JPH04500163A - 感熱画像形成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 感熱画像形成法 本発明は、磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）の装置、および方法の改良に関し、一般 的に云って本質的には人体または動物体に限るのではないが特に被検患者の感熱 画像形成のための方法および装置並びにこのような方法に用いるためのコントラ スト剤および媒質に関する。

成る種のかん治療において、人体の悪性の組織は放射線、例えばマイクロ波によ る照射により破壊され、これは十分な加熱効果を有し約４３℃に局部の温度が上 昇して悪性の組織を消滅させる。しかし容易に理解できるように、加熱照射線は 健康な組織をも破壊しうるので、従って医師が照射部位およびその近（の温度を 測定できることが非常に重要である。

このことは、照射線の反射および吸収特性が身体の全体にわたって均一でないの で、特に２個またはそれ以上の方向の線源が加熱効果を達成するため使用されて いる場合に特に重要なことで、放射線の反射または体の組織による陰影が著しい 温度上昇の範囲（“ホット−スポット”）を健康な組織に生じさせたり、または 全ての悪性細胞を殺してしまうのに必要である悪性組織部位の一部または全部に おける温度上昇を妨げたりするかもしれないという危険がある。

温度チェックのいくつかの方法が提案されてきたが、現在まで全てのこれらの方 法はいずれも侵襲性のもので、正確さが不充分であるかまたは時間を費やしすぎ るかまたは表面組織層のみの温度を測定できるだけであつた。

すなわち、これまでに使用されてきた典型的な技術は、軌本威知するプローブ（ 棒針）の挿入による侵襲的なモニタリング、赤外線、感熱画像形成法、Ｃ＾■ス キャニングおけるＮＭＲ緩和速度測定を包含する。

合理的な正確さで身体の至るところの局部的な温度を測定しうる非侵襲的な感熱 画像形成方法の必要性が相変らず残っている。

本発明者らは、われわれが最近開発した電子スピン共鳴で強化した核磁気共鳴画 像形成（ＥＳｌ？ＥＩＩＲＩ）法の変法を使用する感熱画像形成（ｔｈｅｒｍｏ ｇｒａｐｈｉｃ　ｉｍａｇｉｎｇ）または温度モニタリングで目的を果すことが できることを発見した。

ＭＨＩは、慣用の放射線撮影画像技術の有害なＸ線またはガンマ線の患者への照 射を含まないことから医師にとって特に魅力的となった診断技術の１つである。

本出願人の係属中の欧州特許出願ＥＰ−＾−２９６８３３および英国特許８８１ ７１３７および８８１９５７５３．８において、われわれはＭＲ画像形成が組み 立てられる磁気共鳴（ＭＲ）信号の強度を如何に強化できるか、例えばＭＲ画像 形成が組み立てられるＭＲシグナルを放射する核（一般にプロトンおよび通常水 分子中のプロトン）のｎｌｒ遷移にｅｓｒ遷移が結合することにより被検体が画 像化され、検体中に存在する常磁性物質のｅｓｒ遷移を刺激することによって１ ００またはそれ以上の倍数でＭＲシグナルを強化できることを記載した。

例えば、１■、＋３（：、　ｌ１ｌｌ［’などのノン−ゼロスピンをもつ核種の ７ビ二７状態の縮退Ｉす１．″のような核種を磁場内に置いた時失われ、そして 基底と励起とのスピン状態の遷移は、この遷移のエネルギー差（すなわち、有ω 。＝Ｅ）に対応する周波数（ω。）の放射線の適用により励起することができる 。この周波数はラーモア周波数と呼ばれ、適用されている磁場の強さに比例する 。スピン状態の間にはエネルギー差が存在するので、スピン系が平衡状態の時、 基底と励起のスピン状態との間の母集団（ｐｏｐｕｌａ−ｔｉｏｎ）分布はポル ツマン分布であり、ここには基底状態の相対的な余剰集団があり、概して磁場方 向に正味の磁気モーメントを有するスピン系をもたらす。

これは縦方向磁化と呼ばれている。平衡状態において、磁場方向に直角な平面中 の個々のノンーゼロスピン核の磁気モーメントの成分はランダム化されており、 このスピン系は全体としてこの面内で正味の磁気モーメントを持たず、すなわち 横方向磁化を有していない。

ついでこのスピン系が主磁場に対して垂直で、かつラーモア周波数の放射線、慣 用的なＭＲＩにおいて一般的なラジオ周波数（ＲＦ）の放射線により生成された 比較的低強度の振動磁場に曝露されるならば、基底と励起スピン状態の間の遷移 が起る。もしこの曝露が比較的短期間であれば、スピン系の縦方向磁化と横方向 磁化との合成された大きさは曝露時間の関数でありラーモア周波数ではほぼゼロ の振動であり、互いに位相は９０°くずれている。

従って平衡から持続時間（２ｎ＋１）π／２ω。のパルス（ｎが偶数の時、いわ ゆる９０°パルスおよびｎが奇数の時、２７０″パルス）は系を最大横方向磁化 （平衡において初期の縦方向磁化に比例する大きさの）の状態にしておき、そし て縦方向の磁化がないままにしておき、持続時間（２ｎ＋ｌ）π／ω。のパルス （１８０°パルス）は系を反転した縦方向磁化および反転した横方向磁化（およ びそれ故平衡から横方向磁化なし）の状態にする。

パルスが終了する時、得られた正味の横方向磁化によって生じた振動磁場が、軸 が主磁場に垂直になっている検知器コイル内に振動電気信号（周波数ω。の）を 誘起することができる。この目的のためには、パルスを放射するために用いた送 信機を検出器として使用することができる。

誘起された核磁気共鳴信号、以後自由誘起減衰（ＦＩＤ）信号ど呼ぶ、は横方向 磁化に比例する振幅を有している（それゆえ一般に基底と励起のスピン状態の間 の元来の母集団差に比較する）。

もしスピン系の核種が全く一様な磁場をうけたならば、ＦＩＤ信号は横方向また はスピン−スピン緩和時間の特性的の時間Ｔ２の速度で、スピン−スピン相互作 用により減衰するであろう。しかし、局所的な磁場の不均一性によリスビン系内 の核種はラーモア周波数のある拡がりをもち、横方向磁化の減衰はより速やかで あり、Ｔ２宜の特性時間を有する。ここで１　／　Ｔ　２　”　＝　１　／　Ｔ 　ｚ　＋　１　／　Ｔ　ｒ　ｎ　ｈでありＴｌｎｈは磁場の不均一性のための寄 与を示す。Ｔ２自体はスピン−エコー画像形成を用いて測定することができ、こ れはＦＴＤ信号の減衰の後（通常９０°パルスにつづいて後に）系を１８０°パ ルスに当てて″エコー信号“を発生させ、このエコーの振幅の減少はＴ２により 、同じ（個々の核種の横方向磁化の逆数によって１次的に支配され、前記した磁 場の不均一性は１８０６パルス後ＴＥ／２の時間に横方向磁化を最大にまで増加 させ、１つ前の最大横方向磁化と１８０゜との間の時間もＴＥ／２である。

異なる画像を生成させるためには、異なるパルスおよびＦＩＤ検出シーケンス（ 系列）が用いられる。おそらく、最も単純なものは飽和回復（ＳＲ）であり、こ れは単一の９０６開始パルスの後でＦＩＤ信号が測定される。この信号の強度は パルスの前の縦方向磁化の大きさに依存し、従って核の密度および連続する開始 パルス間の時間（ＴＲ）中に系の再平衡化する捏度にも関係する。スピン−エコ ー画像形成、例えば多重エコー画像形成では、パルスおよび検出シーケンス（系 列）は、９０°の開始パルス（時間０における’Ｉ　、ＦＩＤ検出（開始パルス に続いて）、１８０°パルス（時間ＴＥ／２における）、第１エコーの検出（時 間ＴＥにおける）　、１８０°パルス（時間３７Ｅ／２における）、第２エコー の検出（時間２ＴＨにおける）・・・・、次の系列のための開始パルス（時間Ｔ Ｒにおける）などである。この方法において、次々と連続する開始パルス間の期 間に合理的な再平衡を生じるのに十分なＴＲが選定される。

適切な空間解像度を有する単一画像を生成させるためには、２次元フーリエ変換 （２０ＦＴ）画像生成の実施例との関連で以下にさらに説明するように、多数の （例えば６４〜１０２４）別個のパルスおよび検出系列を行う必要がある。

次々のパルス系列間に縦方向磁化を作り上げて次々のパルス系列におけるＦＩＤ 信号の強度の減衰を避けるため基底スピン状態と励起スピン状態との間の平衡ボ ルツマン分布に向かう励起系の特性的な緩和時間Ｔ、に関しては、ＴＲは原則と して大きくなければならないので、画像収集時間は一般に比較的大きい。従って 、例えばＴＲは慣例的に数秒の程度とされ、画像収集時間はｌＯ〜３０分程度と することができる。

ある種のいわゆる迅速画像形成（ＦＩ）技術を再平衡化を促進して画像収集時間 を減少させるために用いることができる。しかしながらこれらは固有的にＳ／Ｎ 比および／またはコントラストの低下をもたらし、従って画質の悪化を招いてい る。このＦＩ技術は、例えば９０°未満のパルスによるスピン系の励起を含み、 そこで基底と励起されたスピン状態の母集団の差は、な（なる（９０°パルスに よってのように）かまたは逆転するのではなくむしろ減少するだけであり、そこ で平衡の再達成がより速やかである。それにも拘らず９０°未満のパルスにより 発生される横方向磁化は９０°パルスのものよりも小さく、それでＦＩＤ信号強 度および従って最終画像におけるＳ／Ｎ比および空間解像度は低下する。

異なるパルスおよび検出シーケンス（系列）を用い。

得られたデーターの処理により、種々の画像、例えば、飽和回復（ＳＲ）、反転 回復（ＩＲ）、スピンエコー（ＳＥ）、核（通常プロトン）密度、縦方向緩和時 間（ＴＩ）および横方向緩和時間（Ｔ２）画像の生成にＭＲＩを用いることがで きる。

１つのこのような画像におけるコントラストの悪い組織または組織異常は、しば しば別の画像ではコントラストが改良されることがある。別法で、問題の組織の 画像形成パラメーター（核の密度、Ｔ１およびＴ２）をコントラスト剤の投与に よって変えることができる。従って被検患者へ磁気応答性物質を投与する多くの 提案がなされている（例えば、ＥＰ−＾−７１５６４　（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　 、ＵＳ−＾−４６１５８７９（Ｒｕｎｇｅ）　、ＷＯ−Ａ−８５１０２７７２（ ＳｃｈＯｄｅｒ）およびＷＯ−＾−８５１０４３３００ａｃｏｂｓｅｎ）参照） 。一般にＭＲＩ：Ｉントラスト剤と呼ばれるこのような物質が常磁性（例えばＲ ｕｎｇｅが示唆しているシュウ酸ガドリニュウム）である場合には、これらが投 与されまたは集中した区域内の水プロトンのＴ、の著しい減少を生じ、そして物 質が強磁性または超常磁性（例えば５ＣｈｒＱｄｅｒおよびＪａｃｏｂｓｅｎが 示唆している）である場合には、水プロトンのＴ２の著しい減少となり、いずれ の場合もこのような区域の磁気共鳴（ＭＲ）像の増強された（ポジまたはネガの ）コントラストを生じさせる。

このようなコントラスト剤により達成されるコントラストの増強は多くのファク ターにより制限される。従ってこのようなコントラスト剤は、同じ画像形成技術 （例、　えば、ＩＲ，ＳＲ，ＳＥなど）を用いてコントラスト剤のない場合に達 成される最大（１１）と最小（Ｔ２）強度を越えて任意の組織についてもＭＨＩ シグナル（信号）強度（Ｔ５）を動かすことはできない。従ってもし“コントラ スト効果”を（Ｉ、−Ｉ。）／（Ｌ　Ｉｏ）と定義するならば、コントラスト剤 は組織の“コントラスト効果”を０〜１の範囲内で変えることができる。しかし ながらコントラストの改善を達成するためには、適切な量のコントラスト剤を、 問題の身体の部位に直接投与するか、または身体の自然の働きで身体の部位にコ ントラスト剤を運ぶような方法で被検者へ投与しなければならない。

ＥＳＲＥＭＲＩは慣用のｒｖｒ分光学でオーバーハウザー効果とし７て知られて いるスピン遷移カップリング現象を利用して基底および励起の核スピン状態の間 の集団差を増幅し、ＩＲ像を形成する種スピン系の励起スピン状態の著しい余剰 集団（ポルツマン分布母集団に比例した）を生成する。

これは画像化される被検体である一般的には人体であるが必ずしも本質的に人体 でなければならないもの、または動物体中に自然に存在する常磁性種にカップル したｅｓｒ遷移を励起することにより達成される。

この方法に使用するためのＭＲＩ装置は、ｅｓｒ遷移を励起しうる放射線を発生 する第２の放射線源ならびに核スピン遷移を励起するのに使用される放射線を発 生するための第１の放射線源を必要とする。

本発明は、多くの常磁性種が１個またはそれ以上のピークが温度依存性であるｅ ｓｒスペクトルを有するという事実に基づいている。対照温度、例えば周囲温度 で温度依存性ピークの中心周波数における一定）１Ｗ源を用いるＥＳＩ？ＥＭｌ ？Ｉ法を行なって、上昇した温度によって生じたシフトは１１周波数に関連する ピークを移動させ、従って誘起した共鳴を変えるであろう。これは次々にＦＩＤ 信号のｅｓｒ強化を変え、この変更の範囲で対照温度との温度差を測定するのに 使用することができる。

一般に、ｅｓｒスペクトルは明白な線幅のピークからなり、従って中心周波数の いずれかの側に限定される周波数の間に位置するであろう。従ってピークの形は 、連続しており、中心周波数から遠ざかって信号強度においてよく明瞭に示され た低下があるように見える。変化する温度による周波数シフトが大して多くなく て１１周波数が温度変化後のピークの限定周波数の外側に落ちるならば、上述し たような一定ＭＷ周波数により励起された信号強度は、温度変化につれて相対的 に連続的で計算しうるように変わるであろう。もし周波数シフトが非常に太き（ てこの必要条件を満たさないならば、次に測定すべき温度により接近した対照温 度に対応する一定の１１周波数を使用してＥＳＲＥＭＲＩ測定を繰り返すことが 可能である。

本発明の１つの観点から見れば、温度依存性である中心周波数は最初のｅｓｒ遷 移を有する常磁性物質を含有する身体の少なくとも１個面の温度を測定する方法 を与えるものであり、該方法は身体中の選択された核種における核スピン遷移を 励起するように選ばれた周波数の最初の放射線に身体をさらし、該身体を該ｅｓ ｒ遷移を励起するのに選ばれた第２の放射線に曝露することであり、該第２の放 射線は選定された対照温度における該ｅｓｒ遷移の中心周波数におけるものであ り、身体から自由誘起減衰信号を検出し、該自由誘起減衰信号より該側面におけ る温度を示す信号を発生させたり、場合によっては該身体中の温度分布を示す該 を発生させることからなっている。

本発明の方法において、身体のＲＦ放射線への曝露は少なくとも１つのそして一 般的には複数のシーケンス間の、一連のパルス系列における発生するＭＹ放射線 への曝露でありうる。

対照温度は周囲温度とは異なっていることができ、慣用的に」−昇した温度が測 定されるべきはずの周囲温度より」−の温度であることが分っている。従って、 事実上第２の放射線のＭＷ周波数は未知の温度に十分、接近した温度に対応する 任意の周波数であり、周波数はなお射撃の温度範囲のいくつかの部分における温 度−シフトしたｅｓｒピークの周波数制限内になることを確実している。

身体内の測定されるべき１個またはそれ以上の場所（ｖｏｘｅｌｓ）における温 度測定のためには、ＭＨＩ技術を使用することが必要であり、従ってこのために 必要なスライシングを与える最少限の磁場勾配があり、正常に位相をコードに書 き直したり、勾配を読むことが適切な時期に実施される。このようにして身体中 の何れかの個々のボクセルを調査したりまたは身体の完全な断層撮影感熱画像を 組立てることができる。

一般に、該身体内の任意の特定の容量（ｖｏｘｅｌｓ）からの自由誘起減衰（Ｆ ＩＤ）信号は広く変化しうる多くのパラメーターそれぞれに依存しており、それ 故ＦＩＤ信号だけの大きさは多くの場合温度の不正確な評価を与えるであろう。

従って一般に変化しつるパラメーターの影響を除去することができる方法を使用 することが望ましい。

重要なパラメーターの１つは、関係するボクセル中の常磁性種の濃度である。人 間の組織における相対的な常磁性種の吸収は、単一組織においても必ずしも一様 ではない。従って低いＦＩＤ信号は関係するボクセルにおける常磁性種の低濃度 の結果によるものであり、もし濃度が不明および／または変化するものであれば ＦＩＤ情報から温度変化を引き出すことは困難であろう。

任意の特定のボクセルにおけるｅｓｒ励起放射線の原動力であるＭＷ小出力一般 に組織と他の要因に介在する吸収のための適用１１１出力より低い。また、局部 的なＭｌ小出力おける低下はより低いＦＩＤ信号を与え、温度測定に関連するで あろう。

この変化しうるパラメーターはｅｓｒ遷移（ＴｉｅおよびＴ２ｅ）のＴ、および Ｔ２である。

信号増強の変動に対する式と説明は、実例として提供され、本発明の有効さ、お よび有用さは決してその正確さに依存するものでない。従ってｅｓｒ遷移励起に よって生じた増強およびＦＩＤ信号の強度は、大きな増加および短期反復時間に 対して式１によって表わすことができる。

Ｅ・１八に＋　（１−（１＋Ｆ（Ｐｖ、　１ｆＬ、Δｔ）＋ＷＬ、Ｙ’、Ｐｖ） −’）（１−ｅ　”）ここでＥは信号増加を示す。

△ｔはボクセルの温度と対照温度との間の差である。

Ｗｌ、はＴｉｅおよびＴ２゜の積であり、ここでＬｅはｅｓｒ遷移のためのＴＩ 　（Ｍ方向緩和時間）であり、Ｔ２ｅはｅｓｒ遷移のための７２（横方向緩和時 間）である。

Ｋ１は電子のプロトンに対する磁気回転比である。

Ｙは電子の磁気回転定数である。

Ｐｖはボクセル内のＭｌ小出力ある。

Ｃはボクセル内の常磁性物質の濃度である。

Ｋ２は定数であり、そして Ｆ（Ｐｖ、　ｆＬ△ｔ）は温度変化による飽和または最高の共鳴からの変化に関 係する函数であり、０では温度依存変化がない。この函数は、温度依存性ｅｓｒ ビークの中心周波数の位置におけるシフトが△ｔに比例するという意味で△ｔに 依存している。

ＦＩＤ信号の増強が１００倍までまたは２００倍までさえ可能であるので、増強 はＦＩＤ信号強度を決定するのに有力な要因であり、従って近似として、信号の 強度はＫＥとして表わすことができ、ここでＫは定数である。それ故、一般にＲ Ｆパルシス列の性質の影響および研究されるべき容量またはボクセルにおけるコ ントラスト剤の濃度ゼロの低容量での可能な効果の影響は排除することができ、 特にＦＩＤ信号強度の比率が上で議論した計算式において関係してくる時、排除 できる。

もし全ての変化しつるパラメーターを一定に保つことが可能ならば、低下したＦ ＩＤ信号の測定は計算または補正のいずれかにより直接に温度変化を提供するこ とができるであろう。実際問題として、これは非常に困難であり、本発明のさら に好ましい観点によれば、この問題を少なくとも２つのｅｓｒ転位を有する常磁 性物質を選択することによって減少させ、その１つは温度について不変であり、 そしてその１つは温度依存性の物質である。

我々はＥＳＲＥＭＲＩにおいてコントラスト剤として用いた、ある種のニトロキ シドフリーラジカル、特に４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルビベリジ ン−１−オキシルが温度不変性（温度に独立した）の中心ピークの３重項および 温度依存性のサイドビークからなるｅｓｒスペクトルを有することを発見した。

本発明の重要な実施態様によれば、温度依存性のｅｓｒ転移を励起させる放射線 および核スピン遷移を励起させることに加えて、また身体は実質上温度に依存し ない中６周波数の第２のｅｓｒ遷移を励起させる第３の放射線の照射を受ける。

従って本態様において身体は第１−放射線の一連のパルスシーケンス（系列）に 照射され、シーケンスの第１の設定の間に第２の放射線に照射（曝露）され、そ してシーケンスの第２の設定の間に第３の放射線に照射される。次いで温度を表 示する信号または画像は、第１および第２の設定、たとえば大多数のパルスシー ケンスにおいて検出されたＦＩＤ信号から発生することができる。

この場合、第２のｅｓｒ遷移は共鳴の間を通してであり、上式における函数Ｆ（ Ｐｖ、　ｆＬ、Δｔ）は０であろう。さらに式１における多くのパラメーター、 特に常磁性コントラスト剤の局所的濃度は、両方の遷移の点で同一であり従って それぞれの信号強化にほぼ比例しているＦＩＤ信号の比率は帳消しになって多く の共通の表現を締め出すであろう。

Ｙは定数であるので、上記の状況下では式（１）における唯一の他の変動パラメ ーターはＰｖであり、ボクセルでの局部的なＭＹ出力（電力）である。２つの遷 移に対するＦＴＤ信号の相対的な強度が、異なる適用ＭＹ出力のレベルで再び測 定されるならば、Ｐｖは適用した出力の一定の分数であるという仮定を実験的に 証明する上でＰｖを除去することが可能である。従ってＰｖは上式で＾、Ｐによ り変換されうるのであって、ここでＰは適用したＭｌ比出力Ａはこのサイトにお けるＭＹ放射線の透過（すなわち非吸収）に関連したボクセルのための定数であ る。

２つのｅｓｒビークは多重線の一部分で、通常は３重線であるので、従ってＴｈ ｅおよびＷＬが実質上２つのピークに対して同一であるように、ｅｓｒ緩和時間 Ｔｉｅは２つのピークに対して同一であり、任意の特定のボクセルに対し５て下 に述べるようにＦＩＤ信号強度のための式のそれぞれにおいて同一になるであろ う。

従って次のように式を導くことができる。

ここで、ＳｌおよびＥ※は出力（電力）レベル１におけるピークＡに対するＦＩ Ｄ信号強度および強化ファクターであり、ＳＲ，、、はＦＥＤ信号強度Ｓ※およ びｓｈｏ比であり、温度による共鳴からの変化がない（すなわち、△ｔ＝０）た めにＷＬは実質上２つの出力設定に対して同一である。これは分かっているＰｌ およびＰ２、従ってＡ８ｗＬ値を知って積（Ｙ”、　ＷＬ、＾）の測定を可能に している。

Ａ、ｆＬが測定され、Ｐ、およびＰ２が分かっているので、後の式はＦ（八Ｐ、 　ＷＬ、△ｔ）に対して解くことができる。式（１）の項（１ｅＫ２ｅ）は終始 ずっと同じままであるがＦＩＤ信号強度の比率が測定される時、キャンセルされ る。

ｅｓｒビークの形に関連する函数Ｆ（ＡＰ、　ＷＬ、Δｔ）の性質を異なった出 力レベル、ＷＬおよび温度に対する計算および修正によって測定することができ る。このような修正から容易にＦ（ＡＰ、、ｆＬ、Δｔ）に対する数値から△ｔ を導くことができる。たとえＷＬおよびＡがボクセルからボクセルで変化し、部 分的な濃度効果の結果としても、上記の計算は各ボクセルに対して独立してなさ れＷＬおよび八が関連する特定のボクセルに対してずっと同一の式であることは 必要である。

然しながら、函数Ｆ（ＡＰ、Δｔ、　Ｗｔ、）の符号は上昇または降下のいずれ かの温度変化に対しても同一であり、実質上ｅｓｒピークの対称的形状は共鳴ま たは飽和からの離脱が上昇または降下の温度変化のいずれかによって生じたもの であることを意味するが故に△ｔが＋ｖｅまたは−ｖｅのいずれかの符号を有す るかを確定することは必要である。

他の手段で温度における明確な増加を確定することが可能であるならば、これは 必要でないかもしれないが一般に次の段階としてΔｔの符号を決定することは必 要である。

しかしながら、これは対照温度における共鳴を付与する１１周波数、例えば僅か に対照温度より上の温度での共鳴に対するＭ１周波数に近いが異なるＭＷ周波数 を用いるさらに進んだＦＩＤ信号強度の測定によって容易に達成することができ る。次に本発明の方法は、第１のｅｓｒ遷移を励起するように選択された第４の 放射線に身体を曝露する（さらす）ことを包含しており、第４の放射線は第２の 選択された対照温度におけるいわゆる第１のｅＳｒ遷移の中心周波数におけるも のである。もし△ｔが正で、温度が上昇するのであれば、ｅｓｒ遷移は信号の強 化ファクターＥを増加させ、ついでそれによって△ｔの正の符号を示すＦＩＤ信 号を増加させる共鳴状態により一層接近するであろう。

実際に、より進んだ測定をある環境下で温度依存性ピークのための最初のＭＹ周 波数におけるＦＩＤ信号と共にすることができ、温度不要ピークに関連しないで 測定されるような十分な情報を提供しうるのである。

従って本発明による身体、例えば人体の部位における温度測定のための最も好ま しい手順は次のとおりである。

１、適切な種類の常磁性ＭＲＴコントラスト剤を身体中のすみずみまで分布する ようにさせる。

２、身体の該部位にＦＩＤ信号を発生させるような磁場条件下、核スピン遷移（ 人体の場合は、水分子が適切に広く分布しているので通常はプロトン核スピン遷 移である）を励起する一連のパルス系列の第１−放射線に身体を曝露する。

３、身体を（２）の最初の過半数のパルス系列内でコントラスト剤の温度依存性 ｅｓｒ遷移の中心周波数にある第２の放射線に曝露する。該周波数を対照温度で 最高の共鳴を生じさせ、一定の既知の出力レベルにあるものである。

４、このようにして発生したＦＩＤ信号を測定する。

５、身体を（２）の第２の過半数のパルス系列内で同一磁場条件下（従って本質 的に同一ボクセル関連している）、常磁性物質の温度に依存しないｅｓｒ遷移の 中心周波数で（３）と同一出力レベルにある周波数に曝露する。

６、（５）によって発生した身体からのＦＩＤ信号を測定する。

７．２つのｅｓｒ励起周波数の異なった出力レベルにおける同−磁場条件下で（ ２）〜（６）を反復する。

８、対照温度から温度偏差の記号、△ｔを決定するために、同一磁場条件下かす かに異なる周波数において（３）および（４）を反復する。

９、適切な演算法（Ｔルゴリスム）によって前の式を解いて身体の特定ボクセル における△ｔの値を算出する。

１０、もし所望するならば、身体の異なるボクセルにおける△ｔ、例えば身体の 感熱断層撮影画像を生成させる△ｔを測定するために、設定した異なる磁場にお いて段階（１）〜（９）を反復する。

従って本発明の方法は、次の段階を包含するのが好ましい。

ａ）身体内にある該常磁性物質を分布させる。

ｂ）該身体を一連のパルス系列の第１放射線に曝露する。

Ｃ）該身体を該系列の第１の設定の間に第１の選定した出力レベルで第２の放射 線に曝露するーｄ）系列の該第１設定において該身体からの自由誘起減衰信号を 検出する。

ｅ）該身体を該系列の第２の設定の間に該第１の選定した出力レベルで該第３の 放射線に曝露する。

ｆ）系列の該第２の設定において該身体からの自由誘起減衰信号を検出する。

ｇ）該身体を該系列の第３の設定の間に第２の選定した出力レベルで該第２の放 射線に曝露する。

ｈ）系列の該第３の設定において該身体からの自由誘起減衰記号を検出する。

ｉ）該身体を該系列の第４の設定の間に該第２の選定した出力レベルで該第３の 放射線に曝露する。

ｊ）系列の該第４の設定において該身体からの自由誘起減衰信号を検出する。

ｋ）該身体を該系列の第５の設定の開に該第１の選定した出力レベルで該第４の 放射線に曝露する。

Ｉｌ）　系列の該第５の設定において該身体からの自由誘起減衰信号を検出する 。そして Ｉ）段階（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）、（Ｄおよび（Ｉｌ）において検出された自由 誘起減衰信号から温度を示す該信号または画像を発生させる。

適用したＭＹ出力は信号強化が適切に温度依存性であることを確実にするように 選択されるべきことは評価される。

さらに、ＩＩＩ出力は身体の過度の加熱が行なわれないようにすべきである。こ のような加熱は、ＴｌｅおよびＴ２ｏが共に長いｅｓｒ遷移を選択することによ って減少させることができる。この点においてニトロキサイドフリーラジカルコ ントラスト剤は満足なものである。

本発明の方法の実施のためには、核磁気共鳴遷移を励起する放射線源および線源 または少なくとも１つの、好ましくは２つまたはそれ以上のための線源および好 ましくは少な（とも後者の線源の出力レベルを調節するだめの手段を備えたＥＳ ｌ？ＥＭＩＨ装置を使用するのがよい。このような連続的な多重度のｅｓｒ遷移 を励起するための手段を有する装置は、新しいものであり本発明のさらに進んだ 特徴を構成する。

従−）で本発明の進んだ観点から見れば、過度を測定する装置、好ましくは磁気 共鳴画像形成装置を提供するものである。そしてこれは身体中の核スピン遷移を 励起するように選択された周波数の第１の放射線のパルス系列を放射する第１放 射線源、該選択された核から自由誘起減衰信号を検出する手段、該身体中に存在 する常磁性物質中の該核の少なくともいくつかの核スピン遷移にカップリングし た１個または場合により好ましくは少なくとも２個の電子スピン遷移を励起する ことができる選択された周波数の放射線を、選定された該パルス系列の間に第２ 、第３および場合により、好ましくは第４の放射線を放射するようにそれぞれを 配置した第２、第３、場合により好ましくは少なくとも第４の放射線源（該第２ 、第３および存在する場合第４およびそれ以上の放射線源は好ましくは第２およ びそれ以上の放射線のタイミング、出力および周波数の選択を可能にするように 配置された調節手段を備えているのがよい）、該身体が第２または第３必要な場 合該第４およびそれ以上の放射線にさらされるパルス系列の間に検出方法で見出 された自由誘起減衰信号から該身体の１個またはそれ以上の部位における温度（ 好ましくは該身体での温変分布を示す画像）を示す信号を発生するように配置さ れた発生手段からなっている。

本発明の装置は、所望するならば均一な磁場、例えば慣用的な磁場強度またはそ れより低い、例えば、０．０１〜２Ｔの均一磁場を発生しうる１次磁石を備える ことができる９、シかし、磁石の構造および操作は高価な通常のＭＲＴ装置の主 要なファクターであり、ＥＳＲＥＭＲＩによって達成されるコントラスト効果は 非常に高度であるので所望なら大変低い磁場強度の１次磁石、例えば０〜０．　 ＯＩＴ　。

例えば１５Ｇの磁場を発生しうる磁石が提供され、または磁石がなくてもよい。

後者の場合、ＩＩＲＩの操作の均一な磁場は地球の周囲磁場で提供される。しか し、これは身体中の特定の部位からのＦＩＤ信号を可能にし、好ましくは識別さ れるべき身体の完全な画像を形成する全てのボクセルの配列を可能にする磁場勾 配を発生する正常な手段であろう、３１１次磁なしのＥＳＲＥＭＲＩ装置および ぞ２−で使用するコ゛２・トラスト剤は、共同特許出願中の英国特許出願の８８ １９７５３．８に開示されている。

慣用的なＭＲＩの１次磁場で核スピン遷移を励起するのに必要である放射線、第 １放射線を動作するのは一般にラジオ周波数（１？Ｆ）であり、ｅｓｒ遷移を励 起するのに必要である放射線、第２およびより高次の放射線は一般にマイクロ波 （ＭＹ）放射線である。より低い磁場または周囲磁場において、より低い周波数 の放射線が必要であるが、第１放射線および第１放射線源の理解し易さのために 特に“ＲＦ”放射線およびＲＦ“放射線源と呼び、第２およびより高次の放射線 および第２およびそれ以上の放射線源は“Ｍｒ放射線および“ＭＷ”放射線源と 呼ばれる。しかしながら、特に大変に低い磁場の１次磁石または１次磁石なしで 使用される場合、“ＭＷ”および“ＲＦ”放射線は正規にＭｌまたはＲＦである と考えられない周波数でもよいことを心にとめるべきである。

第１放射線源は、好ましくはパルスタイミングまたは持続期間を調整するための 手段を備えているので所望の画像技術（例えば、ＳＲ，ＩＲ，５ＥＳＦＩなど） は選択され、それ故パルス系列反復速度１／ＴＲは増加するように、または画像 収集時間を短縮するように、またはＴ１、Ｔ２または該（通常はプロトン）密度 を測定するように選択される。

また第１の放射線源は、中心周波数、線幅および第１放射線パルスの強度を調整 するための手段を備えているのが好ましい。

ＭＨＩにおいて、共鳴核を励起する放射線パルスは検体が慣用的な１方向（例え ば、Ｚ方向）に磁場勾配をもつ磁場におかれている間に適用される。Ｚ方向の磁 場勾配と共に、パルス励起している間の核励起パルスの中心周波数および線幅は 、スピン遷移がそのパルスで励起される核が含有するＺ軸に垂直なスライスのＺ 方向におけるＺ軸に沿った位置および厚さを明確にするのに役立つ。

従って、例えば、中心周波数ｖｏの方形波パルスのフーリエ変換は、ｖｏの周り に集中した一連の周波数を含有するようなパルスを示し、Ｚ軸に沿って特有のＸ Ｙ平面に於ける共鳴核のラーモア振動数に対応する各々を含有するパルスを示し た。従って第１の放射線の中心周波数および線幅を調整したりまたは選定するた めの手段を有する装置を備えることによって、身体を通過する断面（画像ゾーン （区域））、および当然の同位体の性質および共鳴核の化学環境が選定される。

第２およびそれ以上の放射線源は連続波（ＣＷ）発振器である１つまたいくつか の放射体であるかまたは第２およびそれ以上の放射線のパルスまたは一連のパル スを放射するように配置されることができる。

核スピン系の増幅されたＦＩＤ信号の利点を十分に達成させ、そして常磁性物質 の必要とする投与量を最小にするために、周波数の帯域（例えばパルス列で）を 放射しつる第２およびそれ以上の放射線源を使用するかまたは異なる周波数を放 射する第２およびそれ以上の放射線の・　各々の線源として２個またはそれ以上 の線源を使用することが有利である。第３の放射線が関係する限りにおいては、 実際的であれば第２のｅｓｒ遷移を励起することが望ましい。しかしながら第２ 、第４およびそれ以上の放射線に関しては、本発明の方法は最初のｅｓｒ遷移の 飽和の程度が温度および線幅と共に変化するかまたは第２、第４およびそれ以上 の放射線の周波数の設定が適宜に選択されることを必要とする。

第２およびそれ以上の放射線において所要の周波数の拡がりを達成するためには 、比較的短期間のパルス（以後“マイクロパルス”という）、例えばナノまたは マイクロ秒の程度のものを使用し、核スピン系の増幅された集団差を最適化する ことが望ましく、このように隣接するマイクロパルスが、マイクロパルス間の期 間中に電子スピン系の重大な縦方向緩和が起きないように一定の間隔をおいて一 連のマイクロパルス列が放射するように第２およびそれ以上の放射線源を配置す るのが望ましい。

また、この装置は配置されたその上の放射線源からなるデカップリング手段を望 むならば備えることができ、常磁性物質のｅｓｒスペクトル中のピークの数また はピーク幅を減少させるために、ある核（共鳴核以外で温度を示す信号または画 像が発生するＭＲ信号に対応する核であるところの）におけるスピン遷移を励起 しうる放射線を放射する。このようなデカップリング手段が付与される場合には 、もし生じ部分部にデカップルしたｅｓｒスペクトルが、なお本発明の方法の実 施のために必要である温度に独立し、７た、または温度に依存性の第２と第１の 遷移を含有する時は何時でも使用されるべきである。より以上の放射線の放射は 連続にまたはパルス（または第２放射線に対して上に述べたような連続的な列ま たは一連の続いたマイクロパルスの形をとるかもしれない）として行われ、適切 には第２およびそれ以上の放射線と実質上同一の周期で放射される。

従って第２およびそれ以上の（より高次の）放射線源が存在する場合にはそれ以 上の放射線源は、第１放射線源のようなものであり、好ましくはそれらがパルス を出す線源であるならばパルスタイミング、パルス持続時間、中心周波数、線幅 および強度を調節する手段を備え、そしてそれらが０１発振器であるならば中心 周波数、線幅および強度を調節する手段を備えるのがよい。

本発明の方法において、好ましくは試料を第２およびより高次の放射線の１つに 各パルス系列の少な（とも・一部を、すなわち隣接した系列の最初のパルス間の 少なくとも一部の期間に曝露するのがよい。好ましくは第２およびより高次の放 射線への曝露は磁場の勾配なしに検体へ電圧印加する間の期間の主要部分または 全期間であるのがよい。従って慣用的に第２およびそれ以りの放射線は、各パル ス系列すなわち減衰期間において次のＦＩＤ信号の測定を行なうのがよい。

確実な画像技術、特に飽和リカバリー（回復）（ＳＲ）の″各パシス系列”は他 の１画像形成技術において各パルス系列が第１放射線のいくつかのパルスを含有 している間に第１放射線の１つのパルスのみを含有しうろことは高く評価される 。

試料の核磁気共鳴画像は、慣用の方法で検出されたＦＩＤ信号から発生すること ができ、温度を示す信号または画像の発生は例えば生のＦＩＤ信号の操作によっ てまたは加工した信号例えば第１、第２およびそれ以上の複数のパルス系列によ るＭＲ像に対応するデーター操作で効果的に行なうことができる。従って本発明 の装置は、一般に手段、大体において温度を示す信号または画像を発生するため の、および温度情報を画像に取り出すために前また後の取り扱いで検出した信号 を変換する設定のためのコンピューターからなるであろう。

特に本発明の装置は、好ましくは慣用的なＥＳＲＥＭＲＩまたはＭＲＩ装置とし て作動するように配置されるべきであり、それ絞制御手段を、装置が所望ならば 第１および第２放射線のみで、または第１放射線のみのそれぞれで、作動するよ うに配置されるべきである。同様に装置が１次磁石なしに作動するとしても、よ り高磁場でＥＳＲＥＭＲＩまたは慣用的なＭＲＩのための感熱画像形成のために 磁場が機能を果すように選択手段の作動にエネルギーを与える一次磁石を有する 装置を備えているのがそれでもなお好ましい。装置は好ましくは身体にｌ１ＲＩ またはＥＳＲＥＭＲＩを許容するように配置されるべきで、ある例では上述した 特別の放射線源およびデーター処理手段を備えた慣用的なＩＩＲＩまたはＥＳＲ ＥｌｉＲＩ装置を実際に構成することもできる。

また画像を発生する方法は装置の使用を必要とし、また本発明の方法は慣用的な 画像発生方法のいずれか１つ、例えば背景映写法または３次元または２次元フー リエ変換法（３ＤＦＴおよび２　ＤＦＴ）を必要とするがこれらのうち後の２つ が一般的に好ましい。

２　ＤＦＴについて、検体は磁場中に置かれ（磁場方向はＺ方向である）、そし て平衡化される。ついで小さな磁場勾配（磁場方向はＺ方向である）が例えば、 Ｚ方向に与えられると同時にスライス選定勾配は主磁場に重ねられ、検体は所定 の中心周波数、帯域幅および持続期間を有するＲＦパルシス開始パルス）で照射 される。中心周波数、帯域幅および主磁場とスライス選定勾配の組み合わせは、 共同して画像形成領域の位置と厚みとを決定するのに役立ち、スライス選定勾配 を横切り検体を通過する断層撮影断面の共鳴核種はＲＦパルシスより励起される 。パルスの持続期間は共鳴核種の縦方向と横方向磁化の合成的な変化を決定する 。９０’パルスによってスライス選定勾配およびパルスとが同時に停止された後 、ついで小さな磁場勾配（位相コード化勾配）がスライス選定勾配に対して横方 向、例えばＹ方向に短期間付与され、信号源のＹ方向における位置に依存するよ うになり振動ＦＩＤ信号の位相を生じ、従ってＦＩＤ信号の位相中の空間情報を コード化する。位相コード化勾配を停止した後、以前の２つとは垂直の方向（Ｘ 方向）に第３の小さい磁場勾配（読み取り勾配）をＦＩＤ周波数中の空間情報コ ードに対し付与し、モしてＦＩＤ信号を検出しその時間の関数としての強度を読 み取り勾配を付与している期間内に記録する。

検出されたＦＩＤ信号は、画像形成領域を通じての共鳴核からの信号を組み合せ たものである。もしこれがＸ７面中に広がっている信号源の列からの信号の合計 であると簡単に見るならば、各信号源からの振動信号は共鳴核種の局部的密変に 依存する全体的の強度をもち、その周波数はＸ方向における信号源の位置に関係 し、そしてその位相はＹ方向における信号源の位置に関係する。

読み取り勾配はＦＩＤ信号の減衰後に停止され、平衡するようになるための遅延 時間の後でスライス選択勾配は再び与えられ、そして引き続くパルス系列の開始 パルスが加えられる。

画像の生成には一連のパルス系列のＦＩＤ信号の検出を必要とし、それぞれ異な る強さまたは持続期間の位相ツー　磁化の勾配およびこの結果化じたデーターの ２次元フーリエ変換によってＳＲ画像で述べた場合のように２次元画像を構成す るための空間情報を取り出すことができる。

異なった画像形成方法、例えばＩＲ，ＳＥなどのようなまたは別の画像生成方法 、例えば同時スライス法、体積取得法、背景映写法などには、当然具なるパルス と磁場勾配の付与系列を必要とし、この系列は当該分野で慣用的のものである。

第２およびそれ以上の放射線によって励起されるｅｓｒ遷移を有する常磁性物質 は断層撮影画像が形成される身体内に天然に依存してもよ（、またはより好まし くはコントラスト剤として身体内へ投与されてもよい。共鳴核とのカップリング は不対電子と同一の分子内の共鳴核とのスカラーカップリングまたは常磁性中心 の環境内の分子中の共鳴核、一般的には体液中の水プロトンとの双極子カップリ ングのいずれかであることができる。

電子スピン系は、身体内に天然に、例えば細胞ミトコンドリア内の酸化連鎖のよ うなある種の代謝経路内で合成される物質中に天然に、たとえ普通は低濃度であ るとしても存在する。

しかしながら、投与されるコントラスト剤に関する限り、本発明の１つの実施態 様において、共鳴核と所望の電子スピン遷移を有する物質との両方を含有するコ ントラスト剤を用いることができ、そしてもう１つの実施態様では所望の電子ス ピン遷移を有する物質自体が１種またはそれ以上の共鳴核を含有することができ る。これは、画像形成される検体中に共鳴核が非常に豊富である場合、例えば共 鳴核が増幅されたＦＩＤ中でスカジーカ・ソブリングが重要である１３ｃまたは Ｉｌ＋）’である場合には特に好ましい。

別法として、かつ一般的により好ましくは、コントラスト剤は検体中、例えば身 体組織中に天然に存在する共鳴核またはより特別には検体中の水分子内の共鳴プ ロトンと双極子カップリングを行う常磁性中心を含有することができる。

本発明の方法においては、共鳴核とカップリングするｅｓｒ系の選択が、生きた 被検体で方法が実施される限り特に重要である。検体が生きでいる限り、一般的 に透過線または熱線にあてるのは最小にするのが好ましく、従って局部的濃度お よび磁場条件下、電子緩和時間Ｔ２ｅおよびＬｅが比較的長いところの常磁性物 質を選択し、またできれば必要とする“ＭＷ“放射線が最低の加熱効果を有する ような低い一次磁場を使用するのが望ましい。

ｅＳｒ遷移の線幅（すなわち、吸収スペクトル中の半値全幅）は濃度および磁場 次第であり、常磁性コントラスト剤は画像形成条件で好ましくはｅｓｒスペクト ルを有しており、その中の温度依存性ピークは高熱治療のための例えば３６〜４ ５℃の興味ある全温度範囲にわたってｅｓｒ増強ＦＩＤ信号が検出されることを 可能にする程十分大きい線幅を有している。一般に、ｅｓｒビーク幅は好ましく は約５０ミリガウス〜２ガウスで、特に好ましくは１００〜１５００ミリガウス で、さらに特に好ましくは１５０〜８００ミリガウス（または等価の周波数）で ある。従ってＳｃｈｅｒｉｎｇＡＧがＥＰ−＾７１．５６４で示唆しているガド リウム化合物（例えばＧｄ　ＤＴＰ＾）のような通常の常磁性ＭＲＴコントラス ト剤は一般的には選ばれないであろう。

上述したように、常磁性物質のｅｓｒスペクトルは温度依存性ピーク、好ましく は温度から独立したピークを含有すべきである。もしスペクトルがそれ以上のピ ークを含むならば、これらの全数が小さいこと、例えば２〜１０、特に好ましく は３〜５であること、および温度から独立した遷移から温度依存性の遷移の分離 ができるだけ大きいこと、例えば２Ｇより大きく、好ましくはＩＯＣより大きく 、特に好ましくは周囲磁場または低−次磁場において１５ガウス（またはその等 価な周波数）より大きくなるべきであることがさらに好ましい。

常磁性物質の温度依存および温度に独立したｅｓｒビークは２重線または３重線 のものであることが好ましいとしてもｅｓｒスペクトル中における超微細分割を 低下させ、それによってスペクトル中でのピークの数を少なく保つことは一般的 に好ましい。従って、常磁性物質は少量のノン−ゼロスピン核種を含む分子であ ることが好ましく、または常磁性中心（例えば、ニトロキシルＮ０部分の酸素） の付近において少量のノン−ゼロスピン核種を含む分子であることが好ましいで あろう。従って、この分子は常磁性中心付近の各原子がゼロー核スピン同位体か ら、または天然的にノンーゼロスピン核の豊富な同位体の少ない元素から優先的 に選ばれた原子を有するものである。

このような選択には天然的にスピン＝１７２核の豊富なものが少ない元素が含ま れ、そして同位体、例えば＋２Ｃ１′Ｈ１３２５、目Ｓｉおよび口Ｏを不対電子 の位置に隣り合う分子構造を構築するために用いることができる。

本発明において使用するための常磁性物質として特に興味あるものは、安定なフ リーラジカルであり、特にスピンラベルとして用いるため文献中で提唱された、 または慣用的なＭＨＩのための常磁性コントラスト剤として使用された安定なニ トロキシドフリーラジカルである。その上、これらの化合物のいくつかは容易に 市場で、例えばアルドリッチ社から入手しうる。安定なニトロキシドフリーラジ カルはその毒性および薬物動力学が研究されているので特に興味があり、化合物 が生体内ＭＲＩに適していることが示されている。さらに特に安定なフリーラジ カルの興味ある基は、そのいくつかがスピン標識としての使用について文献中に 示唆されている重水素化された安定なニトロキシドフリーラジカルである。

安定なフリーラジカルが一部分だけが重水素化される時、′Ｈが不対電子のＴｌ ｅまたはＴ２ｅ値の最大のまたは実際にかなりの減少を引き起させるような部位 の水素が２Ｈであるということが特に好ましい。

本発明に用いられる重水素化されたラジカルは、常磁性中心、例えばＮ０部分の 酸素から３結合、好ましくは４結合、そして特に好ましくは５またはそれ以上の 結合内のプロトンの代わりに重水素原子を有している。さらに好ましいラジカル はバー重水素化されている。しかしながら、ラジカルが活性な水素、例えば酸、 アミンまたはアルコールの水素を含む場合、これらは好ましくは１Ｈであり、常 磁性中心から遠く離れて水素を含むならば】■を有利に使用することもできる。

安定なニトロキシドフリーラジカルまたは安定な重水素化されたニトロキシドフ リーラジカルとして、慣用上Ｎ０部分が５〜７員環の飽和またはエチレン性不飽 和環中に存在し、Ｎｏ部分に隣接する環位置が二重に飽和された炭素原子で占め られ、環の残る１つの位置が炭素、酸素またはイオウ原子で占められ、そして残 りの環位置は炭素原子により占められている環式ニトロキシドを用いることがで きる。また、連鎖中にＮｏが存在し、隣接原子が炭素であり、プロトンと結合し ていない化合物を場合により重水素化された安定なニトロキシドフリーラジカル 化合物として使用することができる。

好ましいニトロキシドは式（１）により表すことができる。

ここで式中、Ｒ，−Ｒ４は重水素または低級（例えば０１〜Ｃ４）アルキルまた はヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ１はカルボキシ置換されている０１〜Ｃ１゜ のアルキル基でもよく、モしてＲ７は高級（例えばＣ５−Ｃ，。）アルキル基ま たはカルボヤシ置換されているＣ０〜Ｃ７゜のアルキル基でもよく、またはＲｏ とＲ８とは４個までの、特に好まし、くは３個までの炭素原子をもつアルキレン 、またはアルケニレン基を共に示すことができ、Ｘは場合によっては置換さオ］ でいる飽和またはエチレン性不飽和の骨格中に２〜４個の原子を有する橋かけ基 を示し、骨格原子の１個が炭素、酸素または硫黄であり、残りの骨格原子は炭素 であり、好ましくはＲ，−Ｒ４とＸの１個またはそれ以上が少なくとも１個の重 水素であり好ましくニトロキシル窒素の３結合またはさらに好ましくは４結合内 の炭素に結合する水素が重水素原子であることを条件とするものである。

式Ｉにおいて、分子は好ましくは非対称で（ｊ？、、Ｒ２とＣＲ，Ｒ４の画部分 は好ましくは異なるものであるが好ましくはＲ８とＲ４はそれでもなお重水素原 子または重水素されたアルキル基である。

式■において好ましくは場合により１個の不飽和部をもつＣ２〜、連鎖であるＸ の」二の任意的の置換基は、例えばハロゲン原子またはオキソ、アミノ、カルボ キシル、ヒドロキシまたはアルキル基またはこれらの組み合わせあるいは、例え ばアミド、エステル、エーテルまたはＮ−置換複素環式基、例えば、２，５−ジ オキソ−ピロリジノ基のような誘導体の形をとることができる。置換されたＸ基 の多（の例は上記の文献中に記載されている。

所望ならば、ニトロキシド分子は安定な二［・ロギシドフリーラジカルの血液部 り効果または組織あるいは器官標的能力を増強するためにさらに糖類、多糖類、 蛋白質または脂質あるいは他のバイオ分子のような物質と結合させることができ る。

本発明の方法および使用に際して、上に述べた共同出願中の特許出願に記載され ているものから選ばれた安定なニトロキシドフリーラジカルを特に便利に使用す ることができる。

本発明の方法における常磁性物質使用のためのその七の選定基準は、方法が実施 される検体は細胞、例えばヒトまたはヒト以外の動物であることであり、物質は 好ましくは主として細胞外の区域に分布すべきである。

従って本発明のなおその上の見地は、温度依存性を有する生理学的に許容しうる 常磁性物質の使用およびまた好ましくはｅｓｒスペクトル中の温度に独立した遷 移、例えば本発明の方法のためのコント・ラスト媒質製造用の安定なフリーラジ カルを提供するものである。

ｅｓｒ線幅の限界について言及する場合、それらは画像形成条件、例えば画像形 成部位における線幅であることはわかるであろう。しかしながら、特に好ましく は、線幅の基準は下に述べる局部的な濃度限界において満足させられる。

コントラスト媒質は、常磁性物質のほかにヒトまたは獣医薬における治療用およ び診断用組成物にとって慣用であるような調合助剤を含有することができる。従 ってコントラスト媒質は、例えば可溶化剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤などを含む ことができる。この媒質は非経口（例えば静脈内）用または経腸（例えば経口） 用、例えば外部排出管を有する体腔（例えば消化管、膀胱および子宮）中へ直接 適用のため、あるいは心臓血管系中への注射、または注入用に適した形であるこ とができる。しかし一般に、生理学的に許容しうる媒質における溶液、懸濁液お よび分散液が好ましいであろう。従って、また本発明の別の見地は、感熱画像形 成のためのコントラスト媒質を提供することであり、これはそのｅｓｒスペクト ル中に、生理学的に許容しうる媒質としての溶液、懸濁液または分散液中に温度 依存性およびまたは場合により温度に独立した遷移を有する生理学的に許容しつ る構造に安定な不斉ニトロキシドフリーラジカルからなっている。

生体内診断用画像形成に用いるため、好ましくは実質的に等張であるコントラス ト媒質を、便宜上、画像ゾーン（区域）において常磁性物質の１μＭ〜ｌＱｍＭ 濃度が得られるのに充分な濃度で投与することができる。しかしながら、正確な 濃度および用量は、勿論、毒性、コントラスト剤の器官標的化能力および投与経 路のような一連の因子に依存する。常磁性物質の最適濃度は種々の因子間のバラ ンスを示す。一般に、濃度は０．１〜１００＋ａＩＩＩ、特に１〜］、ＯｗＬさ らに特別には２〜５ＩｌＩＭの範囲内にありうる。

静脈内投与用組成物は、好ましくは１０〜１０００ｍＭ、特に好ましくは５０〜 ５００ｍＭの濃度で常磁性物質を含む。イオン性物質では、濃度は特に好ましく は、５０〜２００１Ｍ、特に１４０〜１６０ｍＭの範囲であり、非イオン性物質 では２０〜２００ｍＭ、特に２９０〜３３０ｍＭである。しかしながら、尿路ま たは腎系の画像のためには、多分、イオン性物質では、例えば１０〜１００ｍＭ 、あるいは非イオン性物質では２０〜２００ｍＭの濃度を有する組成物を用いる ことができる。さらに、ポーラス（ｂｏｌｕｓ）注入用には、濃度は都合よくは ０．１〜１００１１好ましくは５〜２５１１Ｍ、特に好ましくは６〜１５ｍＭで ある。

本発明のコントラスト媒質中のニトロキシドは１０ｍＭまでの、特に１または２ １Ｍの濃度において好ましくは１ガウス未満、特に好ましくは１００ｍＧ未満の ｅｓｒ線幅を示す。

上述したように、非侵襲性感熱画像形成は異常高熱による悪性組織の治療に特に 望ましく、そのためこれは異常組織の発見および位置における一般的用途となる が、本発明の装置の１つの特に好ましい態様においては、さらにその上悪性腫瘍 の位置として同定された身体の部位を治療するように働（直接的に組織を破壊す る放射線源、例えばマイクロ波放射体を備えている。

さらに好ましい態様においては、上述したｅｓｒ励起を発生させるのに用いられ たＭＹ放射体はまた異常高熱治療に放射線源としても役立つことができる。

このような直接的な放射線源は好ましくは選定された方向に組織を破壊する放射 線を放射するように置かれた移動可能な取付手段を備えている。

このように組織を破壊する放射線の加熱効果は、本発明の組織を破壊しつる放射 線源の装置によって監視することができ、これは健康な組織に温度の高い点の発 生を避け、悪性組織の位置に陰影をつくる組織照射を避けるように配置され、従 ってこのような位置での温度上昇が過度にならぬように防いでいる。また放射線 源は、もし装置が画像形成される身体の位置を調節する手段を備えているならば 勿論静止状態に保たれる。

従ってさらにその上の見地からながめれば本発明は、組織を破壊する放射線を用 いる身体中の悪性組織を治療する方法を提供するものであり、この方法は本発明 の方法による該身体または該悪性組織の感熱画像形成および組織を破壊する放射 線による照射の方向および／または持続時間を調節して該身体内の健康な組織へ の熱損傷を減少させることからなっている。

本発明は、ここで添付の図面を参照して実施例によりさらに説明する、ここで： 図１は本発明による感熱画像形成装置の概略の透視図である；そして 図２は図１の装置中の第１〜第３の放射線の放射体の概略の透視図である。

図１について説明すると、図には電磁石３のコイルの軸のところに本発明によっ て製造された常磁性コントラスト媒質を投与された検体２が置かれているＥＳＲ ＥＭＲＩ装置１を示す。ＤＣ電源４からの電磁力３への入力によって、もし装置 が慣用的なＭＲＩまたはＥＳＲＥＭＲＩとして使用されるべきならば一次磁場を 発生させることができる。本発明の新しい方法のために発生させた一次磁場で画 像形成が効果的に行われるには電磁石３はエネルギーが付加さ十する。

装置は、それぞれ第１１第２および第３放射線を放射するためさらに共振器５． ６および１９をも備えている。

共振器５は電源８で電圧印加される“ＲＦ“　トランシーバ−７に接続し、共振 器６および１９は、例えば導波管によって、劃１０および２０で印加される“Ｍ Ｙ”発生器９および２１に接続している。

“ＭＹ”発生器９および２１は１つ以上のｅｓｒ遷移を励起するために１つ以上 の最大周波数を有する“ＭＷ”放射線を放射するように配置されている。

共振器５．６および】９が放射する第１、第２および第３放射線の周波数選択、 線幅、パルス持続時間およびパルスタイミングは、電磁石３の電圧印加および除 印加をも制御する制御コンピューター１１およびインターフェースモジュール１ ８によって制御される。

コンピューター１１は、図２にさらに詳細に示しである３対のへルムホルツコイ ル１５．１６および１７への電源１２．１３および１４からの電力供給をも制御 する。コイル対１５のコイルは電磁力３のコイルと同軸であり、コイル対１６お よび１７のサドルコイルはその軸、Ｚ軸の周りに対称的に配置され、これらサド ルコイル自体の軸は相互に垂直でそしてＺ軸に対して垂直になっている。画像形 成操作の種種の段階、例えば２次元フーリエ変換画像形成において均一磁場に重 ねる磁場勾配を発生するためにコイル対１５．１６および１７が用いられ、そし てコイル対作動のためおよび“ＭＷ”発生器およびＲＦ”　トランシーバ−の作 動のためのタイミング系列はコンピューター１１およびインターフェースモジュ ール１８によって制御される。

また装置は、“ＲＦ″送信機および電源（図に示していない）に接続し、そして コンピューター１１で制御されるもう１つの”ＲＦ“共振器を含むデカップラー を備えている。デカップラーは、コントラスト剤中のノンーゼロスピン核の核ス ピン遷移を励起するために選ばれた周波数でそれ以上の放射線を放射するように 作動させることができる。

電磁石３に電力供給の作動においてスイッチを入れるか切るかは装置が周囲磁場 またはより高磁場で作動するかのいずれかに依存している。検体２、例えば患者 をコイルキャビィティに入れ、画像形成操作を開始する。

インターフェースモジュール１８は、コイル対１５のコイル中をＤＣ電流がＺ軸 について反対方向に流れている間に、短時間コイル対１５への電力供給を活性化 し、周囲磁場へ印加されるＺ方向のほぼ直線的な磁場勾配を生ずる。

コイル対１５が電圧印加されている期間内に、インターフェースモジュール１８ が“ＲＦ”　トランシーバ−７を活性化して共振器５に”ＲＦ”パルス、例えば ９０°パルスを放射させ、そのラーモア周波数が“ＲＦ”パルスの周波数バンド に相等する共鳴核（一般にプロトン）のｒｖｒｉ移を励起する。“ＲＦ”パルス の持続時間、強度、バンド幅および中心周波数はコンピューター１１で選択され ることができる。

“ＲＦ”パルスは、Ｚ方向に対して横方向であるが厚さを持っている検体の断面 （画像ゾーン）内の選ばれたノン−ゼロ核スピン同位体（一般に水のプロトン） のｉｌＲ遷移を有効に励起する働きがある。

“ＲＦ”パルスが停止すると、コイル対１５中の電流も停止し非常に短時間の遅 延後、インターフェースモジ、−ル１８が短時間コイル対１６を印加してＹ方向 に磁場勾配を与える。これは、この磁場勾配がコイル対１５が印加されている期 間に共鳴核のラーモア周波数をＹ方向に画像ゾーンを横切って直線的に変化させ るので位相コード化勾配と呼ばれる。位相コード化勾配の停止によるラーモア周 波数の揚動の除去によって、画像ゾーンの異なる信号源領域からのＦＩＤ信号へ の寄りの振動周波数はほぼ同にもどるが、このような寄与の位相はＹ方向に沿っ た特別な信号源領域の位置に依存しである程度移動する。

コイル対１６中の電流の停止後、インターフェースモジ１−ル１８はコイル対１ ７を印加してＸ方向の磁場勾配（読取り勾配）を与え、そして“ＲＦ”　トラン シーバ−７を再活性化して検体からのＦＩＤ信号を検出する。

ＦＩＤ信号は、ＭＲ遷移が画像ゾーン内のみで共鳴核の“肛“パルスによって励 起されたので、画像ゾーン内の核スビソ系の横方向磁化から生ずると仮定される １、−に連したように、時間の関数としてのＦＩＤ信号の強度は画像ゾーン内の それぞれＸおよびＹ方向の共鳴核の分布に関するコード化情報を含有している。

系が位相をずらすときＦＩＤ信号強度は時間と共に指数的に減少し、そして読取 り勾配が印加されかつトランシーバ−７が検体からのＦＩＤシグナルを検出する 期間は一般に非常に短かく、例えばミリ秒の程度である。

画像ゾーンのＭＲ両画像生成するためには、パルスおよび検出系列をさらに多数 回、例えば６４〜１０２４回繰り返し、毎回界なる大きさまたは持続時間の位相 コード化勾配を発生させることが必要である。しばしば、良好なＳ／Ｎ比を得る ため、数回、例えば２〜４回の等しく行われる系列の信号を合計する。各系列の 組のＦＴＤ信号を標準２次元フーリエ変化アルゴリズ１１を用いてコンピュータ ー１１で変換して画像ゾーンの所望の空間画像を得る。

慣用的な１目では、パルスおよび検出系列中の唯一つまたは最後のＦＩＤ信号検 出期間後、そしてスライス選択勾配の次の印加および次の系列の開始ＲＦパルシ ス放射の前に、新しいＲＦパルシスのＦＩＤ信号が充分に強くて受容できるＳ／ Ｎ比を与えるために充分な縦方向磁化を確立するために共鳴核がほぼ平衡に緩和 するまで、一般に数秒程度の遅れ期間の間の間待機することが必要であった。

［７かしながら、ＥＳＲＥＭＲＩでは、電子ＭＲおよび核ＭＲ遷移間のカップリ ングに由来する増幅された核集団差を用いることによって唯一のまたは最後の検 出時間後の遅延期間を減少させることができる。別法では、検体を唯一のまたは 各々の“ＲＦ“パルス系列の始めに“ＩＩＷ”放射線の照射による“Ｍｌ”照射 のない場合の平衡における集団差に関連した核スピン状態の集団差の増幅はＦＩ Ｄ信号で容易に強化することができる。従って少な（とも各パルス系列の最後の 読み取り勾配の終了と次の系列の開始″ｌ？Ｆ”パルスの放射との間の期間、例 えば約１０ミリ秒〜１００ミリ秒の期間にインターフェースモジュール１８がＭ Ｗ”発生器９または２１を活性化して、検体を選択された出力で検体中のコント ラスト剤中の常磁性中心のラーモア周波数の温度に独立したまたは温度依存性の ｅｓｒ遷移に相当する中心周波数の“ＭＷ”放射線、ＣＷ放射線または好ましく は放射線パルス系列で照射させる。

″）ｌｉｔ”周波数および出力は、記述した方法により検出したＦＩＤ信号を変 換するコンピューター１１によって整えられ、画像ゾーンを横断する感熱画像形 成を示すＭＲＩ画像を生成する。

磁場の不均一性を最小にするため、本発明の装置の検体キャビティは、好ましく は遮蔽物（示さない）、電磁石３とへルムホルツとの間に場所を動かすことので きる慣習的な遮蔽物および／またはコイルＩ５．１６および１７と電子制御装置 および電源（４，７〜１４．１８）との間に遮蔽物を設けるべきである。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年２月１８日

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．温度依存性である第１ｅｓｒ遷移の中心周波数を有する常磁性物質を含有す る身体の少なくとも１部位における温度を測定する方法であって、該方法は該身 体において選定された核中の核スピン遷移を励起するために選ばれた周波数の第 １放射線に身体を曝露すること、該ｅｓｒ遷移を励起するように選ばれた周波数 の第２放射線に該身体を曝露すること、選ばれた対照温度における該ｅｓｒ遷移 の中心周波数にある該第２放射線であること、身体からの自由誘起減衰信号およ び該身体の部位における温度を示す信号を発生する該自由誘起減衰信号を検出す ること、そして場合により該身体における温度分布を示す画像を発生させること からなる方法。
2. ２．該常磁性物質が温度に独立した第２ｅｓｒ遷移の中心周波数を有し、該方法 がさらに該ｅｓｒ遷移を励起するように選ばれた周波数の第３放射線に該身体を 曝露することからなる請求項１記載の方法。
3. ３．該身体を該第１放射線の一連のパルス系列にあて、該系列の第１設定の間に 、該第２放射線にあてることおよび該系列の第２設定の間に該第３放射線に曝露 すること、該方法が該第１および第２系列で検出された自由誘起減衰信号からの 温度を示す該信号または画像を発生することからなる請求項２記載の方法。
4. ４．該身体を該第２および第３放射線にあてることが少なくとも２つの異なった レベルで効果的に行われる請求項２および３のいずれか１項記載の方法。
5. ５．さらに該身体を該第１ｅｓｒ遷移を励起するように選ばれた第４放射線に曝 露すること／該第４放射線は第２の選定された対照温度において該第１ｅｓｒ遷 移の中心周波数にあることからなる請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. ６．次の工程： ａ）該身体中に該常磁性物質を分布すること、ｂ）該身体を該第１放射線の一連 のパルス系列に曝露すること、 ｃ）該身体を該系列の第１設定の間に第１選定出力レベルで該第２放射線に曝露 すること、 ｄ）系列の該第１設定中の該身体からの自由誘起減衰信号を検出すること、 ｅ）該身体を該系列の第２設定の間に該第１選定出力レベルで該第３放射線に曝 露すること、ｆ）系列の該第２設定中の該身体からの自由誘起減衰信号を検出す ること、 ｇ）該身体を該系列の第３設定の間に第２選定出力レベルで該第２放射線に曝露 すること、 ｈ）系列の該第３設定中の該身体からの自由誘起減衰記号を検出すること、 ｉ）該身体を該系列の第４設定の間に該第２選定出力レベルで該第３放射線に曝 露すること、ｊ）系列の該第４設定中の該身体からの自由誘起減衰信号を検出す ること、 ｋ）該身体を該系列の第５設定の間に該第１選定出力レベルで該第４放射線に曝 露すること、ｌ）系列の該第５設定中の該身体からの自由誘起減衰信号を検出す ること、 ｍ）工程（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）において検出された自由 誘起減衰信号から温度を示す該信号および画像を発生させること からなる請求項１〜５記載の方法。
7. ７．該身体が人間または動物の身体であり、該常磁性物質が該身体に投与する生 理学的に許容しうる物質である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. ８．身体中の核スピン遷移を励起するように選択された周波数の第１放射線のパ ルス系列を放射することができる第１放射線源、該選択された核からの自由誘起 減衰信号を検出する手段、該身体に存在する常磁性物質中の励起しうる選ばれた 周波数の第２、第３、場合により第４放射線を選定された該パルス系列の間に放 射するようにそれぞれ配置された第２、第３および場合により少なくとも第４放 射線源、該核の少なくともいくらかの核スピン遷移にカップリングした１個およ び場合により少なくとも２個の電子スピン遷移、そして該身体が該第２または第 ３放射線または適切な場合には該第４または、それ以上の放射線をあびるパルス 系列の間に該検出手段によって検出された自由誘起減衰信号から該身体の１個ま たはそれ以上の部位における温度を示す信号を発生するように配置された発生手 段からなる温度測定装置。
9. ９．該第４放射線源を含有する請求項８記載の装置。
10. １０．選定された該パルス系列の間に第５放射線を放対するように配置された該 第５放射線源、少なくともいくつかの該核の核スピン遷移にカップリングした少 なくとも２個の電子スピン遷移における該身体に存在する常磁性物質で励起する ことができる選択された周波数である該第２、第３、第４および第５放射線から なる請求項９記載の装置。
11. １１．該第２、第３および存在する場合第４およびそれ以上の放射線源が該第２ およびそれ以上の放射線のタイミング、出力および周波数の選択の機会を与える ように配置した調節手段を備えている請求項８〜１０のいずれか１つに記載の装 置。
12. １２．磁気共鳴画像装置である請求項８〜１１のいずれか１つに記載の装置。
13. １３．さらに指向性の組織を破壊する放射線源を備えた請求項８〜１２のいずれ か１つに記載の装置。
14. １４．請求項７記載の方法に使用するコントラスト媒質の製造のためのそのスペ クトル中の温度依存性の、また場合により温度に独立した遷移を有する生理学的 に許容しうる常磁性物質の使用。
15. １５．生理学的に許容しうる安定なフリーラジカルの請求項１３記載の使用。
16. １６．溶液、懸濁液または分散液、生理的に許容しうる媒質中におけるｅｓｒス ペクトル中の温度依存性の、また場合により温度に独立した遷移を有する生理学 的に許容しうる構造的に非対称な安定なニトロキシドフリーラジカルからなる感 熱画像形成のためのコントラスト媒質。
17. １７．請求項１〜７のいずれかの１つに記載の方法による該身体または該悪性組 織の感熱画像形成および該身体内の健康な組織への熱的損傷を減少させるように 組織破壊放射線による該身体の照射の指向性および／または持続時間を調節する ことからなる方法である組織を破壊する放射線を用いる照射による身体中の悪性 組織を治療する方法。