JPH05310693A - New benzylsuccinic acid derivative - Google Patents
New benzylsuccinic acid derivativeInfo
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- JPH05310693A JPH05310693A JP4154029A JP15402992A JPH05310693A JP H05310693 A JPH05310693 A JP H05310693A JP 4154029 A JP4154029 A JP 4154029A JP 15402992 A JP15402992 A JP 15402992A JP H05310693 A JPH05310693 A JP H05310693A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なベンジルコハク酸誘導体およびその塩に関するもので
ある。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel benzylsuccinic acid derivative useful as a medicine and a salt thereof.
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式More specifically, the present invention has a general formula which has a hypoglycemic effect and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
【０００３】[0003]
【化７】 [Chemical 7]
【０００４】（式中のＡは炭素数１〜４の低級アルキル
基で置換されてもよい単環性アミノ基であり、Ｒ１は水
素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ２は
水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数
７〜１０のアラルキル基であり、＊を付したＣはＲ配置
またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素
原子である）で表される新規なベンジルコハク酸誘導体
およびその塩に関するものである。(A in the formula is a monocyclic amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 1 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, and a C marked with * is a carbon atom having an R configuration or an S configuration or a mixed carbon atom thereof). The present invention relates to a novel benzylsuccinic acid derivative represented by and a salt thereof.
【０００５】[0005]
【従来の技術】本発明のようなベンジルコハク酸誘導体
に関し、一般式2. Description of the Related Art A benzyl succinic acid derivative of the present invention has a general formula
【０００６】[0006]
【化８】 [Chemical 8]
【０００７】（式中のＲ３は水素原子またはメトキシ基
であり、Ｒ４は水素原子、エチル基またはベンジル基で
あり、（Ｒ，ＲＳ）を付したＣはＲ配置またはＲＳ配置
の炭素原子である）で表される化合物、一般式(In the formula, R 3 is a hydrogen atom or a methoxy group, R 4 is a hydrogen atom, an ethyl group or a benzyl group, and C attached with (R, RS) is a carbon atom having an R configuration or an RS configuration. A compound represented by the general formula
【０００８】[0008]
【化９】 [Chemical 9]
【０００９】（式中のＲ５は水素原子またはメトキシ基
であり、Ｒ６は水素原子またはベンジル基であり、
（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子である）で表され
る化合物および式(In the formula, R 5 is a hydrogen atom or a methoxy group, R 6 is a hydrogen atom or a benzyl group,
C with (R) is a carbon atom in the R configuration) and a compound represented by the formula
【００１０】[0010]
【化１０】 [Chemical 10]
【００１１】（式中の（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素
原子である）で表される化合物などが製造され、レニン
阻害剤の製造中間体として用いられているが、それ自体
の薬理作用については全く報告されていない。〔ケミカ
ル アブストラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）１０８
巻、２０５０９７ｇ（１９８８年）、同１１０巻、１３
５７３１ｚ，２４２９８ｕ，２４３１１ｔ，３９３６９
ｓ（１９８９年）、同１１１巻、７７８４ｃ，１９５４
１７ｇ，２１４９４２ｔ（１９８９年）、同１１２巻、
７９３４ｘ，７７９６３ｅ，１７８８２２ｐ，２１７５
４１ｔ，２１７５４２ｕ（１９９０年）、同１１３巻、
４１３２３ｃ，５９８４１ｅ，７８９５６ｎ（１９９０
年）、同１１４巻、１０２８５２ｕ（１９９１年）〕A compound represented by the formula (wherein (C) to which (R) is attached is a carbon atom having an R configuration) is produced and used as an intermediate for producing a renin inhibitor. No pharmacological effects have been reported. [Chemical Abstracts (Chem. Abst.) 108
Volume, 205097g (1988), 110 volumes, 13
5731z, 24298u, 24311t, 39369
s (1989), 111, 7784c, 1954.
17g, 214942t (1989), 112 volumes,
7934x, 77963e, 178822p, 2175
41t, 217542u (1990), 113 volumes,
41323c, 59841e, 78956n (1990)
114), 102852u (1991)]
【００１２】[0012]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なベンジ
ルコハク酸誘導体を提供することである。An object of the present invention is to provide a novel benzylsuccinic acid derivative having a blood glucose lowering action and useful as a therapeutic agent for diabetes.
【００１３】[0013]
【課題を解決するための手段】本発明者らは糖尿病治療
剤として有用な化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で表されるベンジルコハク酸誘導
体およびその塩が、インスリン分泌促進作用および血糖
低下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted extensive studies to find a compound useful as a therapeutic agent for diabetes, and as a result, the benzyl succinic acid derivative represented by the general formula (I) and its salt were The present invention has been completed by finding that it exhibits an insulin secretagogue action and a blood glucose lowering action.
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、単環性アミノ基とは、４〜８員環の単環性アミノ基
を意味し、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、ヘキサヒドロ−１−アゼピニル、オク
タヒドロ−１−アゾシニルなどを挙げることができる。In the compound of the general formula (I) of the present invention, the monocyclic amino group means a 4- to 8-membered monocyclic amino group, for example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino. , Hexahydro-1-azepinyl, octahydro-1-azocinyl and the like.
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体は新規な化合物であり、以下のようにし
て製造することができる。The benzyl succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a novel compound and can be produced as follows.
【００１６】すなわち、一般式That is, the general formula
【化１１】 [Chemical 11]
【００１７】（式中のＲ３は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数７〜１０のアラルキル基またはその他のカル
ボキシル基の保護基であり、Ｒ１および＊を付したＣは
前記と同じ意味をもつ）で表されるフェニル酪酸誘導体
またはその反応性官能的誘導体と、一般式(In the formula, R 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms or another carboxyl group-protecting group, and R 1 and C with * are the same as above. Phenylbutyric acid derivative or its reactive functional derivative represented by the general formula
【００１８】 Ａ − Ｈ （ＩＩＩ ） （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
とを反応させ、次いで必要に応じアルキル基、アラルキ
ル基または保護基を除去することにより製造することが
できる。Prepared by reacting with a compound represented by A-H (III) (A in the formula has the same meaning as described above), and then optionally removing an alkyl group, an aralkyl group or a protecting group. can do.
【００１９】また、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンジルコハク酸誘導体は、一般式The benzyl succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention has the general formula
【００２０】[0020]
【化１２】 [Chemical formula 12]
【００２１】（式中のＡ、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ
意味をもつ）で表されるベンジリデンコハク酸誘導体を
接触水添等により二重結合を還元し、次いで必要に応じ
エステル化することによっても製造することができる。A benzylidene succinic acid derivative represented by the formula (A, R 1 and R 2 in the formula have the same meanings as described above) is subjected to catalytic hydrogenation or the like to reduce the double bond, and then esterified if necessary. It can also be manufactured.
【００２２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体でＲ２が低級アルキル基またはアラルキ
ル基である化合物はＲ２が水素原子である化合物を常法
によりエステル化することによっても製造することがで
きる。The benzylsuccinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention in which R 2 is a lower alkyl group or an aralkyl group can be prepared by esterifying a compound in which R 2 is a hydrogen atom by a conventional method. Can also be manufactured.
【００２３】本製造方法で出発物質として用いられる一
般式（ＩＩ）のフェニル酪酸誘導体は一部新規な化合物
を含むが、文献記載の方法または類似方法により容易に
製造することができる。〔ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），３１
巻、２２７７ページ（１９８８年）〕The phenylbutyric acid derivative of the general formula (II) used as a starting material in the present production method partially contains a novel compound, but it can be easily produced by a method described in literature or a similar method. [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 31.
Volume, 2277 pages (1988)]
【００２４】また、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン
類も公知化合物であり、市販品として容易に入手するこ
とができる。The amines represented by the general formula (III) are also known compounds and can be easily obtained as commercial products.
【００２５】本発明の二番目の製造方法で出発物質とし
て用いられる一般式（ＩＶ）で表されるベンジリデンコ
ハク酸誘導体は新規化合物であり、文献記載の方法〔ジ
ャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイア
ティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、７４巻、５
１４７ページ（１９５２年）〕またはその類似方法に従
って製造することのできる一般式The benzylidene succinic acid derivative represented by the general formula (IV), which is used as a starting material in the second production method of the present invention, is a novel compound and is described in the literature [Journal of the American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 74, 5
147 (1952)] or a general formula which can be produced according to a similar method.
【００２６】[0026]
【化１３】 [Chemical 13]
【００２７】（式中のＲ１は前記と同じ意味をもつ）で
表されるベンジリデンコハク酸無水物と、一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるアミン類とを反応させ、必要に応じエス
テル化することにより製造することができる。Benzylidene succinic anhydride represented by the formula (wherein R 1 has the same meaning as described above) and the general formula (II
It can be produced by reacting with an amine represented by I) and optionally esterifying.
【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。The compound of the above-mentioned general formula (I) of the present invention was tested in an in vivo blood glucose lowering test using mice.
Oral administration of about 5 to 10 mg / kg shows a clear hypoglycemic effect.
【００２９】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はコハ
ク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配置およびＳ配置
の化合物が存在し、本発明においてはそのいずれでもよ
いが、インスリン分泌促進作用および血糖低下作用のい
ずれにおいてもコハク酸部分の不斉炭素がＳ配置の化合
物が好適な薬理作用を発揮する。The compound of the general formula (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom in the succinic acid moiety, and there are compounds of R configuration and S configuration. In the present invention, either of them may be used. A compound having an S configuration in the asymmetric carbon of the succinic acid moiety exerts a suitable pharmacological action in both the secretion promoting action and the blood glucose lowering action.
【００３０】また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物
において、Ｒは水素原子である方が好ましい。In the compound of the general formula (I) of the present invention, R is preferably a hydrogen atom.
【００３１】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＲが
水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容さ
れる塩とすることができる。このようなものとして、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
ような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの
有機アミン、あるいはアミノ酸との塩などをあげること
ができる。これらの薬理学的に許容される塩もカルボン
酸と同様にインスリン分泌促進作用と血糖低下作用を示
し、糖尿病治療剤として有用である。The compound of the general formula (I) of the present invention in which R is a hydrogen atom can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method. Examples thereof include salts with inorganic bases such as sodium salts, potassium salts and calcium salts, organic amines such as morpholine and piperidine, or salts with amino acids. Similar to carboxylic acids, these pharmacologically acceptable salts also exhibit insulin secretion promoting action and blood glucose lowering action, and are useful as therapeutic agents for diabetes.
【００３２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンジル
コハク酸誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤にお
いて行われる製剤学的手法により調製することができ
る。When the benzyl succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention and its salt are used for actual treatment, suitable pharmaceutical compositions such as tablets, powders, granules,
It is orally or parenterally administered as a capsule or injection. These pharmaceutical compositions can be prepared by the pharmaceutical techniques performed in general preparations.
【００３３】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当たりＩ０〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００ｍｇの
範囲内で投与される。The dose is appropriately determined according to the sex, age, body weight, degree of symptoms, etc. of the subject patient. In the case of oral administration, the adult dose is generally 10 to 1000 mg per day, and in the case of parenteral administration, the adult dose is approximately 1 adult. It is administered within the range of 1 to 100 mg per day.
【００３４】[0034]
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすベて未補正である。EXAMPLES The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples and examples. The melting points of the compounds in Reference Examples and Examples are all uncorrected.
【００３５】参考例 １ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸Reference Example 1 (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid
【００３６】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物１８
８ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液にピロリジン１２４
μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に塩化メチ
レンを加え、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）−２−ベン
ジリデン−３−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピ
オン酸１７０ｍｇを得た。(E) -Benzylidene succinic anhydride 18
Pyrrolidine 124 was added to a suspension of 8 mg of methylene chloride in 3 ml.
μl was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methylene chloride was added to the reaction solution, which was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate to obtain 170 mg of (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid.
【００３７】融 点： １５８〜１６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ ＭＨｚ） δ：１．７〜２．０（４Ｈ，ｍ），３．２〜３．５５
（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６００ ｃｍ
−１ Melting point: 158 to 160 ° C. NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.7 to 2.0 (4 H, m), 3.2 to 3.55
(6H, m), 7.3 to 7.5 (5H, m), 7.73
(1H, s), 12.49 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710,1600 cm
-1
【００３８】参考例 ２ ピロリジンの代わりにピペリジンを用い、参考例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。Reference Example 2 Using piperidine instead of pyrrolidine, the following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1.
【００３９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−ピペリジ
ノカルボニルプロピオン酸 融 点： １６２〜１６３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．７（６Ｈ，ｍ），３．３〜３．６
（６Ｈ，ｍ），７．２５〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７
１（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６００ ｃｍ
−１ (E) -2-Benzylidene-3-piperidinocarbonylpropionic acid Melting point: 162-163 ° C. NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.35-1.7 (6H, m) , 3.3-3.6
(6H, m), 7.25 to 7.5 (5H, m), 7.7
1 (1H, s), 12.37 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1700, 1600 cm
-1
【００４０】参考例 ３ ピロリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用い、参
考例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。Reference Example 3 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 using 4-methylpiperidine instead of pyrrolidine.
【００４１】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １２４〜１２５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜
３．１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．８５
〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，
ｍ），７．２５〜７．６（５Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： δＣＯ １７００，１６００ ｃｍ
−１ (E) -2-Benzylidene-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 124 to 125 ° C. NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 0.85 1.2 (5H, m), 1.5 to 1.8
(3H, m), 2.5 to 2.7 (1H, m), 2.9 to
3.1 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.85
-4.0 (1H, m), 4.25-4.4 (1H,
m), 7.25 to 7.6 (5H, m), 7.71 (1
H, s), 12.45 (1H, bs) IR (KBr): δCO 1700, 1600 cm
-1
【００４２】参考例 ４ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、参考例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。Reference Example 4 (E) -4-Methylbenzylidenesuccinic anhydride and 4-methylpiperidine were used in place of (E) -benzylidenesuccinic anhydride and pyrrolidine, and the following procedure was followed in the same manner as in Reference Example 1. The compound was prepared.
【００４３】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １４１〜１４２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ．ｄ６，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．
７５（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５〜
２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１
Ｈ，ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．３（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），１２．４
０（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６２０ ｃｍ
−１ (E) -2- (4-methylbenzylidene)
3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 141~142 ℃ NMR (DMSO.d 6, 400 MHz) δ: 0.85~1.15 (5H, m), 1 .55-1.
75 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.55
2.65 (1H, m), 2.95 to 3.1 (1H,
m), 3.45 (2H, s), 3.85-4.0 (1
H, m), 4.3 to 4.45 (1H, m), 7.15 to
7.3 (4H, m), 7.68 (1H, s), 12.4
0 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1620 cm
-1
【００４４】参考例 ５ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物Reference Example 5 (E) -2-Methylbenzylidene succinic anhydride
【００４５】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。A mixture of 6.0 g of 2-methylbenzaldehyde and 12.0 g of diethyl succinate was added dropwise to a solution of 8.5 g of potassium t-butoxide in 100 ml of t-butanol, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, 100 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue,
The mixture was heated under reflux for 5 hours. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution under ice cooling to make it acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 3.6 g of (E) -2-methylbenzylidene succinic acid.
【００４６】（Ｅ）−２ーメチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、 （Ｅ）−２−メチルベ
ンジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。1.1 g of (E) -2-methylbenzylidene succinic acid was added to 20 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from toluene-hexane (1: 5) to obtain 0.9 g of (E) -2-methylbenzylidene succinic anhydride.
【００４７】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ ｃｍ
−１ Melting point: 112 to 113 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J =
2.6 Hz), 7.25 to 7.45 (4H, m), 7.
77 (1H, t, J = 2.6Hz) IR (KBr): νCO 1840, 1780 cm
-1
【００４８】参考例 ６ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、参考例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。Reference Example 6 (E) -2-Methylbenzylidenesuccinic anhydride and 4-methylpiperidine were used in place of (E) -benzylidenesuccinic anhydride and pyrrolidine, and the following procedure was followed in the same manner as in Reference Example 1. The compound was prepared.
【００４９】（Ｅ）−２−（２−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １０９〜１１０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
（３Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．
２５〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９（１Ｈ，
ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３
５（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１２．４７
（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８０，１６３５ ｃｍ
−１ (E) -2- (2-methylbenzylidene)
-3- (4-Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 109-110 ° C NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 0.85-1.05 (5H, m), 1 .5-1.7
(3H, m), 2.26 (3H, s), 2.5 to 2.6
5 (1H, m), 2.9 to 3.05 (1H, m), 3.
25-3.4 (2H, m), 3.75-3.9 (1H,
m), 4.25 to 4.4 (1H, m), 7.1 to 7.3
5 (4H, m), 7.75 (1H, s), 12.47
(1H, bs) IR (KBr): νCO 1680, 1635 cm
-1
【００５０】参考例 ７ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベン
ズアルデヒドを用い、参考例５と同様な方法で下記の化
合物を製造した。Reference Example 7 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 5 except that 3-methylbenzaldehyde was used instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００５１】（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸
無水物 融 点： １１７〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），７．２〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８３０，１７６０ ｃｍ
−１ (E) -3-Methylbenzylidene succinic anhydride Melting point: 117 to 118 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, d, J) =
2.2 Hz), 7.2 to 7.45 (4 H, m), 7.7
6 (1H, t, J = 2.2Hz) IR (KBr): νCO 1830, 1760 cm
-1
【００５２】参考例 ８ （Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、参考例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。Reference Example 8 (E) -3-Methylbenzylidene succinic anhydride and 4-methylpiperidine were used in place of (E) -benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine, and the following procedure was followed in the same manner as in Reference Example 1. The compound was prepared.
【００５３】（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸 融 点： １０８〜１０９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５
（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．３
５〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８〜３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．２５〜４．４５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜
７．４（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１２．４
４（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６１０ ｃｍ
−１ (E) -2- (3-methylbenzylidene)
-3- (4-Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 108-109 ° C NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 0.8-1.15 (5H, m), 1 .5-1.75
(3H, m), 2.31 (3H, s), 2.5 to 2.6
5 (1H, m), 2.9 to 3.1 (1H, m), 3.3
5 to 3.55 (2H, m), 3.8 to 3.95 (1H,
m), 4.25 to 4.45 (1H, m), 7.05
7.4 (4H, m), 7.67 (1H, s), 12.4
4 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1610 cm
-1
【００５４】参考例 ９ （Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸メ
チルReference Example 9 (E) -2- (4-Methylbenzylidene) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) methyl propionate
【００５５】（Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸
無水物４０４ｍｇの塩化メチレン３０ｍｌ懸濁液に４−
メチルピペリジン３００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌
した。反応液に塩化メチレンを加え、１規定塩酸および
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去後、酢酸エチルより結晶化さ
せ、（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）−３−
（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオ
ン酸２６５ｍｇを得た。(E) -4-Methylbenzylidene succinic anhydride 404 mg was added to a suspension of 404 mg in 30 ml of methylene chloride.
300 mg of methylpiperidine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methylene chloride was added to the reaction solution, which was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was crystallized from ethyl acetate to give (E) -2- (4-methylbenzylidene) -3-
265 mg of (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid was obtained.
【００５６】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸２５０ｍｇのエーテル２０ｍｌ懸濁液に氷冷
撹拌下、ジアゾメタンのエーテル溶液１０ｍｌを滴下し
た。室温で１時間撹拌後、酢酸を加え過剰のジアゾメタ
ンを分解した後、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝４／１）で精製し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−
（４−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル−１−
ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸メチル１５０ｍ
ｇを得た。(E) -2- (4-methylbenzylidene)
To a suspension of 250 mg of -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid in 20 ml of ether was added dropwise 10 ml of an ether solution of diazomethane under stirring with ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, acetic acid was added to decompose excess diazomethane, and the ether layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give a colorless viscous oil (E) -2-
(4-Methylbenzylidene) -3- (4-methyl-1-)
Piperidinyl carbonyl) methyl propionate 150m
g was obtained.
【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５
〜１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５５〜１．７５（３Ｈ，
ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５５〜２．７（１
Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５２
（２Ｈ，ｓ），３．８〜３．９５（４Ｈ，ｍ），４．５
５〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（４Ｈ，
ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７１０，１６５０ ｃ
ｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.98 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.05
~ 1.25 (2H, m), 1.55 to 1.75 (3H,
m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.7 (1
H, m), 2.95 to 3.15 (1H, m), 3.52
(2H, s), 3.8 to 3.95 (4H, m), 4.5
5 to 4.7 (1H, m), 7.1 to 7.3 (4H,
m), 7.86 (1H, s) IR (neat): νCO 1710, 1650 c
m -1
【００５８】実施例 １ ２−ベンジル−３−（１−ピロリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸Example 1 2-Benzyl-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid
【００５９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピ
ロリジニルカルボニル）プロピオン酸１４３ｍｇのエタ
ノール１０ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム炭素１５ｍｇ
を加え、水素気流下、室温、一気圧で１６時間撹拌し
た。触媒を除去したのち、溶媒を減圧下に留去し、無色
粘性油状の２−ベンジル−３−（１−ピロリジニルカル
ボニル）プロピオン酸１４０ｍｇを得た。(E) -2-Benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid 143 mg ethanol 10 ml suspension 10% palladium carbon 15 mg
Was added, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature and 1 atm for 16 hours. After removing the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 140 mg of 2-benzyl-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid as a colorless viscous oil.
【００６０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：１．７〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５
５（２Ｈ，ｍ），２．７〜２．８（１Ｈ，ｍ），２．９
５〜３．２（３Ｈ，ｍ），３．２５〜３．３５（１Ｈ，
ｍ），３．３５〜３．５５（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．
４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６０５ ｃ
ｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.7 to 2.05 (4H, m), 2.35 to 2.5
5 (2H, m), 2.7 to 2.8 (1H, m), 2.9
5 to 3.2 (3H, m), 3.25 to 3.35 (1H,
m), 3.35-3.55 (2H, m), 7.1-7.
4 (5H, m) IR (neat): νCO 1730, 1605 c
m -1
【００６１】実施例 ２ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−ベンジ
リデン−３−ピペリジノカルボニルプロピオン酸を用
い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 2 (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid was replaced by (E) -2-benzylidene-3-piperidinocarbonylpropionic acid. The following compounds were produced in the same manner as in 1.
【００６２】２−ベンジル−３−ピペリジノカルボニル
プロピオン酸 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．９（６Ｈ，ｍ），２．２５〜２．５
（１Ｈ，ｍ），２．５５〜２．９（３Ｈ，ｍ），３．０
〜３．３５（３Ｈ，ｍ），３．３５〜３．６５（２Ｈ，
ｍ），７．０５〜７．３５（５Ｈ，ｍ），９．８０（１
Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６３０，１
６０５ ｃｍ−１ 2-Benzyl-3-piperidinocarbonylpropionic acid colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25 to 1.9 (6H, m), 2.25 to 2.5
(1H, m), 2.55-2.9 (3H, m), 3.0
~ 3.35 (3H, m), 3.35-3.65 (2H,
m), 7.05 to 7.35 (5H, m), 9.80 (1
H, bs) IR (neat): νCO 1730, 1630, 1
605 cm -1
【００６３】実施例 ３ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−ベンジ
リデン−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸を用い、実施例１と同様な方法で下記
の化合物を製造した。Example 3 Instead of (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid, (E) -2-benzylidene-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) ) The following compounds were produced in the same manner as in Example 1 using propionic acid.
【００６４】２−ベンジル−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
５（３Ｈ，ｍ），２．４〜２．９５（５Ｈ，ｍ），３．
１〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．６５（１Ｈ，
ｍ），４．４５〜４．６（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．
４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６１０ ｃ
ｍ−１ 2-Benzyl-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1 .5-1.7
5 (3H, m), 2.4 to 2.95 (5H, m), 3.
1 to 3.3 (2H, m), 3.5 to 3.65 (1H,
m), 4.45 to 4.6 (1H, m), 7.15 to 7.
4 (5H, m) IR (neat): νCO 1730, 1610 c
m -1
【００６５】実施例 ４ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（４−
メチルベンジリデン）−３−（４−メチル−１−ピペリ
ジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。Example 4 Instead of (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid, (E) -2- (4-
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 by using methylbenzylidene) -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid.
【００６６】２−（４−メチルベンジル）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．４５〜１．７
５（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４〜３．
０（５Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），
３．５〜３．６５（１Ｈ，ｍ），４．４５〜４．６（１
Ｈ，ｍ），７．０〜７．１５（４Ｈ ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０，１
６１０ ｃｍ−１ 2- (4-methylbenzyl) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.8 to 1.15 (5H, m), 1.45 to 1.7.
5 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.4-3.
0 (5H, m), 3.05 to 3.25 (2H, m),
3.5 to 3.65 (1H, m), 4.45 to 4.6 (1
H, m), 7.0 to 7.15 (4H m) IR (neat): νCO 1730, 1650, 1
610 cm -1
【００６７】実施例 ５ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（２−
メチルベンジリデン）−３−（４−メチル−１−ピペリ
ジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。Example 5 Instead of (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid, (E) -2- (2-
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 by using methylbenzylidene) -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid.
【００６８】２−（２−メチルベンジル）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
５（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４５〜
２．６５（３Ｈ，ｍ），２．７〜２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．０５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．
３（１Ｈ，ｍ），３．５〜３．６５（１Ｈ，ｍ），４．
４５〜４．６（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．２（４Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０，１
６０５ ｃｍ−１ 2- (2-methylbenzyl) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.5 to 1.7.
5 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.45-
2.65 (3H, m), 2.7-2.95 (2H,
m), 3.05 to 3.15 (1H, m), 3.2 to 3.
3 (1H, m), 3.5 to 3.65 (1H, m), 4.
45-4.6 (1H, m), 7.05-7.2 (4H,
m) IR (neat): νCO 1730, 1650, 1
605 cm -1
【００６９】実施例 ６ （Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（３−
メチルベンジリデン）−３−（４−メチル−１−ピペリ
ジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。Example 6 Instead of (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid, (E) -2- (3-
The following compound was produced in the same manner as in Example 1 by using methylbenzylidene) -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid.
【００７０】２−（３−メチルベンジル）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
５（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．
７５（４Ｈ，ｍ），２．８〜２．９５（１Ｈ，ｍ），
３．０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６５
（１Ｈ，ｍ），４．４５〜４．６（１Ｈ，ｍ），６．９
５〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１７１０，１
６１０ ｃｍ−１ 2- (3-methylbenzyl) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.5 to 1.7.
5 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.4-2.
75 (4H, m), 2.8 to 2.95 (1H, m),
3.05 to 3.25 (2H, m), 3.45 to 3.65
(1H, m), 4.45 to 4.6 (1H, m), 6.9
5 to 7.25 (4H, m) IR (neat): νCO 1730, 1710, 1
610 cm -1
【００７１】実施例 ７ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−メチル−１−ピペリ
ジニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルExample 7 Benzyl (S) -2-benzyl-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate
【００７２】（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニル−
４−フェニル酪酸１．１４ｇを無水テトラヒドロフラン
４０ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却、撹拌下、Ｎ−メチ
ルモルホリン０．５ｍｌおよびクロロ炭酸イソブチル
０．６ｍｌを加え、２０分撹拌した。−２０℃に冷却、
撹拌下、４−メチルピペリジン５００ｍｇの無水テトラ
ヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、１時間撹拌したのち、
沈澱をろ去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を塩
化メチレン−ヘキサンより再結晶し、（Ｓ）−２−ベン
ジル−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸ベンジル７４０ｍｇを得た。(S) -3-benzyloxycarbonyl-
4-Phenylbutyric acid (1.14 g) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (40 ml), cooled to -20 ° C, and with stirring, 0.5 ml of N-methylmorpholine and 0.6 ml of isobutyl chlorocarbonate were added, and the mixture was stirred for 20 minutes. Cooled to -20 ° C,
While stirring, a solution of 4-methylpiperidine (500 mg) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) was added, and the mixture was stirred for 1 hour.
The precipitate was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with 0.5N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methylene chloride-hexane to obtain 740 mg of (S) -2-benzyl-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate benzyl.
【００７３】融 点： ５８〜５９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．４５〜１．
７５（３Ｈ，ｍ），２．３〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．
６５〜３．１（４Ｈ，ｍ），３．２５〜３．４（１Ｈ，
ｍ），３．６〜３．８（１Ｈ，ｍ），４．４〜４．６
（１Ｈ，ｍ），４．９５〜５．２５（２Ｈ，ｍ），７．
０５〜７．４（１０Ｈ，ｍ） ＩＲ （ＫＢｒ： νＣＯ １７３０，１６４０ ｃｍ
−１ 〔α〕Ｄ ２７ ＝ −５．８゜（ｃ＝１．０，クロロホ
ルム）Melting point: 58 to 59 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.45 to 1.
75 (3H, m), 2.3 to 2.6 (2H, m), 2.
65-3.1 (4H, m), 3.25-3.4 (1H,
m), 3.6 to 3.8 (1H, m), 4.4 to 4.6.
(1H, m), 4.95 to 5.25 (2H, m), 7.
05-7.4 (10H, m) IR (KBr: νCO 1730, 1640 cm
−1 [α] D 27 = −5.8 ° (c = 1.0, chloroform)
【００７４】実施例 ８ （Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−メチル−１−ピペリ
ジニルカルボニル）プロピオン酸Example 8 (S) -2-benzyl-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid
【００７５】（Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−メチル
−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸ベンジル
４００ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶かし、１０％パラ
ジウム炭素１００ｍｇを加え、水素気流下、室温、一気
圧で１６時間撹拌した。触媒を除去したのち、溶媒を減
圧下に留去し、無色粘性油状の（Ｓ）−２−ベンジル−
３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロ
ピオン酸２８９ｍｇを得た。400 mg of benzyl (S) -2-benzyl-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, 100 mg of 10% palladium-carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream. Stirred at 1 atmosphere for 16 hours. After removing the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure to give a colorless viscous oil (S) -2-benzyl-
289 mg of 3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid was obtained.
【００７６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
５（３Ｈ，ｍ），２．４〜２．９５（５Ｈ，ｍ），３．
１〜３．３（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．６５（１Ｈ，
ｍ），４．４５〜４．６（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．
４（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６１０ ｃ
ｍ−１ 〔α〕Ｄ ２６ ＝ −４．８゜（ｃ＝１．０，メタノー
ル）NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.5 to 1.7
5 (3H, m), 2.4 to 2.95 (5H, m), 3.
1 to 3.3 (2H, m), 3.5 to 3.65 (1H,
m), 4.45 to 4.6 (1H, m), 7.15 to 7.
4 (5H, m) IR (neat): νCO 1730, 1610 c
m −1 [α] D 26 = −4.8 ° (c = 1.0, methanol)
【００７７】実施例 ９ ２−（３−メチルベンジル）−３−（４−メチル−１−
ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸メチルExample 9 2- (3-Methylbenzyl) -3- (4-methyl-1-)
Piperidinyl carbonyl) methyl propionate
【００７８】２−（３−メチルベンジル）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸１
７０ｍｇのエーテル１０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、ジアゾ
メタンのエーテル溶液１０ｍｌを滴下した。室温で１時
間撹拌後、酢酸を加え過剰のジアゾメタンを分解した
後、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製し、無色粘性油状の２−（３−メチルベンジ
ル）−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸メチル１４４ｍｇを得た。2- (3-methylbenzyl) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid 1
To a solution of 70 mg of ether in 10 ml of ice was added dropwise 10 ml of an ether solution of diazomethane under stirring with ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, acetic acid was added to decompose excess diazomethane, and the ether layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 4 /
Purification in 1) yielded 144 mg of methyl 2- (3-methylbenzyl) -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate as a colorless viscous oil.
【００７９】無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５〜３．
０５（６Ｈ，ｍ），３．１５〜３．３（１Ｈ，ｍ），
３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ），４．４５〜４．６（１
Ｈ，ｍ），６．８５〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０，１
６１０ ｃｍ−１ Colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.5 to 1.7
(3H, m), 2.32 (3H, s), 2.35-3.
05 (6H, m), 3.15 to 3.3 (1H, m),
3.6-3.8 (4H, m), 4.45-4.6 (1
H, m), 6.85 to 7.25 (4H, m) IR (neat): νCO 1730, 1650, 1
610 cm -1
【００８０】実施例 １０ ２−（３−メチルベンジル）−３−（４−メチル−１−
ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸の代わりに２−
（２−メチルベンジル）−３−（４−メチル−１−ピペ
リジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例９と
同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 10 2- (3-Methylbenzyl) -3- (4-methyl-1-)
2-instead of piperidinylcarbonyl) propionic acid
The following compound was produced in the same manner as in Example 9 by using (2-methylbenzyl) -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid.
【００８１】２−（２−メチルベンジル）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸メ
チル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５
（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４〜２，６
（２Ｈ，ｍ），２．７〜３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１
〜３．３（１Ｈ，ｍ），３．５５〜３．８５（４Ｈ，
ｍ），４．４５〜４．６（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．２
５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０ ｃ
ｍ−１ 2- (2-methylbenzyl) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate methyl colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.85-1.2 (5H, m), 1.5-1.75
(3H, m), 2.35 (3H, s), 2.4 to 2,6
(2H, m), 2.7 to 3.05 (4H, m), 3.1
~ 3.3 (1H, m), 3.55 to 3.85 (4H,
m), 4.45 to 4.6 (1H, m), 7.0 to 7.2
5 (4H, m) IR (neat): νCO 1730, 1650 c
m -1
【００８２】実施例 １１ ２−（４−メチルベンジル）−３−（４−メチル−１−
ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸メチルExample 11 2- (4-methylbenzyl) -3- (4-methyl-1-)
Piperidinyl carbonyl) methyl propionate
【００８３】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸メチル６０ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に
１０％パラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素気流下、室
温、一気圧で１５時間撹拌した。触媒を除去したのち、
溶媒を減圧下に留去し、淡黄色粘性油状の２−（４−メ
チルベンジル）−３−（４−メチル−１−ピペリジニル
カルボニル）プロピオン酸メチル５０ｍｇを得た。(E) -2- (4-methylbenzylidene)
10 mg of 10% palladium carbon was added to a solution of 60 mg of methyl-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate in 10 ml of ethanol, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature and 1 atm for 15 hours. After removing the catalyst,
The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 50 mg of methyl 2- (4-methylbenzyl) -3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionate as a pale yellow viscous oil.
【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．４５〜１．７
５（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３５〜
３．０５（６Ｈ，ｍ），３．１〜３．３（１Ｈ，ｍ），
３．６〜３．８（４Ｈ，ｍ），４．４〜４．６（１Ｈ，
ｍ），７．０〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０ ｃ
ｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.85 to 1.2 (5H, m), 1.45 to 1.7
5 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.35
3.05 (6H, m), 3.1 to 3.3 (1H, m),
3.6-3.8 (4H, m), 4.4-4.6 (1H,
m), 7.0 to 7.15 (4H, m) IR (neat): νCO 1730, 1650 c
m -1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ (72)発明者 斉藤 勝 長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509番地 キッセイ第三青友寮 (72)発明者 赤羽 健司 長野県南安曇郡豊科町大字豊科1160番地４ (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3152番地─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 5 Identification number Reference number within the agency FI Technical display location C07D 295/18 A (72) Inventor Masaru Saito 4509 Kashiwara, Hodaka-cho, Minami Azumi-gun, Nagano Prefecture Seiyu Dormitory (72) Inventor Kenji Akabane 1160, Toyoshina, Toyoshina-cho, Minamiazumi-gun, Nagano 4 (72) Inventor Toyohiro Kobayashi 3152 Nakagawate, Myashina-cho, Higashichikuma-gun, Nagano
Claims (6)
てもよい単環性アミノ基であり、Ｒ１は水素原子または
炭素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｒ２は水素原
子、炭素数１〜４の低級アルキル基または炭素数７〜１
０のアラルキル基であり、＊を付したＣはＲ配置または
Ｓ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子で
ある）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその
塩。1. A general formula: (A in the formula is a monocyclic amino group which may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 2 is Hydrogen atom, lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or 7 to 1 carbon atoms
A benzyl succinic acid derivative represented by the formula (1) which is an aralkyl group of 0, and C with * is a carbon atom having an R configuration or an S configuration or a mixed carbon atom thereof, and a salt thereof.
をもつ）で表される請求項１記載のベンジルコハク酸誘
導体およびその塩。2. A general formula: The benzyl succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 1, which are represented by (wherein A, R 1 and C with * have the same meaning as described above).
ＡおよびＲ１は前記と同じ意味をもつ）で表される請求
項２記載のベンジルコハク酸誘導体およびその塩。3. A general formula: (C in the formula with (S) is a carbon atom in S configuration,
The benzyl succinic acid derivative and its salt according to claim 2, wherein A and R 1 have the same meanings as described above.
れる請求項２記載のベンジルコハク酸誘導体およびその
塩。4. The formula: The benzyl succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 2, which are represented by the formula (C having * in the formula has the same meaning as described above).
れる２−ベンジル−３−（４−メチルピペリジニルカル
ボニル）プロピオン酸およびその塩。5. The formula: 2-benzyl-3- (4-methylpiperidinylcarbonyl) propionic acid and a salt thereof represented by (wherein C in the formula has the same meaning as described above).
表される（Ｓ）−２−ベンジル−３−（４−メチルピペ
リジニルカルボニル）プロピオン酸およびその塩。6. The formula: (S) -2-benzyl-3- (4-methylpiperidinylcarbonyl) propionic acid represented by the formula (wherein C with (S) has the same meaning as described above) and salts thereof.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04154029A JP3121118B2 (en) | 1992-04-29 | 1992-04-29 | New benzyl succinic acid derivatives |
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|---|---|---|---|---|
| WO1999052876A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application |
-
1992
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052876A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Sanofi-Synthelabo | Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application |
| FR2777566A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-22 | Synthelabo | AZACYCLOALCANES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
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