) and malonic acid are condensed to produce the diacrylic acid derivative represented by the general formula (2a). This reaction can be carried out according to a known method.
[0070]
  Racemates of the compounds represented by the above general formulas (4) and (5), and optically active compounds thereof are known methods (for example, “Tetrahedron Lett.” 27, 4103, (1986). ”, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 37, 232 (1994),“ Bio Organic and Medicinal Chemistry Letters (BioMed. Chem. Lett.) ”, 2, 755, (1992) "Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.)" 115, 9025 (1993), "Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.)" 57, 2873 (1992) Year), and JP-A-3-128379, JP-A-6-116269).
[0071]
  The compound represented by the general formula (1) can be used alone or in combination with one or more well-known pharmaceutically acceptable adjuvants as an antibacterial and antitumor composition. Tablets, capsules, powders, granules , And can be used as oral or parenteral agents such as ampoules.
[0072]
  When used parenterally, intravenous administration, intraarterial administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intrathoracic administration, local administration, and the like are also possible.
[0073]
  For example, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is dissolved in an aqueous solution of physiological saline, glucose, mannitol, lactose or the like to obtain a suitable pharmaceutical composition. Alternatively, the salt of the compound represented by the general formula (1) can be freeze-dried by a conventional method, and sodium chloride or the like can be added thereto to form a powder injection. Furthermore, the present pharmaceutical composition may contain additives well known in the pharmaceutical field, for example, pharmaceutically acceptable salts, if necessary.
[0074]
  The dosage varies depending on the age and symptoms of the patient, but is 0.00001 to 100 mg / kg / day for mammals including humans. Administration is, for example, once a day or divided into several times, or intermittently 1 to 5 times per week, or once every 2 to 4 weeks.
[0075]
  The following examples show the usefulness of the present invention, but the present invention is not limited to the examples.
[0076]
【Example】
Example 1
[0077]
Embedded image

[0078]
  (S) -3-t-Butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate methyl 0.6 ml of 3M hydrogen chloride-ethyl acetate was added to 13.5 mg (30 μmol) and stirred at room temperature for 1 hour, and then the solvent was distilled off. The obtained residue, 3.3 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(1,4-phenylene) diacrylic acid and 17.3 mg (90 μmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were anhydrous. The mixture was stirred overnight at room temperature in an atmosphere of argon in 0.3 ml of dimethylformamide. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform-methanol (5: 1) and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol: acetone = 5: 1: 1) to give (S, S) -3,3 ′-[3,3 as yellow crystals. '-(1,4-phenylenediacryloyl)] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8 -Methyl carboxylate] was obtained 3.3 mg (25%).
[0079]
[Α]^{twenty four} _D= −21 ° (c = 0.20, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.48 (2H, t, J = 8Hz), 3.83 (2H, d, J = 8Hz), 3.88 (6H, s), 4.28 (2H, br), 4.40-4.49 (4H, m), 7.30 ( 2H, d, J = 15Hz), 7.70 (2H, d, J = 16Hz), 7.87 (4H, s), 8.11 (2H, brs), 10.52 (2H, br), 13.02 (2H, br).
[0080]
Example 2
[0081]
Embedded image

[0082]
  (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carvone 0.43 ml of 3M hydrogen chloride-ethyl acetate was added to 13.5 mg (30 μmol) of methyl acid and left at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off. 3.8 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(9,10-anthracenediyl) diacrylic acid and 17.3 mg (90 μmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride were obtained. The mixture was stirred overnight in an atmosphere of argon in 0.3 ml of anhydrous dimethylformamide at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the deposited precipitate was collected by filtration and purified by silica gel column chromatography (tetrahydrofuran: chloroform = 2: 1) to give (S, S) -3,3 ′-[3, 3 ′-(9,10-anthracenediyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] India -Ru-8-carboxylate] was obtained 3.7 mg (25%).
[0083]
[Α]_D ²⁹= -144 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.56 (2H, t, J = 10Hz), 3.79-3.85 (2H, m), 3.87 (6H, s), 4.22-4.29 (2H, m), 4.33-4.47 (4H, m), 7.05 ( 2H, d, J = 16Hz), 7.66 (4H, dd, J = 4 and7Hz), 8.22 (2H, s), 8.37 (4H, dd, J = 7 and 4Hz), 8.55 (2H, d, J = 16Hz ), 10.64 (2H, s), 13.11 (2H, s).
[0084]
Example 3
[0085]
Embedded image

[0086]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl -8-carboxylate and 4.9 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(5,8-dimethoxy-1,4-naphthalenediyl) diacrylic acid to (S, S) -3,3 '-[3,3'-(5,8-Dimethoxy-1,4-naphthalenediyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6 2.2 mg (15%) of tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0087]
[Α]_D ³⁰= -56 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.52 (2H, dd, J = 9 and 11Hz), 3.80-3.87 (2H, m), 3.88 (6H, s), 3.89 (6H, s), 4.23-4.31 (2H, m), 4.40- 4.47 (4H, m), 6.77 (2H, d, J = 15Hz), 7.10 (2H, s), 7.75 (2H, s), 8.16 (2H, s), 8.77 (2H, d, J = 15Hz), 10.54 (2H, s), 13.06 (2H, s).
[0088]
Example 4
[0089]
Embedded image

[0090]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 26.9 mg (60 μmol) of methyl 8-carboxylate and 8.3 mg (30 μmol) of 3,3 ′-[2,3- (ethylenedioxy) -1,4-phenylene] diacrylic acid to (S, S) — 3,3 ′-[3,3 ′-(2,3- (ethylenedioxy) -1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1 , 2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained in an amount of 4.1 mg (15%).
[0091]
[Α]_D ³⁰= -12 [deg.] (C = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.51 (2H, t, J = 10Hz), 3.79-3.85 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.23-4.32 (2H, m), 4.38-4.44 (4H, m), 4.46 ( 4H, s), 7.25 (2H, d, J = 16Hz), 7.52 (2H, s), 7.89 (2H, d, J = 16Hz), 8.10 (2H, s), 10.56 (2H, s), 13.07 ( 2H, s).
[0092]
Example 5
[0093]
Embedded image

[0094]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 3.9 mg (15 μmol) of 3,3 ′-[2,3- (methylenedioxy) -1,4-phenylene] diacrylic acid to (S, S) — 3,3 ′-[3,3 ′-(2,3- (methylenedioxy) -1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1 , 2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained in an amount of 2.4 mg (17%).
[0095]
[Α]_D ³⁰= -12 [deg.] (C = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.52 (2H, dd, J = 9 and 11Hz), 3.78-3.85 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.24-4.32 (2H, m), 4.32-4.45 (4H, m), 6.38 (2H, s), 7.28 (2H, d, J = 16Hz), 7.37 (2H, s), 7.65 (2H, d, J = 16Hz), 8.10 (2H, s), 10.58 (2H, s), 13.17 (2H, s).
[0096]
Example 6
[0097]
Embedded image

[0098]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 26.9 mg (60 μmol) of methyl -8-carboxylate and 8.2 mg (30 μmol) of 3,3 ′-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′ -[3,3 '-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro 5.5 mg (20%) of pyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0099]
[Α]_D ³¹= −16 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 1.18 (6H, t, J = 8Hz), 2.85 (4H, q, J = 8Hz), 3.51 (2H, t, J = 10Hz), 3.72-3.85 (2H, m), 3.88 (6H, s) ), 4.22-4.32 (2H, m), 4.38-4.48 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 16Hz), 7.78 (2H, s), 7.99 (2H, d, J = 16Hz), 8.11 (2H, s), 10.54 (2H, s), 13.06 (2H, s).
[0100]
Example 7
[0101]
Embedded image

[0102]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl -8-carboxylate and 4.2 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′ -[3,3 '-(2,5-dimethoxy-1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro 2.1 mg (15%) of pyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0103]
[Α]_D ³²= -56 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆): 3.52 (2H, dd, J = 8 and 11Hz), 3.78-3.90 (2H, m), 3.88 (6H, s), 3.98 (6H, s), 4.23-4.33 (2H, m), 4.38- 4.48 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 16Hz), 7.53 (2H, s), 7.96 (2H, d, J = 16Hz), 8.10 (2H, s), 10.56 (2H, s), 13.07 (2H, s).
[0104]
Example 8
[0105]
Embedded image

[0106]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl -8-carboxylate and 4.2 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(2,5-dimethoxy-1,4-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′ -[3,3 '-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro 1.1 mg (8%) of pyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0107]
[Α]_D ³²= −26 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.51 (2H, dd, J = 9 and 10Hz), 3.79-3.94 (2H, m), 3.88 (6H, s), 3.90 (6H, s), 4.24-4.33 (2H, m), 4.39- 4.49 (4H, m), 7.31 (2H, d, J = 16Hz), 7.78 (2H, s), 7.88 (2H, d, J = 16Hz), 8.11 (2H, s), 10.57 (2H, s), 13.08 (2H, s).
[0108]
Example 9
[0109]
Embedded image

[0110]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 4.4 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(1,1′-diphenyl-4,4′-diyl) diacrylic acid to (S, S) -3, 3 ′-[3,3 ′-(1,1′-diphenyl-4,4′-diyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3 , 6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained in an amount of 1.7 mg (12%).
[0111]
[Α]_D ³²= −36 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.50 (2H, dd, J = 9 and 11Hz), 3.78-3.90 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.23-4.32 (2H, m), 4.38-4.52 (4H, m), 7.29 (2H, d, J = 15Hz), 7.71 (2H, d, J = 15Hz), 7.84 (4H, d, J = 8Hz), 7.93 (4H, d, J = 8Hz), 8.11 (2H, s) , 10.56 (2H, s), 13.07 (2H, s).
[0112]
Example 10
[0113]
Embedded image

[0114]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 4.0 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(1,4-naphthalenediyl) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′-[3,3 '-(1,4-Naphthalenediyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indo- 3.0 mg (22%) of methyl ru-8-carboxylate] was obtained.
[0115]
[Α]_D ³²= -41 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.53 (2H, t, J = 10Hz), 3.78-3.92 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.25-4.34 (2H, m), 4.45-4.54 (4H, m), 7.36 ( 2H, d, J = 15Hz), 7.74 (2H, dd, J = 3 and 6Hz), 8.16 (2H, s), 8.20 (2H, s), 8.36 (2H, dd, J = 6 and 3Hz), 8.51 (2H, d, J = 15Hz), 10.60 (2H, s), 13.09 (2H, s).
[0116]
Example 11
[0117]
Embedded image

[0118]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 4.8 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(1,4-anthracenediyl) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′-[3,3 '-(1,4-anthracenediyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indo- 2.3 mg (16%) of methyl ru-8-carboxylate] was obtained.
[0119]
[Α]_D ³²= −36 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.54 (2H, t, J = 10Hz), 3.78-3.93 (2H, m), 3.89 (6H, s), 4.27-4.36 (2H, m), 4.46-4.57 (4H, m), 7.43 ( 2H, d, J = 15Hz), 7.62 (2H, dd, J = 3 and 6Hz), 8.19 (4H, s), 8.30 (2H, dd, J = 6 and 3Hz), 8.67 (2H, d, J = 15Hz), 9.04 (2H, s), 10.60 (2H, s), 13.07 (2H, s).
[0120]
Example 12
[0121]
Embedded image

[0122]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 40.4 mg (90 μmol) of methyl 8-carboxylate and 15.7 mg (45 μmol) of 3,3 ′-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracenediyl) diacrylic acid (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracenediyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7 1.6 mg (4%) of -trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0123]
[Α]_D ³²= −48 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆): 3.53 (2H, dd, J = 9 and 10Hz), 3.79-3.91 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.24-4.34 (2H, m), 4.41-4.51 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 16Hz), 7.95 (2H, dd, J = 3 and 6Hz), 8.10-8.19 (4H, m), 8.21 (2H, s), 8.53 (2H, d, J = 16Hz) , 10.61 (2H, s), 13.10 (2H, s).
[0124]
Example 13
[0125]
Embedded image

[0126]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 4.4 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(2,2′-bipyridyl-5,5′-diyl) diacrylic acid to (S, S) -3, 3 ′-[3,3 ′-(2,2′-bipyridyl-5,5′-diyl) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3 , 6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained in an amount of 2.4 mg (17%).
[0127]
[Α]_D ³²= -35 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.51 (2H, dd, J = 9 and 10Hz), 3.77-3.92 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.39-4.55 (4H, m), 7.47 (2H, d, J = 15Hz), 7.78 (2H, d, J = 15Hz), 8.13 (2H, s), 8.51 (4H, s), 9.08 (2H, s), 10.60 (2H, s), 13.09 (2H, s).
[0128]
Example 14
[0129]
Embedded image

[0130]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 3.3 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(1,3-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′ -(1,3-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole- 3.5 mg (27%) of methyl 8-carboxylate] was obtained.
[0131]
[Α]_D ²⁷= −28 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆): 3.51 (2H, dd, J = 9 and 10Hz), 3.75-3.93 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.24-4.33 (2H, m), 4.38-4.53 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 16Hz), 7.52 (1H, t, J = 8Hz), 7.73 (2H, d, J = 16Hz), 7.88 (2H, d, J = 8Hz), 8.12 (2H, s) 8.25 (1H, s), 10.56 (2H, s), 13.06 (2H, s).
[0132]
Example 15
[0133]
Embedded image

[0134]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 13.5 mg (30 μmol) of methyl 8-carboxylate and 3.3 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(1,2-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′ -(1,2-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole- 3.9 mg (30%) of methyl 8-carboxylate] was obtained.
[0135]
[Α]_D ²⁸= −107 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.51 (2H, t, J = 9Hz), 3.75-3.92 (2H, m), 3.87 (6H, s), 4.22-4.32 (2H, m), 4.38-4.50 (4H, m), 7.16 ( 2H, d, J = 15Hz), 7.52 (2H, dd, J = 4 and 6Hz), 7.97 (2H, m), 8.05 (2H, d, J = 15Hz), 8.11 (2H, s), 10.57 (2H , s), 13.06 (2H, s).
[0136]
Example 16
[0137]
Embedded image

[0138]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 27.0 mg (60 μmol) of methyl 8-carboxylate and 11.2 mg (30 μmol) of 3,3 ′-(4,4 ′-(1,1 ′: 4′1 ″ -tert-phenyl)) diacrylic acid ( S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-(3,3 ″-(1,1 ′: 4 ′, 1 ″ -terphenyl)) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5 3.1 mg (10%) of -hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0139]
[Α]_D ²⁸= −19 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.51 (2H, dd, J = 9 and 10Hz), 3.78-3.94 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.24-4.34 (2H, m), 4.39-4.54 (4H, m), 7.37 (2H, d, J = 15Hz), 7.58 (2H, t, J = 8Hz), 7.78 (2H, d, J = 15Hz), 7.81 (2H, d, J = 8Hz), 7.83 (2H, d, J = 8Hz), 7.92 (4H, s), 8.13 (2H, s), 8.18 (2H, s), 10.56 (2H, s), 13.07 (2H, s).
[0140]
Example 17
[0141]
Embedded image

[0142]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole From 40.5 mg (180 μmol) of methyl 8-carboxylate and 5.6 mg (15 μmol) of 3,3 ′-(4,4 ′-(1,1 ′: 4′1 ″ -tert-phenyl)) diacrylic acid ( S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-(4,4 ″-(1,1 ′: 4 ′, 1 ″ -tert-phenyl)) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl- 4.9 mg (32%) of 5-hydroxy-7-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] was obtained.
[0143]
[Α]_D ²⁸= −17 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.50 (2H, t, J = 10Hz), 3.79-3.93 (2H, m), 3.88 (6H, s), 4.23-4.33 (2H, m), 4.38-4.53 (4H, m), 7.29 ( 2H, d, J = 16Hz), 7.72 (2H, d, J = 16Hz), 7.83 (4H, d, J = 8Hz), 7.88 (4H, s), 7.93 (4H, d, J = 8Hz), 8.13 (2H, s), 10.56 (2H, s), 13.06 (2H, s).
[0144]
Example 18
[0145]
Embedded image

[0146]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-7-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8 -From 31.6 mg (80 μmol) of methyl carboxylate and 8.7 mg (40 μmol) of 3,3 ′-(1,4-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-( 1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-7-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylic acid 8.8 mg (29%) of [methyl] was obtained.
[0147]
[Α]_D ²⁸= -15 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 2.61 (6H, s), 3.41-3.47 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.77-3.90 (2H, m), 4.29-4.50 (6H, m), 7.30 (2H, d, J = 15Hz), 7.66 (2H, d, J = 15Hz), 7.87 (4H, s), 7.93 (2H, s), 10.11 (2H, s), 11.88 (2H, s).
[0148]
Example 19
[0149]
Embedded image

[0150]
  (S) -3-t-Butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-8-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole 27. From 0 mg (80 μmol) and 8.7 mg (40 μmol) of 3,3 ′-(1,4-phenylene) diacrylic acid to (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-(1,4-phenylene) 13.0 mg (50%) of diacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-8-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole] was obtained. It was.
[0151]
[Α]_D ²⁸= -42 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 2.35 (6H, s), 3.54-3.63 (2H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.34-4.54 (4H, m), 7.03 (2H, s), 7.29 (2H, d, J = 16Hz), 7.65 (2H, d, J = 16Hz), 7.78 (2H, s), 7.86 (4H, s), 9.75 (2H, s), 10.68 (2H, s).
[0152]
Example 20
[0153]
Embedded image

[0154]
  In a similar manner, (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydropyrrolo [3,2-a] carbazole 14.9 mg (40 μmol) and 3,3 '-(1,4-phenylene) diacrylic acid from 4.4 mg (20 µmol) to (S, S) -3,3'-[3,3 '-(1,4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1- 1.5 mg (10%) of chloromethyl-5-hydroxy-1,2-dihydropyrrolo [3,2-a] carbazole was obtained.
[0155]
[Α]_D ²⁸= -41 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.83 (2H, dd, J = 8 and 11Hz), 3.98-4.05 (2H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 4.53-4.64 (4H, m), 7.18 (2H, t, J = 7Hz), 7.34 (2H, d, J = 15Hz), 7.39 (2H, t, J = 7Hz), 7.51 (2H, d, J = 7Hz), 7.69 (2H, d, J = 15Hz), 7.90 ( 4H, s), 7.91 (2H, d, J = 7Hz), 8.11 (2H, s), 10.08 (2H, s), 11.20 (2H, s).
[0156]
Example 21
[0157]
Embedded image

[0158]
  In a similar manner, methyl (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate From 9.5 mg (25 μmol) and 3,3 ′-(1,4-phenylene) diacrylic acid 2.7 mg (12.5 μmol) to (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-(1, 2.8 mg of methyl 4-phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-8-carboxylate] (30%) was obtained.
[0159]
[Α]_D ²⁶= -8 ° (c = 0.20, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.45-3.58 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.72-3.88 (2H, m), 3.94 (2H, d, J = 8.8Hz), 4.31-4.44 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.31 (2H, d, J = 15Hz), 7.67 (2H, d, J = 15Hz), 7.88 (4H, s), 7.93 (2H, d, J = 2.9Hz ), 7.97 (2H, brs), 10.21 (2H, s), 12.03 (2H, s).
[0160]
Example 22
[0161]
Embedded image

[0162]
  In a similar manner, methyl (S) -3-t-butoxycarbonyl-1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-7-carboxylate From 38.1 mg (100 μmol) and 3,3 ′-(1,4-phenylene) diacrylic acid 10.9 mg (50 μmol) to (S, S) -3,3 ′-[3,3 ′-(1,4- Phenylene) diaacryloyl] bis- [1-chloromethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo [3,2-e] indole-7-carboxylate] 2.2 mg (6 %).
[0163]
[Α]_D ²⁸= + 21 ° (c = 0.05, tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) Δ: 3.87 (6H, s), 3.90-3.99 (2H, m), 4.02-4.16 (4H, m), 4.28-4.37 (2H, m), 4.52-4.63 (2H, m), 7.26 (2H, d, J = 15Hz), 7.22-7.30 (2H, m) 7.66 (2H, d, J = 15Hz), 7.85 (4H, s), 7.92 (2H, s), 9.79 (2H, s), 11.61 (2H , s).
[0164]
Reference example 1
[0165]
Embedded image

[0166]
  To 100 mg (0.62 mmol) of naphthoquinone, 10.0 mg of 10% palladium carbon and 2 ml of anhydrous tetrahydrofuran were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen stream. Under ice cooling, 2,4,6-collidine (0.40 ml, 3.03 mmol) and anhydrous triflate (0.26 mg, 1.55 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon stream. The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off, methylene chloride was added, washed successively with water, 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. When the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1), 78.7 mg (30 of 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) naphthalene was obtained as a colorless oil. %).
[0167]
High resolution mass spectrum C₁₂H₆ F₆ O₆ S₂ As
  Calculated value: 423.9510
  Actual value: 423.9512
[0168]
Reference example 2
[0169]
Embedded image

[0170]
  By the same method, 450 mg (66%) of 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) anthracene was obtained from 300 mg (1.44 mmol) of 1,4-anthraquinone.
[0171]
Melting point 152.5-153.5 ° C
Elemental analysis C₁₆H₈ F₆ O₆ S₂ As
  Calculated value: C, 40.51; H, 1.70
  Found: C, 40.31; H, 1.54
Mass spectrum (m / z): 474 (M⁺)
[0172]
Reference example 3
[0173]
Embedded image

[0174]
  By the same method, 163 mg (15%) of 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5,8-dimethoxynaphthalene was obtained from 500 mg (2.29 mmol) of 5,8-dimethoxynaphthoquinone. .
[0175]
Melting point: 145.5-146.5 ° C
Elemental analysis C₁₄H_TenF₆ O₈ S₂ As
  Calculated value: C, 34.72; H, 2.08
  Found: C, 34.88; H, 1.82
Mass spectrum (m / z): 484 (M⁺)
[0176]
Reference example 4
[0177]
Embedded image

[0178]
  By the same method, 218 mg (84%) of 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2,3-dimethoxybenzene was obtained from 100 mg (0.59 mmol) of 2,3-dimethoxybenzoquinone. .
[0179]
High resolution mass spectrum C_TenH₈ F₆ O₈ S₂ As
  Calculated value: 433.9565
  Actual value: 433.9564
[0180]
Reference Example 5
[0181]
Embedded image

[0182]
  In the same manner, 5,5′-dihydroxy-2,2′-bipyridyl 280 mg (1.49 mmol) was converted to 5,5′-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2,2′-bipyridyl. 567 mg (84%) was obtained.
[0183]
Melting point 158.0-162.0 ° C
Elemental analysis C₁₂H₆ F₆ N₂ O₆ S₂ As
  Calculated values: C, 31.87; H, 1.34; N, 6.19
  Found: C, 31.72; H, 1.14; N, 6.40
Mass spectrum (m / z): 452 (M⁺)
[0184]
Reference Example 6
[0185]
Embedded image

[0186]
  1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) naphthalene 30.0 mg (71 μmol), triethylamine 0.04 ml (0.29 mmol), ethyl acrylate 0.16 ml (1.5 mmol), 2.9 mg (7.0 μmol) of 3-diphenylphosphinopropane and 1.6 mg (7.1 μmol) of palladium acetate were suspended in 5 ml of anhydrous dimethylformamide and stirred overnight at 80 ° C. under an argon atmosphere. Methylene chloride was added, washed successively with 5% hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: hexane = 1: 1). As a result, 19,3 ′-(1,4-naphthalenediyl) ethyl diacrylate was obtained as yellow crystals. 0.5 mg (85%) was obtained.
[0187]
Melting point: 84.0-87.0 ° C
Elemental analysis C₂₀H₂₀O_Four As
  Calculated value: C, 74.06; H, 6.21
  Found: C, 73.89; H, 6.21
Mass spectrum (m / z): 324 (M⁺)
[0188]
Reference Example 7
[0189]
Embedded image

[0190]
  In a similar manner, 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) anthracene 300 mg (0.63 mmol) to 169 mg (71% of ethyl 3,3 ′-(1,4-anthracenediyl) diacrylate ) Obtained.
[0191]
Melting point 98.5-99.5 ° C.
Elemental analysis C_{twenty four}H_{twenty two}O_Four As
  Calculated value: C, 76.99; H, 5.92
  Found: C, 76.76; H, 6.04
Mass spectrum (m / z): 374 (M⁺)
[0192]
Reference Example 8
[0193]
Embedded image

[0194]
  In a similar manner, 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracene 100 mg (0.20 mmol) to 3,3 ′-(9, 49.0 mg (61%) of ethyl 10-dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracenediyl) diacrylate were obtained.
[0195]
Melting point 222.5-224.5 ° C
Elemental analysis C_{twenty four}H₂₀O₆ As
  Calculated value: C, 71.28; H, 4.98
  Found: C, 71.09; H, 4.93
Mass spectrum (m / z): 404 (M⁺)
[0196]
Reference Example 9
[0197]
Embedded image

[0198]
  In a similar manner, 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -5,8-dimethoxynaphthalene 300 mg (0.62 mmol) to 3,3 ′-(5,8-dimethoxy 1,4- 219 mg (92%) of naphthalenediyl) ethyl diacrylate were obtained.
[0199]
Melting point 119.0-122.0 ° C
Elemental analysis C_{twenty two}H_{twenty four}O₆ As
  Calculated value: C, 68.74; H, 6.29
  Found: C, 68.50; H, 6.27
Mass spectrum (m / z): 384 (M⁺)
[0200]
Reference Example 10
[0201]
Embedded image

[0202]
  In a similar manner, 5,5 ′-(1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy))-2,2′-bipyridyl 83.2 mg (0.18 mmol) to 3,3 ′-( 24.3 mg (84%) of ethyl 2,2′-bipyridyl-5,5′-diyl) diacrylate was obtained.
[0203]
Melting point 173.5-175.0 ° C
Elemental analysis C₂₀H₂₀N₂ O_Four As
  Calculated: C, 68.17; H, 5.72; N, 7.95
  Found: C, 67.89; H, 5.64; N, 7.93
Mass spectrum (m / z): 352 (M⁺)
[0204]
Reference Example 11
[0205]
Embedded image

[0206]
  200 mg (0.46 mmol) of 1,4-bis-(((trifluoromethyl) sulfonyl) oxy) -2,3-dimethoxybenzene and 58.5 mg (1.38 mmol) of lithium chloride were suspended in 2.3 ml of anhydrous dimethylformamide. After turbidity and degassing by blowing argon gas, 16.1 mg (23 μmol) of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride was added and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. Subsequently, a solution of 537 mg (1.38 mmol) of ethyl 3- (tributylstannyl) acrylate in 0.5 ml of anhydrous dimethylformamide was added and stirred at 100 ° C. for 30 minutes. Methylene chloride was added, washed sequentially with water and 5% potassium fluoride, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 6) to obtain colorless prism crystal 3,3 ′-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene). ) 18.6 mg (14%) of ethyl diacrylate was obtained.
[0207]
Melting point 88.5-89.5 ° C
Elemental analysis C₁₈H_{twenty two}O₆ As
  Calculated value: C, 64.66; H, 6.63
  Found: C, 64.45; H, 6.66
Mass spectrum (m / z): 334 (M⁺)
[0208]
Reference Example 12
[0209]
Embedded image

[0210]
  115 mg (0.35 mmol) of ethyl 3,3 '-(1,4-naphthalenediyl) diacrylate and 196 mg (3.49 mmol) of potassium hydroxide were dissolved in 2 ml of ethanol and refluxed for 2 hours. 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1, and the precipitated crystals were washed successively with water and ethanol, and dried to obtain 90.2 mg (95%) of 3,3 ′-(1,4-naphthalenediyl) diacrylic acid as yellow crystals. It was.
[0211]
Melting point 350.0-355.0 ° C
High resolution mass spectrum C₁₆H₁₂O_Four As
  Calculated value: 268.0736
  Actual value: 268.0743
[0212]
Reference Example 13
[0213]
Embedded image

[0214]
  By the same method, 152 mg (89%) of 3,3 ′-(1,4-anthracenediyl) diacrylic acid was obtained from 200 mg (0.53 mmol) of ethyl 3,3 ′-(1,4-anthracenediyl) diacrylate. It was.
[0215]
Melting point 328.5-338.0 ° C. (decomposition)
High resolution mass spectrum C₂₀H₁₄O_Four As
  Calculated value: 318.0892
  Actual value: 318.0894
[0216]
Reference Example 14
[0217]
Embedded image

[0218]
  In a similar manner, from 3,3 ′-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracenediyl) ethyl diacrylate 250 mg (0.62 mmol) to 3,3 ′-(9,10-dihydro There were obtained 215 mg (100%) of (9,10-dioxo-1,4-anthracenediyl) diacrylic acid.
[0219]
Melting point 323.0-338.0 ° C. (decomposition)
Elemental analysis C₂₀H₁₂O₆ As
  Calculated value: C, 68.97; H, 3.47
  Found: C, 68.71; H, 3.31
[0220]
Reference Example 15
[0221]
Embedded image

[0222]
  In a similar manner, from 3,3 ′-(5,8-dimethoxy-1,4-naphthalenediyl) ethyl diacrylate 100 mg (0.26 mmol) to 3,3 ′-(5,8-dimethoxy-1,4-naphthalene) 79.5 mg (93%) of diyl) diacrylic acid was obtained.
[0223]
Melting point 290.0-299.5 ° C. (decomposition)
High resolution mass spectrum C₁₈H₁₅O₆ As
  Calculated value: 327.0869
  Actual value: 327.0934
[0224]
Reference Example 16
[0225]
Embedded image

[0226]
  According to the same method, from 3,3 ′-(2,2′-bipyridyl-5,5′-diyl) ethyl diacrylate 100 mg (0.28 mmol) to 3,3 ′-(2,2′-bipyridyl-5,5 73.8 mg (88%) of '-diyl) diacrylic acid was obtained.
[0227]
Melting point 447.0-454.0 ° C. (decomposition)
High resolution mass spectrum C₁₆H₁₂N₂ O_Four As
  Calculated value: 297.0875
  Actual value: 297.0875
[0228]
Reference Example 17
[0229]
Embedded image

[0230]
  In the same manner, from 4,4.5 mg (0.13 mmol) of ethyl 3,3 ′-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene) diacrylate to 3,3 ′-(2,3-dimethoxy-1,4- 36.3 mg (98%) of phenylene) diacrylic acid was obtained.
[0231]
Melting point 304.0-315.5 ° C. (decomposition)
High resolution mass spectrum C₁₄H₁₄O₆ As
  Calculated value: 278.0790
  Actual value: 278.0802
[0232]
Reference Example 18
[0233]
Embedded image

[0234]
  In the same manner, 161 mg (96%) of 3,3 ′-(9,10-anthracenediyl) diacrylic acid was obtained from 200 mg (0.53 mmol) of ethyl 3,3 ′-(9,10-anthracenediyl) diacrylate. It was.
[0235]
Melting point 310.5-319.0 ° C. (decomposition)
High resolution mass spectrum C₂₀H₁₄O_Four As
  Calculated value: 318.0892
  Actual value: 318.0915
[0236]
Reference Example 19
[0237]
Embedded image

[0238]
  A solution of N-methylpiperazine 5.20 g (51.9 mmol) in anhydrous toluene 23 ml was added to 13.6 g (47.1 mmol) of bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% toluene solution) to prepare a reagent. . 3.00 g (11.8 mmol) of methyl 2,3-dimethoxy-1,4-benzenedicarboxylate was dissolved in 120 ml of anhydrous toluene, and the reagent was added while keeping the temperature at -20 to -17 ° C, followed by stirring for 10 minutes. Water was added to the reaction solution to remove insoluble matters, and the mixture was washed with 1N hydrochloric acid, water and saturated brine successively and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride) to obtain 1.84 g (80%) of colorless crystalline 2,3-dimethoxy-1,4-benzenedicarboxaldehyde.
[0239]
Melting point 99.5-100.5 ° C
Elemental analysis C_TenH_TenO_Four As
  Calculated value: C, 61.85; H, 5.19
  Found: C, 61.74; H, 5.18
Mass spectrum (m / z): 194 (M⁺)
[0240]
Reference Example 20
[0241]
Embedded image

[0242]
  In the same manner, 2,3- (ethylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxaldehyde was converted from 3.00 g (11.9 mmol) of methyl 2,3- (ethylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxylate. 371 mg (16%) was obtained.
Melting point 139.0-140.5 ° C
Elemental analysis C_TenH₈ O_Four As
  Calculated value: C, 62.50; H, 4.20
  Found: C, 62.47; H, 4.26
Mass spectrum (m / z): 192 (M⁺)
[0243]
Reference Example 21
[0244]
Embedded image

[0245]
  In a similar manner, 2,3- (methylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxaldehyde was converted from 3.00 g (12.6 mmol) of methyl 2,3- (methylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxylate. 1.52 g (68%) was obtained.
Melting point 151.5-152.0 ° C
Elemental analysis C₉ H₆ O_Four As
  Calculated value: C, 60.68; H, 3.39
  Found: C, 60.59; H, 3.40
Mass spectrum (m / z): 178 (M⁺)
[0246]
Reference Example 22
[0247]
Embedded image

[0248]
  A suspension of 1.00 g (5.15 mmol) of 2,3-dimethoxy-1,4-benzenedicarboxaldehyde, 2.37 g (22.8 mmol) of malonic acid, 0.1 ml of piperidine and 7.0 ml of pyridine for 16 hours. Refluxed. The reaction solution was ice-cooled, and 1N hydrochloric acid was added to adjust to pH = 2. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water, ethanol and methylene chloride. As a colorless crystal, 1.34 g (94%) of 3,3 ′-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene) diacrylic acid was obtained.
[0249]
Reference Example 23
[0250]
Embedded image

[0251]
  By the same method, 2,3- (ethylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxaldehyde 1.01 g (5.26 mmol) to 3,3 ′-(2,3- (ethylenedioxy) -1,4 1.39 g (96%) of -phenylene) diacrylic acid was obtained.
[0252]
Melting point: 344.5-348.5 ° C
High resolution mass spectrum C₁₄H₁₂O₆ As
  Calculated value: 276.0634
  Actual value: 276.0634
[0253]
Reference Example 24
[0254]
Embedded image

[0255]
  In a similar manner, 2,3- (methylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxaldehyde 1.00 g (5.61 mmol) to 3,3 ′-(2,3- (methylenedioxy) -1,4 1.39 g (94%) of -phenylene) diacrylic acid was obtained.
[0256]
Melting point 334.0-338.0 ° C.
High resolution mass spectrum C₁₃H_TenO₆ As
  Calculated value: 262.0477
  Actual value: 262.0462
[0257]
Reference Example 25
[0258]
Embedded image

[0259]
  In a similar manner, 2,3-diethyl-1,4-benzenedicarboxaldehyde 59.8 mg (0.31 mmol) to 3,3 ′-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) diacrylic acid 62. 6 g (74%) were obtained.
[0260]
Melting point 264.0-268.0 ° C. (decomposition)
High resolution mass spectrum C₁₆H₁₈O_Four As
  Calculated value: 274.1205
  Actual value: 274.1160
[0261]
Reference Example 26
[0262]
Embedded image

[0263]
  In a similar manner, (1,1 ′: 4′4 ″ -tert-phenyl) -4,4 ″ -dicarboxaldehyde 80.0 mg (0.28 mmol) to 3,3 ′-(4,4 ″-(1 , 1 ′: 4′4 ″ -tert-phenyl)) diacrylic acid, 96.4 g (93%).
[0264]
Melting point 340.0-345.0 ° C
Elemental analysis (%) C_{twenty four}H₁₈O_FourAs
  Calculated value: C, 77.82; H, 4.39
  Found: C, 77.72; H, 5.10
[0265]
Reference Example 27
[0266]
Embedded image

[0267]
  In a similar manner, from (1,1 ′: 4′4 ″ -tert-phenyl) -3,3 ″ -dicarboxaldehyde 859 mg (3.00 mmol) to 3,3 ′-(3,3 ″-(1,1 ': 4'4 "-tert-phenyl)) 1.06 g (95%) of diacrylic acid was obtained.
[0268]
Melting point 337.0-343.0 ° C
High resolution mass spectrum C_{twenty four}H₁₇O_Four As
  Calculated value: 369.1127
  Actual value: 369.1214
[0269]
Reference Example 28
[0270]
Embedded image

[0271]
  Dissolve 5.00 g (22.1 mmol) of methyl 2,3-dihydroxy-1,4-benzenedicarboxylate in 50 ml of anhydrous dimethylformamide, add 17.3 g (53.1 mmol) of cesium carbonate, and add 30 ml at room temperature under an argon atmosphere. Stir for minutes. After adding 3.31 ml (53.2 mmol) of methyl iodide, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methylene chloride was added, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. When the solvent was distilled off, 5.55 g (99%) of methyl 2,3-dimethoxy-1,4-benzenedicarboxylate was obtained as a brown oil.
[0272]
Mass spectrum (m / z): 254 (M⁺)
[0273]
Reference Example 29
[0274]
Embedded image

[0275]
  In the same manner, methyl 2,3-dihydroxy-1,4-benzenedicarboxylate (5.00 g, 22.1 mmol) to methyl 2,3- (ethylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxylate (5.54 g) 99%).
[0276]
Melting point 107.5-110.0 ° C
Mass spectrum (m / z): 252 (M⁺)
[0277]
Reference Example 30
[0278]
Embedded image

[0279]
  By the same method, methyl 2,3-dihydroxy-1,4-benzenedicarboxylate (5.00 g, 22.1 mmol) to methyl 2,3- (methylenedioxy) -1,4-benzenedicarboxylate (5.14 g) 98%).
[0280]
Melting point 208.0-210.0 ° C
Mass spectrum (m / z): 238 (M⁺)
[0281]
Reference Example 31
[0282]
Embedded image

[0283]
  6.06 g (68.0 mmol) of 2-amino-2-methyl-1-propanol was dissolved in 8 ml of anhydrous methylene chloride, and 4.47 g (17.17) of 2,3-dimethoxy-1,4-benzenedicarboxylic acid chloride was dissolved. 0 ml) of anhydrous methylene chloride in 8 ml was added while maintaining the internal temperature at 5-10 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered and washed with water, and then the filtrate and the washing solution were combined and concentrated under reduced pressure. Methylene chloride was added to the resulting residue and dried over anhydrous sodium sulfate. By distilling off the solvent and recrystallization from benzene, N, N′-bis- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -2,3-dimethoxy-1,4-phenylenedicarboxamide was obtained as colorless prism crystals. 6.27 g (100%) was obtained.
[0284]
Melting point 151.0-153.0 ° C
Elemental analysis C₁₈H₂₈N₂ O₆ As
  Calculated values: C, 58.68; H, 7.66; N, 7.60
  Found: C, 58.65; H, 7.79; N, 7.44
Mass spectrum (m / z): 368 (M⁺)
[0285]
Reference Example 32
[0286]
Embedded image

[0287]
  To 6.00 g (16.3 mmol) of N, N′-bis- (2-hydroxy-1,1-dimethylethyl) -2,3-dimethoxy-1,4-phenylenedicarboxamide, 7.0 ml of thionyl chloride (96 0.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then 7.0 ml (96.0 mmol) of thionyl chloride was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into 50 ml of ether, the supernatant was removed by decantation, water and 10% aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue to adjust pH = 8, extracted with ether, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride: ethanol = 20: 1) to give 2,2 ′-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene) bis- (4 , 4-dimethyl-2-oxazoline) was obtained (2.52 g, 47%).
[0288]
Melting point 84.5-85.5 ° C
Elemental analysis C₁₈H_{twenty four}N₂ O_Four As
  Calculated values: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43
  Found: C, 64.96; H, 7.16; N, 8.41
Mass spectrum (m / z): 332 (M⁺)
[0289]
Reference Example 33
[0290]
Embedded image

[0291]
  2.00 g (6.02 mmol) of 2,2 ′-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylene) bis- (4,4-dimethyl-2-oxazoline) was dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran and cooled with ice. Then, 16.4 ml (15.1 mmol) of ethylmagnesium bromide and 0.92M tetrahydrofuran solution was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml) and water (30 ml) were sequentially added to the reaction solution, extracted with ether, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent, purification by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 1) gave 2,2 ′-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) bis- (4 as colorless prism crystals. , 4-dimethyl-2-oxazoline) 1.98 g (100%) was obtained.
[0292]
Melting point 49.0-50.0 ° C
Elemental analysis C₂₀H₂₈N₂ O₂ As
  Calculated values: C, 73.14; H, 8.59; N, 8.53
  Found: C, 72.97; H, 8.56; N, 8.46
Mass spectrum (m / z): 328 (M⁺)
[0293]
Reference Example 34
[0294]
Embedded image

[0295]
  2.86 g (5.66 mmol) of 2,2 ′-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) bis- (4,4-dimethyl-2-oxazoline) 5.0 ml of nitromethane and methyl iodide 7. 0 ml (122 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. The reaction solution was poured into 30 ml of ether, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give 2,2 ′-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) bis- 2.62 g (76%) of (3,4,4-trimethyl-2-oxazolium iodide) was obtained.
[0296]
Melting point 281.0-285.0 ° C
Elemental analysis C_{twenty two}H₃₄I₂ N₂ O₂ As
  Calculated value: C, 43.15; H, 5.60; N, 4.57
  Found: C, 43.05; H, 5.41; N, 4.72
Mass spectrum (m / z): 329 (M⁺+ 1-2MeI)
[0297]
Reference Example 35
[0298]
Embedded image

[0299]
  2.45 g (4.00 mmol) of 2,2 ′-(2,3-diethyl-1,4-phenylene) bis- (3,4,4-trimethyl-2-oxazolium iodide) was suspended in 50 ml of ethanol, While cooling with ice, 770 mg (20.4 mmol) of sodium borohydride was added dropwise over 1 hour, followed by stirring at 5 ° C. for 3 hours. 2N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ether, washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Activated carbon was added, filtered, and the solvent was distilled off to obtain 102 mg (13%) of 2,3-diethyl-1,4-benzenecarboxaldehyde as colorless prism crystals.
[0300]
Melting point 32.0-34.5 ° C
High resolution mass spectrum C₁₂H₁₄O₂ As
  Calculated value: 190.0994
  Actual value: 190.0990
[0301]
Experimental example 1
  HeLa cell growth inhibitory activity:
  HeLa S_ThreeThe cells were carbonated as a monolayer medium in Eagle's Minimal Medium (Nissui Pharmaceutical, Tokyo) containing 2 mM glutamine, 100 μg / ml kanamycin sulfate, 10% inactivated fetal bovine serum. Maintained at 37 ° C. in a gas incubator. 1.8 × 10^ThreeThe cells were seeded in a 96-well plate and contacted with the test compound for 72 hours from the next day. Mosmann et al. (Mosmann, T., J. Imunol. Meth.,65, 55-63, 1983) as the ability to reduce 3- [4,5-dimethylthiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) Was measured. Table 1 shows the cell growth inhibitory activity as a 50% inhibitory concentration calculated from the relationship between the growth rate of compound-treated cells relative to the growth of untreated cells and the compound concentration.
[0302]
Experimental example 2
  Effect on colon 26 mouse colon cancer:
  1 × 10⁶Colon 26 cells are 8 weeks old CDF₁The mice were transplanted subcutaneously in the axilla part of a female mouse (Japan L.C. Co., Ltd., Hamamatsu), and the compound was administered from the tail vein once 6 days after transplantation when the tumor was confirmed by the finger. Tumor weight was removed one week after compound administration, and the tumor growth suppression obtained from the ratio (T / C) of the average tumor weight (T) of the compound administration group and the average tumor weight (C) of the control group The rate (TGI% = (1−T / C) × 100) is shown in Table 1 as the antitumor effect.
[0303]
  It should be noted that the maximum tolerated dose of mice (MTD, mg / kg) and the dose (TGI) at which the tumor growth inhibition rate (TGI) for colon 26 mouse colon cancer is 50%.₅₀, Mg / kg) is the chemotherapy index (MTD / TGI)₅₀) As shown in Table 1.
[0304]
[Table 1]

[0305]
  From the above results, the compound of the present invention showed excellent antitumor activity.
[0306]
【The invention's effect】
  The compound of the present invention has excellent antibacterial activity and antitumor activity, and has high selectivity for cancer cells and low toxicity. Since the compound of the present invention has a strong cell killing activity and an antitumor activity in a wide range of safety, it is effective not only for tumors with reduced sensitivity to anticancer agents but also for reducing the burden of chemotherapy for cancer patients. I can expect.

Claims (2)

The following general formula

Wherein, X ¹ and X ² are a hydrogen atom, OR ³ (R ³ is C1-lower alkyl group ~ C6), bonded to a lower alkyl group or X ¹ and X ² of C. 1 to C6 each other - OCH ₂ CH ₂ O— or —OCH ₂ O— , A is a benzene ring, biphenyl ring, bipyridine ring, naphthalene ring, anthracene ring or anthraquinone ring, and R ¹ and R ² are

( R ⁴ is a hydrogen atom, Y is a halogen atom, and ring B is

It is a condensed ring represented by these. ). Or a pharmacologically acceptable salt of these compounds. The following general formula

Wherein, X ¹ and X ² are a hydrogen atom, OR ³ (R ³ is C1-lower alkyl group ~ C6), bonded to a lower alkyl group or X ¹ and X ² of C. 1 to C6 each other - OCH ₂ CH ₂ O— or —OCH ₂ O— , A is a benzene ring, biphenyl ring, bipyridine ring, naphthalene ring, anthracene ring or anthraquinone ring, and R ⁵ represents OH or a reactive residue. A dicarboxylic acid derivative represented by the general formula:

( R ⁴ is a hydrogen atom, Y is a halogen atom, and ring B is

It is a condensed ring represented by these. ). Or a salt of the compound represented by the following general formula (1):

[Wherein, X ¹ , X ² , A, R ¹ and R ² are the same as above. ] The manufacturing method of the acrylamide derivative represented by this.