JPH05239046A - 低酸素症局在性残基を含有するレニウムおよびテクネチウム錯体 - Google Patents

低酸素症局在性残基を含有するレニウムおよびテクネチウム錯体

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JPH05239046A
JPH05239046A JP4291204A JP29120492A JPH05239046A JP H05239046 A JPH05239046 A JP H05239046A JP 4291204 A JP4291204 A JP 4291204A JP 29120492 A JP29120492 A JP 29120492A JP H05239046 A JPH05239046 A JP H05239046A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 低酸素症組織には局在するが正常酸素の部位
には保持されない放射性医薬品を提供する。 【構成】式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃの化合物、該化合物の製造
法、該化合物とテクネチウムやレニウム等の金属との錯
体および該錯体からなる低酸素症組織の診断造影用剤、
放射線療法用剤および血流の潅流造影用剤。 （Ｒは一連結基一低酸素症局在性残基、残りはＨ、Ｏ
Ｈ、アルキル等、Ｒ１はＨ、チオール保護基等、ｍは２
〜５）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、低酸素症局在性残基を
含有するレニウムおよびテクネチウム錯体、該錯体を調
製するのに適したキット、該錯体からなることを特徴と
する、哺乳動物種における低酸素症組織の診断造影用
剤、放射線療法用剤、血流の灌流造影用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】核医
学の分野で現在行われている多くの方法には放射性医薬
品が関与しており、そのような放射性医薬品によって主
要器官や腫瘍における血流(灌流)の診断造影が得られ
る。目的器官内でのこれら放射性医薬品の局所的取込み
は、流れに正比例する。流れが大きい領域では放射性医
薬品の濃度は最高を示すが、流れが殆どまたは全くない
領域では相対的に低濃度を示す。このような領域による
相違を示す診断造影は灌流の乏しい領域を同定するのに
有用であるが、みかけ上低い灌流の領域内での組織の状
態の代謝に関する情報は得ることができない。
【０００３】低酸素症組織、すなわち酸素が欠乏してい
るが未だ生きている組織に特異的に局在する新たな放射
性医薬品が必要とされている。そのような化合物は、低
酸素症の部位には保持されるが正常酸素の(normoxic)部
位には保持されてはならない。このような性質を有する
放射性医薬品は、そのような低酸素症部位では比較的高
濃度を示すが、正常酸素で梗塞された部位では低濃度を
示すであろう。この放射性医薬品を用いた診断造影によ
り、梗塞に進行する危険性のある組織を容易に同定し、
たとえば心臓や脳を救うことができるはずである。
【０００４】腫瘍がしばしばその塊の中に低酸素症の部
位を有することはよく知られている。これは、腫瘍の急
速な増殖に腫瘍の脈管構造の伸長が追い付けない場合に
起こる。低酸素症の部位に優先的に局在する放射性医薬
品はまた、チャップマン(Ｃhapman)の「メジャーメント
・オブ・チューマー・ハイポキシア・バイ・インベイシ
ブ・アンド・ノン−インベイシブ・プロシージャーズ−
ア・リビュー・オブ・リースント・クリニカル・スタデ
ィーズ(Ｍeasurement of Ｔumor Ｈypoxia byＩnvasive
and Ｎon-Ｉnvasive Ｐrocedures−Ａ Ｒeview of Ｒe
cent Ｃlinical Ｓtudies)」、Ｒadiother.Ｏncol.,２０
(Ｓ１)、１３〜１９(１９９１)に示唆されるように、腫
瘍の診断および治療管理において有用な造影を与えるの
に用いることもできるであろう。さらに、腫瘍の低酸素
症部位内に局在するが適当なα−またはβ−放射の放射
線核種で標識した化合物は、腫瘍の内部放射線療法に用
いることができるであろう。
【０００５】マーチン(Ｍartin)ら[「エンハント・バイ
ンディング・オブ・ザ・ハイポキシック・セル・マーカ
ー [3Ｈ] フルオロミソニダゾール(Ｅnhanced Ｂinding
ofthe Ｈypoxic Ｃell Ｍarker [3Ｈ] Ｆluoromisonid
azole)」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,Ｖol.３０、Ｎo.２、１９４
〜２０１(１９８９)]およびホフマン(Ｈoffman)ら[「バ
インディング・オブ・ザ・ハイポキシック・トレーサー
[3Ｈ] ミソニダゾール・イン・セレブラル・イシュキ
ミア(Ｂinding of the Ｈypoxic Ｔracer [3Ｈ] Ｍison
idazole in Ｃerebral Ｉschemia)」、Ｓtroke、Ｖol.１
８、１６８(１９８７)]によって報告されているよう
に、低酸素症局在性残基(Hypoxia−localizing moietie
s)、たとえば、低酸素症媒体(hypoxia−mediated)ニト
ロヘテロ環化合物(たとえば、ニトロイミダゾールおよ
びその誘導体)が低酸素症組織中に保持されることが知
られている。
【０００６】脳および心臓においては、一般に、たとえ
ば動脈閉塞によって、または増大する需要と不充分な流
れとによってもたらされる虚血状態の発現に続いて低酸
素症が起こる。さらに、コー(Ｋoh)ら[「ハイポキシア・
イミジング・オブ・チューマーズ・ユージング・[Ｆ−
１８]フルオロニトロイミダゾール(Ｈypoxia Ｉmagingo
f Ｔumors Ｕsing [Ｆ−１８] Ｆluoronitroimidazol
e)」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,Ｖol.３０、７８９(１９８９)]
は、18Ｆで放射性標識したニトロイミダゾールを用いて
腫瘍の診断造影を試みている。123Ｉで標識したニトロ
イミダゾールは、ビスクピアク(Ｂiskupiak)ら[「シンセ
シス・オブ・アン・(ヨードビニル)ミソニダゾール・デ
リバティブ・フォア・ハイポキシア・イミジング(Ｓynt
hesis of an(iodovinyl)misonidazole) derivative for
hypoxia imaging」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,Ｖol.３４、Ｎo.
７、２１６５〜２１６８(１９９１)]により、単一光子
(single−photon)造影装置に用いるのに適した放射性医
薬品として提案されている。
【０００７】低酸素症局在性化合物が保持される正確な
メカニズムについてはわかっていないが、ミソニダゾー
ルなどのニトロヘテロ芳香族化合物は細胞内での酵素的
還元を行っているものと思われる[たとえば、チャップ
マン、「ザ・デテクション・アンド・メジャーメント・
オブ・ハイポキシック・セルズ・イン・チューマーズ
(Ｔhe Ｄetection and Ｍeasurement of Ｈypoxic Ｃel
ls in Ｔumors)」、Ｃancer、Ｖol.５４、２４４１〜２
４４９(１９８４)]。この過程は、正常な酸素分圧の細
胞では可逆的であるが、酸素の欠乏した細胞ではさらに
還元が起こり得る。このことによって、細胞内成分と結
合する反応性化学種が生成され、低酸素症細胞に優先的
に捕捉されることになる。それゆえ、低酸素症造影化合
物にはある種の特別の性質を有することが必要となる。
すなわち、そのような化合物は細胞膜を通り抜けること
ができなければならず、また、たとえばキサンチンオキ
シダーゼなどのリダクターゼによって，還元されること
ができなければならない。
【０００８】上記低酸素症造影剤は、通常の臨床使用に
適しているとはいえない。たとえば、陽電子を放出する
同位体(18Ｆなど)はサイクロトロンで生成され短命であ
るため、単一の部位で同位体の生成、放射化学的合成お
よび診断造影を行う必要がある。陽電子を放出する同位
体による方法にかかるコストは非常に高く、世界でもこ
のようなセンターは非常に少ない。123Ｉ放射性医薬品
では広く利用されているγカメラ造影システムで用いる
ことができるが、123Ｉの半減期は１３時間であり(この
同位体を用いた放射性医薬品の分布が制限される)、製
造コストが高い。3Ｈで標識したニトロイミダゾールは
インビボ臨床造影には適しておらず、基礎研究にのみ用
いることができる。
【０００９】医学用造影に適した同位体は99mＴｃであ
る。その１４０ｋｅＶ γ−光子は、広く利用されてい
るγカメラに用いるのに理想的である。その半減期は短
く(６時間)、このことは患者の線量測定を考慮すると望
ましい。99mＴｃは、市販の99Ｍｏ／99mＴｃ製造システ
ムにより比較的低コストで容易に入手することができ
る。その結果、世界中で行われている全ての放射性核種
造影研究の８０％以上においてこの放射性同位体が利用
されている。低酸素症造影のための放射性医薬品を世界
レベルで使用できるようにするため、化合物を99mＴｃ
で標識する必要がある。放射線療法においては、レニウ
ム放射性同位体、とりわけ186Ｒｅおよび1 88Ｒｅの有用
性が示されている。
【００１０】ＥＰ４１１,４９１には、種々のニトロイ
ミダゾールに連結させたレニウムジオキシムおよびテク
ネチウム−９９ｍジオキシム錯体のボロン酸付加物が開
示されている。これらの錯体は診断および治療目的に有
用であると思われるが、このクラスのジオキシムキャッ
プ(capped−dioxime)ニトロイミダゾール錯体で達成さ
れるよりも高レベルのレニウムまたはテクネチウム放射
性核種が標的部位で得られるようにすることが望まし
い。ＥＰ４１１,４９１に開示されている化合物は、低
酸素症部位に局在することが知られている２−ニトロイ
ミダゾール誘導体と同じ還元電位を有することが示され
ている。さらに、これら化合物の還元はキサンチンオキ
シダーゼによって触媒される。しかしながら、これら化
合物は細胞膜の透過性が乏しい。それゆえ、これら化合
物は低酸素症部位に保持はされるけれども、これら化合
物が該細胞の細胞内ドメインに運搬されることに関して
は理想的とはいい難い。加えて、ＥＰ４１１,４９１に
記載されている錯体は、低酸素症局在性の放射性標識化
合物を生成するために加熱工程を必要とする。このよう
な低酸素症局在性の放射性標識化合物を日常的に使用す
るに際しては、周囲温度でそのような錯体を調製できる
ことが一層都合のよいことである。
【００１１】以上の状況から、生化学的挙動とそのよう
な低酸素症局在性残基の親和性を保持し、適当な使用容
易な放射性核種で室温にて標識することができ、標的部
位に所望の放射性核種を一層増加した量で供給すること
のできる低酸素症局在性残基の放射性標識錯体が当該技
術分野で求められている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、新規な配位
子、該配位子の金属錯体、それらの調製法、およびそれ
らを使用した診断および治療用剤を開示するものであ
る。とりわけ、低酸素症局在性残基に連結した金属錯体
(たとえば、テクネチウム錯体やレニウム錯体など)を開
示するものであり、該錯体は14Ｃ−スクロースよりも大
きな細胞膜の透過性を有する。代表的な錯体は、テクネ
チウム放射性標識核種の場合は診断造影剤として、また
レニウム放射性標識核種の場合は放射線療法剤として有
用である。これら錯体を形成する適当な新規配位子とし
ては、金属(好ましくは＋５酸化状態のもの)とテクネチ
ウムまたはレニウムの中性錯体を形成する２座配位子、
３座配位子または４座配位子が挙げられるが、これらに
限られるものではない。
【００１３】上記配位子の例として、式：
【化３９】 (式中、少なくとも一つのＲは−(Ａ)p−Ｒ2(式中、(Ａ)
pは連結基、Ｒ2は低酸素症局在性残基)で示される基で
あり、残りのＲは同じかまたは異なり、それぞれ独立に
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、
アルキニル、アルコキシ、アリール、−ＣＯＯＲ3、
【化４０】 −ＮＨ2、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
ヒドロキシアリール、ハロアルキル、アリールアルキ
ル、−アルキル−ＣＯＯＲ3、−アルキル−ＣＯＮ(Ｒ3)
2、−アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、−アリール−ＣＯＯＲ3、−
アリール−ＣＯＮ(Ｒ3)2、−アリール−Ｎ(Ｒ3)2、５員
または６員の窒素または酸素含有ヘテロ環である；また
は２つのＲがそれらが結合している１または２以上の原
子と一緒になって炭素環またはヘテロ環の飽和または不
飽和のスピロまたは縮合環(Ｒ基で置換されていてもよ
い)を形成する；Ｒ1は水素、チオール保護基または−
(Ａ)p−Ｒ2；Ｒ3は水素、アルキルまたはアリール；ｍ
は２〜５；ｐは０〜２０)で示される化合物が挙げられ
る。
【００１４】金属と錯体を形成する前に、式(Ｉｃ)のジ
スルフィドを公知方法によって式(Ｉｂ)の対応ジチオー
ルに還元することができることは明らかである。連結基
(Ａ)pは、低酸素症局在性残基を式(Ｉ)の錯体の残りの
部分から物理的に遠ざけるかまたは他の仕方によって隔
離することのできるものであれば、いかなる化学残基で
あってもよい。このことは、低酸素症局在性残基が該錯
体の残りの部分によって作用が制限される傾向がある場
合に重要である。たとえば、連結基において、ｐが１の
ときＡは(またはｐ＞１である場合は直鎖または分岐鎖
を形成する種々のＡ単位は)、独立に−ＣＨ2−、−ＣＨ
Ｒ4−、−ＣＲ4Ｒ5−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ4
−、−ＣＲ4＝ＣＲ5−、−Ｃ≡Ｃ−、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクロ、酸素、硫
黄、
【化４１】 −ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＮＲ4Ｎ
−、−ＣＳ−(式中、Ｒ4およびＲ5は独立にアルキル、
アルケニル、アルコキシ、アリール、５員または６員の
窒素または酸素含有ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシま
たはヒドロキシアルキルより選ばれた基)より選ばれた
基である。
【００１５】当該技術分野で公知の種々の連結基を考慮
すると、ｐは、所望の錯体を形成する際の選択に応じて
都合のよい値であってよいことが理解される。好ましく
はｐは≦２０であり、最も好ましくはｐは≦１０であ
る。以下に、本発明の錯体を記載するのに用いる用語の
定義を記載する。これら用語は、それらが個々に用いる
場合および一層大きな基の一部として用いられる場合の
いずれにおいても、明細書を通じて使用される用語に適
用される(特別の場合にとくに断らない限り)。
【００１６】「アルキル」、「アルケニル」および「アルコ
キシ」は、直鎖および分岐鎖の両方を意味する。これら
の基は、炭素数が１〜１０であるのが好ましい。「アリ
ール」は、フェニルおよび置換フェニルを意味する。好
ましいのは、フェニル、および置換フェニル(置換基
は、１、２または３個のアルキル、ハロアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲ
ン、アミノ、ヒドロキシまたはホルミル)である。「ハラ
イド」、「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を意味する。
【００１７】「５員または６員の窒素含有ヘテロ環」は、
少なくとも１つの窒素原子を含有するすべての５員また
は６員環を意味する。脂肪族窒素ヘテロ環誘導体の例と
しては、式：
【化４２】 (式中、ｒは０または１、Ａは−Ｏ−、−Ｎ−Ｒ6、−Ｓ
−または−ＣＨ−Ｒ6(式中、Ｒ6は水素、アルキル、ア
リールまたはアリールアルキル))で示されるものが含ま
れる。そのような基には、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、モルホリニル、ピペラジニル、４−アルキルピペラ
ジニル、４−アルキルピペリジニルおよび３−アルキル
ピロリジニルなどが含まれる。「５員または６員の窒素
含有ヘテロ環」にはまた、芳香族基もまた含まれる。そ
のような芳香族基の例としては、ピロリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チオフェ
ニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアゾリルおよび
ピリミジニルなどが挙げられる。上記基はヘテロ原子ま
たは炭素原子を介して連結することができる。
【００１８】「５員または６員の窒素または酸素含有ヘ
テロ環」は、少なくとも１つの窒素原子または酸素原子
を含有するすべての５員または６員環を意味する。その
ような基の例としては、「５員または６員の窒素含有ヘ
テロ環」の説明で記載したものが挙げられる。他の例と
しては、１,４−ジオキサニルおよびフラニルが挙げら
れる。
【００１９】14Ｃ−スクロースよりも大きな細胞膜透過
性を有する金属錯体は、低酸素症局在性残基に連結した
場合に一層向上した生成物を与えることがわかった。使
用する金属に応じて、そのような低酸素症局在性残基を
含有する配位子を使用した錯体は、造影剤、治療剤、放
射線感受性増強剤および低酸素症組織細胞毒として有用
である。
【００２０】細胞透過性は細胞膜の性質であり、外部分
子(透過物)の膜内部構造内への移動として表される[シ
ュタイン(Ｗ.Ｄ.Ｓtein)、「トランスポート・アンド・
ディフュージョン・アクロス・セル・メンブラン(Ｔran
sport and Ｄiffusion ＡcrossＣell Ｍembrane)」、ニ
ューヨークアカデミックプレス(１９８６)；コツク(Ａ.
Ｋotyk)、ジャナチェク(Ｋ.Ｊanacek)、コリタ(Ｊ.Ｋor
yta)、Ｂiophysical Ｃhemistry of Ｍembrane Ｆuncti
on、キチェスター、ＵＫ：ジョンウイリー＆サンズ(１
９８８)]。膜に透過性の分子は、膜を浸透して反対側の
環境へ到達することができる。
【００２１】下記に挙げる例では、オーダス(Ａudus)お
よびボーシャルト(Ｂorchardt)の研究に基づいた細胞透
過性のモデルを利用している[「ボバイン・ブレイン・マ
イクロベッスル・エンドセリアル・セル・モノレイヤー
ズ・アズ・ア・モデル・システム・フォア・ザ・ブラッ
ド−ブレイン・バリヤー(Ｂovine Ｂrain Ｍicrovessel
Ｅndothelial Ｃell Ｍonolayers as a Ｍodel Ｓyste
m for the Ｂlood−Ｂrain Ｂarrier)」、Ａnn.Ｎew Ｙo
rk Ａccad.Ｓci.,１９８８、９〜１８]。このモデルは
ウシ脳内皮細胞の培養単層(堅固な細胞間結合を形成す
る)からなる。化合物の該単層の通過は、該化合物が完
全な細胞膜を受動、能動および／または促進(facilitat
ed)拡散機構により通過する能力を反映する。通過率
は、3Ｈ2Ｏ(高度に透過性のトレーサー)および14Ｃ−ス
クロース(非透過性のトレーサー)を用いて比較する。上
記のように、本発明により、低酸素症局在性残基を含有
しスクロースよりも大きな細胞透過性を有する錯体が、
該錯体を用いた診断および／または治療剤に利点を与え
ることがわかった。
【００２２】本発明の錯体は、放射性金属とともに用い
た場合に、診断および治療剤の効果を高めるに充分なレ
ベルで放射性核種を低酸素症組織内に保持する。本発明
の錯体の例としては、式：
【化４３】 (式中、Ｒは前記と同じ、Ｍは放射性または非放射性の
金属(充填されていない配位子部位に他の配位子Ｘおよ
び／またはＹを有していてもよい))で示されるものが挙
げられる。たとえば、Ｍがレニウムまたはテクネチウム
である場合、式：
【化４４】 で示される部分は式：
【化４５】 で示される。
【００２３】本発明の錯体にはいかなる放射性金属をも
用いることができ、たとえば、(Ｉｂ')の錯体にはテク
ネチウムまたはレニウムを、(Ｉａ')の錯体にはテクネ
チウムを用いることができる。レニウムにはＲｅ−１８
６およびＲｅ−１８８の放射性核種およびそれらの混合
物が含まれ、Ｒｅ−１８５およびＲｅ−１８７も含まれ
る。テクネチウムにはＴｃ−９９ｍ、Ｔｃ−９４ｍおよ
びＴｃ−９６が含まれる。
【００２４】本発明の錯体はこれまでに開示されたこと
のないものであり、低酸素症局在性基の性質を利用する
ことによって特定部位での低酸素症組織の造影および治
療を行うことができるという点で有用である。Ｍがテク
ネチウムである本発明の錯体からは、非常に有効で比較
的使用が容易な診断造影製品が得られ、その特徴は、遊
離の低酸素症局在性基の保持能を実質的に維持しながら
放射性核種錯体と低酸素症局在性基との間が共有結合で
結合されていることである。Ｍがテクネチウムである本
発明の錯体の診断的使用の典型例は、たとえば、心臓、
脳、肺、肝臓、腎臓または腫瘍の病的状態下で存在する
低酸素症組織を造影させることが含まれるが、これに限
られるものではない。
【００２５】低酸素症組織の造影に有用であることに加
えて、本発明の錯体はまた血流マーカーとして、すなわ
ち灌流造影にも用いることができる。新規錯体の初期分
布は血流に正比例するため、投与直後に行う造影は灌流
の指標となる。それから短時間の後、本発明の錯体が正
常な酸素状態の組織から洗い出されて低酸素症組織に保
持されるようになると、低酸素症組織の造影が実現され
る。
【００２６】さらに、放射線療法の指標としてＭがＲｅ
である場合、安定に結合した錯体が得られる。低酸素症
組織が腫瘍中に存在することが知られている限りにおい
て、本発明のＲｅ錯体は放射線療法に適している。放射
線療法に使用するＭがＲｅである本発明の化合物はヒト
に注射することができ、低酸素症組織に局在化する。こ
のことにより、所望の部位への放射性核種の攻撃を高い
特異性で行うことが可能となる。しかしながら、充分な
量の低酸素症組織が存在し、それゆえ治療を要する部位
に治療学的レベルのレニウムを供給することができるよ
うな領域でのみ放射線療法が可能であることを理解すべ
きである。
【００２７】低酸素症局在性基の例としては、低酸素症
媒体ニトロヘテロ環基(すなわち、ニトロ残基の低酸素
症を介した還元によって捕捉され得るニトロヘテロ環
基)が挙げられる。上記コーらおよびホフマンらの文献
に記載されたものに加えて、低酸素症局在性残基には下
記に記載されたものが含まれる。「ザ・メタボリック・
アクティベーション・オブ・ニトロ−ヘテロサイクリッ
ク・セラピューティック・エージェンツ(Ｔhe Ｍetabol
ic Ａctivation of Ｎitro−Ｈeterocyclic Ｔherapeut
ic Ａgents)」、ケデリス(Ｇ.Ｌ.Ｋedderis)ら、Ｄrug
Ｍetabolism Ｒeviews、１９(１)、３３〜６２頁(１９
８８)；
【００２８】「ヒポキシア・ミーディエーテッド・ニト
ロ−ヘテロサイクリック・ドラッグズ・イン・ザ・レデ
ィオ−・アンド・ケモセラピー・オブ・キャンサー(Ｈy
poxiaＭediated Ｎitro−Ｈeterocyclic Ｄrugs in the
Ｒadio− and Ｃhemotherapyof Ｃancer)」、アダムズ
(Ｇ.Ｅ.Ａdams)ら、Ｂiochem.Ｐharmacology、Ｖol.３
５、Ｎo.１、７１〜７６頁(１９８６)；「ストラクチャ
ー−アクティビティー・リレーションシップス・オブ・
１−サブスティチューテッド・２−ニトロイミダゾール
ズ：イフェクト・オブ・パーティション・コエフィシェ
ント・アンド・サイドチェーン・ヒドロキシル・グルー
プス・オン・レディオセンシタイゼーション・イン・ビ
トロ(Ｓtructure−Ａctivity Ｒelationships of １−
Ｓubstituted ２−Ｎitroimidazoles：Ｅffect ofParti
tion Ｃoefficient and Ｓidechain Ｈydroxyl Ｇroups
on Ｒadiosensitization Ｉn vitro)」、ブラウン(Ｄ.
Ｍ.Ｂrown)ら、Ｒad.Ｒesearch、９０、９８〜１０８
(１９８２)；
【００２９】「ストラクチャー−アクティビティー・リ
レーションシップ・イン・ザ・デベロップメント・オブ
・ヒポキシック・セル・レディオセンシタイザーズ(Ｓt
ructure−Ａctivity Ｒelationships in the Ｄevelopm
ent of Ｈypoxic Ｃell Ｒadiosensitizers)」、アダム
ズら、Ｉnt.Ｊ.Ｒadiat.Ｂiol.,Ｖol.３５、Ｎo.２、１
３３〜１５０(１９７９)；および「ストラクチャー−ア
クティビティー・リレーションシップ・イン・ザ・デベ
ロップメント・オブ・ヒポキシック・セル・レディオセ
ンシタイザーズ」、アダムズら、Ｉnt.Ｊ.Ｒadiat.Ｂio
l.,Ｖol.３８、Ｎo.６、６１３〜６２６(１９８０)これ
ら文献はすべて、錯体中に導入するのに適した種々のニ
トロヘテロ環残基を開示している。これら化合物には側
鎖(Ａ)pを含有していてもよいニトロヘテロ環基が含ま
れており、該側鎖は該ニトロヘテロ環基と本発明の式
(Ｉ)の錯体の残りの部分とを連結している。
【００３０】低酸素症局在性残基が低酸素症媒体ニトロ
ヘテロ環基である場合は、錯体の連結基／局在性基部分
は、式：
【化４６】 (式中、環部分は５員または６員の環または芳香族環；
ｎは該５員または６員環上で利用できる置換位置の合計
数；１または２以上のＲ7置換基は独立に水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒ
ドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニ
ル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アル
キルアミド、アルキルアミンおよび(アルキルアミン)ア
ルキルより選ばれた基；Ｘ1は窒素、酸素、硫黄、−Ｃ
Ｒ4、−ＣＲ7＝、ＣＲ7Ｒ7または−ＣＲＲ−；(Ａ)pは
存在しない場合(すなわち、ｐ＝０)はヘテロ環の低酸素
症局在性残基は該環基上の窒素原子または炭素原子を介
して本発明の錯体の残りの部分に連結している)で示さ
れる。
【００３１】上記低酸素症局在性残基に関する文献は、
当該技術分野における本発明の考察が、低酸素症組織に
おけるニトロヘテロ環基の保持に該基の還元電位が直接
影響を与えることであるということを説明している。そ
れゆえ、連結基(Ａ)pは、錯体の残りの部分から低酸素
症局在性残基を遠ざける能力のみならず、低酸素症媒体
ニトロヘテロ環基の還元電位に対して与える影響によっ
ても選択されなければならない。
【００３２】好ましい低酸素症局在性残基(連結基とと
もに示す)は、式：
【化４７】 で示される２−ニトロイミダゾール、４−ニトロイミダ
ゾールおよび５−ニトロイミダゾール、および式：
【化４８】 で示される基などのニトロフランおよびニトロチアゾー
ル誘導体である。
【００３３】具体的な基(連結基とともに示す)の例とし
ては、式：
【化４９】 (式中、ｑ＝０〜５)で示されるものが挙げられる。
【００３４】式(Ｉａ)で示される配位子は、米国特許第
４,６１５,８７６号に記載されている公知方法によって
調製することができる。たとえば、式：
【化５０】 で示される化合物を１当量の式：
【化５１】 で示されるクロロオキシムと反応させて式：
【化５２】 で示されるジアミンモノオキシムを得る。
【００３５】式(Ｉａ)の化合物が低酸素症局在性残基
(および場合により連結基)を両方のオキシム部分ではな
いが一方のオキシム部分に有する場合は、上記で得られ
た化合物(ＩＶ)を式：
【化５３】 の化合物と反応させて式：
【化５４】 で示される化合物を得る。
【００３６】式：
【化５５】 (式中、ｓ＝０〜４、ｔ＝０〜４、ただし、ｓ＋ｔは４
よりも大きくない)で示されるように、低酸素症局在性
残基(Ｒ2)(および場合により連結基)をアルキレン部分
に有する式(Ｉａ)の化合物は、オキシム部分が同じよう
に置換されている場合には、式：
【化５６】 で示される化合物を２当量の式(ＩＩＩ)の化合物と反応
させることによって調製することができる。同様に、オ
キシム部分が異なる置換基を有している場合には、式
(Ｖ)の化合物を１当量の第一の化合物(ＩＩＩ)と反応さ
せ、ついで得られた中間体を１当量の第二の化合物(Ｉ
ＩＩ')と反応させることができる。
【００３７】式(Ｉａ)で示される化合物の新規かつ好ま
しい調製法を以下に示す。本発明の調製法はまた、あら
ゆるアルキレンジアミンジオキシムの調製にも有用であ
る。本発明のＰｎＡＯ誘導体の新規調製法は、本発明の
開示外の化合物の調製にも当業者により容易に採用され
るであろう。
【００３８】たとえば、式：
【化５７】 で示されるジアミンを式：
【化５８】 (式中、ハロゲンはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ、好ましくはＢ
ｒ)で示されるハロケトンと反応させて式：
【化５９】 で示されるジケトンを得る。ジケトン(ＶＩＩ)は公知方
法、たとえばＯ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン
で処理することにより、対応するジオキシムに変換する
ことができる。
【００３９】最終生成物の各オキシム部分が異なること
を意図する場合には、本発明の新規調製法は、式(ＩＩ)
の化合物を式(ＩＩＩ)のクロロオキシムと反応させて式
(ＩＶ)のジアミンモノオキシムを得る。その後、このモ
ノオキシム(ＩＶ)を、異なって置換されたハロケトン
(ＶＩ)と反応させて式：
【化６０】 で示されるモノケトンを得る。モノケトン(ＶＩＩＩ)
は、上記公知方法により対応ジオキシムに変換すること
ができる。別法として、非対称のオキシムを得るには、
式(ＩＩ)のジアミンを１当量の第一のハロケトン(ＶＩ)
と反応させ、ついで得られた中間体を１当量の第二のハ
ロケトン(ＶＩ)と反応させればよい。
【００４０】とりわけ、式(Ｉａ)の生成物を調製するた
めの新規方法に関し、式(Ｖ)のジアミンを２当量のハロ
ケトン(ＶＩ)と反応させて式：
【化６１】 で示されるジケトン中間体を得ることができる。ジケト
ン(ＶＩＩ')を上記公知方法により対応ジオキシムに変
換して、式(Ｉａ)において−(Ａ)p−Ｒ2基が配位子のア
ルキレン部分に存在する対応生成物を得ることができ
る。非対称の化合物(Ｉａ)は、上記方法においてそのよ
うな出発物質を用いること、すなわち、異なるハロケト
ン(ＶＩ)をアルキレンジアミン(ＩＩ)または(Ｖ)にカッ
プリングすることにより調製することができる。
【００４１】同様に、式(ＩＶ)の化合物を式：
【化６２】 (式中、Ｒ'＝Ｒ、ただし、Ｒ'基のうち一つは−(Ａ)p−
Ｒ2でなければならない)で示される化合物、たとえば、
式：
【化６３】 で示される化合物と反応させて、ＶＩ'ａを用いた場
合、式：
【化６４】 (式中、Ｒ'基のうち一つは−(Ａ)p−Ｒ2でなければなら
ない)で示される対応ケトンオキシムを得る。ケトンオ
キシム(ＩＸ)は、上記公知方法によりジオキシム(Ｉ
ａ'')に変換することができる。
【００４２】式：
【化６５】 で示される化合物を調製するため、式：
【化６６】 (マリンクロット(Ｍallinckrodt)のＷＯ８９ １０７５
９に記載の方法により調製)で示される化合物を式： Ｌ−(Ａ)p−Ｒ2 ＸＩ (式中、Ｌは脱離基(たとえば、ハロゲン))で示される化
合物とカップリングして式：
【化６７】 で示される化合物を得ることができる。
【００４３】ついで、式(ＸＩＩ)の第三級アミンジスル
フィドを公知のジスルフィド還元剤(たとえば、トリス
(２−カルボキシエチル)ホスフィン、ジチオトレイトー
ルなど)を用いて還元して所望の式(Ｉｂ'')のジチオー
ル(式中、Ｒ1＝Ｈ)とすることができる(上記ＷＯ ８９
１０７５９の実施例参照)。別法として、化合物(ＸＩ)
とカップリングする前にジスルフィド(Ｘ)をジチオール
に還元することもできる。その場合、化合物(ＸＩ)とカ
ップリングする前に標準的なスルフィド保護を施してお
く必要がある。
【００４４】式：
【化６８】 で示される化合物を調製するため、式(Ｖ)の化合物を
式：
【化６９】 [カング(Ｋung)らの「シンセシス・アンド・バイオディ
ストリビューション・オブ・ニュートラル・リピッド−
ソルブル・Ｔｃ−９９ｍ・コンプレックシズ・ザット・
クロス・ザ・ブラッド−ブレイン−バリヤー(Ｓynthesi
s and Ｂiodistribution of Ｎeutral Ｌipid−soluble
Ｔｃ−９９ｍ Ｃomplexes that Ｃross the Ｂlood−
Ｂrain−Ｂarrier)」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,２５、３２６〜
３３２(１９８４)]で示される化合物と反応させて式：
【化７０】 で示される化合物を得る。
【００４５】化合物(ＸＩＶ)を還元剤(たとえば、水素
化ホウ素ナトリウム)で処理すると、式：
【化７１】 で示される中間体が得られ、該中間体を上記公知のスル
フィド還元剤を用いて還元して対応ジスルフィドとする
ことができる。
【００４６】式：
【化７２】 (式中、Ｚおよび／またはＷは−(Ａ)p−Ｒ2であり、Ｚ
およびＷの他方はＲであってよい)で示される化合物
は、公知ペプチドカップリング法を用いて調製すること
ができる。
【００４７】たとえば、式：
【化７３】 で示される化合物を式：
【化７４】 で示される化合物とカップリングして式：
【化７５】 で示される中間体を得ることができる。
【００４８】ついで、中間体(ＸＶＩＩＩ)を式：
【化７６】 (式中、ＺおよびＷは前記と同じ)で示される化合物とカ
ップリングして式：
【化７７】 で示される化合物を得ることができる。化合物(ＸＸ)を
たとえばボランで処理することによって還元して、式：
【化７８】 で示される化合物を得る。
【００４９】本発明の化合物を調製するための上記反応
すべてにおいて、種々の反応の間に硫黄基、アミン基お
よびケトン基を保護する必要があること、およびそのよ
うに保護された生成物はその後に公知方法によって脱保
護することができることは、当業者には明らかであろ
う。Ｍがレニウムの場合の下記実施例および方法のすべ
てにおいて、とくに断らない限り「担体レニウム」を使用
する。「担体レニウム」とは、使用するレニウム化合物が
＞１０-7Ｍの濃度の非放射性レニウムを含有しているこ
とを意味する。
【００５０】Ｍがレニウムの場合の本発明の錯体の調製
は、＋５または＋７の酸化状態のレニウムを用いること
により行うことができる。レニウムがＲｅ(ＶＩＩ)の状
態の化合物の例としては、ＮＨ4ＲｅＯ4またはＫＲｅＯ
4が挙げられる。Ｒｅ(Ｖ)は、たとえば[ＲｅＯＣｌ4]
(ＮＢｕ4)、[ＲｅＯＣｌ4](ＡｓＰｈ4)、ＲｅＯＣｌ
3(ＰＰｈ3)2およびＲｅＯ2(ピリジン)4 +として利用する
ことができる。当業者に知られた他のレニウム試薬を用
いることもできる。
【００５１】Ｍがテクネチウムである本発明の錯体の調
製は、パーテクネテート(pertechnetate)イオンの形態
のテクネチウムを用いることによって最も首尾よく行う
ことができる。Ｔｃ−９９ｍの場合、パーテクネテート
イオンは、市販のテクネチウム−９９ｍ親−娘生成機か
ら最も首尾よく得ることができる。そのようなテクネチ
ウムは＋７の酸化状態にある。このタイプの生成機を用
いたパーテクネテートイオンの生成は、当業者にはよく
知られており、米国特許第３,３６９,１２１号および米
国特許第３,９２０,９９５号に詳細に記載されている。
これら生成機は、通常、食塩水で溶出し、パーテクネテ
ートイオンはナトリウム塩として得られる。パーテクネ
テートはまた、当該技術分野でよく知られた方法を用
い、サイクロトロンより生成された放射性テクネチウム
からも調製することができる。
【００５２】テクネチウム錯体の生成は、標準食塩水中
のパーテクネテートイオンの混合物を、式：−(Ａ)p−
Ｒ2(式中、(Ａ)pは連結基、Ｒ2は低酸素症局在性残基)
で示される少なくとも一つのＲ基を含有する適当な配位
子と混合することによって最も首尾よく進行させること
ができる。適当な緩衝液または生理学的に許容し得る酸
または塩基を用い、ｐＨを配位子を標識するのに適した
値に調節することができる。これは、配位子の性質によ
り異なるであろう。たとえば、式(Ｉａ)の配位子の場合
は、〜５.５から〜９.５の範囲のｐＨ、好ましくは７.
０〜８.５の範囲のｐＨ値を使用すべきである。
【００５３】ついで、配位子とキレート生成させるた
め、還元剤源を加えてパーテクネテートをＴｃ(Ｖ)の酸
化状態にする。第一スズイオンが好ましい還元剤であ
り、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、酒石酸第一スズ、
クエン酸第一スズなどの第一スズ塩の形態で導入するこ
とができるが、当該技術分野で知られた他の適当な還元
剤を用いることもできる。反応は、好ましくは水性また
は水性／アルコール混合物中、室温または室温付近で約
１分から約１時間の反応時間で行う。還元剤は、５〜５
０μｇ／ｍｌの濃度で用いるべきである。配位子は、
０.５〜２ｍｇ／ｍｌの濃度で用いるのが最適である。
【００５４】別法として、本発明のテクネチウム錯体は
配位子交換によって調製することができる。すなわち、
不安定なテクネチウム錯体を生成する配位子、たとえ
ば、マンニトール、ヒドロキシカルボキシレート配位子
グルコヘプトネート、グルコネート、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩または酒石酸塩などの存在下、当該交換配位子に
適したｐＨ値(通常、５〜８)でＴｃＯ4 -を還元すること
により不安定なＴｃ(Ｖ)錯体を調製する。上記第一スズ
塩などの還元剤を加えると、該交換配位子とＴｃとの不
安定な還元錯体が生成する。ついで、この還元Ｔｃ錯体
を−(Ａ)p−Ｒ2を含有する配位子と適当なｐＨ値(上記)
で混合する。不安定な交換配位子は低酸素症局在性残基
を含有する配位子により金属から置換され、かくして本
発明の所望のテクネチウム錯体が生成する。
【００５５】本発明の錯体は、使用する部位または使用
する部位の近くで調製するのが都合がよい。本発明の錯
体を調製するのに必要なすべての成分(レニウムまたは
テクネチウムイオンを除く)を含有する単一またはマル
チバイアルキットは、本発明に包含される。
【００５６】単一バイアルキットには配位子、第一スズ
塩、または他の薬理学的に許容し得る還元剤が含まれ、
薬理学的に許容し得る酸または塩基で適当に緩衝して上
記ｐＨ値に調節する。キットの内容物は凍結乾燥してあ
るのが好ましい。そのような他のバイアルキットにはま
た、グルコヘプトネート、グルコネート、マンニトー
ル、リンゴ酸塩、クエン酸塩または酒石酸塩などの交換
配位子が任意に含まれ、またジエチレントリアミン四酢
酸やエチレンジアミン四酢酸などの反応修飾剤も含まれ
ていてよい。可溶化剤(たとえば、α−、β−またはγ
−シクロデキストリン)、抗酸化剤(たとえば、アスコル
ビン酸)、充填剤(たとえば、ＮａＣｌ)などの他の添加
剤も、最終生成物の放射化学的純度や安定性を改善した
りキットの製造を助けるために必要である。
【００５７】マルチバイアルキットでは、その一つのバ
イアル中に、上記不安定なＴｃ(Ｖ)錯体を形成するのに
必要なパーテクネテート以外の成分が含まれる。使用す
る配位子の量および種類、緩衝ｐＨおよび還元剤の量お
よび種類は、生成すべき交換配位子の性質に大きく依存
する。適当な条件は、当業者にはよく知られている。こ
のバイアルにパーテクネテートを加え、適当な時間をみ
はからって、このバイアルの内容物を第二のバイアルに
加える。第二のバイアルには、低酸素症局在性残基およ
びその最適ｐＨに調節するための適当な緩衝液が含まれ
ている。約５分から６０分間反応させた後、本発明の錯
体が生成する。このマルチバイアルキットにおいても、
両方のバイアル中の内容物を凍結乾燥するのが有利であ
る。単一バイアルキットに記載したように、最終生成物
の放射化学的純度や安定性を改善したりキットの製造を
助けるために他の添加剤が必要である。
【００５８】本発明の錯体は、濃縮塊またはゆっくりと
した注入静脈内注射により宿主に投与することができ
る。注射する量は、当該技術分野で知られているよう
に、所望の使用目的(たとえば有用な診断造影や所望の
放射線療法効果を得たりする)により決定される。本発
明の好ましい錯体は、低酸素症局在性残基が低酸素症媒
体ニトロヘテロ環基であるものである。最も好ましいの
は、低酸素症局在性残基が２−ニトロインミダゾールま
たはその誘導体であるものである。
【００５９】本発明の錯体において、好ましい(Ａ)pは
アルキル、オキサアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
ロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、ア
リールアルキルアミド、アルキルアミド、アルキルアミ
ンおよび(アルキルアミン)アルキルである。最も好まし
い(Ａ)pは、−(ＣＨ2)1-5−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−、
【化７９】 で示される基、−(ＣＨ2)2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2−、式：
【化８０】 で示される基、−(Ａ3−Ｏ−Ａ3')1-3−および−(Ａ3−
ＮＨ−Ａ3')1-3(式中、Ａ3およびＡ3'は同じかまたは異
なるアルキル)より選ばれたものである。
【００６０】本発明の好ましい錯体は、式：
【化８１】 または式：
【化８２】 (式中、Ｍ1はテクネチウム、Ｍ2はテクネチウムまたは
レニウム、少なくとも一つのＲ基は−(Ａ)p−Ｒ2であ
る)で示される化合物である。
【００６１】
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。実施例１ ３,３,９,９−テトラメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−
イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−２,
１０−ジオンジオキシム：
【００６２】Ａ．Ｎ−(ジメチルアリル)−２−ニトロイ
ミダゾール：重炭酸ナトリウム(０.４２ｇ、５０ミリモ
ル)およびジメチルアリルブロマイド(３.２８ｇ、２２
ミリモル)を、乾燥アセトニトリル(１０ｍｌ)中の２−
ニトロイミダゾール(２.２６ｇ、２０ミリモル)の懸濁
液に加えた。この混合物を還流下に１６時間撹拌した。
溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し
た。この溶液を濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を除去して油状物を得、これを石油エーテル
(３５〜５０℃)から再結晶させた。 収量：１.８３ｇ、融点：４８〜４９℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：７.２４(ｓ、１Ｈ)、７.２
２(ｓ、１Ｈ)、５.４６(ｍ、１Ｈ)、５.１(ｄ、２Ｈ)、
１.９１(ｓ、３Ｈ)および１.９０(ｓ、３Ｈ）
【００６３】Ｂ．３−クロロ−３−メチル−１−（２−
ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−２−ニトロソブ
タン：０℃の亜硝酸イソアミル(１.１８ｇ、１０ミリモ
ル)中の標記Ａ化合物(１.８１ｇ、１０ミリモル)の撹拌
懸濁液に、激しく撹拌しながら濃塩酸(１ｍｌ、１０ミ
リモル)をゆっくりと加えた。この溶液を室温に戻し、
この温度で４〜６時間撹拌した。沈澱した固体を濾過
し、エタノールで充分に洗浄し、乾燥させた。 収量：０.３１ｇ、融点：１０２〜１０８℃(分解)1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１１.９(ｓ、１Ｈ)、
７.２５(ｓ、１Ｈ)、７.０５(ｓ、１Ｈ)、５.４５(ｓ、
２Ｈ)および１.８(ｓ、６Ｈ)
【００６４】Ｃ．Ｎ−(３−アミノプロピル)−１−アミ
ノ−１,１−ジメチル−２−ブタノンオキシム：メタノ
ール(２０ｍｌ)中の３−クロロ−３−メチル−２−ニト
ロイソブタン(２.７２ｇ、２０ミリモル)[バシアン(Ｅ.
Ｇ.Ｖassian)らのＩnorg.Ｃhem.,１９６７；６：２０４
３〜２０４６に従って調製]の懸濁液を、乾燥メタノー
ル(１５ｍｌ)中の１,３−ジアミノプロパン(８.８ｇ、
１２０ミリモル)の溶液に滴下した。ジアミンの添加の
間、反応混合物を０〜５℃で撹拌した。添加後、反応混
合物を室温とし、ついで還流下で６時間加熱した。メタ
ノールを蒸留により除去し、残渣を水で処理し、氷中で
冷却した。
【００６５】この固体を濾過し、氷冷水で洗浄した。１
０％水酸化ナトリウムで濾液のｐＨを１１に調節し、つ
いで減圧下で蒸発乾固させた。ガム状の固体をイソプロ
ピルエーテルで繰返し抽出し、コンバインした濾液を冷
却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状残渣を
１：１ 熱エーテル／ヘキサンで再び抽出した。コンバ
インした抽出物を冷却し、再び濾過した。溶媒を蒸発さ
せて半固体を得、これをヘキサン／エーテルから２回再
結晶させて無色固体を得た。 収量：１.８ｇ、融点：７２〜７４℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２.６(ｔ、２Ｈ)、２.
３(ｔ、２Ｈ)、１.８(ｓ、３Ｈ)、１.５(ｍ、２Ｈ)およ
び１.２(ｓ、６Ｈ)
【００６６】Ｄ．３,３,９,９−テトラメチル−１−(２
−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザ
ウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム：ジエチルイ
ソプロピルアミン(２.６ｇ、２０ミリモル)および標記
Ｂ化合物(２.４７ｇ、１０ミリモル)を、乾燥ジクロロ
メタン(１５ｍｌ)中の標記Ｃ化合物(２.０ｇ、１２ミリ
モル)の溶液に加えた。得られた混合物を窒素下で１６
時間還流した。この反応混合物を無水エーテル(１５ｍ
ｌ)で希釈し、沈澱した固体を濾過し、熱１：１ エーテ
ル／ジクロロメタンで数回充分に洗浄した。乾燥させた
固体を粉末とし、５℃の水(２５ｍｌ)で１０分間撹拌し
た。ＨＰＬＣ分析で１つのみのピークが観察されるよう
になるまで、不溶性の物質を濾去し、氷冷水で数回洗浄
した。空気乾燥を数時間行った後、生成物を薄黄色の固
体として得た。
【００６７】収量：１.２７ｇ、融点：１４６〜１４８
℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：７.４(ｓ、１Ｈ)、７.１８
(ｓ、１Ｈ)、５.４(ｓ、２Ｈ、ＮＩ−ＣＨ2)、２.４
(ｑ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、１.９(ｓ、３Ｈ、Ｎ＝Ｃ−Ｃ
Ｈ3)、１.６(ｍ、２Ｈ、Ｃ−ＣＨ2−Ｃ)、１.３５(ｓ、
６Ｈ、ジェミナルジメチル)および１.３(ｓ、６Ｈ、ジ
ェミナルジメチル) ＭＳ：３８４(Ｍ＋Ｈ)および４０１(Ｍ＋ＮＨ4) 元素分析値(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ4・２.５Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４７.３３、Ｈ７.２０、Ｎ２４.１５ 実測値(％)：Ｃ４７.２６、Ｈ７.２４、Ｎ２２.５８
【００６８】実施例２ ３,３,９,９−テトラメチル−１−(４−ニトロ−１Ｈ−
イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−２,
１０−ジオンジオキシム： Ａ．Ｎ−(ジメチルアリル)−４−ニトロイミダゾール：
乾燥ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中の４(５)−ニト
ロイミダゾール(５.６５ｇ、５０ミリモル)の溶液を無
水重炭酸ナトリウム(８.３ｇ、１００ミリモル）で処理
し、１５分間撹拌した。この反応混合物に室温にて４−
ブロモ−２−メチル−２−ブテンを滴下し、窒素下、５
０〜６０℃で１６時間撹拌した。ジメチルホルムアミド
を減圧下で除去し、残渣をエーテル（１００ｍｌ)中に
取った。エーテル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。エーテルを蒸発させて油状物を得、これを石
油エーテル(５×２５ｍｌ)で繰返し洗浄した。得られた
薄赤色の油状物はＴＬＣで均一であり、さらに精製する
ことなく次の工程に用いた。 収量：７.９５ｇ1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.７(ｓ、３Ｈ、Ｍｅ)、
１.７５(ｓ、３Ｈ、Ｍｅ)、４.６(ｄ、２Ｈ、Ｎ−Ｃ
Ｈ2)、５.４(ｔ、１Ｈ、オレフィンのＨ)、７.５(ｓ、
１Ｈ、イミダゾールのＨ)および７.８(ｓ、１Ｈ、イミ
ダゾールのＨ) ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+１８２
【００６９】Ｂ．３−クロロ−３−メチル−１−(４−
ニトロ−１Ｈ−イミダオゾ−１−イル)−２−ニトロソ
ブタン：ジクロロメタン中の標記Ａオレフィン(７.９
ｇ、４０ミリモル)および亜硝酸イソアミル(５.３ｇ、
４５ミリモル)の溶液を０℃に冷却し、０〜５℃に保ち
ながら、濃塩酸(５ｍｌ、５０ミリモル)を滴下して処理
した。出発物質のオレフィンがすべてなくなるまで(Ｔ
ＬＣによる、約２時間)、この反応混合物を撹拌した。
沈澱した固体を濾去し、エタノールで洗浄し、室温にて
１６時間真空乾燥させた。生成物をさらに精製すること
なく用いた。 収量：０.６ｇ、融点：１２０〜１２２℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１.９(ｓ、６Ｈ、ジェ
ミナルジメチル)、５.１８(ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、７.
９４(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ)、８.３２(ｓ、１
Ｈ、イミダゾールのＨ)および１２.２４(ｓ、１Ｈ、Ｎ
−ＯＨ) ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+２４７
【００７０】Ｃ．３,３,９,９−テトラメチル−１−(４
−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザ
ウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム：乾燥ジクロ
ロメタン(５ｍｌ)中の実施例１標記Ｃ化合物(０.３５６
ｇ、２ミリモル)の溶液にジエチルイソプロピルアミン
(０.３６ｇ、２ミリモル)を加え、ついで固体の標記Ｂ
クロロオキシム(０.４４６ｇ、１.８ミリモル)を加え、
混合物を窒素下で撹拌しながら１６時間還流した。得ら
れた粗製の生成物をフラッシュシリカゲル上に吸着さ
せ、クロマトグラフィーにかけた。ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ
ｌ2(１５：８５)で溶出してガム状物質を得、これをイ
ソプロピルエーテルおよびアセトンから３回再結晶させ
て無色固体を得た。
【００７１】収量：０.０６ｇ、融点：１５２〜１５４
℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ：１.１７(ｓ、６Ｈ、２Ｃ
Ｈ3)、１.２６(ｓ、６Ｈ、２ＣＨ3)、１.４１(ｍ、Ｎ−
ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ、２Ｈ)、１.７６(ｓ、３Ｈ、Ｎ＝Ｃ
−ＣＨ3)、２.２６(ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、４.９８
(ｓ、２Ｈ、イミダゾールのＮ−ＣＨ2)、７.９(ｓ、１
Ｈ、イミダゾールのＨ)、８.２９(ｓ、１Ｈ、イミダゾ
ールのＨ)、１０.４２(ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＯＨ)および１
１.６３(ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＯＨ) 元素分析値(Ｃ16Ｈ29Ｎ7Ｏ4・Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４８.９６、Ｈ７.４５、Ｎ２４.９８ 実測値(％)：Ｃ４９.１１、Ｈ７.４９、Ｎ２４.７６
【００７２】実施例３ ４,４,１０,１０−テトラメチル−１−(２−ニトロ−１
Ｈ−イミダゾ−１−イル)−５,９−ジアザドデカン−
３,１１−ジオンジオキシム：Ａ．Ｎ−(４−メチルペン
ト−３−エン−１−イル)−２−ニトロイミダゾール：
乾燥ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)中の２−ニトロイ
ミダゾール(３.０ｇ、２７ミリモル)の溶液に無水重炭
酸ナトリウム(４.２ｇ、５０ミリモル)を加え、ついで
５−ブロモ−２−メチル−２−ペンテン(５.０ｇ、３
０.６７ミリモル)を加えた。この反応混合物を窒素下で
撹拌しながら６０〜７０℃に１６時間加熱した。溶媒の
ジメチルホルムアミドおよび未反応のブロマイドを５０
〜６０℃にて減圧(＜１ｍｍ)除去してペーストを得、こ
れを水(５０ｍｌ)中に溶解し、酢酸エチル(５×５０ｍ
ｌ)で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、
濃縮して褐色の油状物を得、これを石油エーテル(沸
点：４０〜６０℃)から再結晶させて黄色の固体を得
た。
【００７３】収量：４.８ｇ、融点：５１〜５２℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.５５(ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ3)、１.７５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)、２.７(ｑ、２Ｈ、オ
レフィンのＣＨ2)、４.５(ｔ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、５.
２(ｔ、１Ｈ、オレフィンのＨ)、７.１(ｓ、１Ｈ、イミ
ダゾールのＨ)、７.２(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ) ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+１９６、[Ｍ＋ＮＨ4]+２１３
【００７４】Ｂ．４−クロロ−４−メチル−１−(２−
ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−３−ニトロソペ
ンタン：ジクロロメタン(５ｍｌ)中の標記Ａオレフィン
(２.１７ｇ、１２ミリモル)の氷冷溶液に亜硝酸イソア
ミル(１.４ｇ、１２ミリモル)を加え、反応混合物の温
度を０℃未満に保持しながら、濃塩酸を滴下して処理し
た。さらに２時間撹拌した後、生成した固体を濾過によ
り単離し、氷冷エタノールで洗浄した。薄黄色の生成物
を真空乾燥させ、さらに精製することなくつぎの工程に
用いた。
【００７５】収量：１.７ｇ、融点：１０５〜１０７℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１.７(ｓ、６Ｈ、ジェ
ミナルジメチル)、２.９(ｔ、２Ｈ、オキシムのＣ
Ｈ2)、４.７(ｔ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、７.１(ｓ、１Ｈ、
イミダゾールのＨ)および７.５(ｓ、１Ｈ、イミダゾー
ルのＨ) ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+２６１、[Ｍ＋ＮＨ4]+２７８
【００７６】Ｃ．４,４,１０,１０−テトラメチル−１
−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−５,９−
ジアザドデカン−３,１１−ジオンジオキシム：乾燥テ
トラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の実施例１標記Ｃ化合物
(０.８６ｇ、５ミリモル)の溶液に重炭酸ナトリウム
(０.４２ｇ、５ミリモル)を加え、ついで反応混合物を
標記Ｂ化合物(１.３ｇ、５ミリモル)で処理した。この
混合物を還流下で撹拌しながら６時間加熱した。この溶
液の容量を約５ｍｌに減少させ、得られた粗製の生成物
をフラッシュシリカゲル(５ｇ)で処理し、ついで真空乾
燥して自由流動性(free flowing)粉末とした。この粉末
をシリカゲルカラム上に負荷し、３回クロマトグラフィ
ーを行った。生成物をジクロロメタン／メタノール
(９：１)で低融点固体として溶出した。
【００７７】収量：０.１３ｇ、融点：６５〜６７℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１.２(ｓ、１２Ｈ、４
ＣＨ3)、１.４５(ｍ、２Ｈ、５ＣＨ2)、１.８(ｓ、３
Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ3)、２.３(ｍ、４Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、２.
８５(ｔ、２Ｈ、＝Ｎ−ＣＨ2)、４.８(ｔ、２Ｈ、イミ
ダゾールのＮ−ＣＨ2)、７.２(ｓ、１Ｈ、イミダゾール
のＨ)、７.６(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ)、１０.４
(ｓ、１Ｈ、Ｎ−ＯＨ)、１０.８５(ｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｏ
Ｈ) ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+３９８ 元素分析値(Ｃ17Ｈ31Ｎ7Ｏ4として) 計算値(％)：Ｃ５１.３７、Ｈ７.８６、Ｎ２４.６７ 実測値(％)：Ｃ５１.８９、Ｈ７.８９、Ｎ２３.２７
【００７８】実施例４ ６−ヒドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１−(２
−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザ
ウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム：Ａ．Ｎ−(３
−アミノ−２−ヒドロキシプロピル)−１−アミノ−１,
１−ジメチル−２−ブタノンオキシム：メタノール(７
５ｍｌ)中の１,３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン
(１４ｇ、０.１５５モル)の冷(０℃)溶液に３−クロロ
−３−メチル−２−ニトロソブタン(６.７５ｇ、０.０
５モル)を少しずつ加えた。添加後、反応混合物を室温
に温め、還流下で１２時間加熱した。メタノールを回転
エバポレータ上で除去した。残渣をメタノール性アンモ
ニアで中性にした。過剰のメタノールを回転エバポレー
タ上で除去した。残渣をジオキサン−水(２：１、３０
０ｍｌ)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。この混合物
に炭酸ナトリウム(３１.８ｇ、０.３モル)を加え、つい
でジ−ｔ−ブチルジカーボネート(６５.４７ｇ、０.３
モル)を加えた。反応混合物を０℃にて２時間、室温に
て６時間撹拌した。
【００７９】ジオキサンおよび水を回転エバポレータ上
で除去し、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。酢酸エチルを回転エバポレータ上で除去し、残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ヘキサン
／酢酸エチル ５０：５０)。ジ−ｔ−Ｂｏｃ−１,３−
ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンが早いフラクション
中に溶出した。これらフラクションを回収し、溶媒を蒸
発させて濃い油状物を得た(収量：４.９ｇ)。これを室
温でメタノール−塩酸(２５ｍｌ)で２時間処理した。メ
タノールを減圧下で除去し、得られた固体をメタノール
性アンモニアで中性にして生成物を白色固体として得
た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
収量：３.９８ｇ1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.５４(ｓ、６Ｈ、Ｃ(Ｃ
Ｈ3)2)、１.８０(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)、２.９２〜３.３２
(ｍ、４Ｈ、ＣＨ2)、４.１８(ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＨ)
【００８０】Ｂ．６−ヒドロキシ−３,３,９,９−テト
ラメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イ
ル)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオ
キシム塩酸塩：アセトニトリル(１０ｍｌ)中の標記Ａ化
合物(１.４ｇ、０.００７５モル)およびジイソプロピル
エチルアミン(１ｇ、０.００７８モル)のスラリーに実
施例１標記Ｂ化合物(１.６ｇ、０.００６５モル)を加
え、混合物を室温にて２４時間撹拌した。アセトニトリ
ルを回転エバポレータ上で除去し、得られた濃黄色の油
状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ(９：１)およびＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3
ＯＨ(９：２))。生成物を含有するフラクションをコン
バインし、溶媒を蒸発して濃い油状物を得た。この油状
物の1Ｈ ＮＭＲにより生成物およびジイソプロピルエチ
ルアミンの存在が示された。この油状物を真空下で１２
時間放置した。ついで、この濃い油状物を塩化メチレン
で数回トリチュレートしてジイソプロピルエチルアミン
を除去した。ついで、残渣を水中に溶解し、凍結乾燥し
た。
【００８１】収量：０.６５ｇ、融点：１１４〜１１５
℃1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.３３、１.４４および１.８８
(ｓ、１５Ｈ、ＣＨ3)、２.４２〜２.９２(ｍ、４Ｈ、Ｃ
Ｈ2)、３.９０(ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＨ)、５.３４(ｓ、２
Ｈ、ＣＨ2Ｎ)、７.１４および７.３１(ｓ、２Ｈ、Ｃ＝
ＮおよびＣ＝Ｃ) ＭＳ：計算値４００.２３０８、実測値４００.２２９８
【００８２】実施例５ ３,３,９,９−テトラメチル−６−((２−ニトロ−１Ｈ
−イミダゾ−１−イル)アセトアミド)−４,８−ジアザ
ウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム：Ａ．(Ｎ,Ｎ'
−ビス−ｔ−Ｂｏｃ)−２−メシロキシプロパン−１,３
−ジアミン：塩化メチレン中の１.３−ビス−Ｎ−ｔ−
Ｂｏｃ−２−ヒドロキシプロパン(１４.５ｇ、０.０５
モル)およびトリエチルアミン(６.０７ｇ、８.５ｍｌ)
の氷冷(０℃)溶液にメタンスルホニルクロライド(６.０
１ｇ、４.１ｍｌ、０.０５２モル)を４５分かけて加え
た。ついで、反応混合物を０℃で１時間、室温で１２時
間撹拌した。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を濾去
し、濾液を減圧下で蒸発乾固した。残渣を水中に注い
だ。得られた固体を濾過により単離し、空気乾燥し、さ
らに精製することなくつぎの工程に用いた。
【００８３】収量：１８ｇ、融点：１３９〜１４０℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４１(ｓ、１８Ｈ)、３.
０８(ｓ、３Ｈ)、３.３０(ｍ、２Ｈ)、３.４５(ｍ、２
Ｈ)、４.６５(ｍ、１Ｈ)、５.１５(ｂｓ、２Ｈ)
【００８４】Ｂ．１,３−ビス−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−
アジドプロパン：乾燥ジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)
中の標記Ａ化合物(９.２ｇ、０.０２５モル)の溶液にア
ジ化ナトリウム(６.５ｇ、０.１モル)を加え、混合物を
７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水中
に注いだ。沈澱した固体を濾過により単離し、水洗し、
空気乾燥した。収量：６.４５ｇ、融点：９０〜９１℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４５(ｓ、１８Ｈ)、３.
１５(ｍ、２Ｈ)、３.３５(ｍ、２Ｈ)、３.６４(ｍ、１
Ｈ)、５.０４(ｂｓ、２Ｈ)
【００８５】Ｃ．１,３−ビス−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−１,
２,３−トリアミノプロパン：メタノール(２５ｍｌ)中
の標記Ｂ化合物(６.５ｇ、０.０２０５モル)の溶液に１
０％パラジウム／炭素(１ｇ)を加え、５０ｐｓｉで１２
時間水素化した。触媒を濾去し、メタノールを回転エバ
ポレータ上で除去した。得られた油状物は放置すると固
体となった。収量：４.８２ｇ(８２％)、融点：９４〜
９６℃1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４２(ｓ、１８Ｈ、Ｂｏ
ｃ)、２.８９(ｍ、１Ｈ、ＣＨＮＨ2)、３.１２(ｍ、４
Ｈ、ＣＨ2)、５.２０(ｍ、２Ｈ、ＮＨ)
【００８６】Ｄ．１,３−ビス−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−２−
(２−ニトロイミダゾール−１−イル)アセトアミド−
１,３−ジアミノプロパン：ジメチルホルムアミド(２５
ｍｌ)中の２−(２−ニトロイミダゾール−１−イル)酢
酸(３.１ｇ、０.０１８モル)[ウエッブ(Ｐ.Ｗebb)らの
Ｊ.Ｌab.Ｃmpds.Ｒadiopharm.,１９９０；２８：２６５
〜２７１の記載に従って調製]の溶液にカルボニルジイ
ミダゾール(３.０８ｇ、０.０１９モル)を加えた。この
混合物を室温で４５分間撹拌した。１,３−ビス−Ｎ−
ｔ−Ｂｏｃ−２−アミノプロパン(５.３ｇ、０.０１８
モル)を加え、得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌
した。ジメチルホルムアミドを真空除去し、残渣を水で
処理した。生成した固体を濾過により単離し、空気乾燥
した。収量：６.５ｇ1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４４(ｓ、１８Ｈ)、２.
９０(ｍ、１Ｈ)、３.０８(ｍ、４Ｈ)、５.２４(ｂｓ、
２Ｈ)
【００８７】Ｅ．２−(２−ニトロイミダゾール−１−
イル)アセトアミド−１,３−ジアミノプロパン二塩酸
塩：標記Ｄ化合物(６.５ｇ)をメタノール／塩酸(２０ｍ
ｌ)中に溶解し、反応混合物を室温にて１時間撹拌し
た。乾燥エーテル(２００ｍｌ)を加えるとジアミン二塩
酸塩が沈澱した。収量：４.２５ｇ1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ中の二塩酸塩)δ：３.０８〜３.３５
(ｍ、４Ｈ)、４.５１(ｍ、１Ｈ)、５.３１(ｓ、２Ｈ)、
７.１９(ｓ、１Ｈ)、７.４３(ｓ、１Ｈ)1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ中の遊離塩基)δ：３.０１〜３.２８
(ｍ、４Ｈ)、４.４５(ｍ、１Ｈ)、５.２１(ｓ、２Ｈ)、
７.１５(ｓ、１Ｈ)、７.３９(ｓ、１Ｈ)
【００８８】Ｆ．３,３,９,９−テトラメチル−６−
((２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)アセトアミ
ド)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオン：乾
燥ジメチルホルムアミド(４０ｍｌ)中の標記Ｅ化合物
(４.２５ｇ、０.０１３５モル)のスラリーに、炭酸水素
ナトリウム(５.８８ｇ、０.０７モル)および２−ブロモ
−２−メチルブタン−３−オン(６.１ｇ、０.０７モル)
[プフライダラー(Ｗ.Ｐfleiderer)らのＡnn.Ｃhem.,１
９６６；９９：３００８〜３０２１の記載に従って調
製]を加えた。この反応混合物を４５℃で１２時間撹拌
した。この反応混合物に塩化メチレン(２００ｍｌ)を加
え、不溶性物質を濾去した。塩化メチレンを回転エバポ
レータ上で除去し、ジメチルホルムアミドを真空下で除
去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／メタノール(９：１)で溶出した。生成
物を含有するフラクションを回収した。溶媒を蒸発させ
て所望のジアミンジケトンを得た(収量：２.５６ｇ)。
生成物の試料をヘキサンから再結晶させて生成物を得た
(融点：９６〜９７℃)。
【００８９】1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.２２(ｄ、１２
Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)2)、２.１２(ｓ、６Ｈ、ＣＨ3)、２.３２
〜２.５８(ｍ、４Ｈ)、３.９(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、５.２
１(ｓ、２Ｈ)、７.１５(ｓ、１Ｈ)、７.３９(ｓ、１Ｈ) ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝４１１
【００９０】Ｇ．３,３,９,９−テトラメチル−６−
((２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)アセトアミ
ド)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオ
キシム：塩化メチレン(２ｍｌ)中の標記Ｆ化合物(５５
０ｍｇ、０.００１３３モル)の溶液にＯ−トリメチルシ
リルヒドロキシルアミン(１ｇ、１.２２ｍｌ、０.０１
モル)を加えた。反応混合物を室温で２４時間放置し
た。反応混合物にメタノール(２.０ｍｌ)を加え、溶媒
を回転エバポレータ上で除去した。得られた固体を水か
ら結晶化した。 収量：３２９ｍｇ、融点：７２〜７３℃1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.１２(ｓ、１２Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)
2）、１.７２(ｓ、６Ｈ、ＣＨ3)、２.２２〜２.４５
(ｍ、４Ｈ)、３.８(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、５.１(ｓ、２
Ｈ)、７.１５(ｓ、１Ｈ)、７.３９(ｓ、１Ｈ) ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝４４１ 元素分析値(Ｃ18Ｈ32Ｎ8Ｏ5として) 計算値(％)：Ｃ４９.０８、Ｈ７.３２、Ｎ２５.４４ 実測値(％)：Ｃ４９.４２、Ｈ７.５４、Ｎ２５.６５
【００９１】実施例５ａ ３,３,９,９−テトラメチル−６−((２−ニトロ−１Ｈ
−イミダゾ−１−イル)エチル)−４,８−ジアザウンデ
カン−２,１０−ジオンジオキシム： Ａ．ベンジル２−メチルスルホニルオキシエチルエーテ
ル：塩化メチレン(２００ｍｌ)中のベンジルオキシエタ
ノール(２５ｇ、０.１６５モル)の溶液にトリエチルア
ミン(１８ｇ、０.１７８モル)を加えた。この溶液を０
℃に冷却し、メタンスルホニルクロライド(１９.９５
ｇ、０.１７４モル)を０.５時間かけて滴下した。添加
完了後、反応混合物を０℃にてさらに１時間、室温にて
１２時間撹拌した。沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を
濾過し、乾燥エーテルで洗浄した。コンバインした濾液
および洗浄液を濃縮して濃い粘性の油状物(３７ｇ)とし
た。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：３.１５(ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ3)、３.８２(ｔ、２Ｈ)、４.５２(ｔ、３Ｈ)、４.６
７(ｓ、２Ｈ)および７.４２(ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ)
【００９２】Ｂ．ベンジル２−ブロモエチルエーテル：
アセトン(３００ｍｌ)中のリチウムブロマイド(８６.８
５ｇ、０.８モル)の溶液に標記Ａ化合物(３７ｇ、０.１
６モル)を加え、得られた溶液を穏やかな還流下で１２
時間加熱した。反応混合物を冷却し、アセトンを回転エ
バポレータ上で除去した。残渣をエーテル中に取り、水
で連続的に洗浄し、乾燥させた。エーテルを蒸発させて
液体を得、これを減圧下で蒸留して生成物(３２ｇ)を得
た。 沸点：９５℃／１.５ｍｍ1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：３.６０(ｔ、２Ｈ)、３.９
０(ｔ、３Ｈ)、４.７０(ｓ、２Ｈ)および７.４６(ｍ、
５Ｈ、Ａｒ−Ｈ)
【００９３】Ｃ．１−(２−ベンジルオキシエチル)マロ
ン酸ジエチル：ナトリウム(１.２ｇ、０.０５２ｇ原子)
から調製したナトリウムエトキシドのエタノール(３０
０ｍｌ)中の溶液にマロン酸ジエチル(８.０ｇ、０.０５
モル)を加えた。この溶液に標記Ｂ化合物(１０.７５
ｇ、０.０５モル)を滴下し、反応混合物を還流下で１２
時間加熱した。エタノールを回転エバポレータ上で蒸発
させ、残渣を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。エーテルを蒸発させて油状物を得
た。これを真空下で蒸留して生成物(９.５ｇ)を得た(沸
点：１８５℃／２ｍｍ)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.２１(ｔ、６Ｈ)、２.２
４(ｑ、２Ｈ)、３.５２(ｍ、３Ｈ)、４.１５(ｍ、４
Ｈ)、４.４５(ｓ、２Ｈ)および７.３１(ｍ、５Ｈ、Ａｒ
−Ｈ)
【００９４】Ｄ．１−(２−ベンジルオキシエチル)マロ
ンアミド：標記Ｃ化合物(９.０ｇ)をエタノール／水性
アンモニアで処理し、反応混合物を室温にて１２時間撹
拌した。溶媒を蒸発させて白色固体を得、これを水から
結晶化させて生成物(４.５ｇ)を得た(融点：１６５〜１
７０℃)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：１.９２(ｍ、２Ｈ)、
３.１４(ｔ、１Ｈ)、３.３５(ｍ、２Ｈ)、４.１２(ｓ、
２Ｈ)、７.０５(ｓ、２Ｈ)、７.２２(ｓ、２Ｈ)および
７.３４(ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ)
【００９５】Ｅ．１,３−ジアミノ−Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ−
Ｂｏｃ−２−ベンジルオキシエチルプロパン：乾燥テト
ラヒドロフラン(５００ｍｌ)中の標記Ｄ化合物(２８.０
ｇ、０.１１８モル)のスラリーにＢＨ3−ＴＨＦ錯体(１
Ｍ、７５０ｍｌ)を１時間かけて加え、反応混合物を室
温で４８時間撹拌した。水を滴下して過剰のボランを分
解した。溶液が酸性になるまで希塩酸を加えた。テトラ
ヒドロフランを回転エバポレータ上で除去した。残渣を
ジオキサン−水(２：１、５００ｍｌ)中に懸濁した。炭
酸ナトリウム(３１.８ｇ、０.３モル)を加え、混合物を
０℃に冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(５８.
９ｇ、０.２７モル)を加え、混合物を０℃で２時間、室
温で１２時間撹拌した。ジオキサン／水を回転エバポレ
ータ上で除去し、残渣を水で処理した。粗製の生成物を
酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。酢酸エチルを回転エバポレータ上で除去し、得ら
れた濃い油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かけて(ヘキサン／酢酸エチル＝７：３)標記Ｅ化合物
(２７ｇ)を得た。
【００９６】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４１(ｓ、
１８Ｈ、ｔ−Ｂｏｃ)、１.５２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2Ｃ
Ｈ)、１.７２(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、２.９〜３.２(ｍ、４
Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2−ＮＨｔ−Ｂｏｃ)2)、３.６(ｍ、２
Ｈ、ＯＣＨ 2)、４.５(ｓ、２Ｈ、ＰｈＣＨ 2)、５.２
(ｍ、２Ｈ、ＮＨ)、７.３(ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ)
【００９７】Ｆ．１,３−ジアミノ−Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ−
Ｂｏｃ−２−ヒドロキシエチルプロパン：メタノール
(５０ｍｌ)中の標記Ｅ化合物(７.５ｇ)の溶液にパラジ
ウム／炭素(１０％、１ｇ)を加え、５０ｐｓｉで２４時
間水素化した。メタノールを回転エバポレータ上で除去
して、１,３−ビス−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−２−(２−ヒドロキシエチル)プロパンを白色固体(５
ｇ)として得た(融点：１０１〜１０２℃)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４５(ｓ、１８Ｈ、ｔ−
Ｂｏｃ)、１.６５(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、２.９〜３.２
(ｍ、６Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＮＨｔＢｏｃ)2およびＣＨ 2Ｃ
Ｈ)、３.７８(ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ2)、５.２(ｍ、２Ｈ、
ＮＨ）
【００９８】Ｇ．１，３−ジアミノ−Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ−
Ｂｏｃ−２−メシロキシエチルプロパン：塩化メチレン
(１５ｍｌ)中のヒドロキシエチル誘導体(３.５ｇ、０.
０１１２モル)の溶液にトリエチルアミン(１.３６ｇ、
１.８９ｍｌ、０.０１３４モル)を加え、混合物を０℃
に冷却した。メタンスルホニルクロライド(１.４３ｇ、
０.０１２５モル)を０.５時間かけてゆっくりと加え、
反応混合物を０℃で１時間、室温で１２時間撹拌した。
塩化メチレンを除去し、得られた固体をヘキサンから結
晶化して標記Ｇ化合物(３.９ｇ)を得た(融点：１０９〜
１１０℃)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.４１(ｓ、１８Ｈ、ｔ−
Ｂｏｃ)、１.５２(ｍ、２Ｈ、ＣＨ 2ＣＨ)、１.７２
(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、３.０(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)、３.１
(ｍ、４Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2−ＮＨ−ｔ−Ｂｏｃ)2)、４.４
５(ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ 2)、５.１５(ｍ、２Ｈ、ＮＨ)
【００９９】Ｈ．２−ブロモエチル−１,３−ジアミノ
−Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ−Ｂｏｃプロパン：アセトン(５０ｍ
ｌ)中の標記Ｇ化合物(１.９８ｇ、０.５モル)およびリ
チウムブロマイド(４.３４ｇ、０.０５モル)の溶液を室
温で２４時間撹拌した。アセトンを回転エバポレータ上
で除去して、標記Ｈ化合物を油状物(１.５ｇ)として得
た。この生成物をさらに精製することなく用いた。
【０１００】Ｉ．１,３−ジアミノ−Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ−
Ｂｏｃ−２−(２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−
イル)エチル)プロパン：乾燥アセトニトリル(５ｍｌ)中
の２−ニトロイミダゾール(０.５６ｇ、０.００５モル)
の懸濁液に水素化ナトリウム(０.１２ｇ、０.００５モ
ル)を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。アセト
ニトリルを真空下で除去し、残渣を乾燥ジメチルホルム
アミド(５.０ｍｌ)中に溶解した。このジメチルホルム
アミド溶液に標記Ｈ化合物(１.１４ｇ、０.００３モル)
を加え、混合物を１１０℃の油浴上で２時間加熱した。
混合物を冷却し、ジメチルホルムアミドを真空除去し
た。残渣を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化
メチレン溶液を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を回転エバポレータ上で除去した。得られた粗製の生成
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ヘキ
サン／酢酸エチル ５０：５０)。生成物を含有するフラ
クションを回収し、蒸発させて生成物を濃い黄色の油状
物として得た(放置すると固体となった)。収量：０.５
２ｇ
【０１０１】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.３５(ｓ、
１８Ｈ、Ｂｏｃ)、１.６(ｍ、２Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＣＨ
2Ｎ))、３.１２(ｍ、５Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＮＨ)2およびＣ
Ｈ)、４.５０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ(ＣＨ2ＣＨ 2Ｎ))、５.１
２(ｍ、２Ｈ、ＮＨ)、７.０および７.２５(ｓ、２Ｈ、
ＣＨ＝ＣＨ)
【０１０２】Ｊ．３,３,９,９−テトラメチル−６−
((２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)−
４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオン：標記Ｉ化
合物をメタノール／塩酸(２ｍｌ)で処理してｔ−Ｂｏｃ
保護基を除いた。メタノールを真空下で除去して二塩酸
塩を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：２.０(ｍ、２Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2Ｃ
Ｈ2Ｎ))、２.２０(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、３.１２(ｄ、４
Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＮＨ))、４.５０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ(ＣＨ2
ＣＨ 2Ｎ))、７.１０および７.４２(ｓ、２Ｈ、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ) この二塩酸塩をエタノール性アンモニアで中性にして、
得られたジアミン遊離塩基をさらに精製することなく用
いた。
【０１０３】上記ジアミン(０.２ｇ、１ミリモル)と重
炭酸ナトリウム(０.２５ｇ、３.０ミリモル)とのジメチ
ルホルムアミド(２.０ｍｌ)中の混合物に３−ブロモ−
３−メチルブタン−２−オン(０.５ｇ、３.０ミリモル)
を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。ジメチル
ホルムアミドを真空下で除去し、得られた粗製の生成物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(ＣＨ2Ｃ
ｌ2：ＣＨ3ＯＨ、９：１、８：２)。生成物を含有する
フラクションを回収し、蒸発させて標記Ｊ化合物(１１
０ｍｇ)を濃い油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.３３(ｄおよびｍ、１３Ｈ、
Ｃ(ＣＨ3)およびＣＨ)、１.８０(ｍ、２Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2
ＣＨ2Ｎ))、２.１９(ｓ、６Ｈ、ＣＨ3)、２.６５(ｍ、
４Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＮＨ))、４.４０(ｔ、２Ｈ、ＣＨ(Ｃ
Ｈ2ＣＨ 2Ｎ))、７.１０および７.３９(ｓ、２Ｈ、ＣＨ
＝ＣＨ)
【０１０４】Ｋ．３,３,９,９−テトラメチル−６−
((２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)−
４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシ
ム：ジケトン(６５ｍｇ)を乾燥塩化メチレン(０.５ｍ
ｌ)中に溶解し、トリメチルシリルヒドロキシルアミン
(０.３ｍｌ)で処理した。反応混合物を還流下で２４時
間加熱した。塩化メチレンを除去し、残渣をメタノール
で処理した。メタノールを蒸発させて生成物を濃いペー
ストとして得、これを水中に溶解し、凍結乾燥させて標
記Ｋ化合物(６２ｍｇ)を得た(融点：１７４〜１７６
℃)。
【０１０５】1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ：１.２(ｄおよび
ｍ、１３Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)およびＣＨ)、１.７５(ｓおよび
ｍ、８Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＣＨ2Ｎ)およびＣＨ3)、２.５５
(ｍ、４Ｈ、ＣＨ(ＣＨ 2ＮＨ))、４.３６(ｔ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ(ＣＨ2ＣＨ 2Ｎ))、７.０６および７.３４(ｓ、２Ｈ、
ＣＨ＝ＣＨ) ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝４１２+ 元素分析値(Ｃ18Ｈ35Ｎ7Ｏ4・４Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４４.７０、Ｈ７.３０、Ｎ２０.２９ 実測値(％)：Ｃ４５.０８、Ｈ７.１４、Ｎ２０.１８
【０１０６】実施例５ｂ ５,８−ジアザ−１,２−ジチア−５−(２−(２−ニトロ
−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)−３,３,１０,１
０−テトラメチルシクロデカン： Ａ．５,８−ジアザ−１,２−ジチア−３,３,１０,１０
−テトラメチルシクロデカン：エタノール(５００ｍｌ)
中の５,８−ジアザ−１,２−ジチア−５−３,３,６,６
−テトラメチルシクロデカ−４,８−ジエン(９.２ｇ、
４０ミリモル)[カング(Ｈ.Ｆ.Ｋung)、モルナー(Ｍ.Ｍo
lner)、ビリングズ(Ｊ.Ｂillings)、ウイックス(Ｒ.Ｗi
cks)、ブラウ(Ｍ.Ｂlau)の「シンセシス・アンド・バイ
オディストゥリビューション・オブ・ニュートラル・リ
ピッド−ソルブル・Ｔｃ−９９ｍ・コンプレックシズ・
ザット・クロス・ザ・ブラッド−ブレイン−バリヤー
(Ｓynthesisand Ｂiodistribution of Ｎeutral Ｌipid
−Ｓoluble Ｔｃ−９９ｍ Ｃomplexes that Ｃross the
Ｂlood−Ｂrain−Ｂarrier)」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,１９８
４；２５：３２６〜３３２により報告されたもの]の溶
液に、室温にて撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
(９.１２ｇ、０.２４モル)を約２時間かけて少しずつ加
えた。反応混合物を室温にてさらに２０時間撹拌した。
【０１０７】減圧下でエタノールを除去し、得られた粗
製の生成物をフラッシュシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーにかけた。ジクロロメタン／メタノール
(９：１)で溶出して環化生成物[レバー(Ｓ.Ｚ.Ｌever)
の「コレクション：デザイン、プレパレーション・アン
ド・バイオディストゥリビューション・オブ・ア・テク
ネチウム−９９ｍ・トリアミンジチオール・コンプレッ
クス・トゥ・アセス・リージョナル・セレブラル・ブラ
ッド・フロウ(Ｃorrection：Ｄesign，Ｐreparationand
Ｂiodistribution of a Ｔechnetium−９９ｍ Ｔriami
nedithiol Ｃomplexto Ａssess Ｒegional Ｃerebral
Ｂlood Ｆlow)」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,１９８７；２８：１
０６４〜１０６５に記載]を得、ついでジクロロメタン
／メタノール／アンモニア(９：１：０.１)でさらに溶
出を続けて所望のジアミンを得た。生成物を石油エーテ
ルから再結晶させて無色の固体を得た。収量：０.６６
ｇ、融点：５８〜６０℃
【０１０８】Ｂ．５,８−ジアザ−１,２−ジチア−５−
(２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)
−３,３,１０,１０−テトラメチルシクロデカン：乾燥
アセトニトリル(１０ｍｌ)中の標記Ａ化合物(０.６６
ｇ、２.８２ミリモル)の溶液にセライト上のフッ化カリ
ウム(０.８２ｇ、１４.１ミリモル)を加え、反応混合物
を５分間撹拌した。ブロモエチルニトロイミダゾール
(０.６５ｇ、２.８２ミリモル)[ハイムブルック(Ｄ.Ｃ.
Ｈeimbrook)、シアム(Ｋ.Ｓhyam)、サートレリ(Ａ.Ｃ.
Ｓartorelli)の「ノベル・１−ハロアルキル−２−ニト
ロイミダゾール・バイオリダクティブ・アルキレーティ
ング・エージェンツ(Ｎovel １−haloalkyl−２−nitro
imidazole Ｂioreductive Ａlkylating Ａgents)」、Ａn
ti−Ｃancer Ｄrug Ｄesign、１９８８、２：３３９〜
３５０]を加え、窒素下、還流下で１６時間撹拌した。
【０１０９】ブロモエチルニトロイミダゾール(０.２２
ｇ、１ミリモル)をさらに加え、ついでセライト上のフ
ッ化カリウム(０.３ｇ、５ミリモル)を加え、還流撹拌
をさらに２４時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を水(２０ｍｌ)で処理した。溶液のｐＨを重炭酸ナトリ
ウムで≧８に調節した。この溶液をジクロロメタン(５
×２０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して
半固体を得、これをフラッシュシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけた。ジクロロメタン中の５％メタノー
ルで溶出して油状物を得た(ＴＬＣで均一であった)。収
量：０.０６５ｇ
【０１１０】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：１.１、１.
３、１.３５および１.４５(４ｓ、１２Ｈ、ジェミナル
ジメチル)、２.５〜３.２(ｍ、１０Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、
３.９(ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ)、４.５(ｍ、２Ｈ、イミダゾ
ールのＣＨ2)、７.１(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ)お
よび７.４(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ) ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]+＝３７４ ＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール ９：１、シリカゲ
ル)：Ｒｆ＝０.３８ＨＰＬＣ：単一ピーク、Ｒｔ＝１
０.０６分、ダイナマックスＣ18カラム(２５ｃｍ×０.
４６ｃｍ)を用いたＵＶ検出(２３０ｎｍ)、アセトニト
リルおよび水(０.１％トリフルオロ酢酸含有)の勾配溶
出
【０１１１】実施例６ [99Ｔｃ]オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−(２
−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザ
ウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト]−(３−)−
Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)：ＮＨ4 99ＴｃＯ4
(２６.６ｍｇ、０.１４８ミリモル)を食塩水(４ｍｌ)に
溶解した。実施例１の標記化合物(８６.４ｍｇ、０.２
２５ミリモル)を食塩水(１０ｍｌ)(３滴の３Ｍ塩酸を含
有)に溶解し、この溶液のｐＨを水酸化ナトリウム溶液
で６.３に調節した。配位子の溶液とパーテクネテート
の溶液を混合した。０.１Ｍ炭酸水素ナトリウム(５ｍ
ｌ)を加え、水酸化カリウムでｐＨ８.５〜９.０に調節
した。ジエチルエーテル(６０ｍｌ)を加え、ついで食塩
水(５ｍｌ)中の酒石酸第一スズ(８３.６ｍｇ、０.３１
３ミリモル)の懸濁液を滴下した。反応混合物を１０分
間撹拌した。エーテル層を分離し、水性層をエーテルの
幾つかのアリコートで抽出した(生成物の黄色がエーテ
ル層中に観察されなくなるまで)。
【０１１２】コンバインしたエーテルのアリコート(１
１０ｍｌ)を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポ
レータ上で２ｍｌに減少させた。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液として
エーテルを使用)。溶媒を除去して容量を〜１ｍｌと
し、−１８℃のフリーザー中で一夜貯蔵した。中間の明
るさのオレンジ色の結晶を得た。これらを濾過により分
離し、冷エーテルで洗浄し、４時間真空乾燥させた。収
量：２５.８ｍｇ1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ2Ｃｌ2)δ：１.３９〜１.４９(ｍ、１
２Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)2)、１.７３〜１.７７(ｍ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ)、２.３３(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)、２.３５〜２.４１
(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)、３.３４〜３.４０(ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ2)、３.４６〜３.５１(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)、５.６３〜
５.７３(ｍ、２Ｈ、ＣＨ2)、７.０９(ｓ、１Ｈ、イミダ
ゾールのＣＨ)、７.４７(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＣ
Ｈ) ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９６、(Ｍ−Ｈ)-＝４９４ 元素分析値(Ｃ16Ｈ26Ｎ7Ｏ5Ｔｃとして) 計算値(％)：Ｃ３８.７９、Ｈ５.２９、Ｎ１９.７９ 実測値(％)：Ｃ３９.２１、Ｈ５.６０、Ｎ１９.４７
【０１１３】実施例６ａ [99Ｔｃ]オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−(４
−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザ
ウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト]−(３−)−
Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)：[Ｎ(ブチル)4]
ＴｃＯＣｌ4 -(４５.５ｍｇ、０.０９１ミリモル)[コッ
トン(Ｆ.A.Ｃotton)、デービッスン(Ａ.Ｄavison)、デ
イ(Ｖ.Ｄay)らのＩnorg.Ｃhem.,１９７９、１８、３０
２４の方法により調製]の撹拌溶液にメタノール(１ｍ
ｌ)および正味のエチレングリコール(１２０μｌ)を加
え、ついでメタノール中の０.７５Ｍ酢酸ナトリウム
(１.２ｍｌ)を加えた。実施例２の配位子(すなわち、
３,３,９,９−テトラメチル−１−(４−ニトロ−１Ｈ−
イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−２,
１０−ジオンジオキシム)(５３.６ｍｇ、０.１４ミリモ
ル)を加えると、紫色の溶液が濃い黄−オレンジ色にな
った。３分後、塩化メチレン(１０ｍｌ)を加え、反応液
を回転エバポレータによりストリッピングしてオレンジ
色の油状物とした。
【０１１４】この錯体をシリカゲルカラム(塩化メチレ
ンで条件付けし、溶出)中に通すことにより精製した。
赤−オレンジ色のバンドを蒸発させて油状物とし、ヘキ
サン(１５ｍｌ)でトリチュレートして固体とし、この固
体を単離し、一夜真空乾燥させて標記化合物(３０.３ｍ
ｇ)を得た。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９６；(Ｍ＋Ｈ−４−ニトロイミダ
ゾール)+＝３８３；(Ｍ−Ｈ)-＝４９４1 Ｈ ＮＭＲ(Ｃ6Ｄ6)δ：１.４〜１.６(ｍ、１２Ｈ、Ｃ
Ｈ3)、１.７５(ｍ、１Ｈ、ＣＣＨ2Ｃ)、２.４(ｍ、１
Ｈ、ＣＣＨ2Ｃ)、２.３４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｃ＝Ｎ)、
３.３５(ｔ、１Ｈ、ＮＣＨ2)、３.５(ｍ、１Ｈ、ＮＣＨ
2)、４.９(ｄ、１Ｈ、イミダゾールのＮＣＨ2、Ｊ＝１
４Ｈｚ)、５.３(ｄ、１Ｈ、イミダゾールのＮＣＨ2、Ｊ
＝１４Ｈｚ)、７.７(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＮＣＨ
Ｃ)、８.１(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＮＣＨＣ)、１
８.１(ｂｒ、Ｏ..Ｈ..Ｏ)
【０１１５】実施例６ｂ [99Ｔｃ]オキソ[[６−ヒドロキシ−３,３,９,９−テト
ラメチル−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−
４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマ
ト]−(３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)：
[Ｎ(ブチル)4]ＴｃＯＣｌ4 -(５７.５ｍｇ、０.１１５ミ
リモル)の撹拌溶液にメタノール(１ｍｌ)および正味の
エチレングリコール(１５０μｌ)を加え、ついでメタノ
ール中の０.７５Ｍ酢酸ナトリウム(１.５ｍｌ)を加え
た。実施例４の配位子(６０ｍｇ、０.１３ミリモル)を
加えると、紫色の溶液が濃い黄−褐色になった。５分
後、溶媒を回転エバポレータで除去して黄−褐色の油状
物を得た。この油状物を１.５×６ｃｍのシリカゲルカ
ラム上に負荷し、カラムのヘッドで不純物バンドから主
要生成物が充分に分離されるまで塩化メチレンで溶出し
た。
【０１１６】カラムのヘッドを除き(廃棄)、カラムから
生成物(非常に広いバンドとして)を１０％メタノール／
９０％塩化メチレンで溶出した。溶媒を除去し、生成物
を最少量の塩化メチレン中に再溶解し、飽和塩化ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶離液とし
てＡＣＮ：ＣＨ2Ｃｌ2(１：１)を用いて再びクロマトグ
ラフィーにかけた。溶媒を蒸発させてオレンジ色の油状
物を得、これを生成物が固化するまでヘキサンでトリチ
ュレートした。固体を吸引濾過により単離し、ヘキサン
で濯ぎ、一夜真空乾燥させた。純粋な標記錯体の収量は
８.４ｍｇであった。ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１２、(Ｍ−
Ｈ)-＝５１０、ＩＲ(ＫＢｒ)：９２２ｃｍ-1、Ｔｃ＝０
【０１１７】実施例７ 99m Ｔｃ錯体の調製：実施例１〜５の配位子の99mＴｃ錯
体を調製するため、下記一般法を用いた。１０ｍｌ容の
ガラスバイアル中で０.９％食塩水(２ｍｌ)および０.１
Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液(０.５ｍｌ)中に配位子
(２.５ｍｇ)を溶解した。99Ｍｏ／99mＴｃ発生機からの
溶出液(０.４ｍｌ)を加えた。バイアルをシールし、食
塩水中の酒石酸第一スズの飽和溶液(５０μｌ)をバイア
ルに加えた。バイアルを振盪して試薬を混合し、室温で
１０分間放置した。
【０１１８】必要な場合、ＰＲＰ−１樹脂を用いた単離
法[ジュリッソン(Ｓ.Ｊurisson)らの「クロロ→ヒドロキ
シ・サブスティチューション・オン・テクネチウム・Ｂ
ＡＴＯ[ＴｃＣｌ(ジオキシム)3ＢＲ]コンプレックシィ
ズ(Ｃhloro→Ｈydroxy Ｓubstitution on Ｔechnetium
ＢＡＴＯ[ＴｃＣｌ(dioxime)3ＢＲ]Ｃomplexes)」、Ｎuc
l.Ｍed.Ｂiol.,１８(７)、７３５〜７４４(１９９１)に
記載]により99mＴｃ錯体を他のキット成分から分離し
た。これによりエタノール溶液中の錯体を得た。エタノ
ールフラクションを窒素ガス下で通気乾燥させ、標準食
塩水中に再溶解した。
【０１１９】99mＴｃ錯体の放射化学純度をＨＰＬＣお
よび／またはＴＬＣにより決定した。ＨＰＬＣ分析は、
５μ１５ｃｍ ＰＲＰ−１カラム上、溶離液としてＡＣ
Ｎ／０.１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ ６５／３５ ｐＨ４.６(流速
１ｍｌ／分)およびインテグレーターに連結した放射測
定検出器を用いて行った。ＴＬＣ分析は、２つの２０ｃ
ｍ ＳＡＦ瞬間薄層クロマトグラフィー(ＩＴＬＣ)スト
リップ上で行った。５μｌの試料をこれらストリップの
開始部位に適用した。１つのストリップは食塩水で展開
し、もう１つはメチルエチルケトン(ＭＥＫ)で展開し
た。展開後、開始部位の１ｃｍ上部でストリップをカッ
トし、各切片をカウントした。％ＲＣＰの決定は、％Ｒ
ＣＰ＝ＭＥＫストリップの上部切片上の％−食塩水スト
リップの上部切片上の％として行った。99mＴｃ錯体の
ＲＣＰは一般に＞９２％であった。
【０１２０】実施例７ａ 99m Ｔｃ−酒石酸からの配位子交換による[99mＴｃ]オキ
ソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−(２−ニトロ−１
Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−
２,１０−ジオンジオキシマト]−(３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',
Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)の調製：水中の酒石酸二ナトリ
ウムの０.１Ｍ溶液(０.５ｍｌ)に生理食塩水(０.５ｍ
ｌ)を加えた。この混合物をクリンプシールした(crimp
−sealed)バイアルに入れ、窒素をパージして酸素を除
去した。これに新たに調製した塩化第一スズの溶液(５
μｌ)(脱気した１Ｎ ＨＣｌ中に２ｍｇ／ｍｌ)を加え、
ついで99Ｍｏ／99mＴｃ発生機から溶出した99mＴｃＯ4 -
(１ｍｌ)を加えた。室温にて１０分後、実施例１のニト
ロイミダゾール配位子(１.７５ｍｇ)を入れた他のバイ
アルに上記Ｔｃ−酒石酸錯体を加えた。室温で１０分
後、１０ミクロンの１５ｃｍ ＰＲＰ−１逆相カラム(ア
セトニトリル／０.１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ ６５／３５(ｐＨ
４.６)、流速２ｍｌ／分)上で行った高圧液体クロマト
グラフィーにより決定したところ、標記99mＴｃ ２−ニ
トロイミダゾール錯体の放射化学純度は９２％であっ
た。このようにして調製した錯体の保持時間は、実施例
６の99Ｔｃ錯体の信憑性のある試料と同じであった。
【０１２１】実施例７ｂ 99m Ｔｃ−クエン酸からの配位子交換による[99mＴｃ]オ
キソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−(２−ニトロ−
１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン
−２,１０−ジオンジオキシマト]−(３−)−Ｎ,Ｎ',
Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)の調製：食塩水中のクエ
ン酸三ナトリウム(０.０５Ｍ、１ｍｌ、ｐＨは６.１に
調節)を入れたバイアルに食塩水中の99mＴｃＯ4 -(１ｍ
ｌ、〜３０ｍＣｉ)を加え、０.１Ｍ塩酸中の塩化第一ス
ズ溶液(２.２ｍｇ／ｍｌ；５μｌ)を加え、この溶液を
１０分間放置して99mＴｃ−クエン酸を生成させた。こ
の溶液(ｐＨ５.８)を、実施例１に記載の配位子(２ｍ
ｇ)を入れた第二のバイアルに加え、反応混合物を室温
にて２０分間反応させた。最終ｐＨは７.１であった。
放射化学純度(実施例７Ａに記載のように、ＨＰＬＣに
より決定)は＞９４％であり、このレベルの放射化学純
度は＞１時間残留した。
【０１２２】実施例７ｃ [99mＴｃ]オキソ[[４,７−ジアザ−２,９−ジメルカプ
ト−２,９−ジメチル−４−(２−(２−ニトロ−１Ｈ−
イミダゾ−１−イル)エチル)デカン]−(３−)−Ｎ,Ｎ',
Ｓ,Ｓ']テクネチウム(Ｖ)：メタノール(１.０ｍｌ)中に
溶解した５,８−ジアザ−１,２−ジチア−５−(２−(２
−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)−３,３,
１０,１０−テトラメチルシクロデカン(６.８３ｍｇ、
１８.３μモル、実施例５ｂと同様にして調製)の溶液に
ジチオトレイトール(１６.３ｍｇ、１０６μモル)を加
え、この溶液を室温にて２４時間撹拌した。反応溶液の
容量をアルゴン下で＜０.２５ｍｌに減少させ、ＨＢｒ
／食塩水(ｐＨ２.９、１.２５ｍｌ)を加えた。この水性
溶液をジエチルエーテルで数回抽出して、未反応のジス
ルフィドからジチオールを単離した。エーテル層をコン
バインし、アルゴン下で通気乾燥し、残渣をＨＢｒ／食
塩水(ｐＨ１.６)中に溶解した。この溶液をジエチルエ
ーテルで洗浄し(ジチオトレイトールを除去するため)、
水酸化ナトリウムでｐＨを６.２に調節して４,７−ジア
ザ−２,９−ジメルカプト−２,９−ジメチル−４−(２
−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)デ
カンを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０１２３】グルコヘプトネートナトリウムを含有する
溶液(食塩水中の２.４２ｍｇ／ｍｌ溶液、０.５ｍｌ)お
よびクエン酸ナトリウム(０.１Ｍ、０.５ｍｌ；ｐＨ７.
０３)に99mＴｃＯ4 -(０.１ｍｌ、３９.２ｍＣｉ)を加
え、ついで塩化第一スズ(５.５１ｍｇ／ｍｌ溶液を２５
μｌ、０.７２５μモル、０.１Ｍ ＨＣｌ中)を加えて
99mＴｃ−グルコヘプトネートを調製した。室温で３０
分間放置した後、この溶液(０.９ｍｌ)を食塩水中の４,
７−ジアザ−２,９−ジメルカプト−２,９−ジメチル−
４−(２−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)エ
チル)デカンの溶液に加えた。この混合物を室温にて３
０分間放置し、ついで７０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析
により２つの主要な生成物が示され、他のＮ−置換ＤＡ
ＤＴ錯体の場合に認められるように[たとえば、エップ
ス(Ｌ.Ａ.Ｅpps)、バーンズ(Ｈ.Ｄ.Ｂurns)、レバー
(Ｓ.Ｚ.Ｌever)、ゴールドファーブ(Ｈ.Ｗ.Ｇoldfar
b)、ウァグナー(Ｈ.Ｎ.Ｗagner)、「ブレイン・イミジン
グ・エージェンツ：シンセシス・アンド・キャラクタラ
イゼーション・オブ・(Ｎ−ピペリジニルヘキサメルジ
アミノジチオレート)オキソテクネチウム(Ｖ)コンプレ
ックシィズ(Ｂrain Ｉmaging Ａgents：Ｓynthesis and
Ｃharacterization of (Ｎ−piperidinyl Ｈexamethyl
Ｄiaminodithiolate)oxo Ｔechnetium(Ｖ) Ｃomplexe
s)」、Ｉnt.Ｊ.Ａppl.Ｒadiat.Ｉsotop.、１９８７、３
８：６６１〜６６４；マームード(Ａ.Ｍahmood)、ハル
ピン(Ｗ.Ａ.Ｈalpin)、ベイドゥー(Ｋ.Ｅ.Ｂaidoo)、ス
ウエイガート(Ｄ.Ａ.Ｓweigart)、レバーの「ストラクチ
ャー・オブ・ア・ニュートラル・Ｎ−アルキレーテッド
・ジアミンジチオール(dadt)Ｔｃ−９９(Ｖ) コンプレ
ックス・Ｓyn [ＴｃＯ(ＮＥｔ−tmdadt)]Ｔｃ−９９(st
ructure of a Ｎeutral Ｎ−alkylated Ｄiaminedithio
l (dadt) Ｔｃ−９９(Ｖ) Ｃomplex Ｓyn [ＴｃＯ(ＮＥ
t−tmdadt)]Ｔｃ−９９)」、Ａcta Ｃrystallogr.,Ｓec
t.Ｃ：Ｃryst.Ｓtruct.Ｃommun.,１９９１、４７：２５
４〜２５７]、ｓｙｎ−およびａｎｔｉ−異性体錯体で
あると思われた。
【０１２４】実施例８ 還元電位の決定：ミソニダゾール、99ＴｃＯ(ＰｎＡ
Ｏ)、および99Ｔｃ−低酸素症局在性トレーサーの還元
電位を、ジメチルホルムアミド中の環式ボルタンメトリ
ー(Ｃ.Ｖ.)により決定した。Ｃ.Ｖ.実験にはモデル３０
３静電水銀滴下電極(Static MercuryDrop Electrode)を
備えたプリンストンアプライドリサーチ(Ｐ.Ａ.Ｒ.)モ
デル１７４Ａポーラログラフィーアナライザーを用い、
モデルＲＥ００７４Ｘ−Ｙレコーダーに記録した。参照
電極は、ＬｉＣｌで飽和したアセトニトリル充填溶液を
用いたＡｇ／ＡｇＮＯ3であった。反対側の電極はプラ
チナ線であった。水銀でのボルタモグラム(Voltammogra
ms)は、５０、１００、２００および５００ｍＶ／ｓの
スキャン速度(scan rates)で決定した。
【０１２５】Ｃ.Ｖ.研究に使用した溶液には、０.２〜
０.７ｍＭの濃度の被験試料および電解質を０.１Ｍに維
持するテトラブチルアンモニウムテトラフルオロボレー
ト(Ｂｕ4ＮＢＦ4)またはテトラブチルアンモニウムヘキ
サフルオロホスフェート(Ｂｕ4ＮＰＦ6)が含まれてい
た。この溶液に溶媒飽和した窒素またはアルゴンを１５
分間泡立て通すことにより脱酸素化した。参照電位にお
ける変異は、Ｒｕ(ａｃａｃ)3標準のＣ.Ｖ.を日毎に測
定することにより決定した。測定したすべての電位は、
−１.２１０ＶのＲｕ(ａｃａｃ)3対ＨｇにおけるＡｇ／
ＡｇＮＯ3についての絶対ピーク還元電位に従って補正
した。結果を下記表１に示す。
【０１２６】
【表１】化合物名／実施例Ｎo ． Ｅpc(Ｖ) 還元過程 メトロニダゾール −１.６２ 可逆 ミソニダゾール −１.４９ 可逆99 ＴｃＯ(ＰｎＡＯ) −２.１５ 不可逆 実施例１の化合物 −１.５２ 可逆 実施例６の化合物 −１.４９ 可逆 −１.９９ 不可逆
【０１２７】これらの結果は、本発明の配位子およびそ
のテクネチウム錯体の両方が、生体内で還元され得る２
−ニトロイミダゾール化合物であるミソニダゾールと同
様の電位で電気化学的に還元されること、従ってインビ
ボの生体内還元を担うことが期待されることを示してい
る。これとは対照的に、非ニトロイミダゾールコントロ
ールであるＴｃ(Ｖ)オキソ３,３,９,９−テトラメチル
−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシ
ム(ジュリッスン(Ｊurisson)らのＩnorg.Ｃhem.,１９８
６、２５、５４３に記載された方法によって調製したＴ
ｃＯ(ＰｎＡＯ))の電気化学的還元は、実施例６の化合
物で観察される最初の還元のものよりも遥かにマイナス
の電位で起こった。
【０１２８】実施例８ａ 効力の呈示：キサンチンオキシダーゼによるＴｃニトロ
イミダゾール錯体の還元：酵素であるキサンチンオキシ
ダーゼは(キサンチンまたはヒポキサンチンの存在下
で)、ミソニダゾールやメトロニダゾールなどのニトロ
イミダゾール含有化合物のニトロ基を還元することが知
られており[たとえば、ジョゼフィ(Ｐ.Ｄ.Ｊosephy)、
パルチック(Ｂ.Ｐalcic)およびスカースガード(Ｌ.Ｄ.
Ｓkarsgard)の「リダクション・オブ・ミソニダゾール・
アンド・イッツ・デリバティブズ・バイ・キサンチン・
オキシダーゼ(Ｒeduction of Ｍisonidazole and its
Ｄerivatives by Ｘanthine Ｏxidase)」、Ｂiochem.Ｐh
armacol.,１９８１、３０、８４９参照]、嫌気的条件下
でのそのようなニトロ還元は低酸素症組織中に該化合物
が選択的に捕捉されることによると仮定されている。そ
れゆえ、テクネチウムまたはレニウム含有ニトロイミダ
ゾール錯体は、ヒポキサンチンの存在下、嫌気的条件下
で還元され得るであろう。下記酵素アッセイの結果は、
本発明のＴｃ−ニトロイミダゾール錯体がキサンチンオ
キシダーゼの適当な基質であることを示している。
【０１２９】２.５ｍｌ容の石英キュベットに、ジメチ
ルホルムアミド(１２５μｌ)中の実施例６または実施例
６ｂの99Ｔｃ−ニトロイミダゾール錯体(０.２５マイク
ロモル)、ｐＨ７.４のリン酸ナトリウム緩衝液(０.１
Ｍ)中の０.０１Ｍヒポキサンチン(１ｍｌ)およびエチレ
ンジアミン四酢酸二ナトリウム(ＥＤＴＡ)(２０ｍｇ／
Ｌ)を含有する０.１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ７.
４)(０.８７５ｍｌ)を加えた。このキュベットをゴム栓
でシールし、アルゴンを１５分間通して酸素を除去し
た。これに脱酸素したｐＨ７.４のリン酸緩衝液(０.５
ｍｌ)中の酵素キサンチンオキシダーゼ(ベーリンガー)
(１.２５単位)を加えた。キュベットを逆さまにして混
合し、溶液のＵＶ／可視スペクトルを２８０〜６００ｎ
ｍで１５分間隔で記録した。
【０１３０】ニトロイミダゾールの官能性の特性である
約３２０ｎｍでの吸光度ピークの強度が減少した。この
ニトロ吸光度の消失は、キサンチンオキシダーゼによる
ニトロ基の還元によるものと思われる。酵素を含まない
コントロール反応では、スペクトル変化は７時間以上観
察されなかった。平行コントロール反応では、上記試薬
を同じ条件で混合したが、実施例６または上記６ｂのテ
クネチウム錯体の代わりに３,３,９,９−テトラメチル
−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシ
ムの99Ｔｃ錯体(ジュリッスンらのＩnorg.Ｃhem.,１９
８６、２５、５４３に記載の方法により調製)を用い
た。この反応では、生体内で還元し得るニトロイミダゾ
ール官能性を含有しておらず、スペクトル変化は７時間
観察されなかった。
【０１３１】実施例９ 内皮単層を通過する能力の呈示：ウシ脳微細血管の内皮
細胞を、オーダス−ボーチャルト(Ａudus−Ｂｏｒｃｈ
ａｒｄｔ）の方法（オーダスら、Ａnn.Ｎew Ｙork Ａca
d.Ｓci.,１９８８；９〜１８)の変法を用いて単離し
た。インビトロでのウシ脳微細血管内皮透過性の測定
は、オーダスおよびボーチャルトのモデル(オーダス
ら、Ｊ.Ｎeurochem.,１９８６；４７：４８４〜４８８
およびシャー(Ｓhah)ら、Ｐharm.Ｒes.１９８９；６：
６２４〜６２７)およびパードリッジ(Ｐardridge)らの
モデル(Ｊ.Ｐharmacol.Ｅxptl.Ｔherap.,１９９０；２
５３：８８４〜８９１)から採用したが、ポリカーボネ
ートフィルターを含有するトランスウエル(Ｔranswell
s)、または並列装置中に入れたポリカーボネートフィル
ターの代わりにアノセルインサート(Ａnocell inserts)
を用いた。
【０１３２】ミリポアのミリセル(Ｍillicell)−ＥＲＳ
抵抗システムを用いることにより、緊密な連結形成(tig
ht junction formation)の指標として電気抵抗を使用し
た[アーターソン(Ｐ.Ａrtursson)ら、Ｊ.Ｐharm.Ｓci.,
１９９０；７９：５９５〜６００およびミルトン(Ｓ.
Ｇ.Ｍilton)ら、Ｊ.Ｃell.Ｐhysiol.,１９９０；１４
４：４９８〜５０４]。形態学的コンフルエンス(morpho
logical confluence)における高電気抵抗(〜６００Ｏhm
s−cm2)の漸近レベルは、緊密な連結形成を示した。抵
抗が≧５００Ｏhms−cm2のウエルのみを用いた。オーダ
ス−ボーチャルト法とさらに違うところは、アノセルイ
ンサート内および外部ウエル内の実験培地としてウマ血
清由来の１０％血漿含有ＤＭＥＭ／Ｆ−１２培地を用い
たことであった。
【０１３３】単一の被験化合物の透過性の研究には、１
２のアノセルインサートを用いた。４つのウエルには、
単層、１０％血漿由来ウマ血清含有培地(０.４ｍｌ)、3
Ｈ−水(５μＣｉ)、14Ｃ−スクロース(２μＣｉ)および
Ｔｃ−９９ｍ錯体(２０μＣｉ)が含まれていた。別の４
つのウエルには、上記と同じ成分が含まれていたが、単
層は含まれていなかった。さらに別の４つのウエルに
は、上記と同じ成分が含まれていたが、単層および１０
％血漿由来ウマ血清は含まれていなかった。
【０１３４】このシステムを３７℃、５％ＣＯ2インキ
ュベーター(撹拌用の旋回組織培養プレートシェーカー
を含む)中に入れ、内部区画(ドナー)および外部区画(ア
クセプター)の両方からの試料(１０μｌ)を４つのアノ
セルインサートのセットから同時に取り出した。これら
試料を最初はガンマカウンターでカウントし、ついで７
２時間後に２チャネル出力のシンチレーションカウンタ
ーでカウントした。研究の最初の１０分の間に各時点で
ドナーからアクセプターに移動した放射能の分数(fract
ion)を計算した。移動した放射能の平均％を時間に対し
てプロットし、直線回帰分析により傾きを推定した。フ
ィルター単独でのクリアランス曲線の傾きはＰＳｆに等
しい(ＰＳは透過率と表面積との積である)。フィルター
と内皮細胞とを含有するウエルのクリアランス曲線の傾
きはＰＳｍで示した。クリアランス曲線の傾きは、試験
した全ての試薬について１０分までは直線であった。内
皮単層についての補正ＰＳ値(ＰＳｅと称する)は、下記
のようにして計算した(パードリッジら、Ｊ.Ｐharmaco
l.Ｅxptl.Ｔherap.,１９９０、２５３、８８４〜８９
１)。
【０１３５】 (１／ＰＳｅ)＝(１／ＰＳｍ)−(１／ＰＳｆ) 透過性指数(Ｐｉ)は、各試薬についてのＰＳｅを用い、
下記式に従って計算した。
【化８３】
【０１３６】試験した幾つかの化合物についてのＰｉ値
を下記に示す。化合物名／実施例Ｎo. Ｐｉ 99m Ｔｃ−ＰｎＡＯ(＊1) ６４.４99m Ｔｃ−ＨＭ−ＢＡＴ(＊2) ４４.３99m Ｔｃ−ＴＭＲ(＊3) ５０.３99m ＴｃＣｌ(ＤＭＧ)3２ＭＰ(＊4) −９.３ 実施例１の配位子からの99mＴｃ錯体 ６３.２ 実施例５の配位子からの99mＴｃ錯体 ０.２ 実施例２の配位子からの99mＴｃ錯体 １５.２ 実施例４の配位子からの99mＴｃ錯体 １.８99m ＴｃＣｌ(ＤＭＧ)3ＢＢＮＯ2(＊5) ４.５
【０１３７】(注) (＊1)フォルカート(Ｗ.Ａ.Ｖolkert)、ホフマン(Ｔ.Ｊ.
Ｈoffman)、シーガー(Ｓ.Ｍ.Ｓeger)、トラウトナー
(Ｄ.Ｅ.Ｔroutner)、ホルムズ(Ｒ.Ａ.Ｈolmes)、「Ｔｃ
−９９ｍ・プロピレン・アミン・オキシム(Ｔｃ−９９
ｍ ＰｎＡＯ)；ア・ポテンシャル・ブレイン・ラディオ
ファーマシューティカル(Ｔｃ−９９ｍ Ｐropylene Ａm
ine Ｏxime (Ｔｃ−９９ｍ ＰｎＡＯ)；Ａ Ｐotential
Ｂrain Ｒadiopharmaceutical)」、Ｅur.Ｊ.Ｎucl.Ｍe
d.,１９８４、９：５１１〜５１６ (＊2)カング、モルナー(Ｍ.Ｍolnar)、ビリングズ、ウ
イックス(Ｒ.Ｗicks)、ブラウ、「シンセシス・アンド・
バイオディストリビューション・オブ・ニュートラル・
リピッド−ソルブル・Ｔｃ−９９ｍ・コンプレックスィ
ズ・ザット・クロス・ザ・ブラッド−ブレイン−バリヤ
ー」、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,１９８４、２５：３２６〜３３２
【０１３８】(＊3)マッハ(Ｒ.Ｈ.Ｍach)、カング、グオ
(Ｙ−Ｚ Ｇuo)、ユー(Ｃ−Ｃ Ｙu)、サブラマンヤム
(Ｖ.Ｓubramanyam)、カラブレーズ(Ｊ.Ｃ.Ｃalabres
e)、「シンセシス、キャラクタライゼーション・アンド
・バイオディストゥリビューション・オブ・ニュートラ
ル・アンド・リピッド−ソルブル・99mＴｃ−ＰＡＴ−
ＨＭ・アンド・99mＴｃ−ＴＭＲ・フォア・ブレイン・
イミジング(Ｓynthesis,Ｎeutral and Ｌipid−ＰＡＴ
−ＨＭ and 99mＴｃ−ＴＭＲ for Ｂrain Ｉmaging)」、
Ｎucl.Ｍed.Ｂiol.,１９８９、１６：８２９〜８３７
【０１３９】(＊4)トレハー(Ｅ.Ｎ.Ｔreher)、フランセ
スコニ(Ｌ.Ｃ.Ｆrancesconi)、グーグータス(Ｊ.Ｚ.Ｇo
ugoutas)、マレー(Ｍ.Ｆ.Ｍalley)、ナン(Ａ.Ｄ.Ｎun
n)、「モノキャップト・トリス(ジオキシム)コンプレッ
クスィズ・オブ・テクネチウム(ＩＩＩ)：シンセシス・
ストラクチュラル・キャラクタライゼーション・オブ・
ＴｃＸ(ジオキシム)3Ｂ−Ｒ(Ｍonocapped Ｔris(dioxim
e) Ｃomplexes of Ｔechnetium(ＩＩＩ)：Ｓynthesis a
nd Ｓtructural Ｃharacterization of ＴｃＸ(dioxim
e)3Ｂ−Ｒ)(式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ；ジオキシム＝ジメ
チルグリオキシム、シクロヘキサンジオンジオキシム；
Ｒ＝ＣＨ3、Ｃ4Ｈ9)」、Ｉnorg.Ｃhem.,１９８９、２
８：３４１１〜３４１６ (＊5)リンダー(Ｋ.Ｅ.Ｌinder)、ジュリッスン、ナン、
「ボロニック・アシッド・アダクツ・オブ・テクネチウ
ム−９９ｍ・ジオキシム・コンプレックスィズ・アンド
・レニウム・ジオキシム・コンプレックスィズ・コンテ
イニング・ア・バイオケミカリー・アクティブ・グルー
プ(Ｂoronic Ａcid Ａdducts of Ｔechnetium−９９ｍ
Ｄioxime Ｃomplexes and Ｒhenium Ｄioxime Ｃomplex
es Ｃontaining a Ｂiochemically Ａctive Ｇroup)」、
ヨーロッパ特許第４１１,４９１；１９９１
【０１４０】実施例９ａ 正常(正常酸素の)スプラーグ−ドーリーラット中での
99mＴｃ−錯体の生体内分布：標的器官へのラジオトレ
ーサーの分配、および標的器官およびその近接器官中の
正常酸素組織からの放射能のクリアランスを示すため、
99mＴｃ−錯体の生体内分布を決定した。１２匹のスプ
ラーグ−ドーリーラットをネンブタール(５０ｍｇ／ｋ
ｇ)で麻酔し、頸部静脈を介して放射能(０.１ｍｌ、２
０μＣｉ)を注射した。ラジオトレーサーの投与後１
分、５分および６０分(すべての時点においてｎ＝４)
に、放血により被験動物を屠殺し、標的組織を取り出
し、重さを計り、放射能をアッセイした。ラットは、研
究期間中を通じて部屋の空気を呼吸することができた。
【０１４１】結果を下記表に示す。
【表２】 (ＳＥＭ＝平均の標準誤差）
【０１４２】
【表３】 （ＳＥＭ＝平均の標準誤差)
【０１４３】実施例１０ ウサギ焦点心筋虚血モデルにおける効力の呈示：左前下
行(ＬＡＤ)冠状動脈を永久結紮することにより、焦点(f
ocal)心筋虚血のモデルをウサギで作成した。まず、相
対的局所心筋血流(ＭＢＦ)およびグルコース代謝の相対
的局所心筋速度(ＭＭＲg1)を、フロートレーサー99mＴ
ｃＣｌ(ＣＤＯ)3ＭｅＢ[ナッラ(Ｒ.Ｋ.Ｎarra)ら、Ｊ.
Ｎucl.Ｍed.,１９８９；３０：１８３０〜１８３７]お
よびＭＭＲg1のための14Ｃ−デオキシグルコース[ソコ
ロフ(Ｌ.Ｓokoloff)ら、Ｊ.Ｎeurochem.,１９７７、２
８、８９７〜９１６]を用いたオートラジオグラフィー
により決定した。14Ｃ−デオキシグルコースおよび99m
Ｔｃ−低酸素症局在性トレーサーを、ＬＡＤ冠状動脈閉
塞の第二群のウサギに投与した。
【０１４４】外科処置後およびＬＡＤ閉塞の２０分後、
14Ｃ−デオキシグルコース(１３０〜１５０μＣｉ)を静
脈内濃縮塊として注射し、時間を計測した動脈血液試料
を得た。２５分後、99mＴｃＣｌ(ＣＤＯ)3ＭｅＢ(１０
〜１２μＣｉ)を静脈内投与した。５分後、ネンブター
ルおよび塩化カリウムを静脈内注射することによりウサ
ギを屠殺した。心臓を摘出し、液体フレオン−２２中に
凍結し、ミクロトームで２０μＣｉ冠状切片を得た。す
べての切片についてオートラジオグラフを得た。コダッ
クＸＡＲフィルムの第一の暴露(〜１４時間)のため、特
別の重い効率アルミホイル(extra heavy duty aluminum
foil)を組織とフィルムの間に置いて14Ｃから放射され
る放射線を完全に遮断して99mＴｃＣｌ−(ＣＤＯ)3Ｍｅ
Ｂ単独からのＭＢＦ情報を得た。３日後(99mＴｃを崩壊
させる)、第二のオートラジオグラフをホイルなしで得
た。第二の暴露は６〜８日間行い、14Ｃ−デオキシグル
コースの局所分布像を得た。これらの像から、虚血部分
を境にして解糖が増加するゾーンの存在することが確立
された。この解糖が増加する領域(減少した組織ｐＯ2に
より引き起こされる)は、低酸素症の虚血境界ゾーンを
示している。
【０１４５】第二の被験動物群においては、実施例１に
記載した配位子の99mＴｃ錯体を14Ｃ−デオキシグルコ
ースとともに注射した他はプロトコールは同じであり、
３０分後に動物を屠殺した。オートラジオグラフによれ
ば、本発明の錯体と14Ｃ−デオキシグルコースとの局所
心筋分布の間に同形の関係があることがわかった。両ト
レーサーとも虚血境界ゾーン中で高い取込みを示し、正
常の灌流領域では低いオートラジオグラフレベルを示
し、流れのない領域では実質的にオートラジオグラフは
示されなかった。比較すると、99mＴｃ−フロートレー
サーによる研究では、虚血ゾーンは放射能の蓄積を殆ど
示さず、一方、正常灌流の領域では高レベルの放射能が
示された。
【０１４６】99mＴｃ−ＰｎＡＯ−錯体(低酸素症局在性
の官能基を有しない)の例として、３,３,６,９,９−ペ
ンタメチル−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオ
ンジオキシムの99mＴｃ−錯体を本モデルにおいて調べ
た。このトレーサーを用いたオートラジオグラフでは虚
血領域と非虚血領域との間で差異が認められず、低酸素
症領域内でのこれら錯体の特異的な局在化のためには２
−ニトロイミダゾールなどの低酸素症局在性残基が必須
であることが示された。上記ウサギＬＡＤ閉塞モデルお
よび二重標識オートラジオグラフ法を用いた別の実験
で、本発明の実施例１に記載した配位子の99mＴｃ錯体
の効力を14Ｃ−ミソニダゾールの効力と比較した。両試
薬の微細領域での分布は実質的に同じであり、上記14Ｃ
−デオキシグルコースに示した結果と同様であった。す
なわち、虚血部位の低酸素症虚血ゾーン内では高い取込
みを示し、正常酸素領域および虚血領域の中央(流れが
制限される)では低い取込みを示した。
【０１４７】実施例１０ａ ラット焦点脳虚血モデルにおける効力の呈示：自然高血
圧症ラット(ＳＨＲ)の内頸動脈および同じ側の中大動脈
(ＭＣＡ)を連繋閉塞した焦点脳虚血のモデルを、実施例
１０に記載した二重標識オートラジオグラフィ法を用い
て特徴付けた。この場合、99mＴｃＣｌ(ＤＭＧ)3２ＭＰ
[ナッラら、Ｊ.Ｎucl.Ｍed.,１９９０、３１(８)、１３
７０〜１３７７]を脳血流(ＣＢＦ)の指標として用い、
上記と同様に14Ｃ−デオキシグルコースを用いて組織低
酸素症の指標となる解糖の増加した領域を示した。外科
処置(ハロセイン麻酔下で行った)後、ラットを回復さ
せ、ＭＣＡ閉塞の１時間後、14Ｃ−デオキシグルコース
をＩＶ濃縮塊として注射し、時間を計測した動脈試料を
得た。14Ｃ−デオキシグルコース注射の２５分後、99m
ＴｃＣｌ−(ＤＭＧ)3２ＭＰをＩＶ濃縮塊として注射
し、１５秒後にラットを屠殺した。脳を素早く取り出
し、実施例１０と同様にして切片およびオートラジオグ
ラムを得た。
【０１４８】実施例１０のウサギＬＡＤ閉塞モデルで認
められたように、虚血領域は、解糖が上昇した組織の縁
により境界が定められた。上記実施例の心筋虚血の場合
と異なり、脳での低酸素症部位は正常酸素部位と比べて
それほど大きな解糖の上昇を示さなかった。というの
は、脳は正常酸素部位での酸化の好ましい基質としてグ
ルコースを用いるからである。それにもかかわらず、虚
血部位が解糖の上昇した境界ゾーンにより囲まれている
ことは明白であった。
【０１４９】第二の一連の実験では、実施例１に記載し
た配位子の99mＴｃ錯体および14Ｃ−デオキシグルコー
スをＭＣＡ閉塞の１時間後または５日後に同時に注射し
た。上記と同様にしてオートラジオグラムが得られ、両
時点において、両試薬とも周囲の正常酸素組織に比べて
低酸素症境界ゾーン中で取込みの増加を示すことがわか
った。さらに、コンピューターを使った造影分析による
と、実施例１に記載した配位子の99mＴｃ錯体の場合、
低酸素症−正常酸素の光学密度比は７：１であった。以
上の知見は、焦点脳虚血の急性および慢性の両方のエピ
ソードに対する実施例１に記載の配位子の99mＴｃ錯体
の効力を示している。
【０１５０】実施例１１ 効力の呈示：単離し灌流した心臓の研究 雄のスプラーグ−ドーリーラット(２７５〜３２５ｇ)か
ら心臓を摘出し、クレブス−ヘンセライト(Ｋrebs−Ｈe
nseleit)緩衝液を用い、３７℃で単離した状態で、上記
変法[ラムズィー(Ｗ.Ｒumsey)、ウイルスン(Ｄ.Ｆ.Ｗil
son)およびエレチンスカ(Ｍ.Ｅrecinska)、Ａm.Ｊ.Ｐhy
siol.,２５３(Ｈeart Ｃirc.Ｐhysiol.２２)：Ｈ１０９
８、１９８７]を加えたランゲンドルフ法[ランゲンドル
フ(Ｏ.Ｌangendorff)、Ｐfleugers Ａrch.ges.Ｐhysio
l.６１、２９１、１９８５]により逆行灌流した。灌流
液にはＮａＣｌ(１１８ｍＭ)、ＫＣｌ(４.７ｍＭ)、Ｃ
ａＣｌ2(１.８ｍＭ)、Ｎａ2ＥＤＴＡ(０.５ｍＭ)、ＫＨ
2ＰＯ4(１.２ｍＭ)、ＭｇＳＯ4(１.２ｍＭ)、ＮａＨＣ
Ｏ3(２５ｍＭ)、グルコース(１１ｍＭ)、ピルビン酸
(０.２ｍＭ)、およびインシュリン(１２ＩＵ／Ｌ)が含
まれており、Ｏ2：ＣＯ2(９５：５)(全体的な正常酸素
状態)またはＮ2：ＣＯ2(９５：５)(全体的な低酸素症状
態)に平衡化した。
【０１５１】心臓を５Ｈｚに連続的にペーシングした。
心臓を単離した状態に調節するため、灌流圧を７２ｃｍ
Ｈ2Ｏに２０分間保持した。この最初の調節期間後、蠕
動ポンプを用い、この調節期間の終わりに得られるレベ
ルと同じレベル、すなわち７〜８ｍｌ／分／ｇ湿重量に
灌流を一定に維持した。
【０１５２】酸素消費を決定するため、肺動脈を通して
右心室にカニューレを入れた。ポンプで冠状流出液の小
部分を１ｍｌ／分で除き、その酸素濃度をインラインの
クラーク型(Ｃlark−type)電極により連続的にモニター
した。正常酸素状態では、流入酸素濃度は９５６μＭに
保持された。右肺動脈および左肺動脈からの流出液を１
０ｍｌ容の目盛り付きシリンダー中に回収することによ
り冠状流を測定した。流入−流出酸素濃度差と冠状流と
の積から酸素消費を計算した。低酸素症媒体を用いた灌
流の間は、流出酸素濃度のみを記録した。一般に、流出
酸素濃度は、正常酸素状態での研究では５０５μＭであ
り、低酸素症状態の研究では１７μＭであった。
【０１５３】被験化合物を投与する３０分前に正常酸素
媒体または低酸素症媒体のいずれかで心臓を灌流した。
灌流液中に注入することによりＴｃ−９９ｍトレーサー
を２０分間かけて投与し、右心室から３〜４ｃｍに位置
し心臓の垂直軸に対して垂直な視準ＮａＩ結晶により、
灌流心臓中の放射能を検出した。灌流期間終了の４０分
後に心臓中に残留している放射能をピークレベルの放射
能で除して、保持の測定を得た。その結果(ｎ＝４)を下
記表４に示す。
【表４】単離し灌流したラット心臓中のトレーサーの％保持 正常酸素状態 低酸素症状態 実施例１の配位子のＴｃ−９９ｍ錯体 ３３.５±２.５ ６５.３±３ [Ｔｃ−９９ｍ]TcCl(CDO)3MeB＊＊ ７１.３±５.５＊ ６３.３±３.７ [Ｔｃ−９９ｍ]TcCl(DMG)32MP＊＊ ６８.５±０.５ ４８.７±１.３ (注)＊：ｎ＝３ ＊＊：従来技術のボロン酸付加物(米国特許第４,７０５,８４９号)
【０１５４】実施例１の配位子のＴｃ−９９ｍ錯体は、
正常酸素状態の心臓に比べて低酸素症状態の心臓中で大
きな保持を示した。比較すると、フロートレーサーであ
るＴｃＣｌ(ＤＭＧ)3２ＭＰおよびＴｃＣｌ(ＣＤＯ)3Ｍ
ｅＢは、正常酸素状態と比較して低酸素症状態で上昇を
示さなかった。
【０１５５】実施例１２ 効力の呈示：単離した心臓の筋細胞の研究 ウイッテンベルグおよびロビンソンの方法[ウイッテン
ベルグ(Ｂ.Ａ.Ｗittenberg)およびロビンソン(Ｔ.Ｆ.Ｒ
obinson)、Ｃell Ｔissue Ｒes.,２１６：２３１、１９
８１]に従い、上記変法[ラムズィー、シュロッサー(Ｃ.
Ｓchlosser)、ヌーティネン(Ｅ.Ｍ.Ｎuutinen)、ロビオ
リオ(Ｍ.Ｒobiolio)およびウイルスン(Ｄ.Ｆ.Ｗilso
n)、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.,２６５(２６)：１５３９２、１９
９０]を用い、雄のスプラーグドーリーラット(２００
ｇ)の心臓からカルシウム耐性心室筋細胞を単離した。
細胞は、生存能力の形態学的分析(血球計を使用)のすぐ
後に用い、実験の間３７℃に保持した。静止期にある桿
状細胞の数は、５〜９×１０6細胞の全集団内で７０〜
９０％であった。
【０１５６】単離した筋細胞は、正常酸素、低酸素症ま
たは無酸素のいずれかの状態に維持した。低酸素症状態
は、細胞の上をアルゴン雰囲気とし、インキュベーショ
ン期間の間フラスコをシールすることにより導入した。
グルコースオキシダーゼおよびカタラーゼ(５／５ｍｇ)
をアルゴン処理細胞に加えることにより無酸素状態とし
た。細胞を単離培地中に懸濁し(６.５〜７.５×１０4細
胞／ｍｌ)、３７℃に維持したインキュベーションバイ
アルにアリコートを加えた。
【０１５７】被験化合物とともにインキュベートした
後、筋細胞を１％氷冷過塩素酸で脱タンパクし、１２,
０００ｒｐｍで３０秒遠心分離した。ペレットから上澄
み液を分離し、ＬＫＢ１２８２ガンマカウンターを用い
てそれぞれカウントした。別法として、筋細胞を９９％
フタル酸ジブチルに通し１２,０００ｒｐｍで３０秒遠
心分離することにより懸濁培地から筋細胞を分離した。
３つの相が分離され、上記のようにしてカウントした。
実施例１の化合物のＴｃ−９９ｍ錯体についての結果を
下記表５に示す。
【０１５８】
【表５】 状態 ＰＣＡペレット 細胞ペレット 油状物 正常酸素状態 ４０.５±２.７ ２３.２±３.７ ２２.８±２.２ (ｎ＝５) 低酸素症(アルゴン) ４８.５±３.４ ３６.９±８.８ ２０.１±５.３ (ｎ＝４) 無酸素状態(グルコース ５５.５±５.８ ４８.８±４.２ ９.０±２.６ オキシダーゼ)(ｎ＝４)
【０１５９】上記値は、括弧内に示した実験数について
の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.を示す。上記値は、各場合により示
される全放射能の％である。ＰＣＡペレット＝過塩素酸
で沈澱したペレット(タンパク質／膜に関連する活性を
示す)である。細胞ペレットは、フタル酸ジブチルの層
(油状物)を通過した全細胞である。上記データは、実施
例１のＴｃ−９９ｍ錯体が無酸素状態＞低酸素症状態＞
正常酸素状態の順で保持を示すことを示している。有意
の割合のトレーサーが正常酸素状態の筋細胞で保持され
たので、単離した筋細胞を用いた別の研究を行った。
【０１６０】β酸化的リン酸化の脱カップリング剤であ
るカルボニルシアナイドｐ−トリフルオロメトキシフェ
ニルヒドラゾン(ＦＣＣＰ)(ミトコンドリアの電子伝達
鎖を完全に酸化するが(ＮＡＤＨ／ＮＡＤ+比および細胞
の酸化還元電位は減少する)、リン酸化電位([ＡＴＰ]／
[ＡＤＰ][Ｐｉ])は低酸素症に認められるのと同じレベ
ルに減少させる)を加えても、正常酸素状態の細胞中で
の実施例１の化合物のＴｃ−９９ｍ錯体の保持に対して
何の影響もみられなかった。さらに、別の細胞懸濁液
(ｎ＝３)にシアナイドを加えても(チトクロームオキシ
ダーゼと酸素との間での電子の移動を抑制するが(ＮＡ
ＤＨ／ＮＡＤ+比および酸化還元電位は増加する)、リン
酸化電位をも非常に低いレベルに減少させる)、正常酸
素状態の細胞中での保持に何等影響を及ぼさなかった。
以上の結果から、下記のことが示唆される。
【０１６１】(１)正常酸素状態の細胞中での実施例１の
化合物のＴｃ−９９ｍ錯体の保持は、ミトコンドリア内
のピリジンヌクレオチドの酸化還元状態に依存せず、そ
の脂肪親和性または細胞物質への結合に影響を及ぼす他
の分子相互作用による確率が高いものと思われる。もし
も正常酸素状態の細胞中で保持される量が酸化還元状態
に依存するものであれば、ＦＣＣＰの添加によって保持
が減少されたはずである。
【０１６２】(２)実施例１の化合物のＴｃ−９９ｍ錯体
の有意の保持には、酸素不含または低酸素の環境が必要
である。酸化還元電位の増大(シアナイド)は、保持レベ
ルに影響を与えるには充分ではない。後者の結果は、ア
モバルビタールナトリウム(呼吸鎖の部位Ｉでだが電子
の流れをも抑制する(ＮＡＤＨ／ＮＡＤ+比は増加する))
を用いて確認された。
【０１６３】(３)最も重要なことは、細胞の脱カップリ
ングにより、およびシアナイドの添加により、細胞のエ
ネルギー状態は酸素除去により得られるレベルと同レベ
ルまで減少する。それゆえ、細胞の透過性、外形および
生存能力の変化は同じであり、このことは、保持が、酸
素の不在下での実施例１の化合物のＴｃ−９９ｍ錯体の
ニトロ残基の還元によるものであることを示唆してい
る。これらのデータは、低酸素症においては、実施例１
の化合物のＴｃ−９９ｍ錯体が低酸素症細胞内に捕捉さ
れることを示している。
【０１６４】細胞を凍結し解凍することにより細胞の完
全性を破砕した後に正常酸素条件および低酸素症(グル
コースオキシダーゼ)条件下で実施例１の化合物のＴｃ
−９９ｍ錯体とともに細胞をインキュベートすると、タ
ンパク質／膜断片に付随する活性の％は同じであった
(正常酸素条件＝２３.３±０.８％、無酸素条件＝２５.
３±２.５％)。後者は、該化合物の捕捉には完全な細胞
が必要であることを示している。
【０１６５】上記プロトコールを用い、単離した筋細胞
で幾つかのＴｃ−９９ｍ錯体を調べた。細胞ペレット中
に保持された活性の％を無酸素状態下および正常酸素状
態下で決定した。その結果を下記に示す。
【表６】 細胞ペレット中の％ 正常酸素 無酸素 無酸素／正常酸素比 実施例１の化合物 ２４.１±２.３ ５３.０±２.２ ２.３ の99mＴｃ錯体 実施例２の化合物 ２３.５±１.７ ３９.９±０.５ １.７ の99mＴｃ錯体 実施例４の化合物 １０.９±０.８ ４８.６±９.８ ４.４ の99mＴｃ錯体 実施例５の化合物 １０.０(ｎ＝１) １８.２(ｎ＝１) １.８ の99mＴｃ錯体 ６−メチル−PnAO １７.４(ｎ＝１) ２２.７(ｎ＝１) １.３ の99mＴｃ錯体 ６−ヒドロキシ− ７.１(ｎ＝１) ９.２(ｎ＝１) １.３ PnAOの99mＴｃ錯体 TcCl(CDO)3MeB ７３.６(ｎ＝２) ８３.５(ｎ＝２) １.１ の99mＴｃ錯体 TcCl(DMG)32MP ６９.５(ｎ＝２) ８０.０(ｎ＝２) １.２ の99mＴｃ錯体
【０１６６】６−メチル−ＰｎＡＯ(３,３,６,９,９−
ペンタメチル−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジ
オンジオキシム)および６−ヒドロキシ−ＰｎＡＯ(６−
ヒドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−４,８−ジア
ザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム)の99mＴｃ
錯体および99mＴｃ錯体ＴｃＣｌ(ＣＤＯ)3ＭｅＢおよび
ＴｃＣｌ(ＤＭＧ)3２ＭＰ(米国特許第４,７０５,８４９
号)は、低酸素症局在性残基を含有しない代表的な中性
の脂肪親和性錯体である。上記データは、本発明の低酸
素症局在性化合物の方が低酸素症局在性残基を含有しな
い錯体に比べて無酸素／正常酸素比が高いことを示して
いる。
【０１６７】別の研究において、正常酸素状態、低酸素
症状態および無酸素状態での実施例１の配位子の99Ｔｃ
錯体の単離筋細胞中での取り込みを3Ｈ−ＦＭＩＳＯお
よび125Ｉ−ヨードビニルＭＩＳＯと比較した。無酸素
／正常酸素比および低酸素症／正常酸素比は、実施例１
の化合物の99mＴｃ錯体が、上記文献に記載された3Ｈお
よび125Ｉで標識した低酸素症局在性化合物と同様の無
酸素細胞中での選択的な保持を示している。
【０１６８】
【表７】 実施例１の化合物 125Ｉ−ヨード の99mＴｃ錯体 3Ｈ−ＦＭＩＳＯ ビニルＭＩＳＯ 正常酸素 １８.１±１(３) ３±１(３) １２±１(３) 低酸素症 ３０±７(３) ５±１(３) １６±３(２) 無酸素 ４８±６(３) ８±２(３) ２４±３(３) 低酸素症／正常酸素 １.７ １.７ １.４ 無酸素／正常酸素 ２.７ ２.７ ２.０ (注)3Ｈ−ＦＭＩＳＯおよび125Ｉ−ヨードビニルＭＩＳ
Ｏは、以前に文献に報告された低酸素症局在性化合物で
ある；マーチン(Ｇ.Ｖ.Ｍartin)、レージー(Ｊ.Ｓ.Ｒas
ey)、コールドウエル(Ｊ.Ｃ.Ｃaldwell)、グルンバウム
(Ｚ.Ｇrunbaum)、クローン(Ｋ.Ａ.Ｋrohn)(１９８７)：
フルオロミソニダゾール・アップテイク・イン・イスキ
ーミック・ケイニン・ミオカーディウム(Ｆluoromisoni
dazole uptake in ischemic canine myocardium)、Ｊ.
Ｎucl.Ｍed.,２８、６６８およびビスクピアク(Ｊ.Ｅ.
Ｂiskupiak)、グリアスン(Ｊ.Ｒ.Ｇrierson)、レージ
ー、マーチン、クローン(１９９１)：シンセシス・オブ
・アン・(ヨードビニル)ミソニダゾール・デリバティブ
・フォア・ハイポキシア・イミジング(Ｓynthesis ofan
(Ｉodovinyl)misonidazole Ｄerivative for Ｈypoxia
Ｉmaging)、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.,３４(７)、２１６５〜２
１６８
【０１６９】実施例１３ 効力の呈示：単離したミトコンドリアでの研究 フラーらの単離法[フラー(Ｅ.Ｏ.Ｆuller)、ゴールダー
グ(Ｄ.Ｉ.Ｇolderg)、スターンズ(Ｊ.Ｗ.Ｓtarnes)、サ
ックス(Ｍ.Ｓacks)およびデラボリア−パパドプロス
(Ｍ.Ｊ.Ｄelavoria−Ｐapadopoulos)、Ｍol.Ｃell.Ｃar
diol.,１７：７１、１９８５]を用い、雄のスプラーグ
ドーリーラット(２００ｇ)の心臓からミトコンドリアを
調製した。麻酔したラットから心臓を摘出し、心房およ
び大きな血管を切り落とした。心室を氷冷単離培地(０.
２２５Ｍマンニトール、７５ｍＭスクロース、１.０ｍ
Ｍ ＥＧＴＡおよび１０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７.４)中で
細かく刻み、タンパク質分解酵素調製物であるナガセ
(Ｎagase)(エンザイム・デベロップメント(Ｅnzyme Ｄe
velopment Ｃorp.)、ニューヨーク、ニューヨーク州)に
暴露し、ポリトロンでホモジナイズした。密度勾配遠心
分離法を用い、破砕した細胞の残りからミトコンドリア
を単離した。
【０１７０】３種のニトロイミダゾール化合物を単離ミ
トコンドリア中、３７℃で６０分間インキュベートし
た。低酸素症および無酸素は実施例１２と同様にして導
入した。ミトコンドリアに付随する放射能活性を下記表
に示す。
【表８】 実施例１の配位子の 実施例４の配位子の 99mＴｃ錯体 99mＴｃ錯体 正常酸素 ２７.８±１.２ １５.７±０.４ 低酸素症 ３９.２±１.０ ４７.７±３.７ 低酸素症／正常酸素 １.４±０.１ ３.１±０.３ 上記表中の値は、アリコート中の全放射能の％であり、
平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.で示す。ミトコンドリアの同じ調製物
を用いて化合物を試験した。上記データは、低酸素症条
件および正常酸素条件下でミトコンドリアがこれら放射
性トレーサーの選択的保持において役割を果しているか
もしれないことを示している。
【０１７１】実施例１４ ３,３,６,６,９,９−ヘキサメチル−１−(２−ニトロ−
１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン
−２,１０−ジオンジオキシムの合成： Ａ．Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチルプロピル)−１
−アミノ−１,１−ジメチル−２−ブタノンオキシム：
乾燥メタノール(１００ｍｌ)中の２,２−ジメチル−１,
３−プロパンジアミン(６９ｇ、０.７５モル)の溶液
に、３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(２
０.５５ｇ、０.１５モル、実施例１)を０℃にて少しず
つ２時間かけて加えた。ついで、反応混合物を室温にて
２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去してペーストを
得た。水(５０ｍｌ)を加え、溶液を氷浴中で冷却した。
溶液を濾過し、水酸化ナトリウムを加えて濾液のｐＨを
１０〜１１に調節した。溶液を再び冷却し、濾過した。
濾液を減圧下で濃縮してペーストとし、エーテル(１０
×５０ｍｌ)で繰り返し抽出した。コンバインしたエー
テル溶液を濃縮して油状物とし、これを石油エーテルか
ら２回再結晶させて標記Ａ化合物を無色結晶性固体(２
０.０ｇ)として得た(融点：５８〜６０℃)。
【０１７２】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ０.８５(ｓ、
６Ｈ、Ｃ−Ｍｅ2)、１.２８(ｓ、６Ｈ、Ｎ−ＣＭｅ2)、
１.９(ｓ、３Ｈ、Ｎ＝ＣＭｅ)、２.２(ｓ、２Ｈ、ＮＣ
Ｈ2)および２.６(ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2) Ｂ．３,３,６,６,９,９−ヘキサメチル−１−(２−ニト
ロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデ
カン−２,１０−ジオンジオキシム：
【０１７３】標記Ａ化合物(０.８ｇ、４ミリモル)の溶
液をジクロロメタン(５ｍｌ)中のジイソプロピルエチル
アミン(０.３９ｇ、３ミリモル)で処理し、撹拌した。
３−クロロ−３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イ
ミダゾ−１−イル)−２−ニトロソブタン(０.７８３
ｇ、３ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて４８時
間撹拌した。揮発成分をすべて減圧下で除き、得られた
ペーストをジクロロメタン(２ｍｌ)中に溶解した。この
溶液をフラッシュシリカゲルカラム上に負荷した。すべ
ての生成物が溶出されるまで、カラムを０〜５％メタノ
ール／ジクロロメタンでゆっくりと溶出した。得られた
粗製の生成物をクロマトグラフィーでさらに２回精製し
て薄黄色の生成物を〜９７％の純度(ＨＰＬＣ分析によ
る)で得た。この生成物を真空下、室温にて２４時間乾
燥させて標記化合物(０.１２ｇ)を得た。この生成物は
８０〜８３℃でガラス状となり、１１８〜１２０℃で溶
融した(分解)。
【０１７４】1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ０.８(ｓ、６
Ｈ、ＣＭｅ2)、１.２(ｓ、１２Ｈ、Ｎ−ＣＭｅ2)、１.
９(ｓ、３Ｈ、Ｎ＝ＣＭｅ)、２.２(２ｓ ｄ、４Ｈ、Ｎ
−ＣＨ2)、５.４(ｓ、２Ｈ、イミダゾールのＣＨ2)、
７.１(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ)および７.１５
(ｓ、１Ｈ、イミダゾールのＨ) ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+４１２ 元素分析値(Ｃ18Ｈ33Ｎ7Ｏ4・０.６ＴＨＦおよび０.１
Ｈ2Ｏとして） 計算値（％)：Ｃ５３.７３、Ｈ８.３９、Ｎ２１.５０ 実測値(％)：Ｃ５３.７３、Ｈ８.５５、Ｎ２１.２８
【０１７５】実施例１５ ６,６−ジエチル−３,３,９,９−テトラメチル−１−
(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジ
アザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成： Ａ．Ｎ−(２−アミノメチル−２−エチルブチル)−１−
アミノ−１,１−ジメチル−２−ブタノンオキシム：
【０１７６】メタノール(４０ｍｌ)中の５,５−ジエチ
ル−１,３−ジアミノプロパン(８.８６ｇ、０.０６８モ
ル)の冷(０℃)溶液に３−クロロ−３−メチル−２−ニ
トロソブタン(４.５９ｇ、０.０３４モル)を少しずつ加
えた。添加後、反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌
した。メタノールを回転エバポレータ上で除去した。残
渣をジオキサン−水(２：１、３００ｍｌ)中に溶解し、
溶液を０℃に冷却した。この混合物に炭酸ナトリウム
(１５.９ｇ、０.１５モル)を加え、ついでジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート(３２.７３ｇ、０.１５モル)を加え
た。反応混合物を０℃で２時間、室温で１２時間撹拌し
た。ジオキサンおよび水を回転エバポレータ上で除去
し、残渣を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル
溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。エーテル
を回転エバポレータ上で除去し、残渣をシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかけた(ヘキサン／酢酸エチル、
７：３)。
【０１７７】ジ−ｔ−Ｂｏｃ−５,５−ジエチル−１,３
−ジアミノプロパンは、早いフラクション中に溶出し
た。生成物のｂｏｃ誘導体を含有するフラクションを回
収し、溶媒を蒸発させて濃い油状物を得た(４.２ｇ)(放
置すると固化した)。これをメタノール混合ＨＣｌ(２５
ｍｌ)で室温にて３０分間処理した。メタノールを減圧
下で除去し、得られた固体をメタノール性アンモニアで
中性にして標記Ａ化合物を白色固体として得た。これを
さらに精製することなくつぎの工程に用いた。1Ｈ ＮＭ
Ｒ(Ｄ2Ｏ)：δ０.８(ｔ、６Ｈ、ＣＨ3)、１.４３(ｑ、
４Ｈ、ＣＨ2)、１.５２(ｓ、６Ｈ、Ｃ(ＣＨ3)2)、１.８
４(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)、２.９９(ｄ、４Ｈ、ＣＨ2) Ｂ．６,６−ジエチル−３,３,９,９−テトラメチル−１
−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−
ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム：
【０１７８】アセトニトリル中のＮ−(２−アミノメチ
ル−２−エチルブチル)−１−アミノ−１,１−ジメチル
−２−ブタノンオキシム(１.１５ｇ、０.００５モル)お
よび３−クロロ−３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ
−イミダゾ−１−イル)−２−ニトロソブタン(１.２３
ｇ、０.００５モル、実施例１)のスラリーにジイソプロ
ピルエチルアミン(０.６５ｇ、０.００５モル)を加え
た。反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。アセトニ
トリルを減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけた(塩化メチレン／メタノール、９
５.５：０.５)。生成物を含有するフラクションを回収
し、回転エバポレータ上で蒸発させた。得られた油状物
を最小量のＣＨＣｌ3中に溶解し、冷蔵庫中に放置し
た。生成した固体を濾去し、空気乾燥させた(０.６２
ｇ)。融点：１２４〜１２５℃ 元素分析値(Ｃ20Ｈ37Ｎ7Ｏ4として) 計算値(％)：Ｃ５４.６４、Ｈ８.４８、Ｎ２２.２９ 実測値(％)：Ｃ５４.４５、Ｈ８.５０、Ｎ２２.１６
【０１７９】実施例１６ ６,６−ジエチル−３,３,９,９−テトラメチル−１−
(４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジ
アザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成：
Ｎ−(２−アミノメチル−２−エチルブチル)−１−アミ
ノ−１,１−ジメチル−２−ブタノンオキシム(０.４６
ｇ、０.００２モル、実施例１５)のスラリーにジイソプ
ロピルエチルアミン(０.６５ｇ、０.００５モル)を加
え、アセトニトリル中の３−クロロ−３−メチル−１−
(４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−２−ニトロ
ソブタン(０.４７ｇ、０.００２モル、実施例２)を加
え、混合物を室温にて４８時間撹拌した。アセトニトリ
ルを減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけた(塩化メチレン／メタノール、８０：
２０)。ＵＶ陽性のフラクションを回収し、回転エバポ
レータ上で蒸発させた。得られた明るい黄色の油状物
は、放置すると固化した(０.５２ｇ)。
【０１８０】1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ０.７６
(ｍ、６Ｈ、ＣＨ3)、１.２４(ｍおよびｓ、１６Ｈ、Ｃ
Ｈ 2ＣＨ3およびＣ(ＣＨ3)2)、１.４８(ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ3)、１.７３および１.８５(ｓ、４Ｈ、ＣＨ2ＮＨ)、
５.０２(ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＣＨ2)、７.８および８.２４
(ｓ、２Ｈ、イミダゾールのＨ)、１１.１および１１.８
(ｓ、２Ｈ、Ｎ−ＯＨ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ37Ｎ7Ｏ4・２.７１Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４９.１９、Ｈ８.７５、Ｎ２０.０８ 実測値(％)：Ｃ４９.１７、Ｈ８.１３、Ｎ１９.７２実施例１７ ３,３,９,９−テトラメチル−１,１１−ビス(２−ニト
ロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデ
カン−２,１０−ジオンジオキシムの合成：
【０１８１】アセトニトリル(５ｍｌ)中の３−クロロ−
３−メチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−
イル)−２−ニトロソブタン(０.５ｇ、０.００２モル、
実施例１)のスラリーを４５℃に１０分間保持した。こ
の懸濁液に１,３−プロパンジアミン(７５ｍｇ、０.０
０１モル)およびジイソプロピルエチルアミン(３００ｍ
ｇ、０.００５モル)の混合物を加えた。この撹拌混合物
を４５℃で１５分間保持した。１０分で透明な溶液が生
成した。アセトニトリルおよびジイソプロピルエチルア
ミンを回転エバポレータ上で除去し、残渣を水(０.５ｍ
ｌ)中に溶解し、水性アンモニアで塩基性にした。この
溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を除き、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させて油状
物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
けた(塩化メチレン：メタノール、８：２)。ＵＶ可視フ
ラクションをコンバインし、蒸発させて濃い油状物を
得、これを真空乾燥させた。生成物をアセトニトリルか
ら結晶化した(１７２ｍｇ）（融点：１６３〜１６４
℃）。
【０１８２】1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ ｄ6)：δ１.２６
(ｓ、１２Ｈ、ＣＨ3)、１.８９(ｍ、２Ｈ、ＨＮＣＨ2Ｃ
Ｈ 2ＣＨ2ＮＨ)、２.１２(ｍ、４Ｈ、ＨＮＣＨ 2ＣＨ2Ｃ
Ｈ 2ＮＨ)、５.２２(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ＜)、７.０７お
よび７.２３(ｓ、２Ｈ、イミダゾールのＨ)、１１.４
(ｓ、２Ｈ、ＯＨ) ＭＳ(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝４９５ 元素分析値(Ｃ19Ｈ30Ｎ10Ｏ6・０.５６Ｈ2Ｏとして) 計算値(％)：Ｃ４５.２２、Ｈ６.２２、Ｎ２７.６６ 実測値(％)：Ｃ４５.３２、Ｈ６.０９、Ｎ２７.６６実施例１８ ３,３,９,９−テトラメチル−６−メトキシ−１−(２−
ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウ
ンデカン−２,１０−ジオンジオキシムの合成： Ａ．２−メトキシ−１,３−ジアミノプロパン：
【０１８３】乾燥ＴＨＦ(６００ｍｌ)中の２−ヒドロキ
シ−１,３−プロパンジアミン(３０ｇ、１０３モル)の
溶液に水素化ナトリウム(２.４ｇ、０.１モル)を３０分
間かけて少しずつ加えた。ヨウ化メチル(２１.３ｇ、
０.１５モル)を滴下し、混合物を室温にて６時間撹拌し
た。ヨウ化メチル(２１.３ｇ、０.１５モル)をさらに加
え、撹拌をさらに６時間続けた。ＴＨＦおよび過剰のヨ
ウ化メチルを回転エバポレータ上で除去し、得られた粘
性の油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
た(ヘキサン：酢酸エチル、９：１)。Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ−
Ｂｏｃ−２−メトキシ−１,３−ジアミノプロパンを含
有するフラクションを回収し、蒸発させた。得られた油
状物は、放置すると固化した。これをヘキサンから結晶
化させた(１７.２ｇ)(融点：７４〜７５℃)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.４５(ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｃ4
Ｈ9)、３.０５〜３.３５(ｍ、４Ｈ、ＨＮＣＨ 2ＣＨＯＣ
Ｈ3ＣＨ 2ＮＨ)、３.４１(ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3)、５.０５
(ｍ ｂｓ、１Ｈ、ＮＨＣＯ）
【０１８４】メタノール性ＨＣｌ（１００ｍｌ)にＮ,
Ｎ'−ジ−ｔ−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１,３−ジアミノ
プロパン(３１.７ｇ、０.１モル)を加え、この溶液を室
温にて３０分間撹拌した。メタノールを回転エバポレー
タ上で除去し、残渣をメタノール性アンモニアで処理し
て標記Ａ化合物を濃い粘性の油状物(９.２ｇ)として得
た。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ 2Ｏ)：δ３.０８〜３.３２(ｍ、４Ｈ、Ｈ
2ＮＣＨ 2ＣＨＯＣＨ3ＣＨ 2ＮＨ2)、３.３１(ｓ、３Ｈ、
ＯＣＨ3)、３.５２(ｍ、１Ｈ、ＣＨ)
【０１８５】Ｂ．Ｎ−(３−アミノ−２−メトキシプロ
ピル)−１−アミノ−１,１−ジメチル−２−ブタノンオ
キシム：標記Ａ化合物(９.２ｇ、０.０９１モル)を無水
メタノール(５０ｍｌ)中に溶解し、溶液を０℃に冷却し
た。３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン(６.
２５ｇ、０.０４モル、実施例１)を１時間かけて加え
た。反応混合物を０℃でさらに１時間、室温にて１２時
間撹拌した。メタノールを回転エバポレータ上で除去
し、残渣をジオキサン／水(２：１、３００ｍｌ)中に溶
解し、溶液を０℃に冷却した。この溶液に炭酸ナトリウ
ム(２１.２ｇ、０.２モル)を加え、ついでジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート(４２.０ｇ、０.２モル)を加えた。反
応混合物を０℃で１時間、室温で６時間撹拌した。ジオ
キサン／水を回転エバポレータ上で除去し、残渣を水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗
し、乾燥させた(Ｎａ2ＳＯ4)。
【０１８６】この溶液を回転エバポレータ上で蒸発さ
せ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた
(ヘキサン：酢酸エチル、５０：５０)。Ｎ,Ｎ'−ジ−ｔ
−ｂｏｃ−２−メトキシ−１,３−ジアミノプロパン(未
反応の２−メトキシ−１,３−ジアミノプロパンから生
成)が最初に溶出した。生成物のｔ−ｂｏｃ誘導体を回
収し、蒸発させて濃い油状物を得た(放置すると固化し
た)。収量：７.５ｇ(２５％)1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ１.２２(ｓ、６Ｈ、Ｃ
Ｈ3)、１.４２(ｓ、９Ｈ、ｔ−Ｃ4Ｈ9)、１.６(ｂｓ、
１Ｈ、ＮＨ)、１.８５(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3Ｃ＝ＮＯＨ)、
２.５２〜３.２８(ｍ、４Ｈ、ＨＮＣＨ 2ＣＨＯＣＨ3Ｃ
Ｈ 2ＮＨ2)、３.４１(ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3)、４.１２
(ｑ、１Ｈ、ＣＨ)、５.３５(ｂｓ、１Ｈ、ＮＨＣＯ)
【０１８７】上記ｔ−ｂｏｃ誘導体(７.５ｇ、０.００
３５モル)をメタノール性ＨＣｌ(５０ｍｌ)中に溶解
し、溶液を室温にて３０分間撹拌した。無水エーテル
(３００ｍｌ)を加え、沈殿したアミン−オキシム塩酸塩
を濾過により回収し、真空乾燥させた。得られた固体を
メタノール中に溶解し、メタノール性アンモニアで中性
にした。メタノールを回転エバポレータ上で除去し、得
られた遊離塩基を真空乾燥させた(３.８ｇ)。1 Ｈ ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：δ１.２２(ｓ、６Ｈ、ＣＨ3)、１.
８１(ｓ、ＣＨ3Ｃ＝ＮＯＨ)、２.５２〜３.１８(ｍ、４
Ｈ、ＨＮＣＨ 2ＣＨＣＨＯＣＨ3ＣＨ 2ＮＨ2)、３.３１
(ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ3)、３.５２(ｍ、１Ｈ、ＣＨ) Ｃ．３,３,９,９−テトラメチル−６−メトキシ−１−
(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジ
アザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシム：
【０１８８】アセトニトリル(５ｍｌ)中の標記Ｂ化合物
(０.５ｇ、０.００２５モル)および３−クロロ−３−メ
チル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−
２−ニトロソブタン(０.７ｇ、０.００２８モル)のスラ
リーにジイソプロピルエチルアミン(０.３５ｇ、０.０
０２８モル)を加え、反応混合物を４５℃で撹拌しなが
ら加熱した。透明な溶液が１５分以内に生成した。反応
混合物を４５℃でさらに１時間撹拌した。アセトニトリ
ルを回転エバポレータ上で除去し、残渣を真空乾燥させ
た。得られた粘性の油状物をメタノール性アンモニアで
処理し、メタノールを真空除去した。得られた油状物を
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた(塩化メチ
レン：メタノール、８：２)。ＵＶ可視フラクションを
回収し、回転エバポレータ上で蒸発させた。得られた固
体をアセトニトリルから結晶化させた(０.１２ｇ)。融
点：１６９〜１７０℃ ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+ 計算値：４１４.２４６５；実測値：
４１４.２４７２ 元素分析値(Ｃ17Ｈ31Ｎ7Ｏ5として） 計算値（％)：Ｃ４９.３８、Ｈ７.５６、Ｎ２３.７１ 実測値(％)：Ｃ４９.７０、Ｈ７.５９、Ｎ２３.７３
【０１８９】実施例１９ [99Ｔｃ]オキソ[[４,４,１０,１０−テトラメチル−１
−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−５,９−
ジアザドデカン−３,１１−ジオンジオキシマト](３−)
−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)の合成：ＭｅＯ
Ｈ(１.０ｍｌ)中に溶解した[Ｎ(ｔ−ブチル)4]ＴｃＯＣ
ｌ4 -(５９.９ｍｇ、０.１２０ミリモル)の撹拌溶液にエ
チレングリコール(１５０ｍｌ)を加えた。ついで、Ｍｅ
ＯＨ(１.５ｍｌ)中の０.７５Ｍ酢酸ナトリウムおよび
４,４,１０,１０,−テトラメチル−１−(２−ニトロ−
１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−５,９−ジアザドデカン−
３,１１−ジオンジオキシム(７０.６ｍｇ、０.１７８ミ
リモル、実施例３)を加えると、溶液は透明な赤−オレ
ンジ−褐色になった。
【０１９０】５分後、溶媒を回転エバポレータにより除
去して粘性、赤−オレンジ色の不透明な油状物を得た。
生成物を塩化メチレン中に再溶解し、この溶液を水洗し
(２×２.５ｍｌ)、ついでＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。こ
の溶液を回転エバポレータにより蒸発させて明るいオレ
ンジ色の固体を得た。この固体をＣＨ2Ｃｌ2(＜１ｍｌ)
中に再溶解し、生成物をシリカゲルカラム(ジエチルエ
ーテルで条件付けし、溶出した)に通すことにより精製
した。オレンジ色のバンドを回収し、溶媒を蒸発させて
明るい赤色の固体を得、これをＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンか
ら再結晶させた。生成物を吸引濾過により単離し、ヘキ
サンで濯ぎ、一夜真空乾燥させた。生成物の収量は、小
さな明るいオレンジ色の結晶として２９.５ｍｇであっ
た。 ＭＳ：(Ｍ＋Ｈ)+＝５１０；(ＭＨ)-＝５０８ 元素分析値(Ｃ17Ｈ28Ｎ7Ｏ5Ｔｃとして) 計算値(％)：Ｃ４０.０８、Ｈ５.５４、Ｎ１９.２５ 実測値(％)：Ｃ３９.９２、Ｈ５.８４、Ｎ１９.１５
【０１９１】実施例２０ 水性エタノール中での反応による、[99mＴｃ]オキソ
[[３,３,６,６,９,９−ヘキサメチル−１−(２−ニトロ
−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカ
ン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',
Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)の合成：３,３,６,６,９,
９−ヘキサメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ
−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジ
オンジオキシム(３.０８ｍｇ、実施例５ｃ)をＥｔＯＨ
(１ｍｌ)中に溶解した。０.１Ｍ水性重炭酸ナトリウム
溶液(０.５ｍｌ)および食塩水中の99mＴｃＯ4 -(０.８ｍ
ｌ、５７.１ｍＣｉ)を加え、ついで食塩水(１５０μｌ)
中の酒石酸第一スズの飽和溶液を加えた。この混合物を
震盪し、室温にて１０分間放置した。
【０１９２】実施例２１ 還元剤としてＳｎＤＴＰＡを用いた、[99mＴｃ]オキソ
[[３,３,９,９−テトラメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ
−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−
２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,Ｎ',Ｎ'',
Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)の合成：凍結乾燥した形態の実
施例１の配位子(２ｍｇ)を含有するキットを調製した。
この凍結乾燥した調合物のバイアルを食塩水および99m
Ｔｃ−発生機溶出液で再構成して、全再構成容量を２ｍ
ｌとし、放射能濃度を所望に調節した。塩化第一スズ
(５００μｇ)およびＤＴＰＡ(１０ｍｇ)を含有する市販
のキットのバイアルを食塩水(２ｍｌ)で再構成した。こ
の第一スズ／ＤＴＰＡ溶液(１００μｌ)を上記実施例１
の配位子の再構成キットに移した。バイアルを震盪し、
室温にて１０分間放置した。生成物の放射化学純度をＨ
ＰＬＣによりアッセイしたところ、＞９５％と決定され
た。
【０１９３】実施例２２ 実施例８に従ってさらに化合物を試験した結果を下記表
９に示す。
【表９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エイドリアン・ディ・ナン アメリカ合衆国ニュージャージー州リンゴ ーズ、リンベイル・ロード115番 (72)発明者 デイビッド・ピー・ノウォトニク アメリカ合衆国ニュージャージー州フレミ ントン、アバディーン・サークル７番 (72)発明者 コンダレディアー・ラマリンガム アメリカ合衆国ニュージャージー州デイト ン、リバティー・ドライブ46番 (72)発明者 リチャード・ジェイ・ディ・ロッコ アメリカ合衆国ニュージャージー州アレン タウン、ポルバスコ・ドライブ41番 (72)発明者 ウィリアム・エル・ラムジー アメリカ合衆国ペンシルベニア州ウィンド モール、チェルテナム・アベニュー8018番 (72)発明者 ジョン・ピー・ピロ アメリカ合衆国ニュージャージー州マーワ ー、フォークナー・コート1606番

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (式中、少なくとも一つのＲは−(Ａ)p−Ｒ2(式中、(Ａ)
    pは連結基、Ｒ2は低酸素症局在性残基)で示される基で
    あり、残りのＲは同じかまたは異なり、それぞれ独立に
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アルコキシ、アリール、−ＣＯＯＲ3、 【化２】 −ＮＨ2、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    ヒドロキシアリール、ハロアルキル、アリールアルキ
    ル、−アルキル−ＣＯＯＲ3、−アルキル−ＣＯＮ(Ｒ3)
    2、−アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、−アリール−ＣＯＯＲ3、−
    アリール−ＣＯＮ(Ｒ3)2、−アリール−Ｎ(Ｒ3)2、５員
    または６員の窒素または酸素含有ヘテロ環である；また
    は２つのＲがそれらが結合している１または２以上の原
    子と一緒になって炭素環またはヘテロ環の飽和または不
    飽和のスピロまたは縮合環(Ｒ基で置換されていてもよ
    い)を形成する；Ｒ1は水素、チオール保護基または−
    (Ａ)p−Ｒ2；Ｒ3は水素、アルキルまたはアリール；ｍ
    は２〜５；ｐは０〜２０)で示される化合物。
  2. 【請求項２】 金属と配位子との錯体であって、該配位
    子が低酸素症局在性残基を有し、該錯体が14Ｃ−スクロ
    ースよりも大きな細胞膜透過性を有することを特徴とす
    る錯体。
  3. 【請求項３】 配位数が７未満である、請求項２に記載
    の錯体。
  4. 【請求項４】 該金属が非放射性である、請求項２に記
    載の錯体。
  5. 【請求項５】 該金属が放射性である、請求項２に記載
    の錯体。
  6. 【請求項６】 該金属がテクネチウムまたはレニウムで
    ある、請求項５に記載の錯体。
  7. 【請求項７】 該金属が＋５酸化状態にある、請求項６
    に記載の錯体。
  8. 【請求項８】 該配位子が該金属とキレートを形成す
    る、請求項２に記載の錯体。
  9. 【請求項９】 ２座配位子から形成される、請求項８に
    記載の錯体。
  10. 【請求項１０】 ３座配位子から形成される、請求項８
    に記載の錯体。
  11. 【請求項１１】 ４座配位子から形成される、請求項８
    に記載の錯体。
  12. 【請求項１２】 該配位子が式： 【化３】 (式中、少なくとも一つのＲは−(Ａ)p−Ｒ2(式中、(Ａ)
    pは連結基、Ｒ2は低酸素症局在性残基)で示される基で
    あり、残りのＲは同じかまたは異なり、それぞれ独立に
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アルコキシ、アリール、−ＣＯＯＲ3、 【化４】 −ＮＨ2、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    ヒドロキシアリール、ハロアルキル、アリールアルキ
    ル、−アルキル−ＣＯＯＲ3、−アルキル−ＣＯＮ(Ｒ3)
    2、−アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、−アリール−ＣＯＯＲ3、−
    アリール−ＣＯＮ(Ｒ3)2、−アリール−Ｎ(Ｒ3)2、５員
    または６員の窒素または酸素含有ヘテロ環である；また
    は２つのＲがそれらが結合している１または２以上の原
    子と一緒になって炭素環またはヘテロ環の飽和または不
    飽和のスピロまたは縮合環(Ｒ基で置換されていてもよ
    い)を形成する；Ｒ1は水素、チオール保護基または−
    (Ａ)p−Ｒ2；Ｒ3は水素、アルキルまたはアリール；ｍ
    は２〜５；ｐは０〜２０)で示されるものから選ばれ
    る、請求項２に記載の錯体。
  13. 【請求項１３】 該金属がテクネチウムの放射性核種で
    ある、請求項１２に記載の式ＩａまたはＩｂの錯体。
  14. 【請求項１４】 該金属がレニウムの放射性核種であ
    る、請求項１２に記載の式Ｉｂの錯体。
  15. 【請求項１５】 連結基(Ａ)pを含有し、ｐが０よりも
    大きい整数であり、Ａ単位(直鎖または分岐鎖を形成)が
    独立に−ＣＨ2−、−ＣＨＲ4−、−ＣＨＲ4Ｒ5−、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＲ4−、−ＣＲ4＝ＣＲ5−、−
    Ｃ≡Ｃ−、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリー
    ル、ヘテロシクロ、酸素、硫黄、 【化５】 −ＮＨ−、−ＨＣ＝Ｎ−、−ＣＲ4＝Ｎ−、−ＮＲ4−、
    −ＣＳ−(式中、Ｒ4およびＲ5は独立にアルキル、アル
    ケニル、アルコキシ、アリール、５員または６員の窒素
    または酸素含有ヘテロ環、ハロゲン、ヒドロキシまたは
    ヒドロキシアルキルより選ばれた基)から選ばれたもの
    である、請求項１２に記載の金属錯体。
  16. 【請求項１６】 連結基(Ａ)pを含有しないか、または
    アルキル、オキサアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒド
    ロキシアルコキシ、アルケニル、アリールアルキル、ア
    ルケニル、アリールアルキルアミド、アルキルアミド、
    アルキルアミンおよび(アルキルアミン)アルキルより選
    ばれたものである、請求項１５に記載の金属錯体。
  17. 【請求項１７】 連結基(Ａ)pを含有しないか、または
    −(ＣＨ2)1-5−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、式： 【化６】 で示される基、 【化７】−(ＣＨ2)0-3−ＮＨ−ＣＯ(ＣＨ2)0-3、式： 【化８】 で示される基、 【化９】−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＣＨ2−、式： 【化１０】 で示される基、−(Ａ3−Ｏ−Ａ3’)1-3または−(Ａ3−
    ＮＨ−Ａ3’)1-3(式中、Ａ3およびＡ3’は同じかまたは
    異なるアルキル)より選ばれたものである、請求項１６
    に記載の金属錯体。
  18. 【請求項１８】 該低酸素症局在性残基(Ｒ2)が低酸素
    症媒体窒素ヘテロ環基である、請求項１２に記載の金属
    錯体。
  19. 【請求項１９】 該連結基／低酸素症局在性部分が、
    式： 【化１１】 (式中、該環部分は５員または６員の環または芳香族
    環；ｎは該５員または６員環上で利用できる置換位置の
    合計数；Ｒ7基の１または２以上は、独立に水素、ハロ
    ゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、
    ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルケニ
    ル、アリールアルキル、アリールアルキルアミド、アル
    キルアミド、アルキルアミンおよび(アルキルアミン)ア
    ルキル；Ｘ1は窒素、硫黄、酸素、−ＣＲ7＝または−Ｃ
    ＲＲ−；(Ａ)pは存在しなくてもよく、その場合は窒素
    ヘテロ環の低酸素症局在性残基は該錯体の残りの部分に
    環の窒素または炭素原子を介して連結している；または
    (Ａ)pは該窒素ヘテロ環基と該錯体の残りの部分との連
    結基を構成する)で示される基より選ばれたものであ
    る、請求項１８に記載の錯体。
  20. 【請求項２０】 該低酸素症媒体窒素ヘテロ環基が、２
    −ニトロイミダゾール、４−ニトロイミダゾール、５−
    ニトロイミダゾール、ニトロフラン、ニトロチアゾール
    およびそれらの誘導体より選ばれた基である、請求項１
    ８に記載の錯体。
  21. 【請求項２１】 該局在性基が式： 【化１２】 で示される基である、請求項２０に記載の錯体。
  22. 【請求項２２】 該連結基／局在性残基部分が、式： 【化１３】 で示される基である、請求項２０に記載の錯体。
  23. 【請求項２３】 該配位子が式： 【化１４】 で示される化合物である、請求項１２に記載の錯体。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2がニトロヘテロ環基であり、各Ｒ
    が水素、ヒドロキシまたはアルキルより選ばれた基であ
    る、請求項２３に記載の錯体。
  25. 【請求項２５】 該配位子が式： 【化１５】 で示される化合物である、請求項１２に記載の錯体。
  26. 【請求項２６】 Ｒ2がニトロヘテロ環基であり、各Ｒ
    が水素またはアルキルである、請求項２５に記載の錯
    体。
  27. 【請求項２７】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が３,３,
    ９,９−テトラメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダ
    ゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−
    ジオンジオキシムである、請求項２に記載の錯体。
  28. 【請求項２８】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が３,３,
    ９,９−テトラメチル−１−(４−ニトロ−１Ｈ−イミダ
    ゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−
    ジオンジオキシムである、請求項２に記載の錯体。
  29. 【請求項２９】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が４,４,
    １０,１０−テトラメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イ
    ミダゾ−１−イル)−５,９−ジアザドデカン−３,１１
    −ジオンジオキシムである、請求項２に記載の錯体。
  30. 【請求項３０】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が６−ヒ
    ドロキシ−３,３,９,９−テトラメチル−１−(２−ニト
    ロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウンデ
    カン−２,１０−ジオンジオキシムである、請求項２に
    記載の錯体。
  31. 【請求項３１】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が３,３,
    ９,９−テトラメチル−６−((２−ニトロ−１Ｈ−イミ
    ダゾ−１−イル)アセトアミド)−４,８−ジアザウンデ
    カン−２,１０−ジオンジオキシムである、請求項２に
    記載の錯体。
  32. 【請求項３２】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が３,３,
    ９,９−テトラメチル−６−((２−ニトロ−１Ｈ−イミ
    ダゾ−１−イル)エチル)−４,８−ジアザウンデカン−
    ２,１０−ジオンジオキシムである、請求項２に記載の
    錯体。
  33. 【請求項３３】 該配位子が式： 【化１６】 (式中、Ｒ1はＨまたはチオール保護基より選ばれた基、
    他のＲ基は独立にＨ、ヒドロキシまたはアルキルから選
    ばれた基)で示される化合物である、請求項１２に記載
    の錯体。
  34. 【請求項３４】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子からなり、該配位子／局在性残基が５,８
    −ジアザ−１,２−ジチア−５−(２−(２−ニトロ−１
    Ｈ−イミダゾ−１−イル)エチル)−３,３,１０,１０−
    テトラメチルシクロデカンである、請求項３３に記載の
    錯体。
  35. 【請求項３５】 該配位子が式： 【化１７】 (式中、Ｒ1はＨまたはチオール保護基より選ばれた基、
    他のＲ基は独立にＨ、ヒドロキシまたはアルキルから選
    ばれた基)で示される化合物である、請求項１２に記載
    の錯体。
  36. 【請求項３６】 該配位子が式： 【化１８】 (式中、Ｒ1はＨまたはチオール保護基より選ばれた基、
    他のＲ基は独立にＨ、ヒドロキシまたはアルキルから選
    ばれた基、または２つのＲ基がそれらが結合している１
    または２以上の原子と一緒になって炭素環またはヘテロ
    環の飽和または不飽和のスピロまたは縮合環(該環はＲ
    基で置換されていてよい)を形成してもよい)で示される
    化合物である、請求項１２に記載の錯体。
  37. 【請求項３７】 請求項１に記載の化合物から選ばれた
    配位子源；および還元剤からなることを特徴とする、請
    求項２に記載の金属錯体を調製するのに適したキット。
  38. 【請求項３８】 該還元剤が第一スズ化合物である、請
    求項３７に記載のキット。
  39. 【請求項３９】 該金属がテクネチウムおよびレニウム
    より選ばれたものである、請求項３７に記載のキット。
  40. 【請求項４０】 交換配位子源および還元剤からなる第
    一のバイアル、および請求項１に記載の化合物から選ば
    れた配位子源からなる第二のバイアル、からなることを
    特徴とする、請求項２に記載の金属錯体を調製するのに
    適したマルチバイアルキット。
  41. 【請求項４１】 該還元剤が第一スズ化合物である、請
    求項４０に記載のキット。
  42. 【請求項４２】 該交換配位子が、グルコヘプトネー
    ト、マンニトール、リンゴ酸塩、クエン酸および酒石酸
    から選ばれたものである、請求項４０に記載のキット。
  43. 【請求項４３】 該金属がテクネチウムおよびレニウム
    から選ばれたものである、請求項４０に記載のキット。
  44. 【請求項４４】 アルキレンジアミンオキシムの調製法
    であって、アルキレンジアミンを２当量のハロケトンと
    反応させてアルキレンジアミンジケトンを生成させ、つ
    いでこれを該アルキレンジアミンジオキシムに変換する
    か、アルキレンジアミンを１当量の第一のハロケトンと
    反応させ、得られた生成物を１当量の第二のハロケトン
    と反応させ、ついで生成物を該アルキレンジアミンジオ
    キシムに変換するか、またはアルキレンジアミンを１当
    量のクロロニトロソと反応させ、生成物をハロケトンと
    反応させ、ついで生成物を該アルキレンジアミンジオキ
    シムに変換する、ことを特徴とする方法。
  45. 【請求項４５】 式： 【化１９】 (式中、少なくとも一つのＲは−(Ａ)p−Ｒ2(式中、(Ａ)
    pは連結基、Ｒ2は低酸素症局在性残基)で示される基で
    あり、残りのＲは同じかまたは異なり、それぞれ独立に
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アルコキシ、アリール、−ＣＯＯＲ3、 【化２０】 −ＮＨ2、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    ヒドロキシアリール、ハロアルキル、アリールアルキ
    ル、−アルキル−ＣＯＯＲ3、−アルキル−ＣＯＮ(Ｒ3)
    2、−アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、−アリール−ＣＯＯＲ3、−
    アリール−ＣＯＮ(Ｒ3)2、−アリール−Ｎ(Ｒ3)2、５員
    または６員の窒素または酸素含有ヘテロ環である；また
    は２つのＲがそれらが結合している１または２以上の原
    子と一緒になって炭素環またはヘテロ環の飽和または不
    飽和のスピロまたは縮合環(Ｒ基で置換されていてもよ
    い)を形成する；Ｒ1は水素、チオール保護基または−
    (Ａ)p−Ｒ2；Ｒ3は水素、アルキルまたはアリール；ｍ
    は２〜５；ｐは０〜２０)で示される化合物の調製法で
    あって、式： 【化２１】 で示される化合物を２当量の式： 【化２２】 で示されるハロケトンと反応させて式： 【化２３】 で示されるジケトンを得、ついで該ジケトンを対応する
    ジオキシムに変換するか、式： 【化２４】 で示される化合物を１当量の式： 【化２５】 で示される第一のハロケトンと反応させて式： 【化２６】 で示される中間体を得、該中間体を式： 【化２７】 で示される第二のハロケトンと反応させて式： 【化２８】 で示される中間体を得、ついで対応するジオキシム(式
    Ａの化合物の該第一のアミンオキシム部分に置換してい
    るＲ基は該第二のアミンオキシム部分に置換しているＲ
    基とは異なる)に変換する、ことを特徴とする方法。
  46. 【請求項４６】 式： 【化２９】 (式中、少なくとも一つのＲは−(Ａ)p−Ｒ2(式中、(Ａ)
    pは連結基、Ｒ2は低酸素症局在性残基)で示される基で
    あり、残りのＲは同じかまたは異なり、それぞれ独立に
    水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アルコキシ、アリール、−ＣＯＯＲ3、 【化３０】 −ＮＨ2、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、
    ヒドロキシアリール、ハロアルキル、アリールアルキ
    ル、−アルキル−ＣＯＯＲ3、−アルキル−ＣＯＮ(Ｒ3)
    2、−アルキル−Ｎ(Ｒ3)2、−アリール−ＣＯＯＲ3、−
    アリール−ＣＯＮ(Ｒ3)2、−アリール−Ｎ(Ｒ3)2、５員
    または６員の窒素または酸素含有ヘテロ環である；また
    は２つのＲがそれらが結合している１または２以上の原
    子と一緒になって炭素環またはヘテロ環の飽和または不
    飽和のスピロまたは縮合環(Ｒ基で置換されていてもよ
    い)を形成する；Ｒ1は水素、チオール保護基または−
    (Ａ)p−Ｒ2；Ｒ3は水素、アルキルまたはアリール；ｍ
    は２〜５；ｐは０〜２０)で示される化合物の調製法で
    あって、(ａ)式： 【化３１】 で示される化合物を２当量の式： 【化３２】 (式中、ハロゲンはＢｒ、Ｃｌ、ＩまたはＦ)で示される
    化合物と反応させて式： 【化３３】 で示されるジケトンを得、ついで該ジケトンを対応する
    ジオキシムに変換するか、または(ｂ)式： 【化３４】 で示される化合物を１当量の式： 【化３５】 で示される第一の化合物と反応させて式： 【化３６】 で示される化合物を得、該化合物を式： 【化３７】 (式中、Ｒ'＝Ｒ、ただし、Ｒ'基のうちの一つは−(Ａ)p
    −Ｒ2でなければならない)で示される化合物と反応させ
    て式： 【化３８】 (式中、Ｒ'のうちの一つは−(Ａ)p−Ｒ2である)で示さ
    れるジケトンを得、ついで該ジケトンを対応するジオキ
    シムに変換する、ことを特徴とする方法。
  47. 【請求項４７】 請求項１１に記載の式ＩａまたはＩｂ
    の配位子の金属錯体(該金属はテクネチウムの放射性核
    種であり、該低酸素症局在性残基は低酸素症媒体ニトロ
    ヘテロ環基であるかまたは該基を含有する)からなるこ
    とを特徴とする、哺乳動物種における低酸素症組織の診
    断造影用剤。
  48. 【請求項４８】 心臓の虚血組織の診断用のものであ
    る、請求項４７に記載の診断造影用剤。
  49. 【請求項４９】 肺の虚血組織の診断用のものである、
    請求項４７に記載の診断造影用剤。
  50. 【請求項５０】 腎臓または肝臓の虚血組織の診断用の
    ものである、請求項４７に記載の診断造影用剤。
  51. 【請求項５１】 脳の虚血組織の診断用のものである、
    請求項４７に記載の診断造影用剤。
  52. 【請求項５２】 腫瘍の低酸素症組織の診断用のもので
    ある、請求項４７に記載の診断造影用剤。
  53. 【請求項５３】 請求項１１に記載の式ＩａまたはＩｂ
    の配位子の金属錯体(該金属はレニウムの放射性核種で
    あり、該低酸素症局在性残基は低酸素症媒体ニトロヘテ
    ロ環基であるかまたは該基を含有する)からなることを
    特徴とする、哺乳動物種における放射線療法用剤。
  54. 【請求項５４】 請求項１１に記載の式ＩａまたはＩｂ
    の配位子の金属錯体(該金属はテクネチウムの放射性核
    種である)からなることを特徴とする、哺乳動物種にお
    ける血流の灌流造影用剤。
  55. 【請求項５５】 ３,３,６,６,９,９−ヘキサメチル−
    １−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８
    −ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムであ
    る、請求項１に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 ６,６−ジエチル−３,３,９,９−テト
    ラメチル−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イ
    ル)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオ
    キシムである、請求項１に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 ６,６−ジエチル−３,３,９,９−テト
    ラメチル−１−(４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イ
    ル)−４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオ
    キシムである、請求項１に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 ３,３,９,９−テトラメチル−１,１１
    −ビス(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,
    ８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシムで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 ３,３,９,９−テトラメチル−６−メ
    トキシ−１−(２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)
    −４,８−ジアザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシ
    ムである、請求項１に記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子とからなり、該配位子／局在性残基が[99
    Ｔｃ]オキソ[[４,４,１０,１０−テトラメチル−１−
    (２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−５,９−ジ
    アザドデカン−３,１１−ジオンジオキシマト](３−)−
    Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)である、請求項２
    に記載の錯体。
  61. 【請求項６１】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子とからなり、該配位子／局在性残基が[99m
    Ｔｃ]オキソ[[３,３,６,６,９,９−ヘキサメチル−１−
    (２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジ
    アザウンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)
    −Ｎ,Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)である、請求項
    ２に記載の錯体。
  62. 【請求項６２】 放射性核種と低酸素症局在性残基に結
    合した配位子とからなり、該配位子／局在性残基が[99m
    Ｔｃ]オキソ[[３,３,９,９−テトラメチル−１−(２−
    ニトロ−１Ｈ−イミダゾ−１−イル)−４,８−ジアザウ
    ンデカン−２,１０−ジオンジオキシマト](３−)−Ｎ,
    Ｎ',Ｎ'',Ｎ''']テクネチウム(Ｖ)である、請求項２に
    記載の錯体。
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