JPH0531534B2

JPH0531534B2 -

Info

Publication number: JPH0531534B2
Application number: JP60019826A
Authority: JP
Inventors: Utsugeri Furubio; Kasutarudei Gurajiano; Jorudaano Kuraudeio
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1984-02-03
Filing date: 1985-02-04
Publication date: 1993-05-12
Also published as: IT1196013B; DE3562903D1; JPS60199851A; EP0152004B1; ATE34565T1; EP0152004A1; IT8419434A0; US4620031A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、α−アリールアルカン酸の製造方法
に関する。

更に明確には、本発明は、工業上の規模で極め
て簡単かつ容易に実施可能な方法にして、ハロゲ
ンが好ましは塩素あるいは臭素である対応するα
−ハロゲンアリールケトン類から出発してα−ア
リールアルカン酸をつくることができる方法に関
する。

特に、この方法は、ブレンステツト酸存在下飽
和脂肪族ジオールあるいは飽和脂肪族ジオールの
混合物でα−ハロゲンアルキルアリールケトン類
を加熱し、引き続き反応混合物をアルカリ性にす
ることから成る。

適当な飽和脂肪族ジオール類は、エチレングリ
コール、プロピレングリコール、２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオール、１，４−ブタンジオール
および１，10−デカンジオールのような２〜10炭
素原子の直鎖あるいは分技鎖ジオールである。

この反応は、反応混合物の沸点で行なわれるの
が好ましく、また生成される水が蒸留して除去さ
れる。

塩基の添加は、室温から100℃までの温度範囲
内で行なわれ、また上記温度は、反応時間を減少
させるが、しかし副生物を生成させるようでない
十分高温にしなければならず、当出願人は、３〜
４時間60〜100℃で作業し、また無機塩基を使用
するのが好しいと思う。適当な無機塩基の例は、
アルカリあるいはアルカリ土類金属の水酸化物で
ある。冷却した後、このα−アリールアルカン酸
は、適当な有機溶媒例えば、塩化メチレンでの抽
出によるような慣用技術の助けをかりて単離され
る。

出発材料として使用されるα−ブロモあるいは
クロロアルキルアリールケトンも、フリーデルク
ラフト反応のような公知の技術の助けをかりて容
易につくられる。従つて、本発明による方法が工
業上の規模で容易に実施可能な２つだけの段階に
よつて所望の酸を製造させることが明瞭である。

本発明の方法による方法の助けをかりて製造で
きるα−アリールアルカン酸の例はアルクロフエ
ナク、ベンオキサプロフエン、カルプロフエン、
シクロフエナク、フエンクロフエナク、フエノプ
ロフエン、フエンチザク、フルールビプロフエ
ン、インドプロフエン、イブプロフエン、ケトプ
ロフエン、ナプロキセン、ピルプロフエン、サル
プロフエン、トルメチン、クセンブシン、および
類似の化合物である。それらのうちの大抵のもの
は、それらの防炎性、鎮痛性および解熱性特性の
ために広汎に使用される。

本発明による好ましいα−アリールアルカノン
酸類は、下記の公式のアルカン酸類である。

ここにArが(a)１つあるいは２つのハロゲンで
置換されるフエニル、C_1-4アルキル、C_1-4アルコ
キシ、C_2-4アルケニルオキシ、フエニル、フエノ
キシ、ジクロロフエノキシ、ジクロロアニリノ、
ベシゾイル、インドニリル、ジヒドロピロリル、
テノイル；(b)１つあるいは２つのハロゲンで置換
されるナフチルあるいはC_1-4アルコキシル；(c)１
つあるいは２つのC_1-4アルキルおよびC_1-4アルキ
ルフエニルで置換されるピリル；(d)クロロカルバ
ゾル；(e)クロロフエニルで置換されるベンゾキサ
ゾリル；(f)１つあるいは２つのフエニルあるいは
クロロフエニルで置換されるチアゾリル(g)チエニ
ルであり；Ｒが水素あるいはメチルである。

下記の例は、本発明を例示するが、しかし決し
て本発明を限定するものではない。

第１例２−（6′−メトキシ−2′−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製法 (a) サーモスタツト制御して140℃で保持される
２−ブロモ−１−（6′−メトキシ−2′−ナフチ
ル）−プロパン−１−オン（14.65ｇ；50ミリモ
ル）、エチレングリコール（62ｇ）および２，
２−ジメチル−１，３−プロパンジオール
（240ｇ）の混合物に対し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（0.95ｇ／５ミリモル）が添加される。

この混合物が8.5時間140℃で保持され、水ジ
オール混合物が真空（80mmＨｇ）蒸留される。
95℃へ冷却されるこの反応混合物に対し４％の
NaOH水溶液（100ml）が添加され、この混合
物が上記温度で５時間保持される。

室温へ冷却した後この反応混合物が水（350
ml）へ注がれかつ塩化メチレン（200ml３回）
で抽出される。

この有機抽出物が0.1Nの塩酸水溶液（200ml
５回）で洗浄され、それから10％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（200ml３回）で抽出される。この
水性相が０℃で30分間木炭（1.5ｇ）で処理さ
れ、セライトで過され、濃塩酸で酸性にされ
かつ塩化メチレン（300ml３回）で抽出される。
この結合される有機抽出物が水（200ml）で洗
浄され、硫酸ナトリウムで乾燥されかつ真空蒸
留される。

粗２−（6′‐メトキシ−2′−ナフチル）−プロ
ピオン酸（８ｇ）が得られ、ガスクロマトグラ
フの検定値80％（NMR検定値90％）（ブロモ
ケトンに関して収率56％）をもつている。

(b) ２−ブロモ−１−（6′‐メトキシ−2′−ナフ
チル）−プロパン−１−オン（14.65ｇ；50ミリ
モル）、エチレングリコール（56ｇ）、２，２−
ジメチル−１，３−プロパンジオール（220ｇ）
およびｐ−トルエンスルホン酸（0.95ｇ；５ミ
リモル）の混合物が140℃で７時間加熱される。

この混合物が95℃へ冷却され、これに対し水
酸化ナトリウム（４ｇ）が添加されまた水（75
ml）が添加され、かつ６時間上記温度で保持さ
れる。

それからこの混合物が先行する(a)項で説明さ
れるように処理される。

粗２−（6′‐メトキシ−2′−ナフチル）−プピ
オン酸（6.3ｇ）が得られ、GLCによつて測定
されるその検定値が58％であるように見える
（収率32％）。

(c) ２−ブロモ−１−（6′‐メトキシ−2′−ナフ
チル）−プロパン−１−オン14.65ｇ；50ミリモ
ル）、エチレングリコール（56ｇ）２，２−ジ
メチル−１，３−プロパンジオール（220ｇ）
およびｐ−トルエンスルホン酸（0.95ｇ：５ミ
リモル）の混合物が125〜130℃で10時間加熱さ
れる一方、水およびジオールの混合物をこの混
合物から真空蒸留（40〜50mmＨｇ）を除去し、
およびエチレングリコールおよび２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジオールの混合物（重
量比１：４）の周期的添加によつて混合物の体
積を元の量に戻す。

この混合物が95℃へ冷却され、それへ水酸化
ナトリウム（４ｇ）が添加されまた水（50ml）
が添加され、次に上記温度で３時間保持され
る。

それからこの混合物が先行(a)項で説明される
ように処理される。

粗２−（6′‐メトキシ−2′−ナフチル）−プロ
ピオン酸がこのようにして得られ、ガスクロマ
トグラフイーの検定値81％（収率72％）、融点
154〜155℃をもつている。

第２例２−（4′−メトキシフエニル）−プロピン酸の製
法１−（4′−メトキシフエニル）−２−ブロモ−１
−プロパノン（24.3ｇ；0.1モル）、ｐ−トルエン
スルホン酸（1.9ｇ；0.01モル）およびエチレン
グリコール（750ml）の混合物が真空（40mmＨｇ）
下115℃で３時間加熱される一方、グリコールお
よび水の混合物を蒸留除去する。60℃へ冷却され
かつナトリウムメトキシド（0.6ｇ；0.011モル）
を用いて中和されるこの混合物に対して、酢酸カ
リウム（11.77ｇ：0.12モル）が添加され、この
混合物が130℃で６時間加熱される。それからこ
の混合物が90℃へ冷却され、この混合物に対して
40％の濃厚水酸化カリウム（30ml）が添加され、
およびこの混合物が上記温度で５時間保持され
る。室温へ冷却した後、この反応混合物が水
（200mlへ注がれかつ塩化メチレン（250ml２回）
で抽出される。次にこの水性相が濃塩酸によつて
酸性にされ、かつ塩化メチレン（250ml４回）で
抽出される。この塩化メチレン相が水（500ml５
回）で洗浄され、分離されかつ真空下蒸留され
る。残留油が10％重炭酸ナトリウム溶液（500ｇ）
へ溶解され、木炭（１ｇ）で処理されかつセライ
トで過される。このようにして得られる透明な
溶液が０℃へ冷却されかつ濃塩酸によつて１PHへ
酸性にされる。２−（4′−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸が沈澱し（７ｇ；0.038モル）、収率38
％；融点54〜55℃。

第３例２−（6′−メトキシ−2′−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製法２−ブロモ−１−（6′−メトキシ−2′−ナフチ
ル）−プロパン−１−ワン（29.35ｇ；0.1モル）
ｐ−トルエンスルホン酸（1.9ｇ；0.01モル）お
よびエチレングリコール（750ml）の混合物が115
℃で真空（40mmＨｇ）下３時間加熱される一方、
グリコールおよび水の混合物を蒸留除する。

60℃へ冷却されかつナトリウムメトキシド
（0.6ｇ：0.011モル）によつて中和される混合物
に対して、酢酸カリウム（12ｇ；012モル）が添
加され、この混合物が135℃で６時間加熱される。

それからこの混合物が90℃へ冷却されまたこれ
に対し40％濃厚水酸化カリウム（30ml）が添加さ
れ、次にこの混合物が上記温度で５時間保持され
る。それからこの混合物が先行例で説明されるよ
うに処理される。

収率45％；融点154〜155℃。

第４例２−（4′−イソブチルフエニル）−プロピオン酸
の製法２−ブロモ−4′−イソブチルプロピオフエノン
（35.1ｇ；0.130モル）、２，２−ジメチル−１，
３−プロパンジオール（31.35ｇ；0.3モル）、お
よびｐ−トルエンスルホン酸（1.9ｇ；0.01モル）
のトルエン（109）での混合物が６時間還流され
る一方、適当な留分分離装置（フイオレンチナ）
を備える装置によつて発生する水を共沸蒸発す
る。

ナトリウムメトキシド（0.9ｇ；0.011モル）で
中和される混合物から、トルエンが真空蒸留によ
つて引き出される。エチレングリコール（140ｇ）
および酢酸カリウム（14.7ｇ；0.15モル）がその
とき添加され、この混合物が135℃で５時間加熱
される。

このようにして得られかつ90℃へ冷却される溶
液に対して40％水酸化ナトリウム水溶液（130ｇ）
が添加され、全体が110℃で２時間加熱される。

それからこの反応混合物が室温へ冷却され、水
（150ml）へ注がれ、塩化メチレン（100ml３回）
で抽出される。

この水性相から、濃塩酸によつて１PHへ酸性に
し、２−（4′−イソブチルフエニル）−プロピオン
酸が沈澱し（19.1ｇ；0.093モル）、融点75〜76
℃、収率72％。

第５例２−（2′−チエニル）−プロピオン酸の製法２−ブロモ−１−（2′−チエニル）−プロパン−
１−オン（20.5ｇ；0.94モル）（Doklady Akad
Nayak SSSR 1961年、138、115に従つてつくら
れる）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジ
オール（19.24ｇ；0.185モル）およびｐ−トルエ
ンスルホン酸モノヒドラート（0.932ｇ；0.0049
モル）のキシレン（47ml）での混合物が６時間還
流される一方、適当な留分分離装置（フイオレン
チナ）を備える装置によつて発生する水を共沸蒸
溜する。

この混合物がナトリウムメトキシド（0.269
ｇ；0.0049モル）で中和される。真空蒸留によつ
てトルエンを抽出した後、エチレングリコール
（32.5ｇ；0.52モル）、２，２−ジメチル−１，３
−プロパンジオール（13.75ｇ；0.13モル）およ
び酢酸カリウム（10.25ｇ；0.11モル）が添加さ
れ、この混合物が150℃で５時間加熱される。

このようにして得られる溶液が室温へ冷却さ
れ、先行例におけると同様に処理される。残液が
真空蒸留され；２−（2′−チエニル）−プロピオン
酸がこのようにして得られる（沸点98〜100℃／
0.5mmＨｇ）11.7ｇ；0.075モル；収率80％）。

Claims

【特許請求の範囲】１ α−アリールアルカン酸の製造方法におい
て、対応するα−ブロモあるいはクロロアルキル
アリールケトンの混合物が直鎖あるいは分枝鎖を
もちかつ２〜10炭素原子の飽和脂肪族ジオールあ
るいは飽和脂肪族ジオールの混合物においてブレ
ンステツト酸の存在下加熱され、ついで反応混合
物がアルカリ性にされることを特徴とする方法。２反応が混合物の沸騰温度で行なわれることを
特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の方
法。３蒸留相が蒸留するにつれて連続的に等量の新
鮮な溶媒で元の量に戻されることを特徴とする、
特許請求の範囲第１あるいは第２項に記載の方
法。４反応混合物が沸騰温度で２〜30時間加熱され
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１ないし
第３項の１つに記載の方法。５塩基を添加する前に、反応混合物の温度が60
〜100℃の範囲内に調節され、添加の後、反応混
合物が上記温度で３〜７時間保持されることを特
徴とする、特許請求の範囲第１ないし第４項の１
つに記載の方法。