JPH04500067A

JPH04500067A - 耐性破壊剤として使用するための置換フェニルアセトニトリル

Info

Publication number: JPH04500067A
Application number: JP1508341A
Authority: JP
Inventors: カイルハウアー，ゲルハルト; ケーニッヒ，ホルスト; シュリック，エーリッヒ; ザイツ，ヴェルナー
Original assignee: ビーエーエスエフ　アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1988-08-06
Filing date: 1989-08-01
Publication date: 1992-01-09
Also published as: AP8900134A0; EP0427747B1; AP102A; WO1990001318A1; ATE113206T1; WO1990001317A1; DE58908571D1; EP0427762A1; EP0427747A1; DE3826796A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】耐性破壊剤として使用するための置換フェニルアセトニトリル本発明は、抗癌剤（Ｃａｎｃｅｒｏｓｔａｔｉｃａ　）に対する耐性を破壊するための置換フェニルアセトニトリルの使用に関する。

化学療法薬に対する耐性形成、特に多重耐性は常に大きな医学問題であることが判明している。従って定評のある医薬品は完全に無効になり得、かつしばしば充分な二者択一性を提供しない。耐性形成の過程は、まだ十分に解明されていない。

癌細胞中のベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ　）耐性（！＃開昭５８−８３６２４号公報）を破壊できたという観察は、従って、吟瘍学において迅速に臨床での使用に至った。

この場合、ベラパミルの公知の心臓血管作用は、実際的な使用可能性を妨げる副作用であると判明した。必要な高投与量は、特別な臨床の予防措置（集中治療）下での使用を前掃とするか、もしくは完全に使用を妨げる。このラセミ性のベラパミルの代り罠その心臓に対して弱い（＋）一対掌体を使用した場合、そのような予防措置は必要でないか、又はこの範囲では必要ではない（欧州特許（ＥＰ− Ｏ８）第２６８１００号）。

とＣろで、特定の置換フェニルアセトニトリルが、抗癌剤の耐性破壊のために良好に使用できることか判明した。

本発明の目的は、抗癌剤に対する耐性を破壊するための医薬品ｔｇ造する念めに、アドバンス・イン・ミミ力ルジオロｆ　−（Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｍｙｄａｒｄｉｏｌｏｇｙ　）第４巻（１９８３）５０６頁中に記載のカルシウム拮抗作用に関する検査で、ＥＣ５゜−ｆ［１０−７Ｍ以上を有すＲ１，Ｒ２、Ｒ３は水素原子、へ〇デンｉ子、ｃｚ−ｃ、−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、）ＩＪフルオルメチル基金表すか、又は２個の隣接する置換基ＲＡ及びＲ２又はＲ３は一緒になッテＪ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又社−ＣＨ二ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−全表し、Ｒ４は・、Ｃ−原子１５個までを有する飽和又は不飽和のアルキル−又はシクロアルキル基又Ｆｉフェニル基ヲ表し、Ｒ５は、水素又はＣニー４−アルキル基Ｔあり、ｍ及びｎは各々２．３又は４のａを表し、がっＲ６は、Ｃ−原子２０個までを有する飽和又は不飽和のアルキル基、シクロヘキシル基又は基：（式中、Ｒ７、Ｒａ及びＲ９は同じか又は異なる本のであシ、かつ水素原子、ハロゲン原子、０１〜Ｃ４−アルキル基、０１〜Ｃ４−アルコキシ基、トリフルオルメチル基を表すか、又は２個の隣接する置換基Ｒ７及びＲ８又はＲ９は一緒になって基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＦＩ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表す）ｔ−表す〕のラセミ性の光学活性な置換フェニルアセトニトリル（但Ｌ（±）−１（＋）−及び（→−ノルベラパミル（Ｎｏｒｖｅｒａｐａｍｉｌ　）　、（±）−及び（＋）−ベラパミル、（＋） −がロバミル（Ｃ）ａｌｌｏ−ｐａｍｉｌ　）、（＋）−デバパミル（Ｄｅｖａｐａｍｉｌ　）及び（＋）−エモパミル（Ｅｍｏｐａｍｉｌ　）　ｋ除く）並びにその生理学的に認容性の酸との塩を使用することである。

式■の化合物としては、式：の１，７−ビス−（３−メトキシフェニル）−３−メチルアゾ−７−シアン−１０，１４−ジメチル−ペンタデカジエンが特に有効であると判明した。

その耐性が破壊される抗癌剤としては、特に次のものがこれに該当する：ａ）抗生物質、例えばアドリアマイシンＤ１　ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ミスラマイシｙ　（Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ　）、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ及びプレオマイシン並びに他の介在（１ｎｔｅｒｃｈａｌａｔｏｒｉｓｃｈ　）作用物質、例えばアモナフイド（Ａｍｏｎａｆｉｄｅ　）及びミトナフイド（Ｍｉｔｏｎａｆｉ６ｅ　）、ｂ）　アルカロイド例えばビンクリスチン、ビンプラスチン、ビンデシン（ｖｉｎａｅｓｉｎ　）、エトポシド（２１，０−ｐｏｓｉｄ　）及びテニボシド（Ｔｅｎ１ｐｏｓｉｄ　）Ｃ）アルキル化作用物質、例えばフクロホスファミド、チオテーパ、メルフアラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、　）、ニトロン尿素及びシスプラチン（Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ　）及びｄ）抗代謝剤、例えばメトトレキサート、５−フルオロウラシル及びその同族体、並びに６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びシタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎ）。

前記物質は、所望の場合には、生理的酸もしくは塩基との塩の形で存在し得る。

生理的ＫＲ容性の酸としては、特に次のものがこれに該当する：塩酸、憶酸、燐酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル醗、マレイン醗、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン醇、アミドスルホン酸、安息香酸、酒石酸。

生理的認容性の塩基としては、特にアンモニア、アルカリ金属水酸化物（％にナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物）、アルカリ土類金属水酸化物（特にカルシウム、及びマグネシウムの水酸化物）並びに有機塩基、例えば低級アルキルアミン（例えはメチルアミン又はエチルアミン）、シクロヘキシルアミン、置換された低級アルキルアミン（例えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）、ピリジン又はモルホリンが好適である。

式■の化合物を抗癌剤と共に又は別々に投薬することができる。しかしながら、別々に前本って適用することが有利である。化合物■は、一般に経口投与され、他方抗癌剤（７作用物質）は経口又は非経口（例えば静脈、皮下）で適用される。

化合物Ｉ対作用物質の比は、治療すべき病気、患者の病状及び使用作用物質によりきまる。一般にその比は、約１：１〜ｓｏｏ　：　ｉである。その際、化合物１は、一般に経口投与の場合は、患者１人当シかつ１日当り２００〜２　［１００１１９、静脈内もしくは皮下適用の場合は患者１人当りかつ１日当９２００〜５００〜の量で使用される。作用物質は、この物質の単独投与のために定められた童でも適用され、これは、例えば「ローテ・リステ（Ｒｏｔ、ｅ　Ｌｉ５ｔｅ　）　１９８８Ｊもしくはその中に記載の科学的説明から引用することができる。

この物質は、経口適用のための錠剤、カプセル又は糖衣錠の形で、又は非経口（静脈、皮下、筋肉内）適用のための注射液として存在しうる。この溶液は注入もされうる。適用形の製造は、慣用法により公知の方法で行なう。

アドバンス・イン・ミヨ力ルジオロヤー（Ａｄｖａｎｃθ８ｉｎ　Ｍｙｏｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ　）　第４巻（１９８３）５０６頁中に記載のカルシウム拮抗作用に関する検責全次のように実施するニスプラークードーリイーラッテ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ−Ｒａｔｔｅｎ　：エーテル麻酔下で体重２５０〜３００ｇ）のに＋−説分極された大動脈らせん状細片（長さ２０ｍＭ１幅２　ｆｉ）にカルシウムを用いて２回実験収縮をひきおこした。初期負荷は１９であった：弛緩は、ｏ２９５イロード（Ｔｖｒｏｄｅ−）液中で約１時間にわたり達成された。この細片をＣａ−遊離ｔＪａＥＤＴＡ　Ｏ，２ｍＭ含有タイロード液中で３回５分間洗浄した。Ｃａ−遊離の細片を、Ｎａ”１１００ｒｎかに＋で代替されたタイロード液を用いて脱分極させた。

１０分後にＣａ”　３．５　ｍＭを用いて最初の収縮をおこさせた。１５分後に細片ｆ　Ｃａ　−あらたに脱分極させた。カルシウム（［１，０５ｍＭ）Ｔ生じさせた２度目の実験収縮の１５分前に医薬品を添加した。その緊張は等１的に示された。種々の医薬品濃度の存在下でのカルシウム収縮の抑制率全評価した。

線状の退行全濃度−作用曲線の直線部から計算した。

この線状の退行直線の距離から、相対的な効果を評価した。

製造例１、（±）−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−オクチル）〕〕アミノー２−３，４．５１リメトキシフエニル）−２−イソプロピル−バレロニトリル−ヒドロクロリド５００■を生理食塩水２５０ｄ中にとかし、滅菌し、かつ滅菌条件下で、ビンクリスチンスルフニートド組み合わせて使用するために注入びん中に充填した。

２、　ミスラマイシン「フイツア（Ｐｆｉｚｅｒ　）　Ｊ　（Ｒｏｔ、ＡＬｉｓｔｅ　１９８５．４８５０３Ｂ参照）各々１．５５１９に有するアンプル１０個及び（±）−５−ＣＮ−メチル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）〕アミ／− ２−（３゜４．５−１−リメトキシフェニル）−２−イソプロぎルーバレロニトリル−ヒドロクロリドを有する長円形錠剤２０個を有する圧縮パックを、共同の適用のために１つの箱につめた。長円形錠剤は慣用の方法で製造し、錠剤１個当り前記作用物質２５０〜、乳糖１２０〜、セルロース６０〜、ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍ９及びポリビニルピロリドン１５智を含有した。

国際調査報告ｋｗｗ□　ａ−□　１ｐ、Ｔ、「ｐ、ｑ、、ｎｑｎｎ−〇〜Ｉ啼１１１ＡＩ枦１１ｕ１１０＾−０ＰＣＴ／ＥＰ　ε９１００９００国際調査報告、ＥＰ８９００９００ＳＡ　３０１５６

Claims

【特許請求の範囲】

１．抗癌剤に対する耐性を破壊するための医薬品を製造するための、式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同じか又は異なるものであり、かつ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、トリフルオルメチル基を表すか、又は２個の隣接する置換基Ｒ１及びＲ２又はＲ３は一緒になって、基 −ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｒ４は、ｃ−原子１５個までを有する飽和又は不飽和のアルキル−又はシクロアルキル基又はフェニル基を表し、Ｒ５は、水素又はＣ１〜４−アルキル基であり、ｍ及びｎは各々２、３又は４の数を表し、かつＲ６は、ｃ−原子２０個までを有する飽和又は不飽和のアルキル基、シクロヘキシル基又は基：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同じか又は異なるものであり、かつ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、トリフルオルメチル基を表すか、又は２個の隣接する置換基Ｒ７及びＲ８又はＲ９は一緒になって基−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− を表す）を表す〕のラセミ性の活学活性な置換フェニルアセトニトリル（これはアドバンス・イン・ミヨカルジオロギー第４巻（１９８３）５０６頁中に記載のカルシウム拮抗作用に関する検査でＥＣ５０−値１０−７Ｍ以上を有する）並びにその生理学的に認容性の酸との塩（但し、（±）−、（＋）−及び（−）−ノルベラパミル、（±）−及び（＋）−ベラパミル、（＋）−ガロパミル、（＋） −デバパミル及び（＋）−エモパミルは除く）の使用。
２．抗癌剤に対する耐性を破壊するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。