JPH05502816A - 心臓疾患を検出し、評価する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 心臓疾患を検出し、評価する方法 関連出願に対する相互参照 本出願は１９９０年６月２０日に、同一発明者の名で、同一名称で出願された基 原中の出願番号第５４１，８８１号の部分継続出願である。

発明の背景 １　発明の分野 本発明は心臓疾患に関する。より詳しくは、本発明は心電図信号の手段による不 整脈、細動及び関連疾患を検出し評価することに関する。

２　関連技術の説明 過去１０年に及ぶ虚血性心臓病の診断及び処置における大きな進歩にもかかわら ず、毎年相当数の患者が心室細動（ＶＦ）の結果として突然の心臓死を被る。現 在までに確かな予報又は予防の手段は開発されていない。全ての外見により、Ｖ Ｆは高度に複雑な一見したところ成り行きまかせの現象である。典型的にＶＦ（ ＶＦの開始）に先行する心臓機能におけるこれらの段階を含む他の関連心臓疾患 はそうである。従って、患者のＶＦ又はＶＦの開始を受けることを何らかの信頼 性で検出することは自動装置にとって困難である。さらにＶＦの開始は、又、熟 練した医学人員にとっても何らかの信頼性で測定することは難かしい。

従って、心臓疾患を検出し評価する方法は広い適応性と有用性を見出す。患者を モニターしている装置は、患者がＶＦ又はＶＦの開始を受けると医学人員を呼出 しうる。ＶＦを迎え撃とうと試みる自動装置、例えば自動インブラント可能心臓 除細動器（ＡＩＣＤｓ）は患者の状態の過酷さの評価に基づくそれらの作用をか えつる。ＶＦのリスクを確かに評価する方法は、又、外科手術又は他の大切な治 療を受けている患者をモニターするのに重要な有用性を有しうる。

幾らかの抗不整脈薬が過剰の濃度で前不整脈効果を有することが判った。例えば キニジンは、この方法で毒性であることが知られている。心臓疾患を検出し評価 する方法は、又、患者が心臓状態に関連する薬物の毒性（又は部分毒性）用量に さらされたかを測定するのに広い適応性と有用性を有する。

無秩序理論は、高度に複雑で一見したところ成り行きまかせに見えるが、比較的 簡単な系統の決定的結果として記載されうる現象に関連する最近発達した分野で ある。無秩序理論は、あいまいさ及び不明確を含む生物学的及び他の系統におい て、潜在的に広い適用を有しつる。例えば、無秩序理論は、脳波（Ｅ　Ｅ　Ｇ） 及び心電図ＣＥＫＧ）信号を含む確かな自然進行を記載するのに価値があること が推測されて来た。決定的無秩序の面を検出し評価する技術は無秩序理論の分野 では知られているが、医学分野ではほとんど適用は見られない。

従って、心室細動（ＶＦ）及びＶＦの開始を含む心臓疾患を検出し評価するため の改良方法及び装置が必要である。

発明の要約 本発明の第一の局面は、患者の心電図（ＥＫＧ）の相平坦図（ｐｈａｓｅ−ｐｌ ａｎｅ　ｐｌｏｔ（ＰＰＰ）の試験による心臓疾患の検出方法を供給する。平常 な患者は、比較的平滑であるＰＰＰを有する。発達する心室細動（ＶＦ）開始の 危険にさらされた患者は、無秩序進行の特徴、例えば多数帯、「禁止地帯」、期 間二ｉ（ｐｅｒｉｅｄ−ｄｏｕｂｌｉｎｇ）周期及び相欠前を示すＰＰＰを有す るであろう。ＶＦを示す患者は騒々しく不規則に見えるＰＰＰを有するであろう 。ＰＰＰが異なることは容易に認識され、かくして心臓疾患を有する患者を検出 する。

好ましい態様では、決定的無秩序のＰＰＰの程度はプロセッサー、例えばグラフ 及び数字分析により測定しつる。（１）プロセッサーはりマブノフベき指数又は 、ＰＰＰのフラクタル（ｆｒａｃｔａｌ）寸法を測定しつる。（２）プロセッサ ーはＰＰＰのポインケア部分を測定し、決定的無秩序の標識のためのポインケア 部分を試験しうる。又、処理したＰＰＰ及びポインケア部分は人間のオペレータ ーにより再検討されうる。

本発明の第二の局面は、患者ＥＫＧの周波数変域変形（ｆｒｅｑｕｅｎｅｙ−ｄ ｏｍａｉｎ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）（例えばＦＦＴ）の試験により心臓疾患を検 出する方法を供給する。正常患者は、不連続のスペクトルを伴うＦＦＴを有し、 一方ＶＦを示す患者は比較的連続的なスペクトルと比較的低周波数（例えば約５ 　６Ｈｚ）でピークエネルギーを伴うＦＦＴを有するであろう。ショックで復帰 するのが難かしいＶＦを示す患者は比較的高周波数（例えば約ＨＨｚ又はそれ以 上）でピークエネルギーを伴うＦＦＴを有するであろう。

好ましい態様では、自動除細動装置は変りやすいショックから助ける手段を含み 、その大きさは少くともある程度ＦＦＴのピークエネルギーにより決定される。

除細動装置は又、ＦＦＴのピークエネルギーが比較的高周波数においてであると 、警報を知らせるための手段を含みうる。

本発明の第三の局面は、例えば曲線に指数関係を合せること又は例えば曲線につ いてのパラメータ一時間定数のように患者にとって組立てられた作用−潜在的期 間（ＡＰＤ）回復曲線又は作用−潜在的振幅（ＡＰＡ）曲線の詳細に基づく薬物 毒性を検出する方法を供給する。合せた曲線の勾配は不整脈に対する要因の患者 の可能性を示す。

合せた曲線のパラメーターでの違いは正常と異常の患者、例えば不整脈又は虚血 の危険でのそれらを区別する。正常患者は比較的低いパラメータ一時間定数を有 し、薬物毒性を示す患者は比較的高いパラメータ一時間定数を有する。ＡＰＤ又 はＡＰＡデータのＰＰＰは、又、生成されて、本明細書に記載された分析技術は 、薬物毒性を検出し評価するためＰＰＰを解釈するのに有用でありうる。

図面の簡単な説明 図１は患者のモニター系統を示す。

図２は試料ＥＫＧ信号のセットを示す。

図３は図２の試料ＥＫＧ信号に対する対応ＰＰＰのセットを示す。

図４は実施例ＰＰＰ及び対応ポインケア部分を示す。

図５は実施例ＰＰＰ及び対応時間経過ポインケア部分を示す。

図６はＥＫＧ信号上、速いフォーリア変形（ＦＦＴ）を実施することにより得ら れた対応周波数領域（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−ｄｏｍａｉｎ）変形のセットを示す 。

図７は改良されたインブラント可能心臓除細動器（ｒＡｌｃＤＪ）を示す。

図８は「作用ポテンシャル」としてこの分野で知られる、個々の心臓筋肉細胞の 刺激に対する信号応答を示す。

好ましい態様の説明 本発明の第一の局面は患者心電図（ＥＫＧ）の相平坦図の試験による心臓疾患の 検出及び評価に関する。

図］は患者モニター系統を示す。患者１０１は心電図（Ｅ　）ＣＧ）装置１０２ に結合され、これはＥＫＧ信号を取得して、それらをプロセッサー１０３に送る 。プロセッサー１０３はモニター１０４上にＥＫＧ信号を示しうる（この分野に おいてよく知られたものとして）、又はそれはＥＫＧ信号を加工し、モニター１ ０４上に加工の結果を示しうる。

ＥＫＧ信号は、それらを取得する方法であるとしてこの分野でよく知られている 。ここで使用されたように、ＥＫＧは、表面心電図をいうが心電図の他の形もこ こに開示した方法と共に働き、本発明の範囲及び精神の内にある。例えば、ここ で示されるＥＫＧは、表面ＥＫＧ心外膜ＥＫＧ、心内膜ＥＫＧ、或いは心臓内又 は近くで測定された他の関連信号（又は信号のセット）を含みうる。さらに扱わ れる信号は、電圧信号、電流信号又は他の関連電磁気値（又は値のセット）であ りうる。

図２は試料ＥＫＧ信号のセットを示す。第−ＥＫＧ信号２０１は正常患者を示す 。第二ＥＫＧ信号２０２はＶＦへの変転での患者を示す。第三ＥＫＧ信号２０３ はＶＦを伴う患者を示す。

プロセンサー１０３はＥＫＧ信号からの相平坦図（Ｐ　Ｐ　Ｐ）を構成しつる。

ＰＰＰの第一型はその第一導関数に対するＥＫＧ変数の図面を含む。好ましい態 様では、ＥＫＧ変数は電圧、■（時間の関数そのもの）であり、その第一導関数 はｃｌｖ／ｄｔ（又、時間の関数）である。

しかしながら、ＰＰＰの解釈において広い許容程度が可能であることは、明細書 、図面及び請求の範囲を熟読後、この分野の当業者にとって明らかである。ＰＰ Ｐに関し選ばれた変数は、ＥＫＧ電圧、電流、又は他の信号値を含む種々の異な るパラメーターでありうる。選ばれた変数（Ｖ）はその第一時間導関数（ｄｖ／ ｄｔ）、その第二時間導関数ｄ２ｖ／ｄｔ２、又は他の時間導関数ｄ”ｖ／ｄｔ ”に対してプロ・ントしつる。又は、Ｍ番目の導関数はＮ番目の導関数に対して プロットしうる。

ＰＰＰの他の型は、それ自身の時間遅延変形（ｔｉ口ｅ　ｄｅｌａｙｅｄ　ｖｅ ｒｓｉｏｎ）に対するＥＫＧ変数（又はそのＮ番目導関数）のプロット（例えば ｖ（ｔ）対ｖ（ｔ−δｔ）を含む。この型のＰＰＰは時に「復帰図」と呼ばれる 。この型のＰＰＰはＥＫＧ信号音に対しより感度がよくない。

ＰＰＰの他の型は、同時に３つのＥＫＧ変数（又はそのＮ番目の導関数）（例え ばｖ、　ｄｖ／ｄｔ及びｄ２ｖ／ｄｔ２）のプロットを含みうる。このようなＰ ＰＰは３次元である。ＰＰＰが３次元であるとそれは立体的に示され、又は３次 元展示の２次元平坦「カット」は２次元展示上に示されうる。ここに記載した全 てのこれら選択又はその組合せが動作可能であり、本発明の範囲及び精神の内に あることは、この分野の当業者にとって明らかであろう。

図３は、図２の試料ＥＫＧ信号に対する対応ＰＰＰのセットを示す。第−ＰＰＰ ３０１は第−ＥＫＧ信号２０１に対応する。第二ＰＰＰ３０２は第二ＥＫＧ信号 ２０２に対応する。第三ＰＰＰ３０３は第三ＥＫＧ信号２０３に対応する。

本発明のこの局面の部分は、正常患者がその正常患者からのＥＫＧ信号の規則正 しさと平滑さを示すＰＰＰを有し、一方ＶＦを受けている患者は、決定的無秩序 （例えば、周期、帯（ｂａｎｄｉｎｇ）及び「禁止地帯」）であるＥＫＧ信号の 不規則さと複雑さを示すＰＰＰを有することの発見である。さらに正常からＶＦ への転換における患者（すなわち、ＶＦ開始における）は、患者に対するＥＫＧ 信号が決定的無秩序への転換にあるという査定と一致するＰＰＰを示す。

正常患者は、比較的規則正しいビートツービートＥＫＧ信号を有する。ＶＦへの 患者転換と共に患者のＥＫＧ信号は最初に変質規則化ビートツービート信号の組 の間の振動を示す。転換が続くと、変質規則化信号を確認するのがもはや可能で なくなり、ＥＫＧ信号が不規則で高複雑化するまでだんだん大きくなる数の変質 規則化信号の間の振動（例えば４可能交代関数、８可能交代関数等）を示す。こ の時点で、患者はＶＦを示していると一般に云われる。

同様に方法で、多数帯表示（は多数の交代関数を示し）て最後に不規則で高い複 雑な表示になるが患者のＰＰＰは平滑な単一帯表示から変転。ＰＰＰにおける表 示変化は著るしいので比較的訓練していない人でも違いを見ることが出来る。こ れは一般に評価するのに熟練した心臓学者を必要とするＥＫＧにおける表示変化 と異なる。

患者を正常からＶＦに変転させる幾つかの可能な因子がある。これらの因子は、 薬物過剰用量（特に過剰用量において前不整脈効果を有する抗不整脈薬による過 剰用量、例えばキニジン中毒）、過度電気刺激、冷却法、虚血及びストレスを含 みうる。好ましい態様では、患者モニターは患者が正常からＶＦに変転している かを測定するように患者のＰＰＰを試験しつる。これは、これらの前不整脈因子 が過度に存在することを示す。

プロセッサー１０３は、決定的無秩序のＰＰＰの程度を測定するまでＰＰＰをさ らに加工しうる。幾つかの技術がこの目的に適用しうる。

（１）プロセッサー１０３はＰＰＰのりアプノブベき指数を測定しつる。ＰＰＰ のりアブノブベき指数は、ＰＰＰの近くの道が分岐する程度の測定である。リア ブノブベき指数は無秩序理論においてよ知られており、入手可能なソフトウェア で測定しつる。例えばウオルフ等「デターミニング・リアプノブ・エクスポーネ ンツ・クロム・ア・タイム・シリーズ」、フイジカ・ディー１９８５＋１６：２ ８５−３１７参照。

（２）プロセッサー１０３はＰＰＰのフラクタル寸法を測定しつる。

ＰＰＰのフラクタル寸法はＰＰＰが「空間充填」曲線を形成する程度の測定であ る。フラクタル寸法は無秩序理論でよく知られており、例えば以下に示すように 幾つかの技術（例えば、相互関係寸法又は箱計算法）で測定しつる。

ＰＰＰのフラクタル寸法を測定するため、プロセッサー１０３は、ＰＰＰ上に（ 箱のセットを含む）直線グリッドを乗せて、ＰＰＰのトレースによりカットされ る箱の数を算える。プロセッサー１０３はグリッドの大きさを変え、各グリッド の大きさと各カウントを記録する。次いでプロセッサー１０３は、以下の関係に おいて定数ｋを算出する。

★ １ｎ（＃箱カットの）：＝ｋ　ｉｎ（＃グリッド３０４における箱の）定数には 、ＰＰＰのフラクタル寸法の測定である。特に部分成分と共に約３と約７の間の ｋの値は、ＰＰＰが決定的無秩序、従ってもう少しで、（又は正確に）ＶＦにな る患者に基づく加工を表わしているらしいことを含む。

（３）プロセッサー１０３は、ＰＰＰのポインケア部分を測定し、ここに記載さ れるように決定的無秩序の指示器のためのポインケア部分を試験しつる。加ＰＰ Ｐ及びポインケア部分も人間のオペレーターによる検査のため示され、その結果 全ての可視構造が容易に認識される。図４は実施例ＰＰＰ４０１及び対応ポイン ケア部分４０２を示す。ポインケア部分は、ＰＰＰの一部を起えて描かれた線切 片を含む。一般に、かかる線切片は関心の領域においてＰＰＰの曲線にほぼ垂直 になる。

プロセッサー１０３は、各ポインケア部分又はＰＰＰにおいてデータ点を獲得し 、これらデータ点の有力性は不均一性の統計的大きさを計算する。かかる大きさ はこれらデータ点の平均及び標準偏差に基づ（（これらはこの分野でよく知られ た統計的方法により計算されうる）。比率 γ＝（標準偏差）／（期待値）　（４０３）はポインケア部分における凝集の程 度の大きさである。

γにとってのより大きな値は、ＰＰＰが決定的無秩序に基づく加工、そして従っ てＶＦに近い（又はたしかに）、患者をより表わすであろうことを意味する。γ に対する値は、正常患者にとってのγに対する値と比較すると、この分野でよく 知られているように、正常患者からの変化の程度を示すための信頼のセットと共 に人のオペレーターにより再検討のために示される。

プロセッサー１０３は又ポインケア部分の他の統計的大きさを計算しつる。

プロセッサー１０３は又、ＰＰＰの「時間経過」ポインケア部分を測定しうる。

図５は実施例ＰＰＰ５０１及び対応時間経過ポインケア部分５０２を示す。時間 経過ポインケア部分は、１デ一タ点各を秒を選択することによるＰＰＰ選ばれた データ点のセットを含みつる。時間経過ポインケア部分は、ここに開示された他 のポインケア部分と同様の方法で分析されうる。

本発明の第二の局面は、患者ＥＫＧの周波数領域変形に基づく心臓疾患の検出と 評価に関する。

図６は、ＥＫＧ信号上にＦＦＴを実施することにより得られた対応周波数領域変 形のセットを示す。第一変形６０１は第−ＥＫＧ信号（示さず）に対応する。第 二変形６０２は第二ＥＫＧ信号（示さず）に対応する。

正常患者を示している第一変形６０１において、周波数スペクトルは対応ＥＫＧ 信号のエネルギーが周波数の個々のセットで主に起こることを示す。ＶＦを示し ている患者を描いている第二変形６０２において、周波数スペクトルは、対応Ｅ ＫＧ信号のエネルギーが周波数の連続スペクトルを有し、エネルギーピーク６０ ３を有することを示す。

本発明のこの局面の部分は、例えば調和マグニチュード比率（ＨＭＲ）の計算を 含む、周波数領域変形を分析するための視覚及び数学的技術の使用である。ＨＭ Ｒを測定するため、周波数領域変形（例えばＦＦＴ）のスペクトルにおけるエネ ルギー分布の主なピーク又は中央部分が確認され、ＨＭＲは以下のように計算さ れた。確認点の部分における変形の大きさくｍａｇｎｉｔｕｄｅ）が測定され（ 例えば確認点及び周囲点での変形の大きさを合計することにより）、確認点に対 する周波数の調和値の部分において、対応する大きさと合計される。

この合計は全体の信号に対する変形の総大きさによって割る。比はＨＭＲとして 定義される。

患者をＶＦから連れてくる（「除細動」）ために知られる一つの方法は、患者の 心臓を越えて電気刺激を与えることである。この電気刺激は一般に変質的エネル ギー、例えば１０−２０ジユールを有し、たとえ患者を除細動するのに成功して も、患者にしばしば組織障害を起こす。多数の刺激が必要とされ、一般にエネル ギーを増す。従って、必要とするときだけ大きな刺激を使用するのが有利であり 、出来るだけ少ない刺激を使用するのが有利である。

本発明のこの局面の部分は、周波数領域変形６０２のエネルギーピーク６０３が 比較的低周波数であるとき、比較的低エネルギー刺激が患者を除細動するのに一 般に十分であることの発見である。周波数領域変形６０２のエネルギーピーク６ ０３が比較的高周波数であるとき（又、第二エネルギーピーク６０４が比較的高 周波数で周波数領域変形６０２に現れるとき）電気刺激により患者を除細動する ことが可能であるならば患者を除細動することは比較的高エネルギー刺激を必要 とする。

この発見の一つの適用は、ＶＦを自動的に検出し、患者を除細動するために刺激 を自動的に与えることを試みる自動インブラント心臓除細動器（ＡＩＣＤ）にお いてである。

図７は改良ＡｌＣＤ７０１を示す。患者７０２は、ＥＫＧ信号を獲得し、それら を患者７０２に除細動刺激を与えるための刺激装置７０５を調節するＡｌＣＤプ ロセッサー７０４に伝えるＡｌＣＤ　ＥＫＧ７０３に結びつく。

改良されたＡｌＣＤ７０１は又、（例えばＡｌＣＤプロセッサー７０４の部分と して）ＥＫＧ信号のＦＦＴを測定するための、モしてＦＦＴにおけるエネルギー ビークを測定するためのソフトウェアを含む。ＦＦＴにおけるエネルギーピーク が比較的低いと、Ａ　Ｉ　ＣＤプロセッサー７０４は刺激装置７０５を調節し比 較的小さい刺激を患者に与える。ＦＦＴにおけるエネルギービークが比較的高い と、ＡｌＣＤプロセッサー７０４は刺激装置７０５を調節し、比較的大きな刺激 を患者に与え、そして又、除細動が成功しなかった警報７０６又は他の標識を送 りつる。

本発明の第三の局面は、患者に対して構成されている作用−潜在的持続（ＡＰＤ ）回復曲線又は作用−潜在的振幅（ＡＰＡ）曲線のためのパラメータ一時間定数 を基にした薬物毒性の検出及び評価に関する。

図８は個々の心臓筋肉細胞の刺激への信号応答を示す。この個々の細胞応答は「 作用潜在性」としてこの分野で知られる。

個々の細胞の回収８０１のための時間継続が、細胞が刺激の前にある休息期間８ ０２を含む因子に依存することはこの分野でよ（知られている。又、ＡＰＤ返還 曲線が心臓内カテーテルの使用でヒト患者のために構成できることもこの分野で よ（知られている。しかしながら、休息期間８０２に基づく回収８０１のための 実際の時間持続間の完全な関係は知られていない。

本発明のこの局面の部分は、回収８０１のための時間持続が休息期間８０２（心 臓拡張間隔）に対してプロットされると曲線は指数関係に従うことの発見である 。

式中ＡＰＤ　はプラトーＡＰＤである。Ａはつり合い定数である。

Ｉ ＤＩは心臓拡張間隔であり、ｔａｕはパラメータ一時間定数である。

ＡＰＤ回復曲線の非直線性質は、心臓筋肉細胞の過剰刺激に応答する決定的無秩 序を促進しつる。ＡＰＤ回復曲線がより勾配がより急であると（即ちパラメータ 一時間定数がより大である）、従って、ＶＦに入るため心臓のより大きな好みが ある。即ち、本発明のこの局面の他の部分は、正常患者は比較的低いＡＰＤ回復 パラメータ一時間定数を有し、一方、薬物毒性（例えばキニジン中毒）を示して いる患者は、比較的高いＡＰＤ回復パラメータ一時間定数を有するということの 発見である。回復パラメータ一時間定数は、又、心臓安定性をモニターするのに 、又、抗不整脈薬物の効力を評価するのに用いつる。

本発明の実験的変形は本発明者らにより達成される。

実験工 数学的研究をＰＰＰｓ、回復マツプ（ｒｅｔｕｒｎ　ｍａｐ）、ポインケア部分 、相関寸法並びに周期的、無秩序、及び任意の信号を区別するスペクトル分析を 用いた。ＰＰＰｓは全ての３つのクラスの信号の間の区別に有用であった。周期 的信号は明らかな広く分けられた曲線を示した。無秩序信号は帯のある（ｂａｎ ｄｉｎｇ）禁止区域及び最初の条件での敏感な依存を示した。任意の信号は明ら かな内部構造を示さなかった。ノイズ効果を除いて、ＰＰＰｓと適切に遅れた回 復マツプとの間の大きな差は４５段階（ｄ６ｇｒｅｅ）回転であった。ポインケ ア部分は、又、３クラスの信号の間を区別し得た。周期的信号は分離点を示した 。無秩序信号は明らかな自己類似の整然とした区域（ｏｒｄｅｒｅｄ　ａｒｅａ ）を示した。任意信号は点のがウス分布を示した。相関寸法は無秩序及び周期的 信号の間よりも無秩序及び任意信号の間をより区別した。ＦＦＴｓ及び調和強度 比（ＨＭＲ）を用いるスペクトル分析は、周期的信号を区別することは可能であ ったが、任意及び無秩序信号の間を区別することはできなかった。周期的信号の ＨＭＲｓは９７％よりも大であった。無秩序信号のＨＭ　Ｒｓは１７と８０％の 間を変化した。任意信号のＨＭＲｓは約４０％であった。ＰＰＰはノイズにより 大きく影響された。回復マツプはほとんど影響されなかった。一方スベクトル分 析はノイズから比較的色かれた。ＰＰＰｓ、回復マツプ、ポインケア部分、相関 寸法及びスペクトル分析は全て、無秩序系の有用な決定刃であると結論づけられ た。

実験■ 数学的研究は任意信号から無秩序を区別するスペクトル分析の可能性に特に集中 させた。この実験例において、２系列の任意信号を作った。第一系列は最小２乗 近似の方法を用いて簡略にされた５０００疑似乱数を含む。第二系列はア六ログ ーツーーデジタル変換板から得られたホワイトノイズを含んだ。スペクトル分析 はＦＦＴをデータに応用し、そして広い帯スペクトル又は、狭い帯から、無秩序 の判断であると推定された広い帯への変化を調査することにより実施された。そ れ自身によるスペクトル分析は、任意信号から無秩序信号を明確に区別するのに 不十分であること、及び付加試験、例えばＰＰＰ及び回復マツプはこの目的に必 要であることが結論付けられた。

実験ｍ 実験例は犬における正常湾曲リズムとＶＦの間を区別するのに有用なためにスペ クトル分析、ＰＰＰｓの視覚化及び相関寸法分析を試験した。虚血及び再潅流は 閉胸麻酔犬におけるストレス因子として用いた。正常湾曲リズムを有する犬のス ペクトル分析は、５０Ｈ２を越えて広がる湾曲比及び高調波で基本周波数を伴う 狭い帯スペクトルを明らかにした。ＰＰＰｓは、周期的原動力と一致し、寸法分 析は、低寸法反応（１−−２，５）を明らかにした。対称的に、ＶＦを有する犬 のスペクトル分析は、６Ｈｚでエネルギーのほとんどを伴う、並びに１及び２５ Ｈ２の間の全ての周波数でエネルギーを伴う広い帯反応を明らかにした。ＰＰＰ は強要された無周期の反応を示し、寸法分析は正常湾曲リズム犬に対して観察さ れたものよりも高い寸法（４−６）を明らかにした。即ち、全ての３つの技術は ＶＦから正常湾曲リズムを区別するのに無用であることを証明した。

実験■ 実験はヒトにおけるＶＦを確認するのにそれらがを用であるために、スペクトル 分析、ＰＰＰｓの視覚化、回復マツプの視覚化、及び相関寸法を試験した。これ らの分析技術は、自然に起こるＶＦを受けている８人の低体温患者からのデータ 、及び、電気生理学試験の間を含むＶＦを伴う３人の平常体温患者からのデータ に適用した。

全患者は広い帯周波数スペクトル（０−１２Ｈｚ）、低寸法（範囲２−５）並び にＰＰＰｓ及び回復マツプ上帯のある禁止区域を有した。スペクトル分析、ＰＰ Ｐｓの視覚化、回復マツプの視覚化及び相関寸法分析はＶを検出し評価するのに 有用であることが結論づけられた。

実験Ｖ 実験はヒトにおける正常湾曲リズムとＶＦの間を区別するのにそれらの有用性の ため、スペクトル分析、ＰＰＰｓの視覚化及び相関寸法分析を試験した。開放心 臓外科手術を受けている８人の低体温ヒト磨者におけるＶＦを研究した。全患者 において、第−及び第二順位ＰＰＰは、禁止区域及び帯を示し、ＦＦＴは、多（ が１２Ｈｚ以下のパワーで、０から２５Ｈｚの全周波数において比較的連続の強 い（ｐｏｗｅｒ）スペクトルを示した。対称的に全ての場合において、相関寸法 は、４より小であった。データが多相分析は単−分析技術例えば相関寸法への依 存より望ましいことが結論づけられた。

実験■ 実験は、心房細動の異質の性質を説明するためにスペクトル分析及びＰＰＰｓの 視覚化を用いた。実験において、調査員は７匹の閉胸犬の心房への刺激の迅速軍 により急性細動を起こした。ＥＫＧデータに基づ＜ＰＰＰｓはしばしばよく定義 された構造を記入し、そしてデジタル化されたＥＫＧのＦＦＴは、明らかな調和 成分と別々であったか時間及び場所依存方法に変化した連続スペクトルを有した 概して１５Ｈｚ以下のピークを示した。ＰＰＰのスペクトル分析及び視角化は心 房及び心室細動を分析するのに有用な技術であることが結論づけられた。

実験■ 実験において、ＰＰＰｓの視覚分析及びＡＰＤ返還曲線の勾配は、インビボ心臓 でのキニジン−誘引ＶＦを検出し評価するのに有用であることが判った。キニジ ンは、９０−１００ｍｇ／ｋｇの全部を投与するか、心室頻脈又はＶＦが起きる まで、どちらかが先に来るまで３０分間隔て５時間にわたり投与した。キニジン 中毒細胞のＰＰＰＳは最初の条件及び禁止区域の存在に依存する敏感を示し、対 応ＦＦＴｓは連続スペクトルを示した。

対称的に、コントロール犬のおける細胞のＰＰＰｓは均一で濃（つまっており、 対応ＦＦＴｓは別個のスペクトルを示した。キニジン中毒細胞のＡＰＤ回復曲線 の最初の勾配は、少くとも大きさの程度で、正常細胞よりもずっと急であった。

キニジン毒性はＡＰＤ回復曲線の勾配と関連することが結論づけられた。

実験■ 実験はＡ、　Ｐ　Ｄ及びＡＰＡ回復曲線の勾配をキニジン中毒と比較した。キニ ジンを８匹の犬に５時間にわたり投与した（９０−Ｌｏｏｍｇ／ｋｇ）。３匹の 未処理犬をコントロールとして役立てた。処理及び未処理犬からの心室及びプル キンジェ細胞を次いで９００から６０Ｑｍｓｅｃのサイクルで電気刺激に付した 。６００ｍ５ｅｃへのサイクル長の短縮は、電気アルタナンス（ａｌｔｅｒｎａ ｎｓ）及び分岐を含む、ＡＰＤ及びＡ　Ｐ　Ａの不規則動力（ｄｙｎａｍｉｃｓ ）となった。ＡＰＤ回復曲線の勾配を計算し、プルキンジェ線維及び心室筋肉細 胞に対するキニジン−興奮細胞において、キニジン流出の開又は正常未処置細胞 における勾配より急であることが判った。曲線はここに与えられた指数方程式に よって一致した。ＡＰＡ変化は、はとんど常にＡＰＤ変化と相互に関係した。３ つの正常組織調製品において、心室筋肉細胞もプルキンジェ細胞もＡＰＤ又はＡ Ａに関し分岐反応を示さなかった。キニジン毒性、そしておそらく他の薬物誘引 前不整脈効果はＡＰＤ及びＡＰＡ両回両回線曲線配と相互に関係すると結論づけ られた。

実験■ 実験において、犬におけるキニジン誘引心室心悸高進を作用潜在的持続（ＡＰＤ ）及び作用潜在的振幅（ＡＰＡ）データから生じたＰＰＰｓを用いて分析した。

両ＰＰＰｓは、禁止地帯及び、無秩序を暗示する初めの条件に依存する敏感を示 した。ＡＰＤ又はＡＰＡに基づ＜ＰＰＰｓはキニジン毒性を検出し評価するのに 有用であると結論づけられた。

実験Ｘ 実験において、キニンン興奮大のＥＫＧｓを周波数スペクトル、相平坦図、ポイ ンケア部分、回復マツプ及びリアプノブベき指数により分析した。コントロール 状態において及び治療用量で、ＰＰＰＳは、均一に厚くサイクル−ツー−サイク ル変化が正常生物学的「ノイズ」によることを示すギャップを示さなかった。し かしキニジン中毒が中間レベル（４０−５０ｍｇ／ｋｇ）に増加すると、ＰＰＰ ｓは、初めの条件に依存する敏感を示す不均一な厚さを示し、又、顕著な帯（境 界線又はギャップにより分けられた密度に充ちた部分）を示した。これらの中間 用量で、リアプノブベき指数は陽性となり、ポインケア回復マツプは又、非任意 無秩序を示した。より高い用量でＰＰＰｓはより複雑となった。ＶＦを示した２ 匹の犬において（そして他ではない）、ＰＰＰにおいて最後の前細動の用量で明 らかな変化、漏斗の発達、無秩序の標準的機構があった。全ての前細動の用量で 周波数スペクトルは、基本周波数及び多調和でピークを伴い別個であった。無秩 序用量は進行性キニジン中毒の間に起き、そしてＰＰＰｓ及びＰＰＰｓに基づく グラフ及び数分析は周波数スペクトルよりも無秩序のより良好なインディケイタ ーであると結論づけられた。

実験Ｘ 実験において、犬におけるキニジン中毒をＡＰＡ及びＡＰＤデータから生じるＰ ＰＰｓを用いて分析した。ＥＫＧ記録は１０００から５５Ｑｍｓｅｃの種々の伝 動率（ｄｒｉｖｉｎｇ　ｒａｔｅ）で行なった。１０００から５ＱＱｍｓｅｃへ の伝動率での増加は高次数周期性（周期３及び４）の進行性出現を起こした。相 固定は、２１．５３．３．２のＳ；Ｒ率で全４つの調製品に周期的に繰り返され る刺激（Ｓ）応答（Ｒ）パターンで見られる。より速い伝動率で、ＡＰＡ及びＡ ＰＤにおいて非周期的変化がみられた。無秩序を予覚する多（の中間段階がキニ ジン興奮繊維に見られた。これらの結果は、さらに、キニジン中毒及び中毒への プレカーサ一段階を検出する本発明の方法の有用性を示す。

実験ユ 実験において、犬におけるキニジン毒性をＡＰＡ及びＡＰＤデータから生じたＰ ＰＰｓを用いて分析した。電気刺激を２０００から３００ｍ５ｅｃへの種々の率 で心臓組織を動かすのに用いた。これらの刺激は、それぞれ１０８±３６ｍ５ｅ ｃ及び１２±９ミリボルトのＡＰＤ及びＡＰＡにおいて、安定アルタナンス（分 枝）を起こした。

伝動率におけるより増加は不均整原動力を起こした。この推移は種々の繰り返し 刺激一応答率（固−固定）により５０連続鼓動にまで先行した。このような原動 力は、３つの非処理（コントロール）組織には誘引しなかった。ＡＰＤ回復曲線 は６つのコントロール線維よりも有意に（Ｐ＜０．０５）きつい勾配を有する。

刺激一応答待ち時間は５−９ｍ５ｅｃで依然として一定にあった。不均整原動力 間のＡＰＤｓのＰＰＰｓは無秩序理論と一致する開始条件及び禁止地帯に依存す る敏感を示した。これらの結果は、キニジン中毒及び中毒へのプレカーサ一段階 を検出する本発明の方法の有用性を示す。

実験Ｘ■ 実験は、サイン波、調節サイン波、四角波、のこぎり歯の波、及び三角波を含む コンピューター模擬実験波形を分析するためスペクトル分析、ＰＰＰｓ、ポイン ケア分岐、リアプノブベき指数及び寸法分析を用いた。調査員は任意ノイブを１ ％、１０％及び２０％で波形に加えた。実験はさらにＶＦが５つの異なる介在、 キニジン中毒、キニジン中毒に続（早すぎる電気刺激、冠閉塞、急性虚血心筋層 の再潅流及び全体的低体温により生じた麻酔させた犬からのＥＫＧデータに同じ 分析技術を用いた。予備結果は、心室細動を受けた犬でのＰＰＰｓ及びポインケ ア部分は、無秩序に一致した。一方、スペクトル分析は無秩序の示唆をしなかっ た。調査員は、ＶＦは無秩序電気生理学的機能として記載できるが分析の単一方 法はかかる機能を検出するには十分でないと一部結論づけた。

ここに引用した調査から導き出されうる一つの結論は、本発明の局面の各々の分 析値は、本発明の他の局面の−又はそれ以上と組合せて強化されることである。

本発明の好ましい実施態様は、ここに記載される本発明の局面の組合せを含みう る。一つの好ましい実施態様は、ＰＰＰの多相分析（例えば、ディスプレーで視 覚的に、ポインケア部分でグラフに、並びにリアプノブベき指数及び相関寸法で 数学的に）、周波数スペクトル分析並びにＡＰＤ回復曲線の数学分析を含みうる 。

他の実施態様 好ましい実施態様がここに記載される一方、多くの変形が可能であり、それらは 本発明の概念及び範囲内にあり、それら変形は、明細書、図面及び請求の範囲の 精読後、この分野の当業者に明らかとなる。

又、本発明の実施態様が薬物毒性、心房細動、虚血又は他の心臓条件、例えば外 科手術又は外科手術からの患者回復の連続的モニタリングのための手段を含みう ることはこの分野の当業者にとって明らかとなろう。さらに本発明の実施態様は 、医学職員を世話するのに又は、患者に検出される心臓条件を示すための手段を 含みつる。

本発明の好ましい実施態様では、手段は患者を管理するのに提供され（心臓疾患 が検出されると）医者に連絡し、又は処置のため近くの病院に続行する。

７１＝Ｚ１１ Ｆ／Ｇ　４゜ 振幅 ２゜ 振幅 力 る　〜　論 （＝　） ａ　（３ ：ｌ：　偽 已Ｊ、　偽　；１３ ゛＾ 要　約　書 ＥＣＧ信号を患者（１０２）から受け、加工して（１０３）正常者からの偏差を 測定し、周波数変形信号として又は相平坦図における導関数の一つに対する信号 のグラフとして示す（１０４）。信号及び状況に依存する結果が解明され、心臓 疾患、薬物毒性の程度又は個々の薬物の有効性についての情報が得られる。さら に自動除細動器は患者から受けた（７０３）信号を使用し、ショック装置（７０ ５）により心臓に出されるべきエネルギーの量を測定するための加工を処理する （７０４）。

国際調査報告 １ｍ齢ｎ罎ＩＴＪ４＾−ロ→ｎｍ−−１ｍｔｌコてｉｌｎ≦ＭＩ＃ＷＹ’ｉｎ

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. １．心臓疾患の検出方法であって、 心電図信号を受けること 核心電図信号の相−平坦図を測定すること、及び該相−平坦図が心臓疾患を示す かを測定することの段階を含む。
2. ２．該心臓疾患が虚血、電気不安定性、薬物毒性の群の一つである請求項１の方 法。
3. ３．該相−平坦図が少くとも２つの変数の多−寸法図を含む請求項１の方法。
4. ４．該相−平坦図が少くとも３つの変数の多−寸法図を含む請求項１の方法。
5. ５．該相−平坦図が該信号電圧の導関数に対する信号電圧の図を含む請求項１の 方法。
6. ６．該導関数が一次導関数である請求項１の方法。
7. ７．該相−平坦図が心臓疾患を示すかどうかを測定する該段階が該相−平坦図の フラクタル寸法を測定することの段階を含む請求項１の方法。
8. ８．該相−平坦図が心臓疾患を示すかどうかを測定することの該段階が該相−平 坦図のリアプノブべき指数を測定する段階を含む請求項１の方法。
9. ９．該相−平坦図が心臓疾患を示すかどうかを測定することの該段階が少くとも 一つの、帯、禁止地帯、不規則の厚さ、周期性、無周期性の存在を測定する段階 を含む請求項１の方法。
10. １０．該相−平坦図が心臓疾患を示すかどうかを測定することの該段階が多アル タラントの存在を測定する段階を含む請求項１の方法。
11. １１．心臓疾患を検出する方法であって、心電図信号を受けること 該心電図信号の相−平坦図を測定すること該相−平坦図のポインケア部分を測定 すること、及び該ポインケア部分が心臓疾患を示すかどうかを測定することの段 階を含む。
12. １２．該相−平坦図が少くとも２つの変数の多−寸法図を含む請求項１１の方法 。
13. １３．該相−平坦図が少くとも３つの変数の多−寸法図を含む請求項１１の方法 。
14. １４．該相−平坦図が該信号電圧の導関数にたいてする信号電圧の図を含む請求 項１１の方法。
15. １５．該導関数が一次導関数である請求項１１の方法。
16. １６．該ポインケア部分か心臓疾患を示すかどうかを測定する該段階が少くとも 一つの異方性、異種の統計的手段を測定する段階を含む請求項１１の方法。
17. １７．心臓疾患を検出する方法であって心電図信号を受けること 該心電図信号の周波数領域変形を測定すること該周波数領域変形が心臓疾患を示 すかどうか測定することの段階を含む。
18. １８．周波数領域変形を測定する該段階がフォウリア変形を実施する段階を含む 請求項１７の方法。
19. １９．該周波数領域変形が心臓疾患を示すかどうか測定する該段階が該周波数領 域変形が連続的スペクトルを含むかどうか測定する段階を含む請求項１７の方法 。
20. ２０．該周波数領域変形が心臓疾患を示すかどうか測定する該段階が、該周波数 領域変形が比較的高周波数でエネルギーピークを含むかどうか測定する段階を含 む請求項１７の方法。
21. ２１．該比較的高周波数が約６Ｈｚより大である請求項２０の方法。
22. ２２．該比較的高周波数が約１０Ｈｚより大である請求項２０の方法。
23. ２３．自動インプラント可能心臓除細動器であって、患者から心電図信号を受け る手段 該患者から除細動ショックを管理するための手段該心電図信号を加工するための 、及び管理するための手段を調節するための手段 を含み、加工するための該手段は、そのエネルギーが該心電図信号の周波数領域 変形に依存するショックを与えること管理するための該手段を起こす。
24. ２４．該周波数領域変形が比較的大きな周波数でエネルギーピークを有するとき 該エネルギーが比較的大である請求項２３の除細動器。
25. ２５．患者に対する薬物毒性を検出する方法であって、心臓拡張間隔と該患者に 対する作用潜在的持続の間の関係を構成すること 該関係に対する時間定数の値を測定すること、及び該値が薬物毒性を示すかどう か測定することの段階を含む。
26. ２６．該値が薬物毒性を示すかどうか測定する該段階が該値が実質的に正常値の 上であるかどうか測定する段階を含む請求項２５の方法。
27. ２７．患者に対する薬物の有効性を評価する方法であって、心臓拡張間隔と該患 者に対する作用潜在的持続の間の関係を構成すること 該関係に対する時間定数の値を測定すること、及び該値が該患者への該薬物の投 与が抗不整脈効果を有することを示すかどうか測定すること の段階を含む。
28. ２８．患者に対する薬物の有効性を評値するあって、該患者に対する作用潜在的 持続回復データのセットを測定すること 該データから相平坦図を構成すること、及び該相平坦図が該薬物の該患者への投 与が抗不整脈効果を有することを示すかどうか測定するため、該相平坦図の多相 分析を実施すること の段階を含む。
29. ２９．該多相分析が、該相平坦図を示すこと、該相平坦図のポインケア部分を計 算すること、該平坦図のリアプノブべき指数を計算すること又は該平坦図の相関 寸法を計算することの段階を少なくとも一つを含む請求項２８の方法。
30. ３０．心臓疾患を検出する方法であって、心電図信号を受けること 該心電図信号が心臓疾患を示すかどうか測定する以下の段階の多くを実施するこ と（ａ）該心電図信号の相−平坦図の多相分析を実施すること、（ｂ）該心電図 信号のスペクトル分析を実施すること、又は（ｃ）該心電図信号に応じて計算さ れたＡＰＤ回復曲線の分析を実施すること の段階を含む。
31. ３１．スペクトル分析を実施する該段階が調和規模化の計算の段階を含む請求項 ３０の方法。