JPH05170734A

JPH05170734A - New substituted itaconic acid derivative

Info

Publication number: JPH05170734A
Application number: JP3361316A
Authority: JP
Inventors: Fumiyasu Sato; 文康佐藤; Atsushi Tsubaki; 敦椿; Hiroshi Hokari; 浩穂刈; Nobuyuki Tanaka; 信之田中; Masaru Saito; 勝斉藤; Kenji Akaha; 健司赤羽; Michihiro Kobayashi; 通洋小林
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-24
Filing date: 1991-12-24
Publication date: 1993-07-09
Anticipated expiration: 2016-07-23
Also published as: JP3190717B2

Abstract

PURPOSE:To provide a new itaconic acid derivative useful as a medicine, especially having a hypoglycemic activity and useful as a diabete. CONSTITUTION:An itaconic acid derivative of formula I (R is H, 1-6C alkyl; A is halogen or phenyl, heterocyclic or 3-8C cycloalkyl which may be substituted with a 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy; B is monocyclic amino which, if necessary, has an unsubstituted bond in the ring and which may be substituted with a 1-6C alkyl or aryl) and its salt, e.g. (E)-2-benzilidene-3-(1-pyrrolidinylcarbonyl) propionic acid. The compound of formula I is obtained e.g. by reacting itaconic anhydride with an amine compound of formula III and, if necessary, esterifying the reaction product. An ester compound having the 1-6C alkyl as the R among the compound of formula I is obtained by reacting the reactive functional derivative of an itaconic acid monoester compound of formula IV (R<4> us 1-6C alkyl) with the compound of formula III.

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
な置換イタコン酸誘導体およびその塩に関するものであ
る。【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血糖低下
作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、一般式【０００３】【化７】【０００４】（式中のＲは水素原子または炭素数１〜６
の低級アルキル基、Ａはハロゲン原子、炭素数１〜４の
低級アルキル基または炭素数１〜４の低級アルコキシ基
で置換されてもよいフェニル基、複素環基または３〜８
員環のシクロアルキル基、Ｂは環内に１個の不飽和結合
を有することもあり、炭素数１〜６の低級アルキル基ま
たはアリール基で置換されてもよい単環状アミノ基であ
る）で表される新規な置換イタコン酸誘導体およびその
塩に関するものである。【０００５】【従来の技術】本発明のような置換イタコン酸誘導体に
関し、一般式【０００６】【化８】【０００７】（式中のＲ^３は水素原子またはメチル基で
ある）および、一般式【０００８】【化９】【０００９】で表される化合物が各々レニン阻害剤の製
造中間体、降圧剤の製造中間体として用いられている
が、それ自体の薬理作用については全く報告されていな
い。〔ジャーナルオブメディシナルケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）３１巻、２２７７〜２２８
８ページ、１９８８年、ケミカルアブストラクツ（Ｃ
ｈｅｍ．Ａｂｓｔ．）８７巻、２０２１１１ｕ、１９７
７年、同９１巻、１４１２３３ｕ、１９７９年〕【００１０】【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血糖低
下作用を示し、糖尿病治療剤として有用な新規な置換イ
タコン酸誘導体を提供することである。【００１１】【課題を解決するための手段】本発明者らは糖尿病治療
剤として有用な化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で表される置換イタコン酸誘導体
およびその塩が、インスリン分泌促進作用を有し、好適
な血糖低下作用を示すことを見出し、本発明を成すに至
った。【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物におい
て、複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピリジ
ル基、キノリル基などを挙げることができる。また、環
内に１個の不飽和結合を有することもある単環状アミノ
基とは、環内に１個の不飽和結合を有することもある４
〜８員環の単環状アミノ基を意味し、例えば、１−アゼ
チジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサヒド
ロ−１−アゼピニル、オクタヒドロ−１−アゾシニル、
１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルなどを挙
げることができる。【００１３】本発明の一般式（Ｉ）で表される置換イタ
コン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして
製造することができる。【００１４】すなわち、一般式【００１５】【化１０】【００１６】（式中のＡは前記と同じ意味である）で表
されるイタコン酸無水物と、一般式【００１７】Ｂ−Ｈ（ＩＩＩ）【００１８】（式中のＢは前記と同じ意味である）で表
される化合物とを反応させ、必要に応じてエステル化す
ることにより製造することができる。【００１９】また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物のうち、Ｒが炭素数１〜６の低級アルキル基である
エステル化合物については、一般式【００２０】【化１１】【００２１】（式中のＲ^４は炭素数１〜６のアルキル基
であり、Ａは前記と同じ意味をもつ）で表されるイタコ
ン酸モノエステル化合物の活性エステル、酸無水物、混
合酸無水物等の反応性官能的誘導体と、一般式【００２２】Ｂ−Ｈ（ＩＩＩ）【００２３】（式中のＢは前記と同じ意味である）で表
される化合物とを反応させることによっても製造するこ
とができる。【００２４】本製造方法で出発原料として用いられる一
般式（ＩＩ）のイタコン酸無水物および一般式（ＩＶ）
のイタコン酸誘導体は一部新規化合物が含まれるが、概
ね公知の化合物であり、いずれも文献記載の方法または
それと類似の方法により容易に製造することができる。【００２５】また、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン
類は公知化合物であり、市販品として入手するかあるい
は、文献記載の方法により容易に製造することができ
る。【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はマウ
スを用いたｉｎｖｉｖｏの血糖低下試験において０．
５〜１０ｍｇ／ｋｇ程度の経口投与により明らかな血糖
低下作用を示す。【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は二重
結合によるＥ体およびＺ体の幾何異性体が存在し、本発
明においてはそのいずれをも含まれるが、インスリン分
泌促進作用および血糖低下作用においてＥ体が良好な薬
理作用を発揮し、医薬品として好適である。【００２８】また、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物
でＲが水素原子である化合物は常法に従い、薬理学的に
許容される塩とすることができる。このようなものとし
て、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような
無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジンなどの有機ア
ミンあるいはアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。【００２９】これらの薬理学的に許容される塩も遊離の
カルボン酸と同様にインスリン分泌促進作用と血糖低下
作用を示し、糖尿病治療剤として有用である。【００３０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるイタコン
酸誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当
な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与さ
れる。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行わ
れる製剤学的方法により調製することができる。【００３１】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍｇ、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００ｍｇの
範囲内で投与される。【００３２】【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。【００３３】参考例１（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物【００３４】カリウムｔ−ブトキシド８．５ｇのｔ−ブ
タノール１００ｍｌ溶液に２−メチルベンズアルデヒド
６．０ｇとコハク酸ジエチル１２．０ｇの混合物を滴下
し、３時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に留去後、残
渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍ１を加え、
５時間加熱還流させた。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え
酸性とし、析出結晶をろ取し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸３．６ｇを得た。【００３５】（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸
１．１ｇを無水酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹
拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をトルエン−ヘキ
サン（１：５）より再結晶し、（Ｅ）−２−メチルベン
ジリデンコハク酸無水物０．９ｇを得た。【００３６】融点：１１２〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ），７．２５〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．
７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１８４０，１７８０ｃｍ
^−１【００３７】参考例２２−メチルベンズアルデヒドの代わりに３−メチルベン
ズアルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の化
合物を製造した。ド【００３８】（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸
無水物融点：１１７〜１１８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ），７．２〜７．４５（４Ｈ，ｍ），７．７
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１８３０，１７６０ｃｍ
^−１【００３９】参考例３２−メチルベンズアルデヒドの代わりにシクロヘキサン
カルバルデヒドを用い、参考例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。【００４０】（Ｅ）−シクロヘキシルメチレンコハク酸
無水物融点：７９〜８０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．１〜１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．９
（５Ｈ，ｍ），２．１．〜２．３（１Ｈ，ｍ），３．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８５〜６．９５
（１Ｈ，ｍ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１８３０，１７７０ｃｍ
^−１【００４１】実施例１（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）プロピオン酸【００４２】（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物１８
８ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ懸濁液にピロリジン１２４
μｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に塩化メチ
レンを加え、１規定塩酸および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
留去後、酢酸エチルより結晶化させ、（Ｅ）−２−ベン
ジリデン−３−（１−ピロリジニルカルボニル）プロピ
オン酸１７０ｍｇを得た。【００４３】融点：１５８〜１６０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．７〜２．０（４Ｈ，ｍ），３．２〜３．５５
（６Ｈ，ｍ），７．３〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７１０，１６００ｃｍ
^−１【００４４】実施例２ピロリジンの代わりにピペリジンを用い、実施例１と同
様な方法で下記の化合物を製造した。【００４５】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−ピペリジ
ノカルボニルプロピオン酸融点：１６２〜１６３℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．７（６Ｈ，ｍ），３．３〜３．６
（６Ｈ，ｍ），７．２５〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７
１（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７００，１６００ｃｍ
^−１【００４６】実施例３ピロリジンの代わりにヘキサヒドロアゼピンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００４７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１−ヘ
キサヒドロアゼピニルカルボニル）プロピオン酸融点：１７１〜１７２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．４〜１．７５（８Ｈ，ｍ），３．３〜３．６
（６Ｈ，ｍ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７３
（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７１０，１６００ｃｍ
^−１【００４８】実施例４ピロリジンの代わりに４−メチルピペリジンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００４９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸融点：１２４〜１２５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜
３．１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．８５
〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，
ｍ），７．２５〜７．６（５Ｈ，ｍ），７．７１（１
Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７００，１６００ｃｍ
^−１【００５０】実施例５ピロリジンの代わりに３−メチルピペリジンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００５１】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（３−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸融点：１５０〜１５１℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：０．８〜１．９５（８Ｈ，ｍ），２．３〜３．１
（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．７〜３．８
５（１Ｈ，ｍ），４．１〜４．２５（１Ｈ，ｍ），７．
３〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），１
２．４６（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７００，１６００ｃｍ
^−１【００５２】実施例６ピロリジンの代わりに２−メチルピペリジンを用い、実
施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００５３】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（２−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸融点：１４５〜１５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：０．９〜１．８（９Ｈ，ｍ），２．５５〜４．８５
（５Ｈ，ｍ），７．２〜７．５５（５Ｈ，ｍ），７．７
０（１Ｈ，ｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７００，１６００ｃｍ
^−１【００５４】実施例７ピロリジンの代わりに４−フェニルピペリジンを用い、
実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００５５】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−フ
ェニル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸融点：１４０〜１４１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．５５〜２．０５（４Ｈ，ｍ），２．６〜２．８
５（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．
５〜３．７（２Ｈ，ｍ），３．９〜４．０５（１Ｈ，
ｍ），４．７５〜４．９（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．
４５（１０Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５５
（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１６９０，１６５０ｃｍ
^−１【００５６】実施例８ピロリジンの代わりに４−イソプロピルピペリジンを用
い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００５７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−イ
ソプロピル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン
酸融点：１２３〜１２４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５
〜１．３（２Ｈ，ｍ），１．３〜１．７５（２Ｈ，
ｍ），１．７５〜１．８５（２Ｈ，ｍ），２．５５〜
２．７（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１Ｈ，ｍ），
３．５６（２Ｈ，ｓ），４．０〜４．１５（１Ｈ，
ｍ），４．５〜４．６５（１Ｈ，ｍ），７．４〜７．６
（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），１２．５５（１
Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７２０，１６２０ｃｍ
^−１【００５８】実施例９（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−４−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。【００５９】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸融点：１４１〜１４２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．
７５（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５〜
２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１
Ｈ，ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．３（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），１２．４
０（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７１０，１６２０ｃｍ
^−１【００６０】実施例１０（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−３−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。【００６１】（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸融点：１０８〜１０９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：０．８〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５
（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．３
５〜３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８〜３．９５（１Ｈ，
ｍ），４．２５〜４．４５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜
７．４（４Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），１２．４
４（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７１０，１６１０ｃｍ
^−１【００６２】実施例１１（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−メチルベンジリデンコハク酸無水物
と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法
で下記の化合物を製造した。【００６３】（Ｅ）−２−（２−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸融点：１０９〜１１０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７
（３Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６
５（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．
２５〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９（１Ｈ，
ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３
５（４Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），１２．４７
（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１６８０，１６３５ｃｍ
^−１ ^{【００６４】実施例１２} ^{（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代}
^{わりに（Ｅ）−２−クロロベンジリデンコハク酸無水物}
^{と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法}
^{で下記の化合物を製造した。} ^{【００６５】（Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）}
^{−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ}
^{ロピオン酸} ^{融点：１３４〜１３５℃} ^{ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ} ６^{，４００ＭＨｚ）} ^{δ：０．８５〜１．１（５Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５}
^{（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９}
^{〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），３．}
^{８〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，}
^{ｍ），７．３〜７．６５（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ}
^{，ｓ），１２．６７（１Ｈ，ｂｓ）} ^{ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１６９０，１６３５ｃｍ−}
^１【００６６】実施例１３（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−４−メトキシベンジリデンコハク酸無水
物と４−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方
法で下記の化合物を製造した。【００６７】（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸融点：１３４〜１３５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．１５（５Ｈ，ｍ），１．５５〜１．
７（３Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１Ｈ，
ｍ），４．３〜４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．
３５（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），１２．３５
（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７０５，１６０５ｃｍ
^−１【００６８】実施例１４ピロリジンの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化合物を
製造した。【００６９】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（１，
２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジルカルボニル）
プロピオン酸融点：１４８〜１５２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：２．０〜２．２（２Ｈ，ｍ），３．３〜３．７（４
Ｈ，ｍ），３．８５〜４．１（２Ｈ，ｍ），５．６〜
６．０（２Ｈ，ｍ），７．２〜７．５５（５Ｈ，ｍ），
７．７３（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７１０，１６１０ｃｍ
^−１【００７０】実施例１５（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−テニリデンコハク酸無水物と４−メ
チルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法で下記の
化合物を製造した。【００７１】（Ｅ）−３−（４−メチル−１−ピペリジ
ニルカルボニル）−２−（２−テニリデン）プロピオン
酸融点：１２２〜１２４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（４Ｈ，ｍ），１．１〜１．２
５（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１．８（３Ｈ，ｍ），２．
５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０５〜３．２（１Ｈ，
ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．０〜４．１５（１
Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．１５〜
７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１６７０，１６５０，１６
２０ｃｍ^−１【００７２】実施例１６（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−２−フルフリリデンコハク酸無水物と４
−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様な方法で下
記の化合物を製造した。【００７３】（Ｅ）−２−（２−フルフリリデン）−３
−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピ
オン酸融点：１２６〜１２７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．０５（４Ｈ，ｍ），１．０５〜１．
２５（１Ｈ，ｍ），１．５５〜１．８（３Ｈ，ｍ），
２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１
Ｈ，ｍ），３．６５〜３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９５
〜４．１（１Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４（１Ｈ，
ｍ），６．６〜６．７（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，
ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１６７０，１６５０，１６
２０ｃｍ^−１【００７４】実施例１７（Ｅ）−ベンジリデンコハク酸無水物とピロリジンの代
わりに（Ｅ）−シクロヘキシルメチレンコハク酸無水物
とピペリジンを用い、実施例１と同様な方法で下記の化
合物を製造した。【００７５】（Ｅ）−２−シクロヘキシルメチレン−３
−ピペリジノカルボニルプロピオン酸融点：１１１〜１１３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．４（５Ｈ，ｍ），１．４〜１．９
（１１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．４（１Ｈ，ｍ），３．
３５（２Ｈ，ｓ），３．４〜３．６５（４Ｈ，ｍ），
６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），８．７５（１
Ｈ，ｂｓ）ＩＲ（ＫＢｒ）： νＣＯ１７１０，１６２０ｃｍ
^−１【００７６】実施例１８（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸メチル【００７７】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸５７
４ｍｇのエーテル１０ｍｌ懸濁液に氷冷撹拌下、ジアゾ
メタンのエーテル溶液２０ｍｌを滴下した。室温で１時
間撹拌後酢酸を加え過剰のジアゾメタンを分解した後、
エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で
精製し、微黄色粘性油状の（Ｅ）−２−ベンジリデン−
３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロ
ピオン酸メチル１８０ｍｇを得た。【００７８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨ
ｚ） δ：０．９５〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．６〜１．８５
（３Ｈ，ｍ），２．６〜２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０
５〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．
８４（３Ｈ，ｓ），３．９５〜４．１（１Ｈ，ｍ），
４．４〜４．５５（１Ｈ，ｍ），７．４〜７．６（５
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７２０，１６５０ｃｍ
^−１【００７９】実施例１９（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸エチル【００８０】（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−フ
ェニル−３−ブテン酸７００ｍｇをアセトニトリル１０
０ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下、４−メチルピペリジン
０．３６ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水
和物４６０ｍｇおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド５８０ｍｇを加え
た。氷冷下で１時間、さらに室温で１時間撹拌後、溶媒
を減圧下に留去した。残渣に塩化メチレンを加え、水洗
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／
１）で精製し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−ベンジリデ
ン−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）
プロピオン酸エチル１７０ｍｇを得た。【００８１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：０．９〜１．２５（５Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５〜１．８（３Ｈ，ｍ），
２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９〜３．１（１Ｈ，
ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７５〜３．９５（１
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．５〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．３〜７．４５（５
Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７１０，１６５０ｃｍ
^−１【００８２】実施例２０（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸プロピル【００８３】（Ｅ）−４−フェニル−３−プロポキシカ
ルボニル−３−ブテン酸５００ｍｇを無水塩化メチレン
５ｍｌに溶かし、−２０℃に冷却、撹拌下、Ｎ−メチル
モルホリン０．４５ｍｌおよびクロロ炭酸イソブチル
０．３１ｍｌを加え、２０分撹拌した。−２０℃に冷
却、撹拌下、４−メチルピペリジン０．３１ｍｌの無水
塩化メチレン３ｍｌ溶液を加え、１時間撹拌したのち、
沈澱をろ去した。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、淡黄色粘性
油状の（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−
１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸プロピル２
３０ｍｇを得た。【００８４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：０．９〜１．２５（８Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
（５Ｈ，ｍ），２．５５〜２．７（１Ｈ，ｍ），２．９
５〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），
３．８〜３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２（２
Ｈ，ｍ），４．５５〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．２５〜
７．４（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７２０，１６５０ｃｍ
^−１【００８５】実施例２１（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−フェニル−３−
ブテン酸の代わりに（Ｅ）−３−イソプロポキシカルボ
ニル−４−フェニル−３−ブテン酸を用い、実施例１９
と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００８６】（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メ
チル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸イソ
プロピル無色粘性油状ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：０．９〜１．２（５Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５〜１．７５（３Ｈ，
ｍ），２．５５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９５〜
３．１（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．８〜
３．９５（１Ｈ，ｍ），４．５５〜４．７（１Ｈ，
ｍ），５．０５〜５．２（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．４
（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７１０，１６５０ｃｍ
^−１ ^{【００８７】実施例２２} ^{（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ}
^{ペリジニルカルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）}
^{−２−（４−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル}
^{−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、}
^{実施例１８と同様な方法で下記の化合物を製造した。} ^{【００８８】（Ｅ）−２−（４−メチルベンジリデン）}
^{−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ}
^{ロピオン酸メチル} ^{無色粘性油状} ^{ＮＭＲ（ＣＤＣｌ} ３^{，２７０ＭＨｚ）} ^{δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０５}
^{〜１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５５〜１．７５（３Ｈ，}
^{ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５５〜２．７（１Ｈ}
^{，ｍ），２．９５〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５２（}
^{２Ｈ，ｓ），３．８〜３．９５（４Ｈ，ｍ），４．５５}
^{〜４．７（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（４Ｈ，ｍ），}
^{７．８６（１Ｈ，ｓ）} ^{ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７１０，１６５０ｃｍ}
^−１【００８９】実施例２３（Ｅ）−２−ベンジリデン−３−（４−メチル−１−ピ
ペリジニルカルボニル）プロピオン酸の代わりに（Ｅ）
−２−（２−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル
−１−ペピリジニルカルボニル）プロピオン酸を用い、
実施例１８と同様な方法で下記の化合物を製造した。【００９０】（Ｅ）−２−（２−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸メチル無色粘性油状ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０〜
１．２（２Ｈ，ｍ），１．５〜１．７５（３Ｈ，ｍ），
２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５〜２．６５（１Ｈ，
ｍ），２．９〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３９（２
Ｈ，ｓ），３．７〜３．８５（４Ｈ，ｍ），４．５〜
４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（４Ｈ，ｍ），
７．８９（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７２０，１６５０ｃｍ
^−１【００９１】実施例２４（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸プ
ロピル【００９２】（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）
−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ
ロピオン酸１３０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
０．２ｍｌ溶液にトリエチルアミン２２０ｍｇとプロピ
ルプロミド１６０ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌し
た。反応液に水３ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エ
チル＝４／１）で精製し、無色粘性油状の（Ｅ）−２−
（３−メチルベンジリデン）−３−（４−メチル−１−
ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸プロピル１６１
ｍｇを得た。【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：０．８５〜１．２５（８Ｈ，ｍ），１．５〜１．８
５（５Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４５〜
２．８（１Ｈ，ｍ），２．８〜３．１５（１Ｈ，ｍ），
３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７〜４．０（１Ｈ，ｍ），
４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４〜４．
７５（１Ｈ，ｍ），７．０５〜７．３５（４Ｈ，ｍ），
７．８６（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７１０，１６５０ｃｍ
^−１ ^{【００９４】実施例２５} ^{（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）−３−（４−}
^{メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸の}
^{代わりに（Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）−３}
^{−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピ}
^{オン酸を用い、実施例２４と同様な方法で下記の化合物}
^{を製造した。} ^{【００９５】（Ｅ）−２−（２−クロロベンジリデン）}
^{−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プ}
^{ロピオン酸プロピル} ^{無色粘性油状} ^{ＮＭＲ（ＣＤＣｌ} ３^{，４００ＭＨｚ）} ^{δ：０．８５〜１．２（８Ｈ，ｍ），１．５〜１．８５}
^{（５Ｈ，ｍ），２．５５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．}
^{９５〜３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），}
^{３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），４．１５〜４．２５}
^{（２Ｈ，ｍ），４．５５〜４．６５（１Ｈ，ｍ），７．}
^{２〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）} ^{ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７１０，１６５０ｃｍ}
^−１【００９６】実施例２６（Ｅ）−２−（３−メチルベンジリデン）−３−（４−
メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロピオン酸の
代わりに（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデン）−
３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニル）プロ
ピオン酸を用い、実施例２４と同様な方法で下記の化合
物を製造した。【００９７】（Ｅ）−２−（４−メトキシベンジリデ
ン）−３−（４−メチル−１−ピペリジニルカルボニ
ル）プロピオン酸プロピル無色粘性油状ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：０．８〜１．１５（８Ｈ，ｍ），１．５５〜１．７
５（５Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．
９５〜３．１（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５〜４．０（１Ｈ，
ｍ），４．０〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２５〜４．
４（１Ｈ，ｍ），６．９５〜７．３５（４Ｈ，ｍ），
７．６９（１Ｈ，ｓ）ＩＲ（ｎｅａｔ）： νＣＯ１７１０，１６５０，１
６１０ｃｍ■−１Detailed Description of the Invention [0001] INDUSTRIAL FIELD OF USE The present invention is a novel drug useful as a drug.
Substituted itaconic acid derivatives and salts thereof
It More specifically, the present invention reduces blood glucose
A general formula having an action and useful as a therapeutic agent for diabetes [0003] [Chemical 7] (In the formula, R is a hydrogen atom or has 1 to 6 carbon atoms.
Lower alkyl group, A is a halogen atom, and has 1 to 4 carbon atoms.
Lower alkyl group or lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
A phenyl group, a heterocyclic group or 3 to 8 which may be substituted with
Membered cycloalkyl group, B is one unsaturated bond in the ring
May have a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Or a monocyclic amino group which may be substituted with an aryl group.
And a novel substituted itaconic acid derivative represented by
It is about salt. [0005] 2. Description of the Related Art Substituted itaconic acid derivatives as in the present invention
Related to general formula [0006] [Chemical 8] (R in the formula^ThreeIs a hydrogen atom or a methyl group
Yes) and general formula [0008] [Chemical 9] Each of the compounds represented by
Used as a manufacturing intermediate and manufacturing intermediate for antihypertensive agents
However, there is no report on its own pharmacological effects.
Yes. [Journal of Medicinal Chemistry
(J. Med. Chem.) Volume 31, 2277-228.
8 pages, 1988, Chemical Abstracts (C
hem. Abst. ) 87, 202111u, 197
7 years, 91 volumes, 141233u, 1979] [0010] The object of the present invention is to reduce blood glucose.
A novel substitution drug that exhibits a lower effect and is useful as a therapeutic agent for diabetes.
It is to provide a taconic acid derivative. [0011] Means for Solving the Problems The present inventors have treated diabetes.
As a result of intensive research to find compounds useful as agents
As a result, the substituted itaconic acid derivative represented by the above general formula (I)
And a salt thereof have an insulin secretagogue action and are preferable.
The present invention was found to exhibit various hypoglycemic effects, leading to the completion of the present invention.
It was. In the compound of the above-mentioned general formula (I) of the present invention,
As the heterocyclic group, furyl group, thienyl group, pyridinium group
Group and quinolyl group. Also, the ring
Monocyclic amino which may have one unsaturated bond within
The group may have one unsaturated bond in the ring 4
~ 8-membered monocyclic amino group, for example, 1-aze
Tidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, hexahydr
Lo-1-azepinyl, octahydro-1-azocinyl,
1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl and the like are listed.
You can get it. The substituted italy represented by the general formula (I) of the present invention
Conic acid derivative is a new compound,
It can be manufactured. That is, the general formula [0015] [Chemical 10] (Where A in the formula has the same meaning as above)
Itaconic anhydride and the general formula [0017] B-H (III) (Wherein B has the same meaning as described above)
And react with the compound to be esterified, if necessary
It can be manufactured by Further, the compound represented by the general formula (I) of the present invention is
In the compound, R is a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
For ester compounds, the general formula [0020] [Chemical 11] (R in the formula^FourIs an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
And A has the same meaning as above)
Active ester of acid monoester compound, acid anhydride, mixed
Reactive functional derivatives such as mixed acid anhydrides and general formula [0022] B-H (III) (Wherein B has the same meaning as described above)
It can also be produced by reacting
You can One used as a starting material in this production method
Itaconic anhydride of general formula (II) and general formula (IV)
Some of the itaconic acid derivatives include novel compounds.
It is a well-known compound, and either method described in the literature or
It can be easily manufactured by a method similar to that. Further, the amine represented by the general formula (III)
Are known compounds and are they available as commercial products?
Can be easily produced by the method described in the literature.
It The compound of the general formula (I) of the present invention is
In an in vivo hypoglycemic test using a mouse,
Clear blood glucose by oral administration of about 5-10 mg / kg
Shows a lowering effect. The compound of the general formula (I) of the present invention is a double
There are geometrical isomers of E-form and Z-form due to the bond.
In the case of Ming
Drugs with good E form in promoting secretion and lowering blood glucose
It exerts a physical effect and is suitable as a pharmaceutical. Further, the compound of the above-mentioned general formula (I) of the present invention
The compound in which R is a hydrogen atom is pharmacologically
It can be an acceptable salt. With something like this
Such as sodium salt, calcium salt, etc.
Salts with inorganic bases, organic acids such as morpholine and piperidine
Examples include salts with min or amino acids.
It These pharmacologically acceptable salts are also free
Similar to carboxylic acid, insulin secretagogue and hypoglycemia
It has an action and is useful as a therapeutic agent for diabetes. Itacon represented by the general formula (I) of the present invention
Suitable when the acid derivative and its salt are used for actual treatment
Pharmaceutical compositions such as tablets, powders, granules, capsules
Administered orally or parenterally as a drug, injection, etc.
Be done. These pharmaceutical compositions are made in conventional formulations
It can be prepared by the pharmaceutical method described above. The dose is the sex, age and body of the subject patient.
Depending on the patient's severity and the degree of symptoms, oral administration
In case of giving, about 10 to 1000 mg per day for adults, non-
In the case of oral administration, the daily dose for adults is approximately 1 to 100 mg.
It is administered within the range. [0032] The contents of the present invention will be described in the following reference examples and examples.
It will be described in more detail. In each Reference Example and Example
All melting points of the compounds of are uncorrected. Reference Example 1 (E) -2-Methylbenzylidene succinic anhydride Potassium t-butoxide 8.5 g of t-but
2-Methylbenzaldehyde in 100 ml of tanol solution
A mixture of 6.0 g and diethyl succinate 12.0 g was added dropwise.
Then, the mixture was heated under reflux for 3 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue
100m1 of 10% sodium hydroxide solution was added to the residue,
The mixture was heated under reflux for 5 hours. Add concentrated hydrochloric acid to the reaction mixture under ice cooling.
Acidify and filter the precipitated crystals to obtain (E) -2-methylben
There were obtained 3.6 g of dilidensuccinic acid. (E) -2-Methylbenzylidene succinic acid
Add 1.1 g to 20 ml of acetic anhydride and stir at 60 ° C. for 2 hours.
I stirred. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was diluted with toluene-hexane.
Recrystallized from Sun (1: 5) to give (E) -2-methylben
0.9 g of dilidene succinic anhydride was obtained. Melting point: 112 to 113 ° C. NMR (CDCl_Three, 400MHz) δ: 2.43 (3H, s), 3.82 (2H, d, J =
2.6 Hz), 7.25 to 7.45 (4H, m), 7.
77 (1H, t, J = 2.6Hz) IR (KBr): νCO 1840, 1780 cm
^-1 Reference Example 2 3-methylben instead of 2-methylbenzaldehyde
Using zaldehyde, the following reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 1.
A compound was produced. Do (E) -3-Methylbenzylidene succinic acid
Anhydrous Melting point: 117-118 ° C NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 2.42 (3H, s), 3.83 (2H, d, J =
2.2 Hz), 7.2 to 7.45 (4 H, m), 7.7
6 (1H, t, J = 2.2Hz) IR (KBr): νCO 1830, 1760 cm
^-1 Reference Example 3 Cyclohexane instead of 2-methylbenzaldehyde
Using carbaldehyde in the same manner as in Reference Example 1
The compound was prepared. (E) -Cyclohexyl methylene succinic acid
Anhydrous Melting point: 79-80 ° C NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 1.1 to 1.45 (5H, m), 1.55 to 1.9
(5H, m), 2.1. ~ 2.3 (1H, m), 3.5
1 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.85 to 6.95
(1H, m) IR (KBr): νCO 1830, 1770 cm
^-1 Example 1 (E) -2-benzylidene-3- (1-pyrrolidinylca
Lubonyl) propionic acid (E) -Benzylidene succinic anhydride 18
Pyrrolidine 124 was added to a suspension of 8 mg of methylene chloride in 3 ml.
μl was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methyl chloride in the reaction solution
Ren was added and washed sequentially with 1N hydrochloric acid and saturated saline.
And dried over anhydrous magnesium sulfate. Solvent under reduced pressure
After evaporation, it was crystallized from ethyl acetate to give (E) -2-ben
Dilidene-3- (1-pyrrolidinylcarbonyl) propyi
170 mg of on-acid was obtained. Melting point: 158 to 160 ° C. NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 1.7 to 2.0 (4H, m), 3.2 to 3.55
(6H, m), 7.3 to 7.5 (5H, m), 7.73
(1H, s), 12.49 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1600 cm
^-1 Example 2 Same as Example 1 except that piperidine was used instead of pyrrolidine.
The following compounds were prepared by the same method. (E) -2-Benzylidene-3-piperidi
Nocarbonylpropionic acid Melting point: 162-163 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 1.35 to 1.7 (6H, m), 3.3 to 3.6
(6H, m), 7.25 to 7.5 (5H, m), 7.7
1 (1H, s), 12.37 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1700, 1600 cm
^-1 Example 3 Using hexahydroazepine instead of pyrrolidine,
The following compounds were produced in the same manner as in Example 1. (E) -2-Benzylidene-3- (1-f
Oxahydroazepinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 171 to 172 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 1.4 to 1.75 (8H, m), 3.3 to 3.6
(6H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.73
(1H, s), 12.47 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1600 cm
^-1 Example 4 Using 4-methylpiperidine instead of pyrrolidine,
The following compounds were produced in the same manner as in Example 1. (E) -2-Benzylidene-3- (4-me
Cyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 124-125 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 0.85 to 1.2 (5H, m), 1.5 to 1.8
(3H, m), 2.5 to 2.7 (1H, m), 2.9 to
3.1 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.85
-4.0 (1H, m), 4.25-4.4 (1H,
m), 7.25 to 7.6 (5H, m), 7.71 (1
H, s), 12.45 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1700, 1600 cm
^-1 Example 5 Using 3-methylpiperidine instead of pyrrolidine,
The following compounds were produced in the same manner as in Example 1. (E) -2-Benzylidene-3- (3-me
Cyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 150-151 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 0.8 to 1.95 (8H, m), 2.3 to 3.1
(2H, m), 3.45 (2H, s), 3.7 to 3.8.
5 (1H, m), 4.1 to 4.25 (1H, m), 7.
3 to 7.5 (5H, m), 7.71 (1H, s), 1
2.46 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1700, 1600 cm
^-1 Example 6 Using 2-methylpiperidine instead of pyrrolidine,
The following compounds were produced in the same manner as in Example 1. (E) -2-Benzylidene-3- (2-me
Cyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 145 to 150 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 0.9 to 1.8 (9H, m), 2.55 to 4.85
(5H, m), 7.2 to 7.55 (5H, m), 7.7
0 (1H, s), 12.45 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1700, 1600 cm
^-1 Example 7 Using 4-phenylpiperidine instead of pyrrolidine,
The following compounds were produced in the same manner as in Example 1. (E) -2-Benzylidene-3- (4-ph
Phenyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid Melting point: 140-141 ° C NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 1.55 to 2.05 (4H, m), 2.6 to 2.8
5 (2H, m), 3.1 to 3.25 (1H, m), 3.
5 to 3.7 (2H, m), 3.9 to 4.05 (1H,
m), 4.75 to 4.9 (1H, m), 7.15 to 7.
45 (10H, m), 7.98 (1H, s), 8.55
(1H, bs) IR (KBr): νCO 1690, 1650 cm
^-1 Example 8 Use 4-isopropylpiperidine instead of pyrrolidine
The following compounds were prepared in the same manner as in Example 1. (E) -2-benzylidene-3- (4-a)
Sopropyl-1-piperidinylcarbonyl) propion
acid Melting point: 123-124 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 0.99 (6H, d, J = 7.1Hz), 1.05
~ 1.3 (2H, m), 1.3 to 1.75 (2H,
m), 1.75 to 1.85 (2H, m), 2.55
2.7 (1H, m), 3.0 to 3.15 (1H, m),
3.56 (2H, s), 4.0 to 4.15 (1H,
m), 4.5 to 4.65 (1H, m), 7.4 to 7.6.
(5H, m), 7.83 (1H, s), 12.55 (1
H, bs) IR (KBr): νCO 1720, 1620 cm
^-1 Example 9 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
Alternatively (E) -4-methylbenzylidene succinic anhydride
And 4-methylpiperidine were used in the same manner as in Example 1.
The following compounds were prepared in. (E) -2- (4-methylbenzylidene)
-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl
Ropionic acid Melting point: 141-142 ° C NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.55 to 1.
75 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.55
2.65 (1H, m), 2.95 to 3.1 (1H,
m), 3.45 (2H, s), 3.85-4.0 (1
H, m), 4.3 to 4.45 (1H, m), 7.15 to
7.3 (4H, m), 7.68 (1H, s), 12.4
0 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1620 cm
^-1 Example 10 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
Alternatively (E) -3-methylbenzylidene succinic anhydride
And 4-methylpiperidine were used in the same manner as in Example 1.
The following compounds were prepared in. (E) -2- (3-methylbenzylidene)
-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl
Ropionic acid Melting point: 108-109 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 0.8 to 1.15 (5H, m), 1.5 to 1.75
(3H, m), 2.31 (3H, s), 2.5 to 2.6
5 (1H, m), 2.9 to 3.1 (1H, m), 3.3
5 to 3.55 (2H, m), 3.8 to 3.95 (1H,
m), 4.25 to 4.45 (1H, m), 7.05
7.4 (4H, m), 7.67 (1H, s), 12.4
4 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1610 cm
^-1 Example 11 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
(E) -2-Methylbenzylidene succinic anhydride
And 4-methylpiperidine were used in the same manner as in Example 1.
The following compounds were prepared in. (E) -2- (2-methylbenzylidene)
-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl
Ropionic acid Melting point: 109-110 ° C NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.85 to 1.05 (5H, m), 1.5 to 1.7
(3H, m), 2.26 (3H, s), 2.5 to 2.6
5 (1H, m), 2.9 to 3.05 (1H, m), 3.
25-3.4 (2H, m), 3.75-3.9 (1H,
m), 4.25 to 4.4 (1H, m), 7.1 to 7.3
5 (4H, m), 7.75 (1H, s), 12.47
(1H, bs) IR (KBr): νCO 1680, 1635 cm
^-1 ^{Example 12} ^{(E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine}
^{Alternatively (E) -2-chlorobenzylidene succinic anhydride}
^{And 4-methylpiperidine were used in the same manner as in Example 1.}
^{The following compounds were prepared in.} ^{(E) -2- (2-chlorobenzylidene)}
^{-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl}
^{Ropionic acid} ^{Melting point: 134-135 ° C} ^{NMR (DMSO-d} 6^{, 400 MHz)} ^{δ: 0.85 to 1.1 (5H, m), 1.5 to 1.75}
^{(3H, m), 2.5 to 2.65 (1H, m), 2.9}
^{~ 3.05 (1H, m), 3.36 (2H, s), 3.}
^{8 to 3.95 (1H, m), 4.3 to 4.45 (1H,}
^{m), 7.3 to 7.65 (4H, m), 7.73 (1H}
^{, S), 12.67 (1H, bs)} ^{IR (KBr): νCO 1690, 1635 cm-}
¹ Example 13 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
(E) -4-Methoxybenzylidene succinic anhydride
The same as in Example 1, using the compound and 4-methylpiperidine
The following compounds were produced by the method: (E) -2- (4-methoxybenzylide)
) -3- (4-Methyl-1-piperidinyl carbonate
Le) propionic acid Melting point: 134-135 ° C NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.85 to 1.15 (5H, m), 1.55 to 1.
7 (3H, m), 2.5 to 2.65 (1H, m), 2.
95-3.1 (1H, m), 3.44 (2H, s),
3.78 (3H, s), 3.85-4.0 (1H,
m), 4.3-4.45 (1H, m), 6.95-7.
35 (4H, m), 7.66 (1H, s), 12.35.
(1H, s) IR (KBr): νCO 1705, 1605 cm
^-1 Example 14 1,2,3,6-tetrahydropyrrole instead of pyrrolidine
Using lysine, the following compound was prepared in the same manner as in Example 1.
Manufactured. (E) -2-Benzylidene-3- (1,
2,3,6-tetrahydro-1-pyridylcarbonyl)
Propionic acid Melting point: 148 to 152 ° C NMR (DMSO-d₆, 270 MHz) δ: 2.0 to 2.2 (2H, m), 3.3 to 3.7 (4
H, m), 3.85-4.1 (2H, m), 5.6-
6.0 (2H, m), 7.2 to 7.55 (5H, m),
7.73 (1H, s), 12.50 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1610 cm
^-1 Example 15 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
Instead, (E) -2-tenylidene succinic anhydride and 4-meth
Using tilpiperidine, in the same manner as in Example 1,
The compound was prepared. (E) -3- (4-methyl-1-piperidi)
Nylcarbonyl) -2- (2-tenylidene) propion
acid Melting point: 122-124 ° C NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.85 to 1.05 (4H, m), 1.1 to 1.2
5 (1H, m), 1.55 to 1.8 (3H, m), 2.
5 to 2.65 (1H, m), 3.05 to 3.2 (1H, m)
m), 3.68 (2H, s), 4.0 to 4.15 (1
H, m), 4.25 to 4.4 (1H, m), 7.15 to
7.25 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 3.
5Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.1Hz),
7.91 (1H, s), 12.43 (1H, bs) IR (KBr): νCO 1670, 1650, 16
20 cm^-1 Example 16 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
(E) -2-furfurylidene succinic anhydride and 4
-Methylpiperidine was used in the same manner as in Example 1
The above compound was prepared. (E) -2- (2-furfurylidene) -3
-(4-Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyi
On acid Melting point: 126-127 ° C NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.85 to 1.05 (4H, m), 1.05 to 1.
25 (1H, m), 1.55-1.8 (3H, m),
2.5-2.65 (1H, m), 3.0-3.15 (1
H, m), 3.65 to 3.85 (2H, m), 3.95.
-4.1 (1H, m), 4.25-4.4 (1H,
m), 6.6 to 6.7 (1H, m), 6.82 (1H,
d, J = 3.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.8
3 (1H, d, J = 1.4Hz), 12.39 (1H,
bs) IR (KBr): νCO 1670, 1650, 16
20 cm^-1 Example 17 (E) -Substitution of benzylidene succinic anhydride and pyrrolidine
Alternatively (E) -cyclohexyl methylene succinic anhydride
And piperidine were used to prepare the following compound in the same manner as in Example 1.
A compound was produced. (E) -2-Cyclohexylmethylene-3
-Piperidinocarbonylpropionic acid Melting point: 111-113 ° C NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 1.05 to 1.4 (5H, m), 1.4 to 1.9
(11H, m), 2.15-2.4 (1H, m), 3.
35 (2H, s), 3.4 to 3.65 (4H, m),
6.82 (1H, d, J = 9.9Hz), 8.75 (1
H, bs) IR (KBr): νCO 1710, 1620 cm
^-1 Example 18 (E) -2-Benzylidene-3- (4-methyl-1-pi)
Methyl propionylcarbonyl) propionate (E) -2-Benzylidene-3- (4-me
Cyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid 57
Diazo was added to a suspension of 4 mg of ether in 10 ml of ice under stirring.
20 ml of a methane ether solution was added dropwise. 1:00 at room temperature
After stirring for a while, acetic acid was added to decompose excess diazomethane,
The ether layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water.
It was washed successively and dried over anhydrous magnesium sulfate. Solvent
It was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography.
Fee (elution solvent: hexane / ethyl acetate = 4/1)
Purified and slightly yellow viscous oil (E) -2-benzylidene-
3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) pro
180 mg of methyl pionate was obtained. NMR (DMSO-d₆, 270 MH
z) δ: 0.95 to 1.2 (5H, m), 1.6 to 1.85
(3H, m), 2.6 to 2.75 (1H, m), 3.0
5-3.2 (1H, m), 3.60 (2H, s), 3.
84 (3H, s), 3.95 to 4.1 (1H, m),
4.4-4.55 (1H, m), 7.4-7.6 (5
H, m), 7.86 (1H, s) IR (neat): νCO 1720, 1650 cm
^-1 Example 19 (E) -2-Benzylidene-3- (4-methyl-1-pi)
Peridinylcarbonyl) ethyl propionate (E) -3-Ethoxycarbonyl-4-ph
700 mg of phenyl-3-butenoic acid was added to acetonitrile 10
Dissolve in 0 ml, and under stirring with ice cooling, 4-methylpiperidine
0.36 ml, 1-hydroxybenzotriazole-water
Japanese 460 mg and hydrochloric acid 1-ethyl-3- (3-dimme
Add 580 mg of tylaminopropyl) carbodiimide
It was After stirring for 1 hour under ice-cooling and 1 hour at room temperature, the solvent
Was distilled off under reduced pressure. Add methylene chloride to the residue and wash with water.
After that, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. Depressurize the solvent
Evaporate to the bottom and the residue is subjected to silica gel column chromatography.
-(Elution solvent: methylene chloride / methanol = 100 /
Purified in 1), colorless viscous oil (E) -2-benzylide
3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl)
170 mg of ethyl propionate was obtained. NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 0.9 to 1.25 (5H, m), 1.34 (3H,
t, J = 7.1 Hz), 1.5 to 1.8 (3 H, m),
2.5-2.7 (1H, m), 2.9-3.1 (1H,
m), 3.51 (2H, s), 3.75 to 3.95 (1
H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz),
4.5-4.7 (1H, m), 7.3-7.45 (5
H, m), 7.89 (1H, s) IR (neat): νCO 1710, 1650 cm
^-1 Example 20 (E) -2-Benzylidene-3- (4-methyl-1-pi)
Peridinylcarbonyl) propyl propionate (E) -4-Phenyl-3-propoxyca
Rubonyl-3-butenoic acid 500 mg anhydrous methylene chloride
Dissolve in 5 ml, cool to -20 ° C, and stir with N-methyl.
Morpholine 0.45 ml and isobutyl chlorocarbonate
0.31 ml was added and stirred for 20 minutes. Cold to -20 ℃
Under stirring and stirring, 0.31 ml of 4-methylpiperidine anhydrous
After adding 3 ml of methylene chloride solution and stirring for 1 hour,
The precipitate was filtered off. 1N hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate
Sequentially wash with thorium solution and saturated saline,
It was dried over magnesium acid. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue
The residue is subjected to silica gel column chromatography (elution solvent:
Purified with hexane / ethyl acetate = 4/1), pale yellow viscosity
Oily (E) -2-benzylidene-3- (4-methyl-)
1-piperidinylcarbonyl) propyl propionate 2
30 mg was obtained. NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ: 0.9 to 1.25 (8H, m), 1.5 to 1.8
(5H, m), 2.55-2.7 (1H, m), 2.9
5-3.1 (1H, m), 3.51 (2H, s),
3.8-3.95 (1H, m), 4.15-4.2 (2
H, m), 4.55-4.7 (1H, m), 7.25-
7.4 (5H, m), 7.89 (1H, s) IR (neat): νCO 1720, 1650 cm
^-1 Example 21 (E) -3-Ethoxycarbonyl-4-phenyl-3-
(E) -3-isopropoxycarbo instead of butenoic acid
Example 19 using nyl-4-phenyl-3-butenoic acid
The following compounds were produced in the same manner as in. (E) -2-Benzylidene-3- (4-me
Tyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid iso
Propyl Colorless viscous oil NMR (CDCl_Three, 400 MHz) δ: 0.9 to 1.2 (5H, m), 1.31 (6H,
d, J = 6.3 Hz), 1.55 to 1.75 (3H,
m), 2.55 to 2.65 (1H, m), 2.95 to
3.1 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.8-
3.95 (1H, m), 4.55-4.7 (1H,
m), 5.05-5.2 (1H, m), 7.2-7.4.
(5H, m), 7.86 (1H, s) IR (neat): νCO 1710, 1650 cm
^-1 ^{Example 22} ^{(E) -2-Benzylidene-3- (4-methyl-1-pi)}
^{(E) instead of peridinylcarbonyl) propionic acid}
^{-2- (4-methylbenzylidene) -3- (4-methyl}
^{-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid,}
^{The following compounds were produced in the same manner as in Example 18.} ^{(E) -2- (4-methylbenzylidene)}
^{-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl}
^{Methyl ropionate} ^{Colorless viscous oil} ^{NMR (CDCl} Three^{, 270 MHz)} ^{δ: 0.98 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.05}
^{~ 1.25 (2H, m), 1.55 to 1.75 (3H,}
^{m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.7 (1H}
^{, M), 2.95 to 3.15 (1H, m), 3.52 (}
^{2H, s), 3.8-3.95 (4H, m), 4.55}
^{~ 4.7 (1H, m), 7.1-7.3 (4H, m),}
^{7.86 (1H, s)} ^{IR (neat): νCO 1710, 1650 cm}
^-1 Example 23 (E) -2-Benzylidene-3- (4-methyl-1-pi)
(E) instead of peridinylcarbonyl) propionic acid
-2- (2-methylbenzylidene) -3- (4-methyl
−1-pepyridinylcarbonyl) propionic acid,
The following compounds were produced in the same manner as in Example 18. (E) -2- (2-methylbenzylidene)
-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl
Methyl ropionate Colorless viscous oil NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.0 to
1.2 (2H, m), 1.5 to 1.75 (3H, m),
2.29 (3H, s), 2.5 to 2.65 (1H,
m), 2.9 to 3.05 (1H, m), 3.39 (2
H, s), 3.7 to 3.85 (4H, m), 4.5 to
4.65 (1H, m), 7.1-7.3 (4H, m),
7.89 (1H, s) IR (neat): νCO 1720, 1650 cm
^-1 Example 24 (E) -2- (3-Methylbenzylidene) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid
Lopil (E) -2- (3-methylbenzylidene)
-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl
Ropionic acid 130 mg N, N-dimethylformamide
In a 0.2 ml solution, 220 mg of triethylamine and propylene
Add 160 mg of lupromide and stir at room temperature for 15 hours
It was 3 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
The organic layer was diluted with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and
And washed successively with saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was washed with silica gel.
Rum chromatography (eluting solvent: hexane / acetic acid
Chill = 4/1), and a colorless viscous oil (E) -2-
(3-Methylbenzylidene) -3- (4-methyl-1-)
Piperidinyl carbonyl) propyl propionate 161
mg was obtained. NMR (CDCl_Three, 270 MHz) δ: 0.85 to 1.25 (8H, m), 1.5 to 1.8
5 (5H, m), 2.35 (3H, s), 2.45 ~
2.8 (1H, m), 2.8 to 3.15 (1H, m),
3.52 (2H, s), 3.7 to 4.0 (1H, m),
4.17 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.4-4.
75 (1H, m), 7.05 to 7.35 (4H, m),
7.86 (1H, s) IR (neat): νCO 1710, 1650 cm
^-1 ^{Example 25} ^{(E) -2- (3-Methylbenzylidene) -3- (4-}
^{Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid}
^{Instead of (E) -2- (2-chlorobenzylidene) -3}
^{-(4-Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyi}
^{The following compounds were prepared in the same manner as in Example 24 using ononic acid.}
^{Was manufactured.} ^{(E) -2- (2-chlorobenzylidene)}
^{-3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) propyl}
^{Propyl propionate} ^{Colorless viscous oil} ^{NMR (CDCl} Three^{, 400 MHz)} ^{δ: 0.85 to 1.2 (8H, m), 1.5 to 1.85}
^{(5H, m), 2.55 to 2.65 (1H, m), 2.}
^{95 to 3.05 (1H, m), 3.41 (2H, s),}
^{3.75-3.85 (1H, m), 4.15-4.25}
^{(2H, m), 4.55 to 4.65 (1H, m), 7.}
^{2-7.5 (4H, m), 7.93 (1H, s)} ^{IR (neat): νCO 1710, 1650 cm}
^-1 Example 26 (E) -2- (3-Methylbenzylidene) -3- (4-
Methyl-1-piperidinylcarbonyl) propionic acid
Instead, (E) -2- (4-methoxybenzylidene)-
3- (4-methyl-1-piperidinylcarbonyl) pro
The following compound was used in the same manner as in Example 24 using pionic acid.
Manufactured. (E) -2- (4-methoxybenzylide)
) -3- (4-Methyl-1-piperidinyl carbonate
Le) propyl propionate Colorless viscous oil NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.8 to 1.15 (8H, m), 1.55 to 1.7
5 (5H, m), 2.5 to 2.65 (1H, m), 2.
95-3.1 (1H, m), 3.49 (2H, s),
3.78 (3H, s), 3.85-4.0 (1H,
m), 4.0 to 4.15 (2H, m), 4.25 to 4.
4 (1H, m), 6.95 to 7.35 (4H, m),
7.69 (1H, s) IR (neat): νCO 1710, 1650, 1
610cm ■ -1

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者斉藤勝長野県南安曇郡穂高町大字柏原4509番地キッセイ第三青友寮 (72)発明者赤羽健司長野県南安曇郡豊科町大字豊科1160番地４ (72)発明者小林通洋長野県東筑摩郡明科町大字中川手3152番地 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (72) Inventor Masaru Saito 4509 Kashiwara, Otaka, Minamiazumi-gun, Nagano Kissei third Seiyu Dormitory (72) Inventor Kenji Akabane 1160 4 Toyoshina, Toyoshina-cho, Minami-Azumi-gun, Nagano Prefecture (72) Inventor Tsunehiro Kobayashi 3152 Nakagawate, Akeina-cho, Higashichikuma-gun, Nagano

Claims

[Claims]

1. A general formula: (Wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, A is a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or phenyl which may be substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Group, a heterocyclic group or a cycloalkyl group having a 3- to 8-membered ring, B may have one unsaturated bond in the ring, and may be substituted with a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group. Which is a good monocyclic amino group) and its salts.

2. A general formula: The itaconic acid derivative and a salt thereof according to claim 1, wherein R, A and B in the formula have the same meanings as described above.

3. A general formula: (R ¹ in the formula is a hydrogen atom, a halogen atom, a carbon number of 1 to 4
Is a lower alkyl group or a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and R and B have the same meanings as defined above, and the itaconic acid derivative and a salt thereof.

4. A general formula: (In the formula, R ² is a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group, and R and R ¹ have the same meanings as described above), and the itaconic acid derivative and Its salt.

5. A general formula: The itaconic acid derivative and its salt according to claim 4, which are represented by the formula (R and R ² in the formula have the same meanings as described above).

6. A general formula: The itaconic acid derivative and its salt according to claim 5, wherein R ² in the formula has the same meaning as described above.