JPH04983B2 - - Google Patents
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- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、2−クロル−6−アルコキシ−3−
ニトロピリジンの純粋製造方法に関する。この化
合物は、鎮痛剤を製造するための重要な中間生成
物である。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides 2-chloro-6-alkoxy-3-
This invention relates to a method for producing pure nitropyridine. This compound is an important intermediate for producing painkillers.
最終生成物の製薬上の使用に基づき、既に中間
生成物においても純度に高められた要求が課せら
れる。 Due to the pharmaceutical use of the final products, increased demands are placed on the purity even of the intermediate products.
2−クロル−6−アルコキシ−3−ニトロピリ
ジンは、硝酸による2−クロル−6−アルコキシ
ピリジンのニトロ化によつてつくられる。その際
粗生成物が得られ、これは更に処理する前に精製
しなければならない。通常、この精製は、溶剤混
合物からの再結晶により行なわれる。しかし、こ
れによれば望ましくない不純物は分離が極めて困
難であるので、数度の再結晶が必要である。この
方法の莫大な作業費およびエネルギー費は別とし
ても、収量が損なわれ、従つて純生成物は理論的
収量の約50〜55%で得られるにすぎない。そのつ
ど母液に残留する生成物は、もはや分離できな
い。種々の溶剤系の選択によつても、この精製法
を改良する事が出来ない。 2-Chlor-6-alkoxy-3-nitropyridine is made by nitration of 2-chloro-6-alkoxypyridine with nitric acid. A crude product is obtained, which must be purified before further processing. Usually this purification is carried out by recrystallization from a solvent mixture. However, this makes separation of undesirable impurities extremely difficult and requires several recrystallizations. Apart from the huge labor and energy costs of this process, the yield is compromised, so that pure products are obtained only at about 50-55% of the theoretical yield. The product which remains in the mother liquor in each case can no longer be separated. This purification process cannot be improved by the selection of different solvent systems.
従つて、2−クロル−6−アルコキシピリジン
のニトロ化による得られる生成物が、簡単な工程
で出来るだけわずかな収量損失下に、出来るだけ
純粋な形で得られる、2−クロル−6−アルコキ
シ−3−ニトロピリジンの純粋製法を見出すとい
う課題が生じた。 Therefore, the product obtained by nitration of 2-chloro-6-alkoxypyridine is a 2-chloro-6-alkoxy pyridine which can be obtained in the purest possible form in a simple process and with as little loss of yield as possible. The problem arose of finding a pure method for producing -3-nitropyridine.
本課題の解決は、特許請求の範囲第1項〜第6
項による方法により行なわれる。この課題を解決
するためには、2−クロル−6−アルコキシピリ
ジンのニトロ化法が既に、収量、純度およびニト
ロ化された生成物の精製可能性にとつて決定的で
ある事が見出された。ニトロ化は、通常有機物質
のニトロ化の際に実施されるような形式で、つま
り硫酸および硝酸から成る混合物を装入された2
−クロル−6−アルコキシピリジンに加えるよう
にして実施され、こうして主な副生成物として2
−クロル−6−アルコキシ−5−ニトロピリジン
が生成する。これらの異性体は、極端に手数をか
けて、そのつどの主生成物から分離しうるにすぎ
ない。 The solution to the problem lies in claims 1 to 6.
It is carried out by the method according to the section. To solve this problem, the nitration method of 2-chloro-6-alkoxypyridines has already been found to be decisive for the yield, purity and purification possibilities of the nitrated products. Ta. The nitration is carried out in the manner that is customary in the nitration of organic substances, i.e. with a mixture of sulfuric acid and nitric acid.
-chloro-6-alkoxypyridine, thus producing 2 as the main by-product.
-Chloro-6-alkoxy-5-nitropyridine is produced. These isomers can only be separated from the respective main product with extreme effort.
驚いた事に、2−クロル−6−アルコキシピリ
ジンを少量ずつ、装入された硫酸および硝酸から
成る混合物に加える、本発明により実施されるニ
トロ化後に、2−クロル−6−アルコキシ−5−
ニトロピリジンはほとんど認められない。 Surprisingly, after the nitration carried out according to the invention, in which 2-chloro-6-alkoxypyridine is added in portions to the initially charged mixture of sulfuric acid and nitric acid, 2-chloro-6-alkoxy-5-
Nitropyridine is rarely observed.
さらに、2−クロル−6−アルコキシピリジン
のニトロ化の際に得られる粗生成物の全不純物
は、粗生成物を極性溶剤中のアルカリ作用化合物
の溶液により、室温ないしわずかに高められた温
度で、かくはんしながら数時間処理される場合に
簡単な方法で分離しうることが見出された。この
処理は、そのつど単離されたニトロ化粗生成物を
アルカリ溶液中で数時間浸出し、引き続き濾別
し、蒸留水で洗浄し、乾燥するように実施するか
あるいはニトロ化粗生成物をトルオールまたはキ
シロールのような水に不溶の不活性有機溶剤に溶
解し、この溶液を激しく混和しながら数時間アル
カリ水溶液と接触させ、その後分離するように実
施する事が出来る。精製された2−クロル−6−
アルコキシ−3−ニトロピリジンは溶剤の蒸留に
より単離される。またこの単離は、精製された生
成物を、場合によつては既に濃縮されている溶液
から、たとえばヘキサンのような他の溶剤で沈殿
させる事により実施する事も出来る。 Furthermore, all impurities in the crude product obtained during the nitration of 2-chloro-6-alkoxypyridine can be removed by cooling the crude product with a solution of an alkaline-acting compound in a polar solvent at room temperature or at a slightly elevated temperature. It has been found that it can be separated in a simple manner when treated for several hours with stirring. This treatment is carried out either by leaching the isolated crude nitrated product for several hours in an alkaline solution, followed by filtering off, washing with distilled water and drying, or else by leaching the isolated crude nitrated product for several hours. It can be carried out by dissolving in a water-insoluble inert organic solvent such as toluene or xylol, contacting the solution with an aqueous alkaline solution for several hours with vigorous mixing, and then separating. Purified 2-chloro-6-
The alkoxy-3-nitropyridine is isolated by distillation of the solvent. This isolation can also be carried out by precipitating the purified product, optionally from an already concentrated solution, with other solvents, such as hexane.
この工程は、2−クロル−6−アルコキシ−3
−ニトロピリジンを簡単に、高い純度および良好
な収量で製造する事を可能にする。この方法の別
な利点は、方法を連続的に実施しうる事である。 This step involves 2-chloro-6-alkoxy-3
- Allows nitropyridine to be produced easily, with high purity and good yields. Another advantage of this method is that it can be carried out continuously.
この方法には、直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル鎖を有する全ての2−クロル−6−アルコキシ
ピリジン、特に炭素原子数1〜4のアルキル鎖を
有するもの、たとえば
2−クロル−6−メトキシピリジン
2−クロル−6−エトキシピリジン
2−クロル−6−プロポキシピリジン
2−クロル−6−i,プロポキシピリジン
2−クロル−6−ブトキシピリジン
2−クロル−6−i,ブトキシピリジン
を使用しうる。これらは、0〜40℃の範囲内の温
度で、装入されたニトロ化混合物に配量する方法
でニトロ化する。その後、原料ピリジンを望まし
くは酸性の反応混合物から分離し、アルカリ作用
化合物で処理する。 This process includes all 2-chloro-6-alkoxypyridines with straight-chain or branched alkyl chains, especially those with alkyl chains of 1 to 4 carbon atoms, such as 2-chloro-6-alkoxypyridines. Methoxypyridine 2-chloro-6-ethoxypyridine 2-chloro-6-propoxypyridine 2-chloro-6-i, propoxypyridine 2-chloro-6-butoxypyridine 2-chloro-6-i, butoxypyridine can be used. . These are nitrated at temperatures in the range from 0 DEG to 40 DEG C. in a metered manner to the initial nitration mixture. The raw pyridine is then separated from the preferably acidic reaction mixture and treated with an alkaline acting compound.
処理時間が溶液のアルカリ性および処理温度に
対して反比例することは明らかである。それで、
強アルカリ性アルコラートを使用する場合、0℃
にまで冷却された溶液を用いる短時間処理が有効
である。実際に、冷却されたアルカリ水溶液で浸
出することも可能であるが、これは長い処理時間
により経済的に重要でない。他面では、50℃より
上の温度では、アルカリ性溶媒中での2−クロル
−6−アルコキシ−3−ニトロピリジンの分解反
応が期待され、溶媒のアルカリ性が大きければ大
きいほど、この反応はますます容易に起きる。 It is clear that the treatment time is inversely proportional to the alkalinity of the solution and the treatment temperature. So,
When using strong alkaline alcoholate, 0℃
Short-term treatment using solutions cooled to In fact, leaching with a cooled aqueous alkaline solution is also possible, but this is economically unimportant due to the long processing times. On the other hand, at temperatures above 50 °C, a decomposition reaction of 2-chloro-6-alkoxy-3-nitropyridine in alkaline solvents is expected, and the more alkaline the solvent, the more this reaction It happens easily.
極性溶剤は、たとえば水またはアルコールのよ
うなプロトンを放出出来るような溶剤である。極
性溶剤中のアルカリ溶液は、このような極性溶剤
にアルカリ作用化合物を溶解する事により得られ
る。このような化合物は、アルカリ金属酸化物お
よびアルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属水酸
化物およびアルカリ土類金属水酸化物、ならびに
水酸化アンモニウムであるが、加水分解によりア
ルカリ反応を呈する塩、たとえば炭酸アルカリま
たはリン酸三アルカリ塩のような塩、他面ではま
たたとえばメチル−、ジメチル−、トリメチル
−、エチルアミン、エタノールアミンまたはピペ
リジンのような水溶性の有機アミノ化合物であ
る。 A polar solvent is a solvent capable of releasing protons, such as water or alcohol. Alkaline solutions in polar solvents are obtained by dissolving alkaline-acting compounds in such polar solvents. Such compounds are alkali metal oxides and alkaline earth metal oxides, alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides, and ammonium hydroxide, but also salts which exhibit an alkaline reaction upon hydrolysis, e.g. Salts such as alkali carbonates or trialkali phosphates, but also water-soluble organic amino compounds such as, for example, methyl, dimethyl, trimethyl, ethylamine, ethanolamine or piperidine.
アルカリ溶液の量は良好に処理しうる懸濁液な
いしは反応体の十分な接触可能性が達成するよう
に定められているべきである。使用されるアルカ
リ量は、少なくとも不純物の期待量に等量である
べきである。他面において、望ましくは、精製を
可能なかぎり短時間で定量的に実施する事が出来
るためには、過剰のアルカリを用いて作業する。
本発明による方法を以下の実施例により詳述す
る。 The amount of alkaline solution should be such that a well-processable suspension or sufficient accessibility of the reactants is achieved. The amount of alkali used should be at least equal to the expected amount of impurities. On the other hand, it is preferable to work with an excess of alkali in order to be able to carry out the purification quantitatively in the shortest possible time.
The method according to the invention is illustrated in detail by the following examples.
例 1
2−クロル−6−メトキシピリジン143.6g(1
モル)を1時間で0℃に冷却し、濃硫酸1600mlお
よび発煙硝酸800mlから成るかくはん混合物に滴
下する。引き続き、3時間に温度を20℃に上昇さ
せ、同温でさらに3時間後かくはんする。その
後、混合物を砕氷5Kg上に注ぎ、沈殿した生成物
を吸引濾過し、多量の水で酸がなくなるまで洗浄
する。乾燥後、融点67〜69℃、純度84〜85%の黄
色結晶151〜156g(理論値の80〜83%)を得る。Example 1 143.6g of 2-chloro-6-methoxypyridine (1
mol) is cooled to 0° C. in 1 hour and added dropwise to a stirred mixture consisting of 1600 ml of concentrated sulfuric acid and 800 ml of fuming nitric acid. Subsequently, the temperature was raised to 20°C for 3 hours, and the mixture was stirred at the same temperature for another 3 hours. The mixture is then poured onto 5 kg of crushed ice, the precipitated product is filtered off with suction and washed with plenty of water until free of acid. After drying, 151-156 g (80-83% of theory) of yellow crystals are obtained with a melting point of 67-69 °C and a purity of 84-85%.
例 2
例1により得られた、細かく粉砕した不純な2
−クロル−6−メトキシ−3−ニトロピリジン
3300g、水6600ml、炭酸カリウム910gから成る混
合物を、40℃で2時間かくはんする。引き続き、
生成物を吸収濾過し、水4000mlで洗浄し、40〜45
℃で乾燥する。融点79℃、純度99〜100%の2−
クロル−6−メトキシ−3−ニトロピリジン2772
〜2805gを得る。Example 2 Finely ground impure 2 obtained according to Example 1
-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine
A mixture of 3,300 g, 6,600 ml of water, and 910 g of potassium carbonate is stirred at 40°C for 2 hours. continuation,
The product was absorbed and filtered, washed with 4000ml of water, 40-45
Dry at °C. 2- with a melting point of 79℃ and a purity of 99-100%.
Chlor-6-methoxy-3-nitropyridine 2772
Gain ~2805g.
例 3
2−クロル−6−エトキシピリジン157.6g(1
モル)を45分間にかくはんしながら、濃硫酸190
ml、24%の発煙硫酸190mlおよび97%の硝酸100ml
から成る混合物に配量する。反応混合物を、冷却
により20〜40℃の温度に保つ。その後、かくはん
しながら、さらに5時間、後反応させ、その場合
温度を室温に調整する。引き続き、反応混合物を
0℃に冷却し、ガラスフリツトを通して吸引濾過
し、得られた固体粗生成物を炭酸カリウム100g
と一緒に水250mlに懸濁させ、30℃で3時間かく
はんする。その後生成物を吸引濾過し、水で洗浄
し、40℃で乾燥する。Example 3 2-chloro-6-ethoxypyridine 157.6g (1
190 mol) of concentrated sulfuric acid while stirring for 45 minutes.
ml, 24% oleum 190ml and 97% nitric acid 100ml
Dispense into a mixture consisting of. The reaction mixture is kept at a temperature of 20-40°C by cooling. Thereafter, the reaction is continued for a further 5 hours with stirring, the temperature being adjusted to room temperature. Subsequently, the reaction mixture was cooled to 0° C., filtered with suction through a glass frit, and the solid crude product obtained was dissolved in 100 g of potassium carbonate.
Suspend the mixture in 250 ml of water and stir at 30℃ for 3 hours. The product is then filtered with suction, washed with water and dried at 40°C.
収量:純度98%の2−クロル−6−エトキシ−
3−ニトロピリジン192g(理論値の93%)
例 4
トルオール1500ml中の、例1により得られた84
〜85%の2−クロル−6−メトキシ−3−ニトロ
ピリジン500gの溶液を、24%のアンモニア水500
mlとともに40℃で12時間激しくかくはんする。引
き続き、沈殿物を吸引濾過し、相を分離し、トル
オール層から溶剤を真空下で内温最高90℃で留去
し、液状蒸留残渣にヘプタン(〜1000ml)をかく
はん混入する。冷却後、生じた結晶を吸引濾過
し、40〜45℃で乾燥する。融点79℃を有する純度
99〜100%の2−クロル−6−メトキシ−3−ニ
トロピリジン345gを得る。有機母液をほぼ乾涸
するまで濃縮し、ヘプタンとともに充分にかくは
んする事により、さらに融点78〜79℃のもの47g
を単離する。従つて、全収率は、理論値の92%で
ある。 Yield: 2-chloro-6-ethoxy- with 98% purity
192 g of 3-nitropyridine (93% of theory) Example 4 84 obtained according to Example 1 in 1500 ml of toluene
A solution of 500 g of ~85% 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine was added to 500 g of 24% aqueous ammonia.
Stir vigorously for 12 hours at 40°C with ml. Subsequently, the precipitate is filtered off with suction, the phases are separated, the solvent is distilled off from the toluene layer under vacuum at an internal temperature of up to 90 DEG C., and heptane (~1000 ml) is stirred into the liquid distillation residue. After cooling, the resulting crystals are filtered with suction and dried at 40-45°C. Purity with melting point 79℃
345 g of 99-100% 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine are obtained. By concentrating the organic mother liquor to almost dryness and thoroughly stirring it with heptane, 47g of a substance with a melting point of 78-79℃ can be obtained.
isolate. The overall yield is therefore 92% of theory.
例 5
トルオール1500ml中の例1により得られた84〜
85%の2−クロル−6−メトキシ−3−ニトロピ
リジン500gの溶液を、50%のメタノール600ml中
のモノメチルアミン124gの溶液と0〜5℃で10
時間かくはんする。引き続き、沈殿物を濾別し、
相を分離する。純粋の2−クロル−6−メトキシ
−3−ニトロピリジンの単離は、例4に記載され
たように実施する。収率は理論値の90〜93%であ
る。Example 5 84~ obtained according to Example 1 in 1500 ml of toluene
A solution of 500 g of 85% 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine was mixed with a solution of 124 g of monomethylamine in 600 ml of 50% methanol at 0-5°C for 10 min.
Stir for a while. Subsequently, the precipitate was separated by filtration,
Separate the phases. Isolation of pure 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine is carried out as described in Example 4. Yield is 90-93% of theory.
Claims (1)
でニトロ化し、ニトロ化生成物を単離することに
よる2−クロル−6−アルコキシ−3−ニトロピ
リジンの純粋製造方法において、ニトロ化を、2
−クロル−6−アルコキシ−ピリジンを0〜40℃
の温度で少量ずつ濃硫酸および濃硝酸から成る装
入された混合物に配量するようにして行ない、そ
の際得られるまだ不純の2−クロル−6−アルコ
キシ−3−ニトロピリジンを、極性溶剤中のアル
カリ作用化合物の溶液で処理し、引き続き純粋に
単離する事を特徴とする、2−クロル−6−アル
コキシ−3−ニトロピリジンの純粋製造方法。 2 不純の生成物をアルカリ水溶液中に浸漬し、
引き続き濾別し、洗浄し、乾燥する、特許請求の
範囲第1項記載の方法。 3 不純の生成物を水に不溶の不活性溶剤に溶解
し、この溶液を激しく混和しながらアルカリ水溶
液と接触させ、次いで分離し、その後精製した生
成物を自体公知の方法で単離する、特許請求の範
囲第1項記載の方法。 4 不純な生成物の処理を0〜50℃の温度で実施
する、特許請求の範囲第1項〜第3項のいずれか
1項記載の方法。 5 アルカリ水溶液として、炭酸アルカリの水溶
液を使用する、特許請求の範囲第1項〜第3項の
いずれか1項記載の方法。 6 アルカリ水溶液としてアンモニア水を使用す
る、特許請求の範囲第1項〜第3項のいずれか1
項記載の方法。[Claims] 1. A method for the pure production of 2-chloro-6-alkoxy-3-nitropyridine by nitrating 2-chloro-6-alkoxypyridine with nitric acid and isolating the nitrated product, comprising: 2
-Chloro-6-alkoxy-pyridine from 0 to 40℃
The still impure 2-chloro-6-alkoxy-3-nitropyridine obtained is dissolved in a polar solvent in small amounts at a temperature of A process for the pure preparation of 2-chloro-6-alkoxy-3-nitropyridine, characterized in that it is treated with a solution of an alkaline-acting compound and then isolated in pure form. 2. Immerse the impure product in an alkaline aqueous solution,
2. The method according to claim 1, further comprising filtering, washing and drying. 3. A patent for dissolving an impure product in an inert solvent insoluble in water, contacting this solution with an aqueous alkaline solution with vigorous mixing, then separating and then isolating the purified product in a manner known per se. The method according to claim 1. 4. Process according to any one of claims 1 to 3, wherein the treatment of the impure product is carried out at a temperature of 0 to 50°C. 5. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein an aqueous solution of alkali carbonate is used as the aqueous alkali solution. 6. Any one of claims 1 to 3, in which ammonia water is used as the aqueous alkaline solution.
The method described in section.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3230828 | 1982-08-19 | ||
DE3230828.0 | 1982-08-19 | ||
DE3308449.1 | 1983-03-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5933262A JPS5933262A (en) | 1984-02-23 |
JPH04983B2 true JPH04983B2 (en) | 1992-01-09 |
Family
ID=6171203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12807883A Granted JPS5933262A (en) | 1982-08-19 | 1983-07-15 | Pure manufacture of 2-chloro-6-alkoxy-3- nitropyridine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5933262A (en) |
-
1983
- 1983-07-15 JP JP12807883A patent/JPS5933262A/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5933262A (en) | 1984-02-23 |
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