JP2686876B2 - Novel succinic acid derivative - Google Patents
Novel succinic acid derivativeInfo
- Publication number
- JP2686876B2 JP2686876B2 JP4143131A JP14313192A JP2686876B2 JP 2686876 B2 JP2686876 B2 JP 2686876B2 JP 4143131 A JP4143131 A JP 4143131A JP 14313192 A JP14313192 A JP 14313192A JP 2686876 B2 JP2686876 B2 JP 2686876B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cis
- isoindolinylcarbonyl
- hexahydro
- propionic acid
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なコハク酸誘導体およびその塩に関するものである。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel succinic acid derivative and a salt thereof which are useful as a medicine.
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式More specifically, the present invention has a hypoglycemic action and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
【０００３】[0003]
【化１０】 （式中のＡは複素環基、３〜８員環のシクロアルキル基
または置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアル
キル基または炭素数１〜６のアルコキシ基を１〜３個有
するフェニル基であり、Ｂは環内に１〜２個の不飽和結
合を有することもある二環性縮環状アミノ基であり、Ｒ
は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、＊
を付したＣはＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそ
れらが混合した炭素原子である）で表される新規なコハ
ク酸誘導体およびその塩に関するものである。Embedded image (A in the formula is a heterocyclic group, a 3- to 8-membered cycloalkyl group or a phenyl having 1 to 3 halogen atoms as a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Is a group, B is a bicyclic condensed amino group which may have 1 to 2 unsaturated bonds in the ring, and R is
Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, *
Represents a novel succinic acid derivative represented by R-configuration or S-configuration carbon atoms or a mixed carbon atom thereof and salts thereof.
【０００４】[0004]
【従来の技術】本発明のようなコハク酸誘導体に関し、
一般式BACKGROUND OF THE INVENTION Regarding succinic acid derivatives such as the present invention,
General formula
【０００５】[0005]
【化１１】 （式中のＲ２は水素原子、エチル基またはベンジル基で
あり、Ｒ３は水素原子またはメトキシ基であり、（Ｒ，
ＲＳ）を付したＣはＲ配置またはＲＳ配置の炭素原子で
ある）で表される化合物および一般式Embedded image (In the formula, R 2 is a hydrogen atom, an ethyl group or a benzyl group, R 3 is a hydrogen atom or a methoxy group, and (R,
RS) is a compound represented by the formula (C) is a carbon atom of R configuration or RS configuration and the general formula
【０００６】[0006]
【化１２】 （式中のＲ４は水素原子またはベンジル基であり、
（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子であり、Ｒ３は前
記と同じ意味をもつ）で表される化合物および式Embedded image (Wherein R 4 is a hydrogen atom or a benzyl group,
C with (R) is a carbon atom in the R configuration, and R 3 has the same meaning as described above) and a compound represented by the formula
【０００７】[0007]
【化１３】 （式中の（Ｒ）を付したＣはＲ配置の炭素原子である）
で表される化合物などが製造され、レニン阻害剤の製造
中間体として用いられているが、それ自体の薬理作用等
については全く報告されていない。〔ケミカル アブス
トラクツ（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）１０８巻、２０５０
９７ｇ（１９８８年）、同１１０巻、１３５７３１ｚ，
２４２９８ｕ，２４３１１ｔ，３９３６９ｓ（１９８９
年）、同１１１巻、７７８４ｃ，１９５４１７ｇ，２１
４９４２ｔ（１９８９年）、同１１２巻、７９３４ｘ，
７７９６３ｅ，１７８８２２ｐ，２１７５４１ｔ，２１
７５４２ｕ（１９９０年）、同１１３巻、４１３２３
ｃ，５９８４１ｅ，７８９５６ｎ（１９９０年）同１１
４巻、１０２８５２ｕ（１９９１年）〕Embedded image (C in the formula with (R) is a carbon atom in R configuration)
The compound represented by and the like are produced and used as an intermediate for the production of renin inhibitors, but no pharmacological action of itself has been reported. [Chemical Abstracts (Chem. Abst.) Volume 108, 2050
97g (1988), 110 volumes, 135731z,
24298u, 24311t, 39369s (1989)
), 111, 7784c, 195417g, 21
4942t (1989), Vol. 112, 7934x,
77963e, 178822p, 217541t, 21
7542u (1990), 113, 41323.
c, 59841e, 78956n (1990), 11
Volume 4, 102852u (1991)]
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な新規なコハク
酸誘導体を提供することである。An object of the present invention is to provide a novel succinic acid derivative having a blood glucose lowering action and useful as a therapeutic agent for diabetes.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で表されるコハク酸誘導
体およびその塩が、インスリン分泌促進作用および血糖
低下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies conducted by the present inventors, the succinic acid derivative represented by the general formula (I) and its salt exhibit insulin secretagogue action and blood glucose lowering action. The present invention has been completed and the present invention has been accomplished.
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、複素環基としてはチエニル基、フリル基、ピリジル
基などを挙げることができる。また、環内に１〜２個の
不飽和結合を有することもある二環性縮環状アミノ基と
は、５〜６員環の環状炭化水素基と５〜６員環の環状ア
ミノ基が縮合した１〜２個の不飽和結合を有することも
ある二環性の縮環状アミノ基を意味し、例えば、シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニル、トランス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニル、４，５，６，７−テ
トラヒドロ−２−イソインドリニル、トランス−３ａ，
４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニル、
シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソイ
ンドリニル、３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロ−２−
イソインドリニル、３ａ，７ａ−ジヒドロ−２−イソイ
ンドリニル、トランス−ヘキサヒドロ−１−インドリニ
ル、シス−ヘキサヒドロ−１−インドリニル、トランス
−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１−インドリニ
ル、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１−イ
ンドリニル、３ａ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１−
インドリニル、３ａ，７ａ−ジヒドロ−１−インドリニ
ル、シス−オクタヒドロ−２−ピリンジン−２−イル、
トランス−オクタヒドロ−２−ピリンジン−２−イル、
シス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−１−イル、トラ
ンス−オクタヒドロ−１−ピリンジン−１−イル、シス
−オクタヒドロ−１−シクロペンタ〔ｂ〕ピロリル、ト
ランス−オクタヒドロ−１−シクロペンタ〔ｂ〕ピロリ
ル、シス−オクタヒドロ−２−シクロペンタ〔ｃ〕ピロ
リル、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ
−２−イソキノリル、シス−１，２，３，４，４ａ，
５，８，８ａ−オクタヒドロ−２−イソキノリル、トラ
ンス−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒ
ドロ−２−イソキノリル、トランス−１，２，３，４，
４ａ，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−イソキノリ
ル、トランス−１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ，
オクタヒドロ−２−イソキノリル、シス−デカヒドロ−
２−イソキノリル、トランス−デカヒドロ−２−イソキ
ノリル、１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロ−２−
イソキノリル、トランス−デカヒドロ−１−キノリル、
シス−デカヒドロ−１−キノリル、シス−１，２，３，
４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロ−１−キノリ
ル、１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロ−
１−キノリルなどをあげることができる。In the compound of the general formula (I) of the present invention, examples of the heterocyclic group include a thienyl group, a furyl group and a pyridyl group. The bicyclic condensed ring amino group which may have 1 to 2 unsaturated bonds in the ring is a 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group and a 5- to 6-membered cyclic amino group condensed with each other. Means a bicyclic condensed amino group which may have 1 to 2 unsaturated bonds, for example, cis-
Hexahydro-2-isoindolinyl, trans-hexahydro-2-isoindolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-isoindolinyl, trans-3a,
4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyl,
Cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinyl, 3a, 4,5,7a-tetrahydro-2-
Isoindolinyl, 3a, 7a-dihydro-2-isoindolinyl, trans-hexahydro-1-indolinyl, cis-hexahydro-1-indolinyl, trans-3a, 4,7,7a-tetrahydro-1-indolinyl, cis-3a, 4. 7,7a-Tetrahydro-1-indolinyl, 3a, 6,7,7a-tetrahydro-1-
Indolinyl, 3a, 7a-dihydro-1-indolinyl, cis-octahydro-2-pyrindin-2-yl,
Trans-octahydro-2-pyrindin-2-yl,
Cis-octahydro-1-pyrindin-1-yl, trans-octahydro-1-pyrindin-1-yl, cis-octahydro-1-cyclopenta [b] pyrrolyl, trans-octahydro-1-cyclopenta [b] pyrrolyl, cis- Octahydro-2-cyclopenta [c] pyrrolyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2-isoquinolyl, cis-1,2,3,4,4a,
5,8,8a-octahydro-2-isoquinolyl, trans-1,2,3,4,4a, 5,8,8a-octahydro-2-isoquinolyl, trans-1,2,3,4
4a, 7,8,8a-octahydro-2-isoquinolyl, trans-1,2,3,4,4a, 5,6,8a,
Octahydro-2-isoquinolyl, cis-decahydro-
2-isoquinolyl, trans-decahydro-2-isoquinolyl, 1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-
Isoquinolyl, trans-decahydro-1-quinolyl,
Cis-decahydro-1-quinolyl, cis-1,2,3
4,4a, 5,6,8a-octahydro-1-quinolyl, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-
1-quinolyl etc. can be mentioned.
【００１１】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造す
ることができる。The succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention is a novel compound and can be produced as follows.
【００１２】すなわち、一般式That is, the general formula
【化１４】 （式中のＲ５はニトロ基またはハロゲン原子であり、Ａ
および＊を付したＣは前記と同じ意味をもつ）で表され
るコハク酸ジエステル誘導体と、一般式Embedded image (In the formula, R 5 is a nitro group or a halogen atom,
And C with * have the same meaning as described above), and a succinic acid diester derivative represented by the general formula
【００１３】 Ｂ − Ｈ （ＩＩＩ） （式中のＢは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
とを反応させ、一般式B—H (III) (wherein B has the same meaning as described above) is reacted with a compound of the general formula
【００１４】[0014]
【化１５】 （式中のＲ５、Ａ、Ｂおよび＊を付したＣは前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を得たのち、酸またはア
ルカリの存在下、水、アルコールまたはそれらの混合液
中で加水分解または加アルコール分解することにより製
造することができる。Embedded image (In the formula, R 5 , A, B and C with * have the same meaning as described above), and then, in the presence of an acid or an alkali, in water, alcohol or a mixture thereof. It can be produced by hydrolysis or alcoholysis with.
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体でＢが不飽和結合を有しない二環性縮環状アミノ
基である化合物は、一般式In the succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention, B is a bicyclic condensed amino group having no unsaturated bond,
【００１６】[0016]
【化１６】 （式中のＡ、ＢおよびＲは前記と同じ意味をもつ）で表
されるイタコン酸誘導体を接触水添等により二重結合を
還元することによっても製造することができる。Embedded image It can also be produced by reducing the double bond of the itaconic acid derivative represented by (A, B and R in the formula have the same meanings as described above) by catalytic hydrogenation or the like.
【００１７】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体でＲがアルキル基である化合物はＲが水素原子で
ある化合物を常法によりエステル化することによっても
製造することができる。The succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention in which R is an alkyl group can also be produced by esterifying a compound in which R is a hydrogen atom by a conventional method.
【００１８】本製造方法で出発物質として用いられる一
般式（ＩＩ）のコハク酸ジエステル誘導体は新規な化合
物であり、以下のようにして製造することができる。す
なわち、一般式The succinic acid diester derivative of the general formula (II) used as a starting material in the present production method is a novel compound and can be produced as follows. That is, the general formula
【００１９】[0019]
【化１７】 （式中のＡおよび＊を付したＣは前記と同じ意味をも
つ）で表されるコハク酸誘導体と塩化チオニルを反応さ
せ、スクシニルクロリドを得たのち、一般式Embedded image (Wherein A and C having * have the same meaning as described above) is reacted with a succinic acid derivative and thionyl chloride to obtain succinyl chloride, and then the general formula
【００２０】[0020]
【化１８】 （式中のＲ５は前記と同じ意味をもつ）で表されるフェ
ノール誘導体と反応させるかまたは縮合剤の存在下に一
般式（ＶＩ）のコハク酸誘導体と一般式（ＶＩＩ）のフ
ェノール誘導体を反応させることにより製造することが
できる。Embedded image (Wherein R 5 has the same meaning as described above), or the succinic acid derivative of the general formula (VI) and the phenol derivative of the general formula (VII) are reacted in the presence of a condensing agent. It can be produced by reacting.
【００２１】上記製造方法で出発物質として用いられる
一般式（ＶＩ）のコハク酸誘導体は一部新規な化合物を
含むが、文献記載の方法または類似方法により容易に製
造することができる〔ジャーナル オブ オルガニック
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２１巻、
１４７３ページ（１９５６年）〕。または文献記載の方
法または類似方法により得られた、一般式The succinic acid derivative of the general formula (VI) used as a starting material in the above production method includes a part of novel compounds, but it can be easily produced by a method described in a literature or a similar method [Journal of Organa]. Nick Chemistry (J. Org. Chem.), Volume 21,
1473 (1956)]. Or a general formula obtained by a method described in literature or a similar method.
【００２２】[0022]
【化１９】 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるイタコ
ン酸誘導体を接触水添等により還元することによっても
製造することができる。Embedded image It can also be produced by reducing an itaconic acid derivative represented by (A in the formula has the same meaning as described above) by catalytic hydrogenation or the like.
【００２３】また、一般式（ＶＩ）で表されるコハク酸
誘導体で光学活性の化合物は文献記載と類似の方法によ
り容易に製造することができる。〔ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．），３１巻、２２７７ページ、（１９８８年）、ケ
ミカル アンド ファーマシューティカル ブリティン
（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），３７巻、２２
００ページ（１９８９年）〕The optically active compound of the succinic acid derivative represented by the general formula (VI) can be easily produced by a method similar to that described in the literature. [Journal of
Medicinal Chemistry (J. Med. Che
m. ), 31, 2277, (1988), Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), 37, 22.
Page 00 (1989)]
【００２４】また、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン
類も公知化合物であり、市販品として購入するかあるい
は、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。〔ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２０巻、１６８７ページ
（１９５５年）〕The amines represented by the general formula (III) are also known compounds, and can be purchased as a commercial product or can be easily produced by the method described in the literature. [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Volume 20, 1687 (1955)]
【００２５】本発明の二番目の製造方法で出発物質とし
て用いられる一般式（Ｖ）で表されるイタコン酸誘導体
は新規化合物であり、一般式The itaconic acid derivative represented by the general formula (V) used as a starting material in the second production method of the present invention is a novel compound and has the general formula
【００２６】[0026]
【化２０】 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるイタコ
ン酸無水物と、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン類と
を反応させ、必要に応じエステル化することにより製造
することができる。Embedded image (A in the formula has the same meaning as described above) and itaconic anhydride are reacted with amines represented by the general formula (III), and esterification is carried out if necessary. You can
【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎ ｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。The compound of the above-mentioned general formula (I) of the present invention was tested in the in vivo hypoglycemic test using mice.
Oral administration of about 1 to 10 mg / kg shows a clear hypoglycemic effect.
【００２８】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はコハ
ク酸部分に不斉炭素を有しており、Ｒ配置およびＳ配置
の化合物が存在し、本発明においてはそのいずれでもよ
く、またはそれらの混合物でもよい。The compound of the general formula (I) of the present invention has an asymmetric carbon in the succinic acid moiety, and there are compounds of R configuration and S configuration, which may be either of them in the present invention, or May be a mixture of.
【００２９】また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物
において、Ｒは水素原子である方が好ましい。In the compound of the general formula (I) of the present invention, R is preferably a hydrogen atom.
【００３０】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物で好ま
しい化合物として、２−（２−クロロベンジル）−３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸、２−（４−クロロベンジル）−３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジ
ル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）−２−（３−メチルベンジ
ル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジ
ル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）−２−（２−イソプロピル
ベンジル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ−
２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メトキ
シベンジル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（４−メト
キシベンジル）プロピオン酸、２−（２−エトキシベン
ジル）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）プロピオン酸、３−（シス−ヘキサヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−
プロポキシベンジル）プロピオン酸、２−（２，６−ジ
メチルベンジル）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸、２−（２，
６−ジメトキシベンジル）−３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸、３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）−２−（２−テニル）プロピオン酸、２−シクロ
ヘキシルメチル−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソ
インドリニルカルボニル）プロピオン酸、２−（４−メ
チルベンジル）−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テ
トラヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピ
オン酸、３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピ
オン酸メチルをあげることができ、最も好ましい化合物
としては３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピ
オン酸をあげることができる。The preferred compound of the above-mentioned general formula (I) of the present invention is 2- (2-chlorobenzyl) -3-
(Cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 2- (4-chlorobenzyl) -3-
(Cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methylbenzyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-2- Isoindolinylcarbonyl) -2- (3-methylbenzyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro- 2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-isopropylbenzyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-
2-Isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methoxybenzyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl) propionic acid, 2- (2- Ethoxybenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-
Propoxybenzyl) propionic acid, 2- (2,6-dimethylbenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 2- (2,2
6-dimethoxybenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 3
-(Cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-tenyl) propionic acid, 2-cyclohexylmethyl-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 2- (4 -Methylbenzyl) -3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2- Methylbenzyl) propionate can be mentioned, and the most preferred compound is 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methylbenzyl) propionic acid.
【００３１】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物でＲが
水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に許容さ
れる塩とすることができる。このようなものとして、例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの
ような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フェ
ニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ酸
との塩などをあげることができる。これらの薬理学的に
許容される塩もカルボン酸と同様にインスリン分泌促進
作用と血糖低下作用を示し、糖尿病治療剤として有用で
ある。The compound of the general formula (I) of the present invention in which R is a hydrogen atom can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method. Examples thereof include salts with inorganic bases such as sodium salts, potassium salts and calcium salts, organic amines such as morpholine, piperidine and phenylalaninol, or salts with amino acids. Similar to carboxylic acids, these pharmacologically acceptable salts also exhibit an insulin secretion promoting action and a blood glucose lowering action, and are useful as therapeutic agents for diabetes.
【００３２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるコハク酸
誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な
医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的手法により調製することができる。When the succinic acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention and its salt are used for actual treatment, they are used as suitable pharmaceutical compositions such as tablets, powders, granules, capsules and injections. It is administered orally or parenterally. These pharmaceutical compositions can be prepared by the pharmaceutical techniques performed in general preparations.
【００３３】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００ｍｇの
範囲内で投与される。The dose is appropriately determined according to the sex, age, body weight, degree of symptoms, etc. of the subject patient. Oral administration is about 10 to 1000 mg per day for an adult, and parenteral administration is about 1 for an adult. It is administered within the range of 1 to 100 mg per day.
【００３４】[0034]
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。EXAMPLES The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples and examples. In addition, the melting points of the compounds in each Reference Example and Examples are all uncorrected.
【００３５】参考例 １ （Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物Reference Example 1 (E) -2-Methylbenzylidene succinic anhydride
【００３６】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。A mixture of 6.0 g of 2-methylbenzaldehyde and 12.0 g of diethyl succinate was added dropwise to a solution of 8.5 g of potassium t-butoxide in 100 ml of t-butanol, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 100 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue,
The mixture was refluxed for 5 hours. Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution under ice cooling to make it acidic, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain (E) -2-methylbenzylidene succinic acid (3.6 g).
【００３７】（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。1.1 g of (E) -2-methylbenzylidene succinic acid was added to 20 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was recrystallized from toluene-hexane (1: 5) to obtain 0.9 g of (E) -2-methylbenzylidene succinic anhydride.
【００３８】融 点： １１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ，７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７８０ｃｍ
−１ Melting point: 112 to 113 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J =
2.6 Hz, 7.25 to 7.45 (4 H, m), 7.7
7 (1H, t, J = 2.6 Hz) IR (KBr): νCO 1840, 1780 cm
-1
【００３９】参考例 ２ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベン
ズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の化
合物を製造した。Reference Example 2 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 using 3-methylbenzaldehyde instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００４０】（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸
無水物 融 点： １１７〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），７．２〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８３０，１７６０ｃｍ
−１ (E) -3-Methylbenzylidene succinic anhydride Melting point: 117 to 118 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 2.42 (3 H, s), 3.83 (2 H, d, J =
2.2 Hz), 7.2 to 7.45 (4 H, m), 7.7
6 (1H, t, J = 2.2Hz) IR (KBr): νCO 1830, 1760cm
-1
【００４１】参考例 ３ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−イソプロピ
ルベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。Reference Example 3 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 using 2-isopropylbenzaldehyde instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００４２】（Ｅ）−２−イソプロピルベンジリデンコ
ハク酸無水物 融 点： １１０〜１１１℃ ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２〜
３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），７．２５〜７．５（４Ｈ，ｍ），８．１７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８５０，１７８０ｃｍ
−１ (E) -2-Isopropylbenzylidenesuccinic anhydride Melting point: 110-111 ° C. NMR (COCl 3 , 400 MHz) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.2
3.35 (1H, m), 3.76 (2H, d, J = 2.
6 Hz), 7.25 to 7.5 (4 H, m), 8.17
(1H, t, J = 2.6 Hz) IR (KBr): νCO 1850, 1780 cm
-1
【００４３】参考例 ４ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−エトキシベ
ンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。Reference Example 4 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 using 2-ethoxybenzaldehyde instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００４４】（Ｅ）−２−エトキシベンジリデンコハク
酸無水物 融 点： １３７〜１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９５〜７．５（４Ｈ，ｍ），
８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７７０ｃｍ
−１ (E) -2-Ethoxybenzylidene succinic anhydride Melting point: 137 to 139 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.77
(2H, d, J = 2.6 Hz), 4.14 (2H, q,
J = 7.0 Hz), 6.95 to 7.5 (4H, m),
8.24 (1H, t, J = 2.6Hz) IR (KBr): νCO 1840, 1770cm
-1
【００４５】参考例 ５ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２−プロポキシ
ベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記
の化合物を製造した。Reference Example 5 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 using 2-propoxybenzaldehyde instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００４６】（Ｅ）−２−プロポキシベンジリデンコハ
ク酸無水物 融 点： １０８〜１０９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．１５（３Ｈ，ｍ），１．８〜１．９５
（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ），３．９５〜４．０５（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．
５（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８３０，１７７０ｃｍ
−１ (E) -2-Propoxybenzylidene succinic anhydride Melting point: 108 to 109 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.0 to 1.15 (3 H, m), 1.8 to 1. 95
(2H, m), 3.77 (2H, d, J = 2.6H
z), 3.95 to 4.05 (2H, m), 6.9 to 7.
5 (4H, m), 8.25 (1H, t, J = 2.6H
z) IR (KBr): νCO 1830, 1770 cm
-1
【００４７】参考例 ６ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジメチ
ルベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。Reference Example 6 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that 2,6-dimethylbenzaldehyde was used instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００４８】（Ｚ）−２，６−ジメチルベンジリデンコ
ハク酸無水物 融 点： １５９〜１６１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：２．２１（６Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８５０，１８３０，１７
７０ｃｍ−１ (Z) -2,6-Dimethylbenzylidene succinic anhydride Melting point: 159-161 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.21 (6 H, s), 3.79 (2 H, d, J =
2.3 Hz), 7.07 (2H, d, J = 7.6H
z), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.2
9 (1H, t, J = 2.3 Hz) IR (KBr): νCO 1850, 1830, 17
70 cm -1
【００４９】参考例 ７ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりに２，６−ジメト
キシベンズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で
下記の化合物を製造した。Reference Example 7 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 except that 2,6-dimethoxybenzaldehyde was used instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００５０】（Ｅ）−２，６−ジメトキシベンジリデン
コハク酸無水物 融 点： １６７〜１６８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．８８
（６Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８４０，１７７０ｃｍ
−１ (E) -2,6-Dimethoxybenzylidene succinic anhydride Melting point: 167-168 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 3.55 (2H, d, J = 2.7 Hz), 3. 88
(6H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.4H
z), 7.39 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.9
9 (1H, t, J = 2.7Hz) IR (KBr): νCO 1840, 1770cm
-1
【００５１】参考例 ８ ２−メチルベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサン
カルバルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。Reference Example 8 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 using cyclohexanecarbaldehyde instead of 2-methylbenzaldehyde.
【００５２】（Ｅ）−シクロヘキシルメチレンコハク酸
無水物 融 点： ７９〜８０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．９
（５Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（１Ｈ，ｍ），３．５１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８５〜６．９５
（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １８３０，１７７０ｃｍ
−１ (E) -Cyclohexyl methylene succinic anhydride Melting point: 79 to 80 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.1 to 1.45 (5 H, m), 1.55 to 1.9
(5H, m), 2.1 to 2.3 (1H, m), 3.51
(2H, d, J = 2.7 Hz), 6.85 to 6.95
(1H, m) IR (KBr): νCO 1830, 1770 cm
-1
【００５３】参考例 ９ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸Reference Example 9 (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid
【００５４】（Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸
無水物４０４ｍｇの塩化メチレン５０ｍｌ懸濁液にシス
−ヘキサヒドロイソインドリン３００ｍｇを滴下し、室
温で２時間撹拌した。反応液を１規定塩酸および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去後、酢酸エチルより結晶化させ、
（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸２８０ｍｇを得た。300 mg of cis-hexahydroisoindoline was added dropwise to a suspension of 404 mg of (E) -4-methylbenzylidene succinic anhydride in 50 ml of methylene chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After distilling off the solvent under reduced pressure, it was crystallized from ethyl acetate,
280 mg of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid was obtained.
【００５５】融 点： １７３〜１７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．２〜２．３５
（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．２５〜３．
３５（１Ｈ，ｍ），３．４〜３．６（５Ｈ，ｍ），７．
１５〜７．３（４Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６５０，１６
００ｃｍ−１ Melting point: 173 to 175 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.35 to 1.7 (8 H, m), 2.2 to 2.35
(2H, m), 2.37 (3H, s), 3.25-3.
35 (1H, m), 3.4 to 3.6 (5H, m), 7.
15-7.3 (4H, m), 7.87 (1H, s) IR (KBr): νCO 1710, 1650, 16
00 cm -1
【００５６】参考例 １０ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物を
用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。Reference Example 10 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2-methylbenzylidenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride. .
【００５７】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベン
ジリデン）プロピオン酸 融 点： １５４〜１５６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３５
（５Ｈ，ｍ），２．９〜３．５５（６Ｈ，ｍ），７．１
〜７．３５（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６５０，１６
００ｃｍ−１ (E) -3- (cis-hexahydro-2-
Isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methylbenzylidene) propionic acid Melting point: 154-156 ° C NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25-1.7 (8H, m), 2.1-2 .35
(5H, m), 2.9 to 3.55 (6H, m), 7.1
~ 7.35 (4H, m), 7.85 (1H, s) IR (KBr): νCO 1710, 1650, 16
00 cm -1
【００５８】参考例 １１ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物とシス
−ヘキサヒドロイソインドリンの代わりに（Ｅ）−３−
メチルベンジリデンコハク酸無水物とシス−３ａ，４，
７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを用い、参考例
９と同様な方法で下記の化合物を製造した。Reference Example 11 Instead of (E) -4-methylbenzylidene succinic anhydride and cis-hexahydroisoindoline, (E) -3-
Methylbenzylidene succinic anhydride and cis-3a, 4,4
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using 7,7a-tetrahydroisoindoline.
【００５９】（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）
−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２
−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １４１〜１４３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．８〜２．０（２Ｈ，ｍ），２．１５〜２．５５
（７Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．
３〜３．６５（５Ｈ，ｍ），５．５５〜５．８（２Ｈ，
ｍ），７．０５〜７．３５（４Ｈ，ｍ），７．８４（１
Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６５０，１６
３０，１６１０ｃｍ−１ (E) -2- (3-methylbenzylidene)
-3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2
- isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 141~143 ℃ NMR (CDCl 3, 270MHz) δ: 1.8~2.0 (2H, m), 2.15~2.55
(7H, m), 3.05 to 3.25 (1H, m), 3.
3 to 3.65 (5H, m), 5.55 to 5.8 (2H,
m), 7.05 to 7.35 (4H, m), 7.84 (1
H, s) IR (KBr): νCO 1710, 1650, 16
30,1610 cm -1
【００６０】参考例 １２ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２−イソプロピルベンジリデンコハク酸無
水物を用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製
造した。Reference Example 12 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2-isopropylbenzylidenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride. .
【００６１】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−イソプロピ
ルベンジリデン）プロピオン酸 融 点： １７２〜１７３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．７（１４Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．２
〜３．５５（４Ｈ，ｍ），７．０５〜７．４（４Ｈ，
ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １６８０，１６４０ｃｍ
−１ (E) -3- (cis-hexahydro-2-
Isoindolinylcarbonyl) -2- (2-isopropylbenzylidene) propionic acid Melting point: 172 to 173 ° C NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.1 to 1.7 (14H, m), 2.1 to 2 .3
(2H, m), 2.9 to 3.15 (3H, m), 3.2
~ 3.55 (4H, m), 7.05-7.4 (4H,
m), 7.95 (1H, s) IR (KBr): νCO 1680, 1640 cm
-1
【００６２】参考例 １３ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物とシス
−ヘキサヒドロイソインドリンの代わりに（Ｅ）−４−
メトキシベンジリデンコハク酸無水物とシス−３ａ，
４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを用い、参
考例９と同様な方法で下記の化合物を製造した。Reference Example 13 Instead of (E) -4-methylbenzylidene succinic anhydride and cis-hexahydroisoindoline, (E) -4-
Methoxybenzylidene succinic anhydride and cis-3a,
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using 4,7,7a-tetrahydroisoindoline.
【００６３】（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １５８〜１６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ：１．７５〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１〜２．５
（４Ｈ，ｍ），３．１〜３．４５（５Ｈ，ｍ），３．５
５〜３．７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．
６〜５．７５（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．４５（４Ｈ，
ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂ
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６１０ｃｍ
−１ (E) -2- (4-Methoxybenzylidene) -3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 158-160 ° C NMR (DMSO −d 6 , 270 MHz) δ: 1.75 to 1.95 (2H, m), 2.1 to 2.5
(4H, m), 3.1 to 3.45 (5H, m), 3.5
5 to 3.7 (1H, m), 3.78 (3H, s), 5.
6 to 5.75 (2H, m), 6.9 to 7.45 (4H,
m), 7.68 (1H, s), 12.36 (1H, b
s) IR (KBr): νCO 1710, 1610 cm
-1
【００６４】参考例 １４ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２−メトキシベンジリデンコハク酸無水物
を用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。Reference Example 14 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2-methoxybenzylidenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride. .
【００６５】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メトキシベ
ンジリデン）プロピオン酸 融 点： １４８〜１４９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．３〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１５〜２．３５
（２Ｈ，ｍ），３．１５〜３．５５（６Ｈ，ｍ），３．
８３（３Ｈ，ｓ），６．８５〜７．４（４Ｈ，ｍ），
７．９７（１Ｈ，ｓ），１２．１（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６００ｃｍ
−１ (E) -3- (cis-hexahydro-2-
Isoindolinyl carbonyl) -2- (2-methoxybenzylidene) propionic acid Melting point: 148 to 149 ° C NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.3 to 1.7 (8H, m), 2.15 to 2 .35
(2H, m), 3.15 to 3.55 (6H, m), 3.
83 (3H, s), 6.85-7.4 (4H, m),
7.97 (1H, s), 12.1 (1H, br) IR (KBr): νCO 1710, 1600 cm
-1
【００６６】参考例 １５ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２−エトキシベンジリデンコハク酸無水物
を用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。Reference Example 15 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2-ethoxybenzylidenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride. .
【００６７】（Ｅ）−２−（２−エトキシベンジリデ
ン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １２８〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．１〜２．２
５（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．
２５〜３．５５（５Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），６．８〜７．３（４Ｈ，ｍ），７．８
８（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６５０，１６
１０ｃｍ−１ (E) -2- (2-Ethoxybenzylidene) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 128 to 130 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1. 2 to 1.65 (11H, m), 2.1 to 2.2
5 (2H, m), 3.05 to 3.2 (1H, m), 3.
25-3.55 (5H, m), 4.02 (2H, q, J
= 7.0 Hz), 6.8 to 7.3 (4H, m), 7.8
8 (1H, s), 10.0 (1H, br) IR (KBr): νCO 1700, 1650, 16
10 cm -1
【００６８】参考例 １６ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２−プロポキシベンジリデンコハク酸無水
物を用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製造
した。Reference Example 16 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2-propoxybenzylidene succinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidene succinic anhydride. .
【００６９】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−プロポキシ
ベンジリデン）プロピオン酸 融 点： １３８〜１３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．９５〜１．０５（３Ｈ，ｍ），１．２〜１．６
５（８Ｈ，ｍ），１．７〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．
０５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），３．０５〜３．１５（１
Ｈ，ｍ），３．２５〜３．５５（５Ｈ，ｍ），３．８５
〜３．９５（２Ｈ，ｍ），６．８〜７．３５（４Ｈ，
ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７００，１６５０，１６
１０ｃｍ−１ (E) -3- (cis-hexahydro-2-
Isoindolinyl carbonyl) -2- (2-propoxybenzylidene) propionic acid Melting point: 138 to 139 ° C NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 0.95 to 1.05 (3H, m), 1.2 to 1 .6
5 (8H, m), 1.7 to 1.85 (2H, m), 2.
05-2.25 (2H, m), 3.05-3.15 (1
H, m), 3.25 to 3.55 (5H, m), 3.85.
Up to 3.95 (2H, m), 6.8 to 7.35 (4H,
m), 7.89 (1H, s) IR (KBr): νCO 1700,1650,16
10 cm -1
【００７０】参考例 １７ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｚ）−２，６−ジメチルベンジリデンコハク酸無
水物を用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製
造した。Reference Example 17 The following compound was prepared in the same manner as in Reference Example 9 using (Z) -2,6-dimethylbenzylidenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride. Manufactured.
【００７１】（Ｚ）−２−（２，６−ジメチルベンジリ
デン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １７１〜１７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，
ｓ），２．２５〜２．４（２Ｈ，ｍ），３．４〜３．６
５（６Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．９５〜
７．１（３Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６１０ｃｍ
−１ (Z) -2- (2,6-Dimethylbenzylidene) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 171 to 172 ° C NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.35 to 1.7 (8H, m), 2.24 (6H,
s), 2.25 to 2.4 (2H, m), 3.4 to 3.6.
5 (6H, m), 6.74 (1H, s), 6.95-
7.1 (3H, m) IR (KBr): νCO 1730, 1610 cm
-1
【００７２】参考例 １８ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２，６−ジメトキシベンジリデンコハク酸
無水物を用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を
製造した。Reference Example 18 The following compound was prepared in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2,6-dimethoxybenzylidenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride. Manufactured.
【００７３】（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキシベンジ
リデン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインド
リニルカルボニル）プロピオン酸 融 点： １７４〜１７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．５５（６Ｈ，ｍ），３．７
５（６Ｈ，ｓ），６．５〜６．６（２Ｈ，ｍ），７．２
〜７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），１
３．８（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６４０，１５
９０ｃｍ−１ (E) -2- (2,6-Dimethoxybenzylidene) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 174 to 175 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25-1.7 (8H, m), 2.1-2.3
(2H, m), 2.9 to 3.55 (6H, m), 3.7
5 (6H, s), 6.5-6.6 (2H, m), 7.2
~ 7.35 (1H, m), 7.51 (1H, s), 1
3.8 (1H, br) IR (KBr): νCO 1710, 1640, 15
90 cm -1
【００７４】参考例 １９ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−２−テニリデンコハク酸無水物を用い、参
考例９と同様な方法で下記の化合物を製造した。Reference Example 19 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -2-tenylidene succinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidene succinic anhydride.
【００７５】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−テニリデ
ン）プロピオン酸 融 点： １４２〜１４３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．３〜１．７５（８Ｈ，ｍ），２．１５〜２．４
５（２Ｈ，ｍ），３．３５〜３．７５（６Ｈ，ｍ），
６．９（１Ｈ，ｂｒ），７．０５〜７．１５（１Ｈ，
ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｎｚ），７．４
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，
ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１０，１６５０，１６
００ｃｍ−１ (E) -3- (cis-hexahydro-2-
Isoindolinyl carbonyl) -2- (2-tenylidene) propionic acid Melting point: 142-143 ° C NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.3-1.75 (8H, m), 2.15-2. Four
5 (2H, m), 3.35-3.75 (6H, m),
6.9 (1H, br), 7.05 to 7.15 (1H,
m), 7.31 (1H, d, J = 3.3Nz), 7.4
6 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.04 (1H,
s) IR (KBr): νCO 1710, 1650, 16
00 cm -1
【００７６】参考例 ２０ （Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物の代わ
りに（Ｅ）−シクロヘキシルメチレンコハク酸無水物を
用い、参考例９と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。Reference Example 20 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 9 using (E) -cyclohexylmethylenesuccinic anhydride instead of (E) -4-methylbenzylidenesuccinic anhydride.
【００７７】（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチレン−３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸 融 点： １６８〜１６９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．１〜１．９（１８Ｈ，ｍ），２．１５〜２．４
（３Ｈ，ｍ），３．２〜３．６５（６Ｈ，ｍ），６．７
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１０．８（１Ｈ，
ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７１５，１６００ｃｍ
−１ (E) -2-Cyclohexylmethylene-3
- (cis - hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 168~169 ℃ NMR (CDCl 3, 400MHz) δ: 1.1~1.9 (18H, m), 2.15~2. Four
(3H, m), 3.2 to 3.65 (6H, m), 6.7
9 (1H, d, J = 10.0Hz), 10.8 (1H,
br) IR (KBr): νCO 1715, 1600 cm
-1
【００７８】参考例 ２１ ２−（４−メチルベンジル）コハク酸ジ（４−ニトロフ
ェニル）Reference Example 21 2- (4-methylbenzyl) succinate di (4-nitrophenyl)
【００７９】２−（４−メチルベンジリデン）コハク酸
４．５ｇのエタノール５０ｍｌ懸濁液に１０％パラジウ
ム炭素１００ｍｇを加え、水素気流下、室温、一気圧で
４０時間撹拌した。触媒を除去したのち、溶媒を減圧下
に留去後、残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）より
再結晶し、無色結晶の２−（４−メチルベンジル）コハ
ク酸４．３ｇを得た。100 mg of 10% palladium-carbon was added to a suspension of 4.5 g of 2- (4-methylbenzylidene) succinic acid in 50 ml of ethanol, and the mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature and 1 atm for 40 hours. After removing the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate (1: 1) to obtain 4.3 g of 2- (4-methylbenzyl) succinic acid as colorless crystals. .
【００８０】２−（４−メチルベンジル）コハク酸２．
２ｇに塩化チオニル７．０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド０．５ｍｌを加え、８０℃で２時間撹拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下に留去し、残渣に塩化
メチレン３０ｍｌを加え、氷冷、撹拌下、４−ニトロフ
ェノール３．０ｇおよびトリエチルアミン４．０ｇを加
えた。室温で１６時間撹拌したのち、反応液を１規定塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で
精製し、無色結晶の２−（４−メチルベンジル）コハク
酸ジ（４−ニトロフェニル）２．４ｇを得た。2- (4-methylbenzyl) succinic acid 2.
7.0 ml of thionyl chloride and 0.5 ml of N, N-dimethylformamide were added to 2 g, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. Excessive thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, 30 ml of methylene chloride was added to the residue, and 3.0 g of 4-nitrophenol and 4.0 g of triethylamine were added under ice cooling and stirring. After stirring at room temperature for 16 hours, the reaction mixture was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1), and colorless crystals of 2- (4-methylbenzyl) succinate di (4-nitro) were used. 2.4 g of phenyl) was obtained.
【００８１】融 点： ９７〜９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８〜３．３（４Ｈ，
ｍ），３．４〜３．５５（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３
（８Ｈ，ｍ），８．２〜８．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７５０ｃｍ−１ νＮＯ２ １５３０ｃｍ−１ Melting point: 97 to 98 ° C. NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.37 (3 H, s), 2.8 to 3.3 (4 H,
m), 3.4 to 3.55 (1H, m), 7.1 to 7.3
(8H, m), 8.2-8.3 (4H, m) IR (KBr): νCO 1750cm -1 νNO 2 1530cm -1.
【００８２】参考例 ２２ ２−（４−クロロベンジル）コハク酸ジ（４−ニトロフ
ェニル）Reference Example 22 2- (4-chlorobenzyl) succinate di (4-nitrophenyl)
【００８３】２−（４−クロロベンジル）コハク酸１．
３ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液に、氷冷、撹拌下、４
−ニトロフェノール１．５ｇとＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド２．２ｇを加えた。室温で１５時間
撹拌したのち、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素をろ去
した。有機層を０．５規定水酸化ナトリウム水溶液で３
回、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、無色粘性油
状の２−（４−クロロベンジル）コハク酸ジ（４−ニト
ロフェニル）７５０ｍｇを得た。2- (4-chlorobenzyl) succinic acid
To a solution of 3 g of methylene chloride in 30 ml, under ice cooling and stirring, 4
-1.5 g of nitrophenol and 2.2 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide were added. After stirring at room temperature for 15 hours, N, N'-dicyclohexylurea was filtered off. The organic layer is washed with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution 3
The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent:
Purification with hexane / ethyl acetate = 4/1) gave 750 mg of di (4-nitrophenyl) 2- (4-chlorobenzyl) succinate as a colorless viscous oil.
【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：２．８〜３．３（４Ｈ，ｍ），３．４〜３．５５
（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．４５（８Ｈ，ｍ），８．
２〜８．３５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７６０ｃｍ−１ νＮＯ２ １５２５ｃｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 2.8 to 3.3 (4H, m), 3.4 to 3.55
(1H, m), 7.05 to 7.45 (8H, m), 8.
2 to 8.35 (4H, m) IR (neat): νCO 1760cm -1 νNO 2 1525cm -1.
【００８５】参考例 ２３ ２−（４−クロロベンジル）コハク酸の代わりに２−
（２−クロロベンジル）コハク酸を用い、参考例２２と
同様な方法で下記の化合物を製造した。Reference Example 23 2- (4-chlorobenzyl) succinic acid was replaced by 2-
The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 22 using (2-chlorobenzyl) succinic acid.
【００８６】２−（２−クロロベンジル）コハク酸ジ
（４−ニトロフェニル） 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：２．９〜３．０（１Ｈ，ｍ），３．１〜３．２５
（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．４（１Ｈ，ｍ），３．６〜
３．７（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．５（８Ｈ，ｍ），
８．２〜８．３５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７６０ｃｍ−１ νＮＯ２ １５３０ｃｍ−１ 2- (2-Chlorobenzyl) succinate di (4-nitrophenyl) colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 2.9-3.0 (1H, m), 3.1-3. .25
(2H, m), 3.3 to 3.4 (1H, m), 3.6 to
3.7 (1H, m), 7.05 to 7.5 (8H, m),
8.2 to 8.35 (4H, m) IR (neat): νCO 1760cm -1 νNO 2 1530cm -1.
【００８７】実施例 １ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオン酸Example 1 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid
【００８８】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（４−メチルベン
ジリデン）プロピオン酸２５０ｍｇのエタノール１０ｍ
ｌ懸濁液に１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え、水素
気流下、室温、一気圧で１６時間撹拌した。触媒を除去
したのち、溶媒を減圧下に留去後、エーテルより結晶化
させ、３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオ
ン酸２２０ｍｇを得た。(E) -3- (cis-hexahydro-2-
Isoindolinyl carbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid 250 mg ethanol 10 m
20 mg of 10% palladium-carbon was added to the suspension 1, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature and 1 atm for 16 hours. After removing the catalyst, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was crystallized from ether to obtain 220 mg of 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid. .
【００８９】融 点： １３３〜１３４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４５〜２．
５５（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８（１Ｈ，ｍ），
２．８５〜３．５（６Ｈ，ｍ），７．０〜７．２（４
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６００ｃｍ
−１ Melting point: 133 to 134 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.2 to 1.7 (8 H, m), 2.05 to 2.3
(2H, m), 2.32 (3H, s), 2.45-2.
55 (2H, m), 2.65 to 2.8 (1H, m),
2.85-3.5 (6H, m), 7.0-7.2 (4
H, m) IR (KBr): νCO 1730, 1600 cm
-1
【００９０】実施例 ２ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メ
チルベンジリデン）プロピオン酸を用い、実施例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。Example 2 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -3- (cis-hexahydro-2) The following compounds were produced in the same manner as in Example 1 by using -isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methylbenzylidene) propionic acid.
【００９１】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プ
ロピオン酸 融 点： １０９〜１１０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２７０ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０〜２．３
５（５Ｈ，ｍ），２．５〜３．０（３Ｈ，ｍ），３．０
５〜３．５５（６Ｈ，ｍ），７．０〜７．２（４Ｈ，
ｍ），１１．８０（１Ｈ，ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６３０ｃｍ
−１ 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methylbenzyl) propionic acid Melting point: 109-110 ° C. NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 1.15 1.65 (8H, m), 2.0 to 2.3
5 (5H, m), 2.5 to 3.0 (3H, m), 3.0
5 to 3.55 (6H, m), 7.0 to 7.2 (4H,
m), 11.80 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1730, 1630 cm
-1
【００９２】実施例 ３ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（３−メチルベンジ
リデン）−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒ
ドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸
を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造し
た。Example 3 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -2- (3-methylbenzylidene) Using -3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, the following compound was produced in the same manner as in Example 1.
【００９３】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（３−メチルベンジル）プ
ロピオン酸 融 点： １０６〜１０７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３（２
Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５〜２．６
（２Ｈ，ｍ），２．６５〜３．１５（４Ｈ，ｍ），３．
２〜３．５５（３Ｈ，ｍ），６．９〜７．２５（４Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７５０，１５９０ｃｍ
−１ 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (3-methylbenzyl) propionic acid Melting point: 106-107 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.2-1. 7 (8H, m), 2.1 to 2.3 (2
H, m), 2.33 (3H, s), 2.35-2.6.
(2H, m), 2.65 to 3.15 (4H, m), 3.
2 to 3.55 (3H, m), 6.9 to 7.25 (4H,
m) IR (KBr): νCO 1750, 1590 cm
-1
【００９４】実施例 ４ （Ｅ−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プロ
ピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ
−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−イソ
プロピルベンジリデン）プロピオン酸を用い、実施例１
と同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 4 Instead of (E-3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -3- (cis-hexahydro-2- Example 1 using isoindolinylcarbonyl) -2- (2-isopropylbenzylidene) propionic acid
The following compounds were produced in the same manner as in.
【００９５】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−イソプロピルベンジ
ル）プロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．７（１４Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．７
〜３．５（８Ｈ，ｍ），７．０〜７．３５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６５０，１６
１０ｃｍ−１ 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-isopropylbenzyl) propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.1 to 1.7 (14 H, m) ), 2.05-2.3
(2H, m), 2.35-2.6 (2H, m), 2.7
~ 3.5 (8H, m), 7.0 ~ 7.35 (4H, m) IR (KBr): νCO 1735, 1650, 16
10 cm -1
【００９６】実施例 ５ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（４−メトキシベン
ジリデン）−３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン
酸を用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造
した。Example 5 (E) -2- (4-methoxybenzylidene) instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid Using -3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, the following compound was produced in the same manner as in Example 1.
【００９７】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（４−メトキシベンジル）
プロピオン酸 融 点： １５３〜１５４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６
５〜２．８（１Ｈ，ｍ），２．８５〜３．５５（６Ｈ，
ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８〜７．１５（４
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６１０ｃｍ
−１ 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl)
Propionic acid Melting point: 153-154 ° C NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25-1.7 (8H, m), 2.1-2.3
(2H, m), 2.4 to 2.55 (2H, m), 2.6
5 to 2.8 (1H, m), 2.85 to 3.55 (6H,
m), 3.79 (3H, s), 6.8 to 7.15 (4
H, m) IR (KBr): νCO 1730, 1610 cm
-1
【００９８】実施例 ６ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−メ
トキシベンジリデン）プロピオン酸を用い、実施例１と
同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 6 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -3- (cis-hexahydro-2) The following compounds were produced in the same manner as in Example 1 by using -isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methoxybenzylidene) propionic acid.
【００９９】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−メトキシベンジル）
プロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．２５
（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．７
〜３．５（７Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．８
〜７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６５０，１６
００ｃｍ−１ 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methoxybenzyl)
Propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.2 to 1.7 (8 H, m), 2.1 to 2.25
(2H, m), 2.35-2.6 (2H, m), 2.7
~ 3.5 (7H, m), 3.81 (3H, s), 6.8
~ 7.3 (4H, m) IR (KBr): νCO 1730, 1650, 16
00 cm -1
【０１００】実施例 ７ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（２−エトキシベン
ジリデン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例１と
同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 7 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -2- (2-ethoxybenzylidene) Using -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, the following compound was produced in the same manner as in Example 1.
【０１０１】２−（２−エトキシベンジル）−３−（シ
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２〜１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．１〜２．２
５（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．７
〜３．５（７Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（２Ｈ，ｍ），
６．８〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６４０，１６
００ｃｍ−１ 2- (2-ethoxybenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl)
Propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.2 to 1.65 (11 H, m), 2.1 to 2.2
5 (2H, m), 2.4 to 2.6 (2H, m), 2.7
~ 3.5 (7H, m), 4.0-4.1 (2H, m),
6.8 to 7.25 (4H, m) IR (KBr): νCO 1735, 1640, 16
00 cm -1
【０１０２】実施例 ８ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（２−プ
ロポキシベンジリデン）プロピオン酸を用い、実施例１
と同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 8 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -3- (cis-hexahydro-2) -Isoindolinylcarbonyl) -2- (2-propoxybenzylidene) propionic acid, Example 1
The following compounds were produced in the same manner as in.
【０１０３】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−プロポキシベンジ
ル）プロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．１（３Ｈ，ｍ），１．１５〜１．６５
（８Ｈ，ｍ），１．７５〜１．９（２Ｈ，ｍ），２．０
５〜２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．５５（２Ｈ，
ｍ），２．７〜３．５（７Ｈ，ｍ），３．８５〜４．０
（２Ｈ，ｍ），６．７５〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６５０，１６
００ｃｍ−１ 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-propoxybenzyl) propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.0 to 1.1 (3H, m ), 1.15 to 1.65
(8H, m), 1.75 to 1.9 (2H, m), 2.0
5 to 2.25 (2H, m), 2.4 to 2.55 (2H,
m), 2.7-3.5 (7H, m), 3.85-4.0
(2H, m), 6.75 to 7.25 (4H, m) IR (KBr): νCO 1730, 1650, 16
00 cm -1
【０１０４】実施例 ９ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｚ）−２−（２，６−ジメチル
ベンジリデン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソ
インドリニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例
１と同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 9 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (Z) -2- (2,6-dimethyl) The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using benzylidene) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid.
【０１０５】２−（２，６−ジメチルベンジル）−３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）プロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０５〜２．４
５（９Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
７５〜３．５（７Ｈ，ｍ），６．９５〜７．１（３Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： δＣＯ １７３０，１６５０，１６
１０ｃｍ−１ 2- (2,6-dimethylbenzyl) -3-
(Cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.2 to 1.65 (8H, m), 2.05 to 2.4.
5 (9H, m), 2.5 to 2.65 (1H, m), 2.
75-3.5 (7H, m), 6.95-7.1 (3H,
m) IR (KBr): δCO 1730, 1650, 16
10 cm -1
【０１０６】実施例 １０ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−（２，６−ジメトキ
シベンジリデン）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イ
ソインドリニルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施
例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。Example 10 (E) -2- (2,6-dimethoxy) instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid The following compound was produced in the same manner as in Example 1 using benzylidene) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid.
【０１０７】２−（２，６−ジメトキシベンジル）−３
−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．２
５（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５５（２Ｈ，ｍ），
２．７５〜 ３．５５（７Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，
ｓ），６．５〜６．６（２Ｈ，ｍ），７．１〜７．２５
（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７４０，１７１０，１６
５０，１６００ｃｍ−１ 2- (2,6-dimethoxybenzyl) -3
-(Cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25 to 1.65 (8H, m), 2.1 to 2.2.
5 (2H, m), 2.45 to 2.55 (2H, m),
2.75 to 3.55 (7H, m), 3.80 (6H,
s), 6.5 to 6.6 (2H, m), 7.1 to 7.25
(1H, m) IR (KBr): νCO 1740,1710,16
50,1600 cm -1
【０１０８】実施例 １１ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（２−テニル）プロピオン酸Example 11 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-tenyl) propionic acid
【０１０９】（Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）−２−（２−テニリデ
ン）プロピオン酸１５０ｍｇのエタノール２０ｍｌ懸濁
液に１０％パラジウム炭素７０ｍｇを加え、水素気流
下、室温、一気圧で１６時間撹拌した。触媒を除去した
のち、溶媒を減圧下に留去し、残渣を分取用薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝
１５／１）で精製し、淡黄色粘性油状の３−（シス−ヘ
キサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−
（２−テニル）プロピオン酸３０ｍｇを得た。(E) -3- (cis-hexahydro-2-
70 mg of 10% palladium carbon was added to a suspension of 150 mg of isoindolinylcarbonyl) -2- (2-tenylidene) propionic acid in 20 ml of ethanol, and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature and 1 atm for 16 hours. After removing the catalyst, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to preparative thin layer chromatography (developing solvent: methylene chloride / methanol =
15/1) to give 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- as a pale yellow viscous oil.
30 mg of (2-thenyl) propionic acid was obtained.
【０１１０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１５〜１．７５（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．７
（４Ｈ，ｍ），２．９５〜３．５５（７Ｈ，ｍ），６．
８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９〜７．０
（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．２（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７５０，１６３０，１
５９５ｃｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.15 to 1.75 (8H, m), 2.1 to 2.7
(4H, m), 2.95 to 3.55 (7H, m), 6.
84 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.9 to 7.0.
(1H, m), 7.15 to 7.2 (1H, m) IR (neat): νCO 1750, 1630, 1
595 cm -1
【０１１１】実施例 １２ （Ｅ）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジリデン）プ
ロピオン酸の代わりに（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチ
レン−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸を用い、実施例１と同様な
方法で下記の化合物を製造した。Example 12 Instead of (E) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzylidene) propionic acid, (E) -2-cyclohexylmethylene-3- ( Using cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid, the following compound was produced in the same manner as in Example 1.
【０１１２】２−シクロヘキシルメチル−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸 融 点： １１６〜１１７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：０．７５〜１．９（２１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．
７（４Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．１
５〜３．５５（４Ｈ，ｍ），１２．３（１Ｈ，ｂｒ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１５９５ｃｍ
−１ 2-cyclohexylmethyl-3- (cis-
Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 116-117 ° C NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.75-1.9 (21H, m), 2.15-2.
7 (4H, m), 2.9 to 3.1 (1H, m), 3.1
5 to 3.55 (4H, m), 12.3 (1H, br) IR (KBr): νCO 1735, 1595 cm
-1
【０１１３】実施例 １３ ２−（４−メチルベンジル）−３−（シス−３ａ，４，
７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニルカルボ
ニル）プロピオン酸Example 13 2- (4-methylbenzyl) -3- (cis-3a, 4
7,7a-Tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid
【０１１４】２−（４−メチルベンジル）コハク酸ジ
（４−ニトロフェニル）２．４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０ｍｌ溶液に、氷冷、撹拌下、シス−３
ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン０．６
２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を滴
下した。０℃で３時間撹拌したのち、反応液に水を加え
酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定水酸化ナトリウ
ム水溶液で３回、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
に留去後、残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１）より
再結晶し、淡黄色結晶の２−（４−メチルベンジル）−
３−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−
イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸 ４−ニト
ロフェニル１．７ｇを得た。A solution of 2.4 g of 2- (4-methylbenzyl) succinic acid di (4-nitrophenyl) in 30 ml of N, N-dimethylformamide was cooled with ice and stirred to give cis-3.
a, 4,7,7a-tetrahydroisoindoline 0.6
2 g of N, N-dimethylformamide 10 ml solution was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 3 hours, water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed 3 times with 1N aqueous sodium hydroxide solution, successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate (4: 1) to give 2- (4-methylbenzyl)-as pale yellow crystals.
3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-
1.7 g of 4-nitrophenyl isoindolinylcarbonyl) propionate was obtained.
【０１１５】２−（４−メチルベンジル）−３−（シス
−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインド
リニルカルボニル）プロピオン酸 ４−ニトロフェニル
１．７ｇのメタノール１０ｍｌ懸濁液に１規定水酸化ナ
トリウム水溶液８．０ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌
した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を加え酸性とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色
結晶の２−（４−メチルベンジル）−３−（シス−３
ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−２−イソインドリニ
ルカルボニル）プロピオン酸０．４ｇを得た。2- (4-Methylbenzyl) -3- (cis-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid 4-nitrophenyl In a suspension of 10 g of methanol in 10 ml of methanol. 8.0 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid under ice cooling and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give colorless crystals of 2- (4-methylbenzyl) -3- (cis-3).
0.4 g of a, 4,7,7a-tetrahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid was obtained.
【０１１６】融 点： １４０〜１４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．７〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１〜２．６
（９Ｈ，ｍ），２．６５〜２．９５（２Ｈ，ｍ），３．
０５〜３．４（４Ｈ，ｍ），３．４５〜３．６（１Ｈ，
ｍ），５．５５〜５．７５（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．
２（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３０，１６１０ｃｍ
−１ Melting point: 140 to 141 ° C. NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.7 to 1.95 (2H, m), 2.1 to 2.6
(9H, m), 2.65 to 2.95 (2H, m), 3.
05-3.4 (4H, m), 3.45-3.6 (1H,
m), 5.55 to 5.75 (2H, m), 7.0 to 7.
2 (4H, m) IR (KBr): νCO 1730, 1610 cm
-1
【０１１７】実施例 １４ ２−（４−クロロベンジル）−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メ
チルExample 14 Methyl 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate
【０１１８】２−（４−クロロベンジル）コハク酸ジ
（４−ニトロフェニル）７５０ｍｇの酢酸エチル１０ｍ
ｌ溶液に、氷冷、撹拌下、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン１９５ｍｇの酢酸エチル１ｍｌ溶液を滴下した。
室温で１５時間撹拌したのち、反応液を１規定水酸化ナ
トリウム水溶液で３回、１規定塩酸および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、無色粘性油状の２−（４−クロロベン
ジル）−３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）プロピオン酸 ４−ニトロフェニル６
００ｍｇを得た。2- (4-chlorobenzyl) succinate di (4-nitrophenyl) 750 mg ethyl acetate 10 m
A solution of 195 mg of cis-hexahydroisoindoline in 1 ml of ethyl acetate was added dropwise to the solution 1 under ice-cooling and stirring.
After stirring at room temperature for 15 hours, the reaction solution was washed 3 times with 1N aqueous sodium hydroxide solution, successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and a colorless viscous oil 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid 4-nitrophenyl 6
00 mg was obtained.
【０１１９】２−（４−クロロベンジル）−３−（シス
−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオン酸 ４−ニトロフェニル６００ｍｇのメタノー
ル１０ｍｌ溶液に飽和塩化水素メタノール溶液０．２ｍ
ｌを加え、室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留
去し、残渣に酢酸エチルを加え、１規定水酸化ナトリウ
ムで３回、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で糟製し、無色
粘性油状の２−（４−クロロベンジル）−３−（シス−
ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロ
ピオン酸メチル４３０ｍｇを得た。2- (4-Chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid 4-nitrophenyl 600 mg was added to a solution of 600 mg of methanol in a solution of saturated hydrogen chloride in methanol of 0.2 m.
1 was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, and the mixture was washed 3 times with 1N sodium hydroxide and 1N hydrochloric acid and saturated brine successively,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis) as a colorless viscous oil. −
Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) methyl propionate (430 mg) was obtained.
【０１２０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
５（３Ｈ，ｍ），２．５５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．
７５〜２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５（１
Ｈ，ｍ），３．１〜３．４５（５Ｈ，ｍ），３．６４
（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．３（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４５ｃｍ
−１ NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.25 to 1.65 (8H, m), 2.1 to 2.3
5 (3H, m), 2.55-2.7 (1H, m), 2.
75 to 2.85 (1H, m), 2.9 to 3.05 (1
H, m), 3.1 to 3.45 (5H, m), 3.64.
(3H, s), 7.05-7.3 (4H, m) IR (neat): νCO 1735, 1645 cm
-1
【０１２１】実施例 １５ ２−（４−クロロベンジル）−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸Example 15 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid
【０１２２】２−（４−クロロベンジル）−３−（シス
−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオン酸メチル４３０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液
に２規定水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍｌを加え、室
温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に
水を加え、氷冷下、２規定塩酸を加え酸性とし、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、無色アモルフ
ァスの２−（４−クロロベンジル）−３−（シス−ヘキ
サヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオ
ン酸１８０ｍｇを得た。0.7 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution was added to a solution of 430 mg of methyl 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate in 10 ml of methanol, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 15 minutes. Stir for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was acidified with 2N hydrochloric acid under ice cooling and extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 180 mg of colorless amorphous 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid.
【０１２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３５
（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．６（２Ｈ，ｍ），２．７〜
２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９５〜３．５（６Ｈ，
ｍ），７．０５〜７．３５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６４５，１６
００ｃｍ−１ NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.25 to 1.7 (8H, m), 2.1 to 2.35
(2H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.7-
2.85 (1H, m), 2.95 to 3.5 (6H,
m), 7.05 to 7.35 (4H, m) IR (KBr): νCO 1735, 1645, 16
00 cm -1
【０１２４】実施例 １６ ２−（４−クロロベンジル）コハク酸ジ（４−ニトロフ
ェニル）の代わりに２−（２−クロロベンジル）コハク
酸ジ（４−ニトロフェニル）を用い、実施例１４と同様
な方法で下記の化合物を製造した。Example 16 The procedure of Example 14 was repeated except that di (4-nitrophenyl) succinate was replaced by di (4-nitrophenyl) 2- (2-chlorobenzyl) succinate. The following compounds were produced by the same method.
【０１２５】２−（２−クロロベンジル）−３−（シス
−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオン酸メチル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．４
５（３Ｈ，ｍ），２．６〜２．７５（１Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．５（７Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），
７．１〜７．４（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６４５ｃｍ
−１ Methyl 2- (2-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.25 to 1.65 (8H , M), 2.1 to 2.4
5 (3H, m), 2.6 to 2.75 (1H, m), 2.
95-3.5 (7H, m), 3.64 (3H, s),
7.1-7.4 (4H, m) IR (neat): νCO 1735, 1645 cm
-1
【０１２６】実施例 １７ ２−（４−クロロベンジル）−３−（シス−ヘキサヒド
ロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸メ
チルの代わりに２−（２−クロロベンジル）−３−（シ
ス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）
プロピオン酸メチルを用い、実施例１５と同様な方法で
下記の化合物を製造した。Example 17 2- (2-Chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro) instead of methyl 2- (4-chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionate -2-isoindolinylcarbonyl)
The following compounds were produced in the same manner as in Example 15 using methyl propionate.
【０１２７】２−（２−クロロベンジル）−３−（シス
−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プ
ロピオン酸 無色アモルファス ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３
（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．６５（２Ｈ，ｍ），２．
９〜３．５５（７Ｈ，ｍ），７．１５〜７．４５（４
Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ １７３５，１６５０，１６
０５ｃｍ−１ 2- (2-Chlorobenzyl) -3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) propionic acid colorless amorphous NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 1.25 to 1.65 (8H, m ), 2.1 to 2.3
(2H, m), 2.45 to 2.65 (2H, m), 2.
9 to 3.55 (7H, m), 7.15 to 7.45 (4
H, m) IR (KBr): νCO 1735, 1650, 16
05 cm -1
【０１２８】実施例 １８ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオン酸メ
チルExample 18 Methyl 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionate
【０１２９】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジル）プ
ロピオン酸１００ｍｇのエーテル１０ｍｌ懸濁液に氷冷
撹拌下、ジアゾメタンのエーテル溶液１０ｍｌを滴下し
た。室温で１時間撹拌後、酢酸を加え過剰のジアゾメタ
ンを分解した後、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１）で精製し、無色粘性油状の３−
（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニ
ル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオン酸メチル
６０ｍｇを得た。To a suspension of 100 mg of 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid in 10 ml of ether was added dropwise 10 ml of an ether solution of diazomethane under stirring with ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, acetic acid was added to decompose excess diazomethane, and the ether layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give a colorless viscous oily 3-
60 mg of methyl (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionate was obtained.
【０１３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０５〜２．
３（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．
８５（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，ｍ），
３．１〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），
７．０〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７４０，１７３５，１
６５０，１６４５ｃｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25 to 1.65 (8H, m), 2.05 to 2.
3 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.5-2.
85 (2H, m), 2.9 to 3.05 (1H, m),
3.1-3.5 (5H, m), 3.66 (3H, s),
7.0 to 7.15 (4H, m) IR (neat): νCO 1740, 1735, 1
650, 1645 cm -1
【０１３１】実施例 １９ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオン酸の
代わりに３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プロピ
オン酸を用い、実施例１８と同様な方法で下記の化合物
を製造した。Example 19 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2 instead of 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid The following compound was produced in the same manner as in Example 18 by using-(2-methylbenzyl) propionic acid.
【０１３２】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（２−メチルベンジル）プ
ロピオン酸メチル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．１〜２．３５
（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６〜２．８
５（２Ｈ，ｍ），２．９５〜３．５（６Ｈ，ｍ），３．
６４（３Ｈ，ｓ），７．０５〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７５０，１６５０ｃｍ
−１ Methyl 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (2-methylbenzyl) propionate colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25 to 1.7 (8H , M), 2.1 to 2.35.
(3H, m), 2.35 (3H, s), 2.6 to 2.8.
5 (2H, m), 2.95 to 3.5 (6H, m), 3.
64 (3H, s), 7.05 to 7.25 (4H, m) IR (neat): νCO 1750, 1650 cm
-1
【０１３３】実施例 ２０ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオン酸の
代わりに３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリ
ニルカルボニル）−２−（３−メチルベンジル）プロピ
オン酸を用い、実施例１８と同様な方法で下記の化合物
を製造した。Example 20 3- (cis-Hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2 instead of 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid The following compound was produced in the same manner as in Example 18 by using-(3-methylbenzyl) propionic acid.
【０１３４】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（３−メチルベンジル）プ
ロピオン酸メチル 無色粘性油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：１．２５〜１．７（８Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３
（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５５〜２．
８５（２Ｈ，ｍ），２．９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ），
３．１〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），
６．９〜７．２５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７５０，１６５０ｃｍ
−１ Methyl 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (3-methylbenzyl) propionate colorless viscous oil NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 1.25 to 1.7 (8H , M), 2.05-2.3
(3H, m), 2.32 (3H, s), 2.55-2.
85 (2H, m), 2.95 to 3.05 (1H, m),
3.1-3.5 (5H, m), 3.66 (3H, s),
6.9 to 7.25 (4H, m) IR (neat): νCO 1750, 1650 cm
-1
【０１３５】実施例 ２１ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（４−メチルベンジル）プロピオン酸プ
ロピルExample 21 Propyl 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionate
【０１３６】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（４−メチルベンジル）プ
ロピオン酸１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２ｍｌ溶液にトリエチルアミン５０ｍｇとプロピルブロ
ミド１００ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応
液に水１０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１）で精製し、無色粘性油状の３−（シス−ヘキサ
ヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）−２−（４
−メチルベンジル）プロピオン酸プロピル３０ｍｇを得
た。50 mg of triethylamine and 100 mg of propyl bromide were added to a solution of 100 mg of 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methylbenzyl) propionic acid in 2 ml of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 15 hours. 10 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: hexane / ethyl acetate =
4/1) and colorless viscous oil of 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4
30 mg of propyl-methylbenzyl) propionate was obtained.
【０１３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：０．８〜０．９５（３Ｈ，ｍ），１．２５〜１．７
５（１０Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３（３Ｈ，ｍ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．８５（２Ｈ，
ｍ），２．９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１〜３．
４５（５Ｈ，ｍ），３．９５〜４．０５（２Ｈ，ｍ），
７．０〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３５，１６５０ｃｍ
−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.8 to 0.95 (3H, m), 1.25 to 1.7
5 (10H, m), 2.05-2.3 (3H, m),
2.31 (3H, s), 2.5 to 2.85 (2H,
m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.1-3.
45 (5H, m), 3.95 to 4.05 (2H, m),
7.0 to 7.15 (4H, m) IR (neat): νCO 1735, 1650 cm
-1
【０１３８】実施例 ２２ ３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカル
ボニル）−２−（４−メトキシベンジル）プロピオン酸
プロピルExample 22 Propyl 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl) propionate
【０１３９】３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイン
ドリニルカルボニル）−２−（４−メトキシベンジル）
プロピオン酸１００ｍｇにプロパノール２ｍｌを加え、
撹拌下、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１２μｌ
を加え、室温で２４時間撹拌したのち、溶媒を減圧下に
留去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、
無色粘性油状の３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソイ
ンドリニルカルボニル）−２−（４−メトキシベンジ
ル）プロピオン酸プロピル１０７ｍｇを得た。3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl)
2 ml of propanol was added to 100 mg of propionic acid,
12 μl of boron trifluoride diethyl ether complex under stirring
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure,
107 mg of propyl 3- (cis-hexahydro-2-isoindolinylcarbonyl) -2- (4-methoxybenzyl) propionate was obtained as a colorless viscous oil.
【０１４０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ） δ：０．８〜０．９５（３Ｈ，ｍ），１．２５〜１．８
（１０Ｈ，ｍ），２．０５〜２．３５（３Ｈ，ｍ），
２．５５〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５
（１Ｈ，ｍ），３．１〜３．５（５Ｈ，ｍ），３．７８
（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．７５〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ １７３０，１６５０，１
６１０ｃｍ−１ NMR (CDCl 3 , 270 MHz) δ: 0.8 to 0.95 (3H, m), 1.25 to 1.8
(10H, m), 2.05 to 2.35 (3H, m),
2.55 to 2.85 (2H, m), 2.9 to 3.05
(1H, m), 3.1 to 3.5 (5H, m), 3.78
(3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.6H
z), 6.75 to 7.15 (4H, m) IR (neat): νCO 1730, 1650, 1
610 cm -1
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3152番 地 審査官 冨永 保 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Toyohiro Kobayashi 3152 Nakagawate, Meishina-cho, Higashichikuma-gun, Nagano Prefecture Examiner Yasushi Tominaga
Claims (9)
または置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアル
キル基または炭素数１〜６のアルコキシ基を１〜３個有
するフェニル基であり、Ｂは環内に１〜２個の不飽和結
合を有することもある二環性縮環状アミノ基であり、Ｒ
は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、＊
を付したＣはＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそ
れらが混合した炭素原子である）で表されるコハク酸誘
導体およびその塩。1. A compound of the general formula (A in the formula is a heterocyclic group, a 3- to 8-membered cycloalkyl group or a phenyl having 1 to 3 halogen atoms as a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms Is a group, B is a bicyclic condensed amino group which may have 1 to 2 unsaturated bonds in the ring, and R is
Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, *
C is a carbon atom having an R configuration or an S configuration or a mixed carbon atom thereof, and a succinic acid derivative and a salt thereof.
基または炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｎは１〜
３の整数であり、Ｂ、Ｒおよび＊を付したＣは前記と同
じ意味をもつ）で表される請求項１記載のコハク酸誘導
体およびその塩。2. A compound of the general formula (In the formula, R 1 is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and n is 1 to
The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 1, wherein B, R and C with * have the same meaning as described above.
Ｒ１、ｎおよび＊を付したＣは前記と同じ意味をもつ）
で表される請求項２記載のコハク酸誘導体およびその
塩。3. A compound of the general formula (Z in the formula is an ethylene group or a vinylene group, R,
R 1 , n and C with * have the same meanings as above)
The succinic acid derivative and salt thereof according to claim 2, represented by:
意味をもつ）で表される請求項３記載のコハク酸誘導体
およびその塩。4. A compound of the general formula The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 3, wherein Z, R 1 , n and C with * have the same meaning as described above.
もつ）で表される請求項４記載のコハク酸誘導体および
その塩。5. A general formula: The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 4, wherein Z, n and C with * have the same meaning as described above.
もつ）で表される請求項４記載のコハク酸誘導体および
その塩。6. A general formula: The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 4, wherein Z, n and C with * have the same meaning as described above.
もつ）で表される請求項４記載のコハク酸誘導体および
その塩。7. A general formula: The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 4, wherein Z, n and C with * have the same meaning as described above.
つ）で表される請求項１記載のコハク酸誘導体およびそ
の塩。8. A compound of the general formula The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 1, which are represented by (wherein Z and C with * have the same meaning as described above).
つ）で表される請求項１記載のコハク酸誘導体およびそ
の塩。9. A general formula: The succinic acid derivative and a salt thereof according to claim 1, which are represented by (wherein Z and C with * have the same meaning as described above).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4143131A JP2686876B2 (en) | 1992-04-17 | 1992-04-17 | Novel succinic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4143131A JP2686876B2 (en) | 1992-04-17 | 1992-04-17 | Novel succinic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05294926A JPH05294926A (en) | 1993-11-09 |
| JP2686876B2 true JP2686876B2 (en) | 1997-12-08 |
Family
ID=15331640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4143131A Expired - Fee Related JP2686876B2 (en) | 1992-04-17 | 1992-04-17 | Novel succinic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2686876B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102307858A (en) * | 2009-03-19 | 2012-01-04 | 国立大学法人京都大学 | Molecular probe precursor for pancreatic islet imaging and use of same |
-
1992
- 1992-04-17 JP JP4143131A patent/JP2686876B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102307858A (en) * | 2009-03-19 | 2012-01-04 | 国立大学法人京都大学 | Molecular probe precursor for pancreatic islet imaging and use of same |
| CN102307858B (en) * | 2009-03-19 | 2015-01-21 | 国立大学法人京都大学 | Molecular probe precursor for pancreatic islet imaging and use of same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05294926A (en) | 1993-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0507534B1 (en) | Succinic acid compounds | |
| RU2042663C1 (en) | Benzene derivatives and their salts | |
| JPH01265100A (en) | 2-substituted adenosine derivative | |
| JPS63275561A (en) | Substituted pyrroles | |
| JP2712107B2 (en) | Disubstituted pyridines | |
| WO2000043016A1 (en) | DICARBA-closo-DODECABORANE DERIVATIVES | |
| CA2107150C (en) | Chromenic derivatives having a triene lateral chain, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3647451B2 (en) | Benzolactam derivatives | |
| JP2686863B2 (en) | Novel benzyl succinic acid derivative | |
| JP2686876B2 (en) | Novel succinic acid derivative | |
| US5177069A (en) | Naphthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO1998014444A1 (en) | N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| JP2686879B2 (en) | Novel itaconic acid derivative | |
| JPH06104658B2 (en) | Pyrrolecarboxylic acid derivative | |
| JP2567593B2 (en) | Imidazolidinetrione derivative and therapeutic agent for allergic disease containing the compound as an active ingredient | |
| JP3179896B2 (en) | New succinic acid derivatives | |
| JP3179895B2 (en) | New succinic acid derivatives | |
| JP2686861B2 (en) | Novel benzylidene succinic acid derivative | |
| JP3121118B2 (en) | New benzyl succinic acid derivatives | |
| JPH05125038A (en) | Phenoxyalkanoic acid derivative and its production | |
| JP3178070B2 (en) | Lactone and lactam compounds | |
| JP3179897B2 (en) | New succinic acid derivatives | |
| JPH04178359A (en) | Tetracycline derivative | |
| JP3190717B2 (en) | New substituted itaconic acid derivatives | |
| JP3176449B2 (en) | New succinic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080822 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |