JPH05502220A - Thialbulin antifungal and antibiotic - Google Patents
Thialbulin antifungal and antibioticInfo
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Classifications
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- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。 (57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
【発明の詳細な説明】 チアルブリン抗真菌および抗生剤 関連出願の文献 本出願は、１９８９年１２月７日に出願された特許出願第０７／４４７．８９３ 号の一部継続出願であり、参照によりここに引用する。[Detailed description of the invention] Thialbulin antifungal and antibiotic Related application documents This application is filed under Patent Application No. 07/447.893 filed on December 7, 1989. No. 1, Continuation-in-Part, and is incorporated herein by reference.
発明の分野 本発明は、抗真菌および抗生剤として有用な、チアルブリン（Ｔｈｉａｒｕｂｒ ｉｎｅ）物質および緊密に関連する誘導体の新規な群に関する。さらに本発明は 、チアルブリン物質の新規な単離方法に関“カエナクチス・ドウブラシ（Ｃｈａ ｅｎａｃｔｉｓ ｄｏｕｇｌａｓｉｉ）およびエリフィラム・ラナタム（Ｅｒｉ ｐｈｙｌｌｕｍ ｌａｎａｔｕｍ）からのジチアシクロへキサジエンポリアセチ レン” （Ｎｏｒｔｏｎ、Ｒ，Ａ、 ； Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、 Ａｊ、 ； Ｔｏｗｅｒｓ、 Ｇ、Ｈ，Ｎ、 ； ＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒＹ、 ２４（ ２）、 ３５６−７ （１９８５））と題する公開物は、カエナクチス・ドウブ ラシの根および、エリフィラム・ラナタムの植物根並びに種培養物から単離した ２つのジチアポリアセチレンを開示している。２つのジチアポリアセチレンはそ れぞれ、化学名３−（ｌ−プロピニル）６（５−ヘキセン−３−イン−１−イニ ル）−１，２−ジチアシクロヘキサ−３，５−ジエンおよび３（ベント−３−イ ン−１−イニル）６（３−ブテン−１−イニル）−１，２−ジチアシクロヘキサ −３，５−ジエンである。これらの化合物には、通称名チアルブリンＡとチアル ブリンＢが、それぞれ付けられている。field of invention The present invention relates to Thiarubrin, which is useful as an antifungal and antibiotic agent. ine) relates to a novel group of substances and closely related derivatives. Furthermore, the present invention , regarding a new method for isolating thialubulin substances. enactis douglasii) and Eriphyllum lanatum (Eri dithiacyclohexadiene polyacetate from phyllum lanatum) Len” (Norton, R, A, ; Finlayson, Aj, ; Towers, G, H, N, ; PhytochemistrY, 24 ( 2), 356-7 (1985)) is a publication entitled Caenactis doube. Isolated from the roots of Rashi and from the plant roots and seed cultures of Eryphyllum lanatum Two dithiapolyacetylenes are disclosed. The two dithia polyacetylenes are Chemical name: 3-(l-propynyl)6(5-hexen-3-yn-1-yny) )-1,2-dithiacyclohex-3,5-diene and 3(bent-3-yl)-1,2-dithiacyclohex-3,5-diene (3-buten-1-ynyl)6(3-buten-1-ynyl)-1,2-dithiacyclohexane -3,5-diene. These compounds have the common names thialbulin A and thial Bling B is attached to each.
“カエナクチス・ドウブラシのクラウンゴール腫瘍系による抗生チアルブリンの 製造”（Ｃｏｓｉｏ、 Ｅ、Ｇ、 ； Ｎｏｒｔｏｎ、 Ｒ，Ａ、 ： Ｔｏｗ ｅｒｓ。“Antibiotic thialubulin due to the crown gall tumor system of Caenactis doubrasi "Manufacturing" (Cosio, E, G, ; Norton, R, A, : Tow ers.
Ｅ、； Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ａ、Ｊ、：Ｒａｄｒｉｇｕｅｚ、Ｅ、：Ｔａｗｅ ｒｓ、Ｇ、Ｈ，Ｎ、； Ｊ、Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｏｌ、、 １２４ （１−２ ）、１５５−６４ （１９８６））と題する、もう１つの公開物はかなり抗菌活 性を示すジチアシクロへキサジエンポリアセチレンを開示している。これらの化 合物を蓄積した培養物は、カエナクチス・ドウブラシのクラウンゴール腫瘍培養 物から赤色領域の選択で得られた。腫瘍は、アグロバクテリウム・ツメフェシエ ンス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｃｅ）株Ａ２７７て 誘導された。発見された、主要なアセチレン生成物は、２つのチアルブリン、Ａ とＢ１およびその相当するチオフェンであった。チアルブリンとチオフェンの平 均収量はそれぞれ、２．５および０．２４ ｍｇ／ｇ乾燥重量であったが、無傷 植物での値と類似している。生成物は維管束組織の中心部の回りに配置している 細胞間隙に蓄積し、大きさが変わる赤い根瘤を形成する。その構造は、これらの 化合物が蓄積する唯一の器官である、この植物の根の組織機構と天然のままで類 似している。しかしながら、細根の形成は、腫瘍の増殖中のどの段階でも生じな かった。あきらかに、腫瘍系でのこれらのポリアセチレンの蓄積は、細胞トラン スフォーメーションの直接の結果ではなく、現存する組織分化の二次作用である 。E, ;Finlayson, A, J, :Radriguez, E, :Tawe rs, G, H, N,; J, Plant Physol, 124 (1-2 ), 155-64 (1986)) showed significant antibacterial activity. Discloses dithiacyclohexadiene polyacetylenes exhibiting properties. These transformations Cultures that accumulated the compound were crown gall tumor cultures of Caenactis doubrasi. Obtained by selecting the red area from objects. The tumor is Agrobacterium tumefesiae. Agrobacterium tumefaciens strain A277 Induced. The major acetylene products discovered are two thialbulins, A and B1 and its corresponding thiophene. Thialbulin and thiophene The average yields were 2.5 and 0.24 mg/g dry weight, respectively, but no intact Similar to values in plants. Products are arranged around the center of vascular tissue It accumulates in the intercellular spaces and forms red root nodules that vary in size. Its structure is these The plant's root tissue structure, which is the only organ in which compounds accumulate, and its natural analogue. Similar. However, rootlet formation does not occur at any stage during tumor growth. won. Apparently, the accumulation of these polyacetylenes in tumor systems induces cellular transcription. It is not a direct result of transformation, but a secondary effect of existing tissue differentiation. .
公開物“カエナクチス・ドウブラシの毛根培養物でのチアルブリン蓄積” （Ｃ ｏｎｓｔａｂｅｌ、 Ｃ，Ｐ、 ； Ｔｏｗｅｒｓ、 Ｇ、Ｈ，Ｎ、； Ｊ、 Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ、、 １３３（１）、 ６７−７２ （１９８８） ）は、アグロバクテリウム・リゾゲネス（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｈｉ ｚｏｇｅｎｅｓ）株ＴＲ７を使用して確立したＣ、ドウブラシの毛根培養物を開 示している。１つの培養系が、急速な増殖を維持しながら、非−トランスフオー ム対照根培養物と比較して２倍の量の抗真菌ポリイン、チアルブリンＡとＢを蓄 積した。Publication “Thialubulin accumulation in hairy root cultures of Caenactis doubrais” (C onstable, C, P,; Towers, G, H, N,; J, Plant Physiol, 133(1), 67-72 (1988) ) is Agrobacterium rhi C. zogenes strain TR7 was used to open hairy root cultures of C. zogenes strain TR7. It shows. One culture system maintains rapid growth while maintaining non-transforming It accumulated twice the amount of the antifungal polyynes, thialbulin A and B, compared to control root cultures. Accumulated.
培地への外因性ＮＡＡの添加では、速い増殖と高度のチアルブリン蓄積の組み合 わせを、対照において倍増できなかった。毛根培養物は、対照と比較して、チア ルプリンＡに対して少量のチアルブリンＢも産生した。Addition of exogenous NAA to the culture medium results in a combination of fast growth and high thialbulin accumulation. The strain could not be doubled in the control. Hairy root cultures showed higher levels of chia compared to controls. A small amount of thialubulin B was also produced relative to lupulin A.
“天然に存在するポリインであるチアルブリンへの抗ウイルス特性” （Ｈｕｄ ｓｏｎ Ｊ、 Ｂ、 ； Ｇｒａｈａｍ Ｅ、Ａ、 ； Ｆｏｎｇ Ｒ； Ｆｉ ｎｌａｙｓｏｎ Ａ、 Ｊ、。“Antiviral properties of thialubulin, a naturally occurring polyyne” (Hud son J, B, ; Graham E, A, ; Fong R; Fi nlayson A, J.
Ｔｏｗｅｒｓ Ｇ、）１．Ｎ、 ； Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ ０（１）、 １９ ８６．５ｌ−５４）と題する公開物は、天然に存在するポリインであるチアルプ リンＡに関する。Towers G,)1. N, ; Planta Med 0(1), 19 The publication entitled 86.5l-54) describes the naturally occurring polyyne thialp Regarding phosphorus A.
長波ＵＶ線（ＵＶ−Ａ）の存在下および非存在下での、その抗ウイルス特性を評 価した。４つのウィルスと哺乳類細胞系を標的として使用した。２つの哺乳類ウ ィルス、ネズミサイトメガロウイルスとシンドビスウイルスは、両者とも膜を存 しているが、ＵＶ−Ａ線の存在下でのみ化合物に非常に感受性であった。バクテ リオファージＴ４は、ＵＶ−Ａでのみ、わずかに影響されたが、バクテリオファ ージＭ１３は完全に影響されなかった。それ故、チアルブリンＡは膜を含むウィ ルスに対して光活性である。対照的にマウス細胞は、ＵＶ−Ａの存在下で中程度 に化合物に感受性で、暗闇でやや感受性が低かった。Evaluate its antiviral properties in the presence and absence of long-wave UV radiation (UV-A). I valued it. Four viruses and mammalian cell lines were used as targets. two mammals cormorant viruses, murine cytomegalovirus and Sindbis virus, both have membranes. However, the compound was highly sensitive only in the presence of UV-A radiation. Bakte Lyophage T4 was only slightly affected by UV-A, but Bacteriophage Age M13 was completely unaffected. Therefore, Thialbulin A is a membrane-containing virus. is photoactive against Rus. In contrast, mouse cells exhibit moderate levels in the presence of UV-A. They were sensitive to compounds in the dark, and slightly less sensitive in the dark.
チアルブリンＡは、“天然に存在するジチアシクロへキサジエンポリインである チアルブリンＡの抗生特性” （Ｔｏｗｅｒｓ Ｇ、Ｈ，Ｎ、 ；Ａｂｒａｍｏ ｗｓｋｉ ｚ； Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ Ａ、Ｊ、 ； Ｚｕｃｏｏｎｉ Ａ； Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ Ｏ（３）。Thialbulin A is a “naturally occurring dithiacyclohexadiene polyyne. Antibiotic properties of thialubulin A” (Towers G, H, N,; Abramo wski z; Finlayson A, J; Zucooni A; Planta Med O (3).
１９８５、２２５−２２９）にも論じられている。カエナクチス・ドウブラシの 根からのジチアシクロへキサジエンであるチアルブリンＡは、アンホテリシンＢ に匹敵できる濃度で、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａ ｎｓ）およびアルベルギルス・フミガッス（Ａｓｐｅｒｇｉる。チアルブリンＡ は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、枯草菌（Ｂａｃされたチオ フェンは、光毒性で、生物学的作用にはＵＶ−Ａ光を必要とした。チアルブリン Ａ１チオフェンＡおよびアルファーターチェニルの、上記の微生物並びにＣＩＯ 細胞に対する作用を比較した。1985, 225-229). of Caenactis doubrasi Thialbulin A, a dithiacyclohexadiene from the root, is amphotericin B. Candida albicans (Candida albicans) ns) and Albergillus fumigatus (Aspergi. Thialbulin A) are Escherichia coli, Bacillus subtilis (Bac Phen was phototoxic and required UV-A light for biological effects. Chealburin A1 thiophene A and alpha terchenyl in the above microorganisms and CIO The effects on cells were compared.
ポリアセチレン群およびチオフェンは、“天然に存在するチオフェンとポリアセ チレンの抗ウィルス作用の比較″（Ｈｕｄｓｏｎ Ｊ、Ｂ。Polyacetylene group and thiophene are “naturally occurring thiophenes and polyacetylenes”. Comparison of the antiviral effects of tyrene” (Hudson J, B.
； Ｇｒａｈａｍ Ｅ、 Ａ、 ； Ｃｈａｎ Ｇ； Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ Ａ 、 Ｊ、 ； Ｔｏｗｅｒｓ Ｇ、）１．Ｎ、 ； Ｐｌａ■ ｔａ Ｍｅｄ Ｏ（６）、 １９８６ （Ｒｅｅｄ、 １９８７）、 ４５３− ４５７）に開示されている。; Graham E, A; Chan G; Finlayson A , J,; Towers G,)1. N、 ； Pla■ ta Med O(6), 1986 (Reed, 1987), 453- 457).
種々のチオフェンとポリアセチレン群を含む５つの天然に生じる化合物を、両者 とも膜を有する２つの動物ウィルス、ネズミサイトメガロウイルスとシンドビス ウイルスに対する光毒性活性に関して比較した。アルファーターチェニルは、両 方のウィルスに非常に毒性であったが、長波紫外線の存在下でのみ毒性であった 。Five naturally occurring compounds, including various thiophene and polyacetylene groups, were Two animal viruses with double membranes: murine cytomegalovirus and Sindbis The phototoxic activity against viruses was compared. Alphaterchenil is both was highly toxic to both viruses, but only in the presence of long-wave ultraviolet light. .
効力の順序は、アルファーターチェニルチアルプリンーＡ〉フェニルヘプタトリ イン＞ ＡＣＢＰ−チオフェン〉 チオフェン−Ａ（チアルブリンＡの加水分解 生成物）であった。ネズミ−ＣＭＶは、これらの化合物のいずれによっても不活 性化されたが、依然として培養マウス細胞に有効に浸透し、通常のウィルス複製 部位である細胞核に達することができた。結果を、光毒性チオフェンとポリアセ チレンの可能な作用機構の見地から論じる。The order of potency is alpha terchenylthialpurine-A> phenylheptatri In> ACBP-thiophene> Thiophene-A (hydrolysis of thialbulin A) product). Murine-CMV is inactivated by any of these compounds. sexualized but still effectively penetrate cultured mouse cells and allow normal virus replication. We were able to reach the cell nucleus. The results were compared to phototoxic thiophene and polyacetic acid. Discussed in terms of tyrene's possible mechanism of action.
１９８４年６月２６日に発行されたＴｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ、のカナダ特許第 １゜１６９．７６７号は、天然に存在する抱合ポリアセチレンを含む殺セル力リ ア組成物と、それを使用したセルヵリアの駆除法を開示する。Canadian Patent No. Towers et al., issued June 26, 1984. No. 1°169.767 is a cellulicide containing naturally occurring conjugated polyacetylenes. A composition and a method for exterminating cercariae using the same are disclosed.
１９８４年８月１４日に許可された、Ｔｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ、のカナダ特許 第１、１７２．４６０号は、天然に存在する抱合ポリアセチレンを使用する、雑 草の防除法を開示する。Canadian patent of Towers et al., granted August 14, 1984. No. 1,172.460 discloses a miscellaneous method using naturally occurring conjugated polyacetylenes. Disclose grass control methods.
１９８４年９月４日に許可された、Ｔｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ、のカナダ特許第 １、１７３．７４３号は、天然に存在する抱合ポリアセチレンを使用する、ベス トの防御法を開示している。Canadian Patent No. Towers et al., granted September 4, 1984. No. 1,173.743 discloses a method using naturally occurring conjugated polyacetylenes. Discloses defense methods against
本発明は、式： １式中、Ｒ１はＣＨ，またはＣＨ２Ｒ２であり；Ｒ，ｌｉＨ； ＯＨ； −ＣＨ ｏ； Ｃ０ＯＨまたハＣ０ｏＲ４テアリ、ココニおいてＲ，はアルコールから誘 導され； ＨａはＦ； Ｃ１； Ｂｒ；または■であり：ｎは１または２であり；そして ｍは１または２である： ただしＲ１がＣＨｌであり、ｎがｌでｍが２である場合、Ｒ２はＣＨ＝ＣＨ２で はなく；そしてＲ１がＣＬで、ｎが２でｍが１である場合、Ｒ２はＣＨ＝ＣＨ２ ではない１で表される、抗真菌および抗細菌活性を育する新規な物質および薬学 的に許容されるその塩を意図している。The present invention is based on the formula: In formula 1, R1 is CH, or CH2R2; R, liH; OH; -CH o; C0OH or HAC0oR4teari, Coconi, R, is derived from alcohol. guided; Ha is F; C1; Br; or ■: n is 1 or 2; and m is 1 or 2: However, if R1 is CHl, n is l, and m is 2, then R2 is CH=CH2. ; and if R1 is CL, n is 2 and m is 1, then R2 is CH=CH2 Novel substances and pharmaceutics that develop antifungal and antibacterial activity, represented by 1 The intended salts are those that are acceptable to the public.
抗真’ｍＭチｙルフＵンＥ （ＣＨｊ−Ｃ−Ｃ−Ｒ−ＣＣ−Ｃ）２−ｃＨｏｗ− ｃＨ２ｏＨ＞：抗真菌１４７／ｌｚフｌＪンＦ （ＣＨ３−ｃ−ｃ−Ｒ−（Ｃ− Ｃ）２−ｃＨｃｌ−ｃＨ２ｏＨ）；抗Ｘ菌ｉチア、＋ｌ、＋’＋ＪンＧ （ＣＨ ３−ｃ−ｃ−ａ−＜ｃ、ｃン、、−ｃｕｏＨ−ｃＨ２ｃｘ＞；オヨＵ抗真菌薬ｆ フルｌ＋Ｊ ：／Ｈ（ＨＯＣＨ２−Ｃ″Ｃ−Ｒ−（（Ｃ）２−ＣＨ＝ＣＨ２）； ［式中、Ｒは である１も意図する。Anti-true’mM CHILF UN E (CHj-C-C-R-CC-C)2-cHow- cH2oH>: Antifungal 147/lzF (CH3-c-c-R-(C- C) 2-cHcl-cH2oH); Anti-X bacteria, +l, +'+JnG (CH 3-c-c-a-<c, c-n, -cuoH-cH2cx>; Oyo U antifungal drug f Full l+J:/H(HOCH2-C″C-R-((C)2-CH=CH2); [In the formula, R is 1 is also intended.
細菌は、約３２０−４００ナノメーターの波長帯の光と共に、あるいは特に、波 長約３５０ナノメーターの光と共にチアルブリン物質で処置できる。Bacteria are particularly sensitive to light in the wavelength range of approximately 320-400 nanometers. It can be treated with thialubulin material along with light of about 350 nanometers in length.
本発明は、式： ［式中、Ｒ＋はＣＨｊまたはＣＨＪ３であり；Ｒ２はＨ： ＯＨ； −ＣＨｏ： Ｃ００Ｉ（またはＣＯＯＲ４であり、ここにおいてＲ４はアルコールから誘導 され； ＨａはＦ； ＣＩ Ｂｒ；またはｒであり；ｎは１または２であり；そして ｍは１または２である； ただしＲ１がＣＨｚであり、ｎが１でｍは２である場合、Ｒ２はＣ）ｌ＝ｃＨ２ ではなく；そしてＲ１がＣＨ３であり、ｎか２でｍが１である場合、Ｒ２はＣＨ ＝ＣＨ２ではない１のチアルブリン物質および薬学的に許容されるその誘導体を 、製剤学的に許容される担体と共に含有してなる抗真菌組成物も意図する。The present invention is based on the formula: [In the formula, R+ is CHj or CHJ3; R2 is H: OH; -CHO: C00I (or COOR4, where R4 is derived from alcohol is; Ha is F; CI Br; or r; n is 1 or 2; and m is 1 or 2; However, if R1 is CHZ, n is 1, and m is 2, then R2 is C)l=cH2 and if R1 is CH3 and n or 2 and m is 1, then R2 is CH 1 thialbulin substance that is not =CH2 and a pharmaceutically acceptable derivative thereof , along with a pharmaceutically acceptable carrier, are also contemplated.
組成物では、Ｈａは塩素、Ｒ３は０ＨＳＲ３は０ＨＳｎは１およびｍは２であり 得る。担体は、蒸留水、食塩水または他の製剤学的に許容される担体でありうる 。In the composition, Ha is chlorine, R3 is 0HSR3 is 0HSn is 1 and m is 2. obtain. The carrier can be distilled water, saline or other pharmaceutically acceptable carrier. .
組成物は、暗闇で、さらに効果的には約３２０−４００ナノメーターの波長を有 する、または特に、約３５０ナノメーターの波長を育する光の存在下で、大腸菌 、黄色ブドウ球菌、糞便レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａ ｌｉｓ ） 、ミコバクテリウム種（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓス、アス ペルギルス・フミガラスまたはクリプトコックス・ネオ）すルマンス（Ｃｒｙｐ ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）の防除にも同様に使用できる。The composition can be used in the dark, more preferably having a wavelength of about 320-400 nanometers. or, in particular, in the presence of light growing at a wavelength of about 350 nanometers, E. coli , Staphylococcus aureus, Streptococcus faeca lis), Mycobacterium spp. Pergillus fumigalas or Cryptococcus neo)surumans (Cryp It can also be used to control P. tococcus neoformans).
前述のチアルブリン物質は、組成物中に約１−１００ナノグラム／ｍｌ担体の濃 度、または特に、約１０ナノグラム／ｍｌ担体の濃度で存在する。The aforementioned thialubulin material is present in the composition at a concentration of about 1-100 nanograms/ml carrier. or particularly at a concentration of about 10 nanograms/ml carrier.
本発明は、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉ １ ｌｕｓ）に感染している宿主を、抗真菌組成物の、式：Ｈ： −ＨＣＣＩ−ＣＨ ｚＯｆ（； ＣＨＯＨＣＨ２ＣｌまたはＣＨ＝ＣＨ，テある］の化合物にさらす ことから成る、カンジダ・アルビカンスまたはアスペルギルスの防除方法も意図 する。The present invention relates to Candida albicans or Aspergillus (Aspergi 1). A host infected with H. lus) is treated with an antifungal composition of the formula: H: -HCCI-CH Exposure to the compound zOf(; CHOHCH2Cl or CH=CH, Te) A method of controlling Candida albicans or Aspergillus consisting of do.
カンジダ・アルビカンスは、カンジダ・アルビカンスに対して、約１．０＝約１ ００ナノグラム／ｍｌ蒸留水の範囲のチアルブリンの濃度で処置できる。Candida albicans is about 1.0 = about 1 It can be treated with concentrations of thialubulin ranging from 0.00 nanograms/ml distilled water.
本発明は、チアルブリンＤおよび製剤学的に許容できる担体から成る抗真菌組成 物に関する。チアルブリンＤは、７ナノグラム／ｍｌ担体の濃度で組成物中に存 在できる。組成物中の担体は水または他のいずれの製剤学的に許容できる担体で あってもよい。The present invention provides an antifungal composition comprising thialubulin D and a pharmaceutically acceptable carrier. relating to things. Thialbulin D is present in the composition at a concentration of 7 nanograms/ml carrier. I can exist. The carrier in the composition is water or any other pharmaceutically acceptable carrier. There may be.
本発明は、カリフォルニア州南部からカナダのブリティッシュ＝コロンビア州ま での範囲の海岸地域にみられる一般的なブタフサ、アンプロシア・カミソニスＣ Ａｍｂｒｏｓｉａ ｃｈａｒｎｉｓｓｏｎｉｓ）アステラセア（Ａｓｔｅｒａｃ ｅａｅＸヘリアンチ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｅａｅ）族）の抽出物から単離した、新 規なジチアシクロへキサジエン化合物群の発見に基づく。根組織の抽出物から単 離した新規な化合物は、著しい抗真菌および抗細菌活性を存することが見いださ れた。The present invention extends from southern California to British Columbia, Canada. A common pigweed, Amprosia camisonis C, found in coastal areas ranging from Ambrosia charnissonis) Asteracea eaeX Heliantheae family). Based on the discovery of a group of novel dithiacyclohexadiene compounds. from root tissue extract. New compounds isolated have been found to possess significant antifungal and antibacterial activity. It was.
カエナクチス・ドウブラシ、Ａ、カミソニア、および他の種を含むアステラセア 科のものから以前に単離されたジチアシクロへキサジエンに構造がいくらか類似 している化合物、すなわちチアルブリンＡとＢは総称的に造語チアルブリンと称 されてきた。Asteracea, including Caenactis doubrasi, A., Camisonia, and other species somewhat similar in structure to dithiacyclohexadiene previously isolated from the family The compounds that contain these substances, namely thialubulin A and B, are collectively called thialubulin. It has been.
発見された新規なチアルブリン物質および、その緊密に関係している同族体は以 下の一般式： ［式中、Ｒ＋はＣＨ，またはＣＨ，Ｒ，であり；Ｒ２は： Ｒ３はＨ； ＯＨ； −ＣＨｏ； Ｃ０ＯＨまたはＣＯＯＲ４てあり、ここにお いてＲ４はアルコールから誘導され； ｆ（ａはＦ； Ｃ１； Ｂｒ； Ｉであり；ｎは１または２であり；そして ｍは１または２である； ただしＲ＋がＣＨ３であり、ｎが１でｍが２である場合は、Ｒ２はＣＨ＝ＣＨ７ ではなく、Ｒ１がＣＨ３、ｎが２でｍが１である場合は、Ｒ２はＣＨ＝ＣＨ２で はない］で表される。The newly discovered thialubulin substances and their closely related congeners are listed below. General formula below: [wherein R+ is CH, or CH, R,; R2 is: R3 is H; OH; -CHO; C0OH or COOR4, and here and R4 is derived from alcohol; f (a is F; C1; Br; I; n is 1 or 2; and m is 1 or 2; However, if R+ is CH3, n is 1 and m is 2, then R2 is CH=CH7 Instead, if R1 is CH3, n is 2, and m is 1, then R2 is CH=CH2. It is expressed as "No".
一連の５つの新規な物質が化学的に同定され、総称者チアルブリンと指名され、 以下の文字表示が与えられた：２、チアルブＵ ンＥ：ＣＣＨ３−Ｃ＝Ｃ−Ｒ− ＣＣ＝Ｃ）２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２０Ｈ）：３、チアルブ’Ｊ ンＦ：（ＣＨ，− Ｃ’Ｃ−Ｒ−（Ｃ＝Ｃ）２−ＣＨＣＩ−ＣＨｚＯＨ）；４、チア／Ｉ、プリンＧ ：（ＣＨｓ−Ｃ＝Ｃ−Ｒ−（Ｃ＝Ｃ）ｚ−ＣＨＯＨ−ＣＨｘＣυ；および５、チ ア）Ｉｖブ’） ：／ ｌ（： （ＨＯＣＨ２−ＣＥＣ−Ｒ−（ＣＥＣ） ！− ＣＨＥＣＨ２） ；ここでＲは 治療上有効なチアルブリン抗真菌および抗細菌剤は、以下の工程から成る方法で 製造する： （ａ）全植物、植物の部分またはその組織培養物を含む、例えばアンプロシア・ カミソニス（ｖａｒ、 ）のような、チアルブリンを含むアステラセア科の植物 組織を水で洗い、自然乾燥するか、凍結するか、あるいは種々の有機溶媒（すな わちヘキサン、メタノール等）中で保存する； （ｂ） （ａ）で得られた根および／または種々の植物部分（すなわち根、葉、 茎等）を、直接凍結乾燥するか、または根の皮を剥がしモして／または凍結乾燥 するか、または混合し、あるいは直接使用する； （Ｃ） （ａ）または（１＋）で得られた植物部分を、種々の有機溶媒（ヘキサ ン、酢酸エチル、メタノール等）でパーコレーションにより、あるいは種々の溶 媒（ヘキサン、メタノール等）を使用した冷有機溶媒抽出とその後の濾過または 遠心分離により、または超臨界流体抽出法（ＳＦＥＸすなわち抽出用溶媒として 二酸化炭素またはアンモニアを使用）により抽出する； （ｄ）工程（Ｃ）から得られた有機溶媒含有抽出物を真空で濃縮し、移動相とし て水＋水混和性有機溶媒を用いてゲル濾過（例えばセファデックスで）にかける ；または、これとは別に（ｅ）工程（Ｃ）から得られた有機溶媒含有抽出物を真 空で濃縮し、移動相として緩衝液の存在または不在下に水、および／または水＋ 水混和性有機溶媒を使用して、逆相ＴＬＣ、カラムまたはＨＰＬＣクロマトグラ フィーにかける：あるいは、これとは別に、（ｆ）工程（Ｃ）から得られた有機 溶媒含有抽出物を真空で濃縮し、移動相として種々の有機溶媒（すなわちフレオ ン、低沸点炭化水素、単独でまたは例えばジエチルエーテル、酢酸エチル等の極 性調節剤と混合して）を用いてシリカゲルＴＬＣ，、カラムまたはＨＰＬＣクロ マトグラフィーにかける；あるいはこれとは別に（ｇ）工程（Ｃ）から得られた 有機溶媒含有抽出物を真空で濃縮し、種々のガスを単独で使用するか、または極 性調節剤（すなわち水、メタノール等）と混合して５ＦＥ（超臨界流体抽出法） または５ＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を実施する；または、これとは 別に （ｈ）工程（Ｃ）から得られた有機溶媒含有抽出物を真空で濃縮し、無水二相系 （すなわちヘキサン／アセトニトリル等）を使用して向流分配クロマトグラフィ ーにかける：または、これとは別に（ｉ）工程（Ｃ）から得られた有機溶媒含有 抽出物を真空で濃縮し、ガスクロマトグラフィーにかける： （ｊ）チアルブリン含有画分は、赤あるいは赤／茶の発色団バンドを示し、ＵＶ または可視（λ＝２００−５５０ｎｍ）検知器で検出する；（ｋ）工程（ｄ）の 通りに、［ＪＶ／可視−活性画分を集め濃縮して、チアルブリンを得る；または 、これとは別に（１）工程（ｅ）の通りに、ＵＶ／可視−活性画分を集め濃縮し て、チアルブリンを得る；または、これとは別に（ｍ）工程（ｆ）の通りに、Ｕ Ｖ／可視−活性画分を集め濃縮して、チアルブリンを得る；または、これとは別 に（ｎ）工程（ｇ）の通りに、ＵＶ／可視−活性画分を集め濃縮して、チアルブ リンを得る；または、これとは別に（０）工程（ｈ）の通りに、ＵＶ／可視−活 性画分を集め濃縮して、チアルブリンを得る；または、これとは別に（ｐ）工程 （ｉ）の通りに、ＵＶ／可視−活性画分を集め濃縮して、チアルブリンを得る ４、３ チアルブリンの適用 本発明の新規なチアルブリン化合物は、暗闇で強い抗真菌活性を示し、３２０− ４００ｎｍの波長帯の、特に３５０ｎｍの紫外線Ａ光と共に強い抗真菌および殺 菌活性を示す。A series of five new substances have been chemically identified and collectively named thialubrin. The following letter designation was given: 2. CHARBURN E: CCH3-C=C-R- CC=C)2-CHOH-CH20H):3, Chalbu'J F:(CH,- C'C-R-(C=C)2-CHCI-CHzOH); 4, Chia/I, Purine G :(CHs-C=C-R-(C=C)z-CHOH-CHxCυ; and 5, CH a) Iv b’) :/ l(: (HOCH2-CEC-R-(CEC)!- CHECH2); Here, R is Therapeutically effective thialubulin antifungal and antibacterial agents are produced by a method consisting of the following steps: Manufacture: (a) including whole plants, plant parts or tissue cultures thereof, e.g. Plants of the Asteraceae family, including Thialubrin, such as Camisonis (var) Tissues can be washed with water, air-dried, frozen, or treated with various organic solvents (e.g. storage in hexane, methanol, etc.); (b) Roots and/or various plant parts obtained in (a) (i.e. roots, leaves, (e.g. stems), directly freeze-dried or by peeling the roots and/or freeze-drying. or mix or use directly; (C) Plant parts obtained in (a) or (1+) are treated with various organic solvents (hexane percolation, ethyl acetate, methanol, etc.) or by percolation with various solutions. Cold organic solvent extraction using a solvent (hexane, methanol, etc.) followed by filtration or by centrifugation or by supercritical fluid extraction (SFEX, i.e. as an extraction solvent). (using carbon dioxide or ammonia); (d) Concentrate the organic solvent-containing extract obtained from step (C) in vacuo and use it as the mobile phase. gel filtration (e.g. with Sephadex) using water + water-miscible organic solvent ; or alternatively, (e) the organic solvent-containing extract obtained from step (C) is Concentrate empty, water in the presence or absence of buffer as mobile phase, and/or water + Reverse phase TLC, column or HPLC chromatography using water-miscible organic solvents. or, alternatively, (f) the organic material obtained from step (C). The solvent-containing extract was concentrated in vacuo and various organic solvents (i.e. Freo low-boiling hydrocarbons, alone or as polar compounds such as diethyl ether, ethyl acetate, etc. using silica gel TLC, column or HPLC chromatography (mixed with a sex modifier). matographed; or alternatively (g) obtained from step (C) Concentrate organic solvent-containing extracts in vacuo, using various gases alone or with polar 5FE (supercritical fluid extraction) by mixing with a sex modifier (i.e. water, methanol, etc.) or perform 5FC (supercritical fluid chromatography); or what is this? separately (h) Concentrate the organic solvent-containing extract obtained from step (C) in vacuo to form an anhydrous two-phase system. Countercurrent partition chromatography using (i.e. hexane/acetonitrile etc.) - or separately (i) containing the organic solvent obtained from step (C) Concentrate the extract in vacuo and subject to gas chromatography: (j) Thialbulin-containing fractions show red or red/brown chromophore bands and UV or detected with a visible (λ=200-550nm) detector; (k) step (d); [Collect and concentrate the JV/Visible-active fractions to obtain thialubulin; or , separately (1) collect and concentrate the UV/visible-active fraction as per step (e). or alternatively (m) as in step (f) to obtain thialbulin; V/Visible - collect and concentrate the active fractions to obtain thialubulin; or alternatively (n) Collect and concentrate the UV/Visible-active fraction as per step (g). or alternatively (0) UV/visible-activation as in step (h). collecting and concentrating the sexual fractions to obtain thialubulin; or, separately, step (p) Collect and concentrate the UV/Visible-active fractions as in (i) to obtain thialubulin. 4, 3 Application of Thialbulin The novel thialubulin compounds of the present invention exhibit strong antifungal activity in the dark and exhibit 320- Strong antifungal and killing properties with UV-A light in the 400nm wavelength range, especially 350nm. Shows fungal activity.
これらの物質は、暗闇でカンジダ・アルビカンス、アルベルギルス・フミガラス 、クリプトコックス・ネオフォルマンスの株を死滅させるのに有効である。これ らは、大腸菌、黄色ブドウ球菌、糞便レンサ球菌、ミコバクテリウムおよびエン テロバクタ−・アエロゲネスを死滅させるのに有効である。These substances can kill Candida albicans, Albergillus fumigara in the dark. , is effective in killing strains of Cryptococcus neoformans. this et al., Escherichia coli, Staphylococcus aureus, fecal streptococci, Mycobacterium and Enzyme. Effective in killing Terrorobacter aerogenes.
それ故、チアルブリン化合物は、有利には、上記の真菌および細菌により誘発さ れた感染の治療に使用する。例えばチアルブリンＤと称するエポキシド化合物は 、新規な複合イオウ含有物質である。チアルブリンＤは特定の式コ で表すことができる。Therefore, thialubulin compounds are advantageously used to induce the above fungi and bacteria. used to treat infected infections. For example, an epoxide compound called Thialbulin D is , a new complex sulfur-containing substance. Thialbulin D has a specific formula It can be expressed as
非常に低濃度での極めて高い抗真菌活性は、’ｈｎ ｖｉｖｏすなわちヒト患者 に対する有用性を示唆する。Extremely high antifungal activity at very low concentrations has been shown to be effective in vivo, i.e. in human patients. suggests its usefulness for
化学薬品、チアルブリンＤは光感受性であり、光線下で相当するチオフェンに分 解する。それ故、この化学薬品を暗闇で保存し、有効であるためには青色光線お よび紫外線の不在下で抗真菌治療を実施する必要がある。The chemical Thialbulin D is photosensitized and splits into the corresponding thiophene under light. Understand. Therefore, this chemical must be stored in the dark and exposed to blue light to be effective. Antifungal treatment should be carried out in the absence of light and UV light.
以下の表にした一連の試験で、チアルブリンＤ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨが非常に低 い濃度で、すなわちナノグラム／ｍｌの範囲で、カンジダ・アルビカンスの増殖 を阻止することを示す。In the series of tests tabulated below, thialubulin D, E, F, G and H were found to be very low. growth of Candida albicans at low concentrations, i.e. in the nanogram/ml range. Indicates that it prevents
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる場合もその制限を意図 するものではない。The following examples are illustrative of the invention but are not intended to limit it in any way. It's not something you do.
アンプロシア・カミソニスは、カルフォルニア州マリン力つンティ（Ｍａｒｉｎ Ｃｏｕｎｔｙ）から、およびブリティッシュエコロンビア州タイアスワーセン （Ｔｉａｓｗａａｓｓｅｎ）から採集した。Amprosia Kamisonis is a native of Marin, California. County) and Tyersworthen, British Columbia. (Tiaswaassen).
凍結乾燥根（３５０−５００ｇ）を、冷ＭｅＯＨで抽出し、３０°Ｃで真空濃縮 し、ＭｅＣＮに再溶解した。合わせた抽出物をＣＨＣｌ、に取り、乾燥し蒸発さ せた。残留物をシリカゲル６０カラム（Ｍｅｒｃｋ７０−２３０メツシユ）でク ロマトグラフィーにかけ、ｎ−へブタン−〇−ヘキサン（１：４）から勾配を付 けてｎ−ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：３）に変え、最後にＥｔＯＡｃで溶出した 。抽出物とＨＰＬＣ分析の画分を乾燥させ、ＭｅＣＮに再懸濁した。Lyophilized roots (350-500 g) were extracted with cold MeOH and concentrated in vacuo at 30 °C. and redissolved in MeCN. The combined extracts were taken up in CHCl, dried and evaporated. I set it. The residue was filtered on a silica gel 60 column (Merck 70-230 mesh). chromatography with a gradient starting from n-hebutane-〇-hexane (1:4). then changed to n-hexane-EtOAc (2:3) and finally eluted with EtOAc. . The extracts and fractions for HPLC analysis were dried and resuspended in MeCN.
試料（２０および１００μｌ）を、流速１．０ｍｌ／分でＭｅＣＮ−ＨＪ（１８ ニア）を使用し、ＭＣｌ−１０逆相カラム（４ｘ ３００＋ｎｍ）を用いたパリ アン（Ｖａｒｉａｎ）５０００液体クロマトグラフに注入した。チアルブリンＦ とＧとＨの良好な分割はＭｅＣＮ−ＨＪ（２：３および１：１）で達成され、各 化合物は回収ＨＰＬＣ画分をＣＨＣｌ、ｚで抽出して単離した。全ての処理は、 化合物の光分解を防ぐために薄明かりで実施した。Samples (20 and 100 μl) were transferred to MeCN-HJ (18 Paris using a MCl-10 reverse phase column (4x 300+nm) Injected onto a Varian 5000 liquid chromatograph. Chialburin F A good resolution of G and H was achieved in MeCN-HJ (2:3 and 1:1), and each Compounds were isolated by extracting the collected HPLC fractions with CHCl,z. All processing is It was carried out in dim light to prevent photodegradation of the compounds.
チアルブリンＤ： ｕｖλＭｅＣＮ 、、、 ｎｍ：４８４．３４４．２７２ ； ＭＳ ｍ／ｚ（相対強度）：２４４ （Ｍ） ＋（１００） 、 ２１４ 、（７５）、１８２ （２１）、１７０ （９８）。Thialbulin D: uvλMeCN, nm: 484.344.272 ; MS m/z (relative intensity): 244 (M) + (100), 214 , (75), 182 (21), 170 (98).
チアルブリンＥ：ＵＶλＭｅＣＮ 、、、 ｎｍ：４８２．３４２．３２６（ｓ ｈ）； ＭＳ ｍ／Ｚ（相対強度’）： ２６２ （Ｍ）＋（１００） 、２３ １ 、（Ｍ−ＣＨ２Ｏｆ（） ＋（８０）、！９９（Ｍ−ＣＨ２０Ｈ−３） ＋ （１５）。Thialbulin E: UVλMeCN, nm: 482.342.326 (s h); MS m/Z (relative intensity'): 262 (M) + (100), 23 1, (M-CH2Of() + (80), !99(M-CH20H-3) + (15).
チアルブリンＦ： ＵＶ−ｖｉｓ λＭｅＣＮ 、、、 ｎｍ：４８４．３４４ ．２３０ ；ＭＳ ｍ／２（相対強度’）： ２７９．９７８３ （Ｍ） ＋（ ８０）、２４９ ［Ｍ−ＣＨ２０Ｈ］ ’ （３０）、２４８ （Ｍ−３）” （５０）、２１７ ｃＭ−ｓ−ｃＨ，ｏｔｕ ＋、（４８）。Thialbulin F: UV-vis λMeCN, nm: 484.344 ．． 230; MS m/2 (relative intensity’): 279.9783 (M) + ( 80), 249 [M-CH20H]’ (30), 248 (M-3)” (50), 217 cM-s-cH, otu +, (48).
チアルブリンＱ：ＩＪＶ−ｖｉＳλＭｅＣＮ 、、、 ｎｍ：４８４．３４２． ２２Ｂ ；ＭＳ ｍ／２（相対強度）： ２７９．９７８０ （Ｍ） ” 、（ １００） 、２４８ （Ｍ−Ｓ） ” 、 （＋８） ２４４ （Ｍ−ＨＣＩ） ” （５０）、２３１ 、［Ｍ−ＣＨ２０Ｈ］ ” （９８）、１９９ （Ｍ− ＣＨ２Ｃ１−３）” （３０）。Thialbulin Q: IJV-viSλMeCN, nm: 484.342. 22B; MS m/2 (relative intensity): 279.9780 (M)”, ( 100), 248 (M-S)”, (+8) 244 (M-HCI) "(50), 231, [M-CH20H]" (98), 199 (M- CH2C1-3)” (30).
チアルブリンＨ： ［ＪＶ−ｖｉｓλＭｅＣＮ 、、、 ｎｍ： ４９０．３５ ４．２３２ 、ＭＳｍ／ｚ（相対強度）： ２４４．０００９ （Ｍ） ” 、 （１００）、２２７（Ｍ−ＯＨ） ”、（５）、２１２ （Ｍ−３） ” （６ ５）、１９５ （Ｍ−３−ＯＨ）” （６）。Thialbulin H: [JV-visλMeCN, nm: 490.35 4.232, MSm/z (relative intensity): 244.0009 (M)”, (100), 227 (M-OH)", (5), 212 (M-3)" (6 5), 195 (M-3-OH)” (6).
５．２． チアルブリンの生物学的活性以下の実験は、本発明のチアルブリンの 生物学的活性を説明する。5.2. Biological activity of thialubulin The following experiments were performed on the biological activity of thialubulin of the present invention. Describe biological activity.
（本頁以下余白） 表１ ２４時間さらしている間に５０％成長阻止（μｇ／ｍｌ）を引力ンノダ・アルビ カンス ０．０２８ ０．０００６ ０．００！４ ０．０３７Ｐ８１５ ０． ．０３５ ０．１２ ０．０２４ ＞ ５．０Ｌ１２１０ ０．０３５ ０．０ ４７ ０．０２７ ２．８ＷＥＨＩ−３０，０２７０，０５０，Ｏｊ １．９３ 丁３ ０．４５ ０．４８ ０．１２ ＞ ５．０Ｐ８１５ ＝マウス肥満細胞 腫 Ｌ１２１０ ＝マウスリンパ球白血病 ＷＥＨＩ−３＝マウス骨髄性単球 ３Ｔ３＝マウス線維芽細胞 表２ 異なる動物細胞系に対する、チアルブリンと表２は、動物細胞の５０％成長阻止 に必要な濃度が、カンジダ・アルビカンスの５０％成長阻止に必要な用量より何 倍、高いかを示す。(Margins below this page) Table 1 Attracting 50% growth inhibition (μg/ml) during 24-hour exposure Kansu 0.028 0.0006 0.00!4 0.037P815 0. ．． 035 0.12 0.024 > 5.0L1210 0.035 0.0 47 0.027 2.8WEHI-30,0270,050,Oj 1.93 D3 0.45 0.48 0.12 > 5.0P815 = Mouse mast cells Tumor L1210 = Mouse lymphocytic leukemia WEHI-3=mouse myeloid monocytes 3T3=mouse fibroblast Table 2 For different animal cell lines, thialubulin and Table 2 showed 50% growth inhibition of animal cells. What is the concentration required to inhibit Candida albicans growth by 50%? Indicates whether it is times higher or higher.
！ｌ 八 ＝ ； 々 Ｐ １８！Ｉ１８！Ｉ 閣 會 シ 印 駆 全 圏 ！、２亥ト一二 へ 二 女 ＦｉＥ 旬 表５ ２ 糞便レノサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｌｓ） ２９ ２１２ １０．０００３ 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｌｃｈｌｉ ｃｏｌｔ） ２５ ９９２ １．０００４ 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｅｉｏｎａｓ ａｅｒｕｇｌｎｏｓ ｉ） ２７８５３ １０．０００５ 黄色ブドウ球１ＩＩ（Ｓｆ富ｐｈｙｌｏｃ ｏｃｃｕｓ ａｕｒｅＩＩｓ） ２９２１３ １０．０００６１ノテＣバクター ・ア１０ゲ本Ｘ（Ｆ、ｎＬｅｒｏｂｉｃＬｅｒｉｅｒｏｇｅｎｅｓ）３５０２９ １０．０００７ 肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｌｅｌｌａ ｐｎｅ＋ＩＩ＋ｏｎｌａｅ ） ３３４９５ １０．０００８ 表皮ブドウ球菌（Ｓｌａｐｈｙｌｏｃ＋＋ｃ ｃａｓ ｅｐｌｄｅｒｓｌｓ） ２９９７２ １０．０００９ クリ１トプテカ ス°ネｆ７ｔｈ７ンス（Ｃｒｙｐｌｏｃｏｃｃｎｓ ｎｅｏｆｏｒｍｘｎｓ） Ｆ５４８ ６４１０、ｊンブダ・＆ｘ−Ｆ）Ｏビカリス（ＣｔｎｄｌｄａＰｓｅ ｕｄｏｔｒｏｐｌｃｉｌｌｓ）１０．０００１１ 黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ（ｓｅ４ｍｃｙｌｌｌｕｒｅｓ、 ））’１０．０００１２ 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｘｓ ａｅｒｕｇｌｎｏ ｓａ＋ １４１ ＞ １０．０００１３ 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｓｏｎｘｓ ｉ ｅｒｕｇｌｎｏｓａ） ２０５ ＞ １０．０００１４ 緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏ ｍｏｎｘｓ ｉｅｒｕｇｌｎｏｓａ） ３Ｅ５ １０．０００１５ヂノトモｔス ・マルトフイリ７（Ｘａｎｌｈｏｓｏｎａｓｍａｌｌｏｐｈｌｌｌａ１３Ｂ６１ ０．０００１６ 黄色ブドウ球菌 （ＳＬａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｏｓ ａｕｒｅｕｓ（ｍｅｌａｅｙｌｌｌｕ ｒｅ ｓ、）） ８４２８７ １０．０００１７．１’ｉＮバクター（Ａｃｌｎｅｔｏ ｂａｃｌｅｒ）Ｃ４２１，０００１８，７ノ＄１バククー（Ａｃｌｎｅｔｏｂａ ｅｌｅｒ）６Ｃ１０１，０００１９エツチσバクター・クロアカｚ（Ｅ＋ｕｅｒ ｏｂａｃ＋ｅｒｃｌｏａｅｏｅ＋Ｉ＾５１．０００２０エノテロバクター・クロ アカニ（Ｅｎ＋ｅｒｏｂｉｃｌｅｒｃｌｏｍｃｏＩり９Ｅ５１．０００２１、 ７スベルギルス（Ａｓｐｅｒｇｌｌｌｕｓ） ０５ ３２２２、カンジダ（Ｃａ ｎｄｌｄａ） ０１ １６２３ カンジダ（Ｃａｎｄｌｄａ） ０２ １６２４ カンジダ（Ｃｉｎｄｌｄｉ） ０３ ６４２５ カンジダ（Ｃａｎｄｌｄｍ） Ｒ４１９７＋６２６エンテａバクター５ｐ（Ｅｎｌｅｒｏｂｉｃｊｅｒｓｐ、 ）９Ｅ７１０．０００２７ 霊菌（Ｓｅｒｒｍｌｌａ ｍａｒｓｃｅｎｅｓ） ３Ａ３ １０．０００２８ 単球症リステリア（Ｌｌｓｌｅｒｌｍ ｓｏｎｏｃ ｙｌｏｇｅｎｅｓ） １０６ １０．０００２９ 単球症リステリア（Ｌｌｓｌ ｅｒｌａ ａｏｎｏｃｙｌｏｇｅｎｅｓ） ３０１ １０．０００３０ エッチ ｏｆｆ＋倉Ｘ・７ｒ１食リス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｉｅｃｉｌｌｓ） ＩＡ３ １０．０００３１ クレブシラ種（にＩｅｂｓｌｅｌｌｍ ｓｐ、） １．０００３２ カッシダ（Ｃａｎｄｌｄａ） Ｆ６１７ ８３３、 エンテ ロコテカスげンタマインノ耐性）（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ（ｇｅｎｔａｓｙ ｃｌｎ ｒ、ｅｎ、、）） １０３４、 Ｔスベｌｆｌス（Ａｓｐｅｒｇｌｌｌ ｕｓ） Ｆ２Ｏ３６４３５１ノテロゴ９１ス・フｒＸｊリス（Ｅｎｌｅｒｏｃｏ ｅｃｕ ｆｉｅｃａｌｌｓ） ２０７ １．０００結果は寒天希釈法で得た。! l 8 = ; P 18! I18! I Cabinet Meeting Shi Seal Drive all areas ! , 2 pigs, 12 To 2nd woman FiE Shun Table 5 2 Streptococcus faecalls 29 212 10.0003 Escherichia coli (Escherlchli colt) 25 992 1.0004 Pseudomonas aeruginosa i) 27853 10.0005 Staphylococcus aureus 1II (Sf phyloc occus aureIIs) 29213 10.00061 note C bacter ・A10 Game Book X (F, nLerobicLerierogenes) 35029 10.0007 Klebsrella pne+II+onlae ) 33495 10.0008 Staphylococcus epidermidis (Slaphyloc++c cas epldersls) 29972 10.0009 Kuri 1 Topteka Sune f7th7th (Cryplococcns neoformxns) F548 6410, j Nbuda & x-F) O Bikaris (CtndldaPse udotropcills) 10.00011 Staphylococcus aureus (Staphylococcusaureus(se4mcyllures, ))’10.00012 Pseudomonas aeruginosa sa+ 141> 10.00013 Pseudomonas aeruginosa eruglnosa) 205 > 10.00014 Pseudomonas aeruginosa monxs ieruglnosa) 3E5 10.00015 ・Maltophylla 7 (Xanlhosonasmallophulla13B61 0.00016 Staphylococcus aureus (SLaphylococcos aureus (melaeyllu re s, )) 84287 10.00017.1’iN Bacter (Aclneto bacler)C421,00018,7ノ$1Baku (Aclnetoba) eler) 6C101,00019 Etsuchi σ Bacter cloaca z (E+uer obac+ercloaeoe+I^51.00020 Enoterobacter clo Akani (En+erobiclercromcoIri9E51.00021, 7 Aspergllus 05 3222, Candida (Ca ndlda) 01 1623 Candida 02 1624 Candida (Cindldi) 03 6425 Candida (Candldm) R4197+626 Entheobacter 5p (Enlerobicjersp, )9E710.00027 Serrmilla marscenes 3A3 10.00028 Monocytosis Listeria (Llslerlm sonoc ylogenes) 106 10.00029 Monocytosis Listeria (Llsl erla aonocylogenes) 301 10.00030 Etch off+kura IA3 10.00031 Klebsiella species (Iebslellm sp,) 1.00032 Candlda F617 833, Ente Enterococcus (gentasy) cln r, en,, )) 1034, T smooth (Aspergllll) us) F2O364351noterogo91s frxj squirrel (Enleroco ecu 207 1.000Results were obtained by the agar dilution method.
種々の用量のＴｈＤの入ったミューラ・ヒントン（Ｍｕｔｔｅｒ ＨＩｎ＋ｏｎ ）寒天プレート（ｐＨ−７，４）にｌｏ’ｃｆｕ／スポットで接種し、３４℃で ２１時間、インキュベートした。Mutter HIn+on with various doses of ThD ) Agar plates (pH-7,4) were inoculated with lo’cfu/spot and incubated at 34°C. Incubated for 21 hours.
ＭＩＣは増殖しない最小濃度である。MIC is the minimum concentration at which no growth occurs.
表６ チアルブリンＡ、Ｄ、Ｅ、に対する アスペルギルス・フミガラス チアルブリンＡ １０，０００ ．２７チアルブリンＤ １０．０００ ３２ チアルブリンＥ １０，０００ ５０ 結果は寒天希釈法で得た。ディスクの直径−６ｍｍ、−°＝アイスクの直径以上 のゾーンなし 表７ 異なる方法によるＬＣ６゜（２４時間）データ２４時間中にカンジダ・アルビカ ンスの５０％増殖阻止に必要な用カンジダ・アルビカンス ４０７６ ６４５６ Ｐ８１５肥満細胞腫 ８１ ８５ ２８ ５０．０００チアルブリンＤ （Ｔｈ Ｄ）の分解に間するデータは、２４時間の暴露でカンジダ・アルビカンスの５０ ％増殖阻止（ＬＣ，。２４時間）に必要な濃度の変化として表した。Table 6 Against thialbulin A, D, E, Aspergillus fumigalas Chialburin A 10,000. 27 Chialbrin D 10.000 32 Chealburin E 10,000 50 The results were obtained by the agar dilution method. Disk diameter -6mm, -° = greater than the diameter of the ice disk no zone of Table 7 LC6° (24 hours) data by different methods Candida albica during 24 hours Candida albicans 4076 6456 required to inhibit the growth of Candida albicans by 50% P815 Mast cell tumor 81 85 28 50.000 Thialbulin D (Th D) The data regarding the degradation of Candida albicans after 24 hours of exposure Expressed as the change in concentration required for % growth inhibition (LC, 24 hours).
表８Ａ “ペンヂクール・ホワイト・ライト（“Ｂｅｎｃｈ″Ｃｏｏ１２４時間 ”５， ０００ ６時間 ’ ５．０００ ０．５時間 １４０ ０分 ７ 表８Ｂ 水溶液（サブロー・デキストロース培地）中のＴｈＤの温度および時間依存分解 ２４時間 ２１０ １１０ ６時間 ８５４２ ２時間 ３３２２ ０．５時間 ２０１６ ０時間 ７７ 表９ 種々のｐＨ（５，６，７，８）のリン酸ナトリウム緩衝液にＴｈＤを２時間さら した時の影響表１０ サブロー・デキストロース培地（ＳＡＢ）へのＳＡＢ ＋ ５％ＦＢＳ １４ ＳＡＢ ＋ １０％ ＦＢＳ 、 １６表１２ 種々の細胞数のカンジダ・アルビカンスを阻１０’／ｍ１ １６ １．０”／ｍｌ ４２ 表１３ ３種のチアルブリンＦ、Ｇ、Ｈ１および化合物Ｘが単離され、その有効性が見い 出された カンジダ・アルビカンス ６ ８ ４ ’５．０００Ｐ８１５肥満細胞腫 １． ４０ ９０ ５９ −植物中の濃度 ＨＬ−ＨＨＬＬＬ 分解物質 ＴＴＴＴＴＴＴＴ 安定性 ＬＬＬＨＨＨＨＨ 抗−カンジダ ＹＹＹＹＹＹＹＹ 抗−アスペルギルス ＹＹＹＹＹＹＹ？抗−細菌 ＹＹＹＹＹＹＹ？ 記号の説明 Ｈ＝高：Ｌ＝低；Ｔ＝チオフェン、Ｙ＝育；ｙ＝低活性；？＝試験せず 当分野で習熟した者にはあきらかであるように、前述の開示にかんがみて、本発 明の実施にあたり本発明の精神と範囲を逸脱することなく、多くの変更並びに修 飾が可能である。Table 8A “Pendicool White Light (“Bench”Coo124 Hours”5, 000 6 hours’ 5.000 0.5 hours 140 0 minutes 7 Table 8B Temperature- and time-dependent degradation of ThD in aqueous solution (Sabouraud-dextrose medium) 24 hours 210 110 6 hours 8542 2 hours 3322 0.5 hours 2016 0 hours 77 Table 9 ThD was exposed to sodium phosphate buffers of various pH (5, 6, 7, 8) for 2 hours. Effect table 10 when Sabouraud dextrose medium (SAB) to SAB + 5% FBS 14 SAB + 10% FBS, 16 Table 12 Inhibits Candida albicans with various cell numbers 10'/m1 16 1.0”/ml 42 Table 13 Three types of thialbulin F, G, H1 and compound X were isolated and their efficacy was determined. served Candida albicans 6 8 4’5.000P815 Mast cell tumor 1. 40 90 59 - Concentration in plants HL - HHLLL Decomposition material TTTTTTTT Stability LLLHHHHHH Anti-Candida YYYYYYYY Anti-Aspergillus YYYYYYY? Anti-bacterial YYYYYYY? Explanation of symbols H=high: L=low; T=thiophene, Y=growth; y=low activity;? = Not tested As will be apparent to those skilled in the art, in view of the foregoing disclosures, Many changes and modifications may be made in carrying out the invention without departing from the spirit and scope of the invention. It can be decorated.
夏杓 本発明は抗真菌剤および抗生物質として宵月な、新規チアルブリン物質並びに密 接に関連した誘導体に関する。summer scoop The present invention provides a novel thialubulin substance and a highly effective antifungal agent and antibiotic. related to derivatives.
国際調査報告 国際調査報告 Ｃ＾９０００４３５ ＳＡ ４２４２６international search report international search report C^9000435 SA 42426
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