JPH05219945A - 機能的t細胞亜群の高純度大量培養方法 - Google Patents
機能的t細胞亜群の高純度大量培養方法Info
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Abstract
養する方法および当該方法により得られる機能的T細胞
亜群を提供する。 【構成】 機能的T細胞亜群を分離させ、抗CD3抗体
固相化プレ−ト中で刺激させたのち増殖培養する。 【効果】 目的とする機能的T細胞亜群を高純度にかつ
大量に得ることができる。
Description
胞亜群が少量しか含まれない血液、骨髄等のソ−スから
該機能的T細胞亜群を高純度にかつ大量に増殖培養する
方法および当該方法により得られた機能的T細胞に関す
るものである。
例えば、癌の免疫療法の一つである養子免疫療法では、
大量の白血球を含む癌患者末梢血等を採取し、該血液よ
りT細胞亜集団を比重液にて分離し、インタ−ロイキン
2(以下IL−2という)と共に培養し、癌細胞破壊機
能を持つT細胞を活性化し、再び、患者に戻す。当該方
法は、大量の白血球を採取する必要があり、該作業は患
者に大きな負担をかけるものであった。更に、従来の比
重液を使用する分離方法ではT細胞のみを分離すること
はできなかった。また更には、当該方法で分離したT細
胞は亜集団として分離されているため、様々な機能を持
つT細胞が混在している。このため、癌細胞破壊に対し
抑制的に働くT細胞をも活性化させる可能性があった。
みを分離する方法として、少量の患者末梢血等を採取
し、比重液を用いてT細胞亜集団を採取し、該T細胞亜
集団を抗CD3抗体固相化プレ−ト中で刺激後培養する
ことで大量のT細胞亜集団のみを培養することが可能と
なった。しかし、該方法においても前記の方法と同様癌
細胞破壊に対し抑制的に働くT細胞をも活性化させる可
能性があった。
果、目的の機能的T細胞亜群が少量しか含まれないソ−
スから、該機能的T細胞亜群を高純度にかつ大量に増殖
培養する方法および当該方法で得られる機能的T細胞亜
群を発明するに至った。
は、前記の養子免疫療法に限らず、T細胞抗原の基礎的
解析の研究等広く応用できるものである。
の本発明の手段は、目的の抗T細胞抗原抗体に反応する
T細胞亜群を分離させ、抗CD3抗体固相化プレ−ト中
で刺激させたのち増殖培養することを特徴とする機能的
T細胞亜群の高純度大量培養方法、および、当該方法で
得られる機能的T細胞亜群を提供することである。
は、セルソ−タ−を用いる方法、吸着分離材を用いる方
法等がある。
細胞上の抗原と特異的に反応する抗T細胞抗原抗体を担
持させたものを用いることができる。
ン、セルロ−ス、アガロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、
ポリメチルメタアクリレ−ト、ポリスチレン、アクリロ
ニトリル・ブタジエン・スチレン樹脂、ガラス、シリカ
等を用いることができる。また、市販されている吸着用
ビ−ズを用いてもよい。更には、吸着分離後抗CD3抗
体固相化プレ−ト中で刺激するため吸着分離材は目的と
するT細胞よりも小さいものが望ましい。
しては、例えば抗CD1a抗体、抗CD1b抗体、抗C
D1c抗体、抗CD2抗体、抗CD2R抗体、抗CD4
抗体、抗CD5抗体、抗CD6抗体、抗CD7抗体、抗
CD8抗体、抗CD27抗体、抗CD28抗体、抗CD
29抗体、抗CDw60抗体、抗γδ抗体等目的とする
T細胞抗原に反応する抗体であればよい。
パ球層を分離し、次にナイロンウ−ルを通し、単球およ
びB細胞を除去したT細胞高純度液を得た。フィコエリ
シンでラベリングした抗CD4抗体を用意し、該T細胞
高純度液を反応させた後セルソ−タ−(FACSte
r:ベクトンデッキンソン社製)にて該抗CD4抗体と
反応したT細胞を1×106 個分離した。
相化させた抗CD3抗体固相化プレ−トを準備してお
き、該プレ−トに上記抗CD4抗体反応T細胞を一昼夜
刺激培養した。
7℃でIL−2および牛胎児血清を含むRPMI164
0培地で35日間培養を行った。培養は1×106 個/
mlに調整し培養を開始し、7日後に増殖した細胞密度
を測定し、再度1×106 個/mlに調整し継代を行っ
た。
CD4陽性率の結果を表1に示す。
%以上を示した。今回の実験は培養7日目で継代を行っ
たが、全ての該細胞を培養した場合、培養開始時1×1
06個の細胞が、計算上35日間で1.1×1014個に
増殖することになる。
T細胞高純度液を得た。フィコエリシンでラベリングし
た抗CD8抗体を用意し、該抗CD8抗体と該T細胞高
純度液を反応させた後セルソ−タ−(FACSter:
ベクトンデッキンソン社製)にて該抗CD8抗体と反応
したT細胞を1×106 個分離した。
相化させた抗CD3抗体固相化プレ−トを準備してお
き、該プレ−トに上記該抗CD8抗体反応T細胞を一昼
夜刺激培養した。
7℃でIL−2および牛胎児血清を含むRPMI164
0培地で35日間培養を行った。培養は1×106 個/
mlに調整し培養を開始し、7日後に増殖した細胞密度
を測定し、再度1×106 個/mlに調整し継代を行っ
た。
CD8陽性率の結果を表2に示す。
%以上を示した。今回の実験は培養7日目で継代を行っ
たが、全ての該細胞を培養した場合、培養開始時1×1
06個の細胞が、計算上35日間で4.5×1013個に
増殖することになる。
- MouseIgG(DYNAL社)に抗CD4抗体を
担持させた吸着分離材を準備しておく。
2人、大腸癌2人)より末梢血20mlを採血し、T細
胞高純度液を得た。該T細胞高純度液と上記抗CD4抗
体担持吸着分離材を反応させ、CD4陽性T細胞を分離
した。
相化させた抗CD3抗体固相化プレ−トを準備してお
き、該プレ−トに上記の吸着分離したCD4陽性T細胞
を一昼夜刺激培養した。
胞を取り出し、細胞数を確認した。細胞数は1〜2×1
06 個であった。該細胞をプレ−トでIL−2と共に7
日間培養を行い、細胞数が2×108 個に達したことを
確認後、濃縮回転培養法にて9日間培養を行った。
れた細胞数と、該細胞のCD4陽性率の結果を表3に示
す。
%以上で、しかも、培養後16日間で吸着分離後に得ら
れたリンパ球数の少なくとも1600倍以上の3.2×
109 個以上のCD4陽性T細胞を得ることができた。
性クロ−ンの解析結果では、化学物質であるホルボ−ル
ミリステ−トアセテ−ト(以下PMA)とカルシウムイ
オノホアA23187(以下A23187)で刺激した
場合、IL−2の産生能が認められるものの、T細胞レ
セプタ−を介した刺激ではIL−2産生能が低下する傾
向があると言われている。これは、長期に渡る培養によ
り該刺激に対する反応性が失われていくものと考えられ
る。
持された2種類のCD4陽性クロ−ンのIL−2産生能
を測定した。該CD4陽性クロ−ンはRaji細胞を特
異的に認識する細胞であり、2カ月に渡り培養を行った
ものである。当該方法で得られた細胞及び該CD4陽性
クロ−ンをそれぞれ2×106 個/mlに調製し、それ
ぞれの細胞上清及び細胞をPMA単独、A23187単
独及びPMAとA23187で刺激したのちの上清、更
に、当該方法で得られた細胞については抗CD3抗体、
該CD4陽性クロ−ンについてはRaji細胞で刺激し
たのちの上清中のIL−2濃度を測定した。IL−2の
単位は塩野義製薬株式会社の単位を用いた。当該方法で
得られた細胞のIL−2産生能の結果を表4に、該CD
4陽性クロ−ンのIL−2産生能の結果を表5に示す。
を介した刺激であるRaji細胞での刺激に対しIL−
2の産生能は認められなかった。これに対し、当該方法
で得られた細胞をT細胞レセプタ−を介した刺激である
抗CD3抗体での刺激に対しIL−2産生能が認められ
た。
を抗パ−フォリン抗体で反応させ免疫染色を行った結
果、50〜60%が抗パ−フォリン陽性T細胞であっ
た。つまり、当該方法で得られれた細胞の50〜60%
はCD4陽性かつパ−フォリン陽性細胞であった。
呼ばれ、抗腫瘍活性を持つ。このため、当該方法で得ら
れた細胞の樹立細胞への抗腫瘍活性を測定した。該樹立
細胞には、抗CD3抗体産生細胞であるOKT−3と、
K562、Daudi及びU937の4種類を用いた。
K562、Daudi及びU937については、抗CD
3抗体存在下での抗腫瘍活性を測定した。測定は、該細
胞数と該樹立細胞数の割合(以下E/T比という)を2
0:1で反応させた。結果を表6に示す。
562、Daudi及びU937に対し高い抗腫瘍活性
を示した。
4陽性率が95%以上であり、大量培養を行ったにもか
かわらず生理的刺激条件下でIL−2を産生し、更に、
その50〜60%がパ−フォリン陽性で高い抗腫瘍活性
が認められた。
呼ばれている。一方抗腫瘍活性を持つパ−フォリン陽性
細胞はキラ−細胞と呼ばれている。当該方法で得られた
CD4陽性細胞はヘルパ−とキラ−の両者の機能を備え
るCD4陽性ヘルパ−/キラ−T細胞である。当該方法
で得られる細胞はT細胞抗原の機能解析の研究を進める
上でも大きな意味を持つものであり、癌の養子免疫療法
へも大いに期待されるものである。
- MouseIgG(DYNAL社)に抗CD8抗体を
担持させた吸着分離材を準備しておく。
2人、大腸癌2人)より末梢血20mlを採血し、T細
胞高純度液を得た。該T細胞高純度液と上記抗CD8抗
体担持吸着分離材を反応させ、CD8陽性T細胞を分離
した。
相化させた抗CD3抗体固相化プレ−トを準備してお
き、該プレ−トに上記の吸着分離したT細胞を一昼夜刺
激培養した。
胞を取り出し、細胞数を確認した。細胞数は1〜2×1
06 個であった。該細胞をプレ−トでIL−2と共に7
日間培養を行い、細胞数が2×108 個に達したことを
確認後、濃縮回転培養法にて8日間培養を行った。
れた細胞数と、該細胞のCD8陽性率の結果を表7に示
す。
7.3%以上で、しかも、吸着分離後に得られたリンパ
球数の少なくとも2250倍以上の4.5×109 個以
上のCD8陽性T細胞を得ることができた。
- MouseIgG(DYNAL社)に抗γδ抗体を担
持させた吸着分離材を準備しておく。
lを採血し、T細胞高純度液を得た。該T細胞高純度液
と上記抗γδ抗体担持吸着分離材を反応させ、γδ陽性
T細胞を分離した。
相化させた抗CD3抗体固相化プレ−トを準備してお
き、該プレ−トに上記の吸着分離したT細胞を一昼夜刺
激培養した。
胞を取り出し、細胞数を確認した。細胞数は1〜2×1
06 個であった。該細胞をプレ−トでIL−2と共に1
6日間培養を行い、濃縮回転培養法にて4日間培養を行
った。
れた細胞数と、該細胞のγδ陽性率の結果を表8に示
す。
562及びDaudiの3種類の樹立細胞への抗腫瘍活
性を測定した。K562及びDaudiについては抗C
D3抗体存在下での抗腫瘍活性を測定した。また、比較
として本実施例と同一の健常人より得られた末梢血によ
り実施例4と同様の方法で得たCD8陽性T細胞につい
ても上記3種類の樹立細胞への抗腫瘍活性も測定した。
測定は、γδ陽性T細胞についてはE/T比を20:
1、10:1及び5:1で反応させた。また、CD8陽
性T細胞については40:1、20:1及び10:1で
反応させた。結果を表9に示す。
のE/T比20:1及び10:1の抗腫瘍活性値をみる
とγδ陽性T細胞のほうが高い抗腫瘍活性を示してい
る。更に、γδ陽性T細胞はE/T比を5:1にしても
抗腫瘍活性値は75.3から91.4%と、CD8陽性
T細胞のE/T比10:1より高値を示している。
8%で、しかも、吸着分離後に得られたリンパ球数の1
500倍の3.0×109 個を得ることができた。更
に、該γδ陽性T細胞は、CD8陽性T細胞より抗腫瘍
活性が高いことがわかった。
能的T細胞亜群が少量しか含まれないソ−スから該機能
的T細胞亜群を高純度にかつ大量に増殖培養することが
可能となった。当該方法で得られる高純度機能的T細胞
亜群は癌の養子免疫療法、T細胞抗原の機能解析の研究
等幅広い応用が期待される。
Claims (6)
- 【請求項1】 機能的T細胞亜群を分離させ、抗CD3
抗体固相化プレ−ト中で刺激させたのち増殖培養するこ
とを特徴とする機能的T細胞亜群の高純度大量培養方
法。 - 【請求項2】 機能的T細胞亜群に対する陽性率が95
%以上であることを特徴とする請求項1記載の方法で得
られる機能的T細胞亜群。 - 【請求項3】 CD4陽性率が95%以上であることを
特徴とする請求項1記載の方法で得られる機能的T細胞
亜群。 - 【請求項4】 CD4陽性率が95%以上でありかつパ
−フォリン陽性率が50%以上であることを特徴とする
請求項1記載の方法で得られる機能的T細胞亜群。 - 【請求項5】 CD8陽性率が95%以上であることを
特徴とする請求項1記載の方法で得られる機能的T細胞
亜群。 - 【請求項6】 γδ陽性率が95%以上であることを特
徴とする請求項1記載の方法で得られる機能的T細胞亜
群。
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JP4054433A JP2530966B2 (ja) | 1992-02-05 | 1992-02-05 | 機能的t細胞亜群の高純度大量培養方法 |
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JPH05219945A true JPH05219945A (ja) | 1993-08-31 |
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JP (1) | JP2530966B2 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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