JPH0435466B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
この発明は、２−置換フエニルアミノイミダゾ
リン(2)のカルボン酸誘導体に属する新規化合物に
関するものである。本発明の化合物は循環器官に
作用する薬剤として有用であり、特に心不全また
は冠動脈の疾患、心臓不整脈の予防・治療剤とし
て有用である。また抗炎症剤として有用に使用す
ることができる。
（従来技術）
２−フエニルアミノイミダゾリン(2)化合物とし
ては、例えば特開昭55−13284、同55−15466にお
いて２−位炭素についたアミノ窒素上にアルキル
基、アリル基などをもつ化合物が心臓および冠疾
患防除医薬として知られている。また、特開昭54
−73779で知られている２−イミノイミダゾリジ
ン誘導体には１−位の窒素と酸素原子を介して連
なつたカルボン酸誘導体がある。更に西ドイツ公
開特許2652923で知られたものはカルバミン酸誘
導体である。
このように、フエニル基にハロゲン原子やアル
キル基のの置換基をもつ２−フエニルアミノイミ
ダゾリン(2)化合物や、そのカルボン酸誘導体は知
られているがイミダゾリン核の１−位において異
種原子を介さずに直接炭素原子に連なる脂肪族カ
ルボン酸誘導体は知られていなかつた。
（発明の目的）
本発明は、２−置換フエニルアミノイミダゾリ
ン(2)化合物に属する有用な新規化合物の一群を提
供するものである。これらの化合物は、特に循環
器に対する生理活性をもつことによる医薬分野で
の有用性が期待される。
（発明の構成）
本発明の対象とする化合物は、
一般式（）：
（式中R1はハロゲン原子又は低級アルキル基、
R2はハロゲン原子、低級アルキル基又は水素原
子、Ａは２価の飽和又は不飽和の低級炭化水素
基、基−COXは、カルボキシル基、エステル化
されたカルボキシル基又はアミド化されたカルボ
キシル基をそれぞれ意味する）
で表わされるイミダゾリン化合物およびその酸付
加塩である。
本発明で使用する用語〓低級″とは、炭素数１
〜６を含み、より普通には炭素数１〜４である。
式（）の化合物のフエニル基は、少なくとも
一つ置換基R1を有し、R1はハロゲン原子又は低
級アルキル基である。ハロゲン原子としては、塩
素、臭素又は弗素原子が含まれる。特に好ましい
ハロゲン原子は塩素原子である。低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基など
が含まれる。特に好ましい低級アルキル基は、メ
チル基である。フエニル基には、第２置換基R2
がある場合、これもR1と同種の群から選ばれる
が、但し水素原子を含む。
式（）の化合物の基Ａは、２価の飽和又は不
飽和低級炭化水素基を意味するが、炭素数１〜３
を有するものが好ましい。具体的には、メチレン
（C1）、エチレン及びエチリデン（C2）、プロピレ
ン、トリメチレン、プロピリデン、イソプロピリ
デン（C3）基が挙げられる。特に好ましいもの
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基で
ある。
式（）の化合物の基−COXは、カルボキシ
ル基、エステル化されたカルボキシル基又はアミ
ド化されたカルボキシル基を意味する。エステル
化されたカルボキシル基とは、置換又は非置換低
級アルコールでエステル化されたカルボキシル基
が含まれる。低級アルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、ｔ−ブタノールが挙げられる。
置換低級アルコールの置換分としては、低級アル
コキシ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル・
アラルキルアミノ、アリール、シクロアルキル、
ヘテロ環基などが含まれる。
こゝで、低級アルコキシ基には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ基などが、ジ低級アルキルア
ミノ基には、ジメチル、ジエチル基などが、低級
アルキル・アラルキルアミノ基には、メチルベン
ジルアミノ、エチルベンジル基などが、アリール
基には、フエニル、メチル置換フエニル、メトキ
シ置換フエニル、クロル置換フエニル基などが、
シクロアルキル基には、シクロヘキシル、シクロ
ペンチル基などが、ヘテロ環基には、ピリジル、
チエニル、フリル基などがそれぞれ含まれる。
アミド化されたカルボキシ基は、アンモニア、
モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミ
ン、モノアラルキルアミン基でアミド化されたカ
ルボキシ基が含まれる。モノ又はジ低級アルキル
アミン基のアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル基などが挙げられる。モノアラルキ
ルアミノ基中のアラルキル基としては、ベンジ
ル、メチル置換ベンジル、メトキシ置換ベンジ
ル、クロル置換ベンジルなどが挙げられる。
（一般的製造法）
本発明の化合物（）は次に示す方法で製造す
ることができる。以下、式中R1，R2，Ａおよび
Ｘは、先に式（）について説明したものと同じ
であり、Halは、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子のハロゲン原子を示す。
ａ 一般式（）：
の２−置換フエニルアミノイミダゾリン(2)化合物
を一般式
Hal−ACOX （）
で表わされるハロゲノカルボン酸誘導体と反応さ
せる方法。
この反応は、非水系極性有機溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン存在下、式（）の化合物とアル
カリ金属水素化物、例えばNaHとを室温下２時
間撹拌することにより得られたアルカリ金属塩の
溶液に、−50℃から20℃、好ましくは−10℃から
５℃の温度を保ち対応する式（）のハロゲノカ
ルボン酸化合物を添加することにより達成でき
る。上記方法では、イミダゾリン環上の窒素で置
換された誘導体が優先的に得られるが、副生物と
してわずかに環外の窒素で置換されたものなどが
得られ、これらの副生物は、カラムクロマトグラ
フイーなどの精製手段により容易に分離すること
ができる。
ナトリウム塩の代りにカリウム塩など他のアル
カリ金属塩も用いられる。
ｂ 一般式（）：
〔式中Ｚ，Ｔは同一でもあるいは異なるもので
もよく、ハロゲン原子、スルフヒドリル基、アミ
ノ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、アルコ
キシル基、またはアルキルチオ基を表わす〕の化
合物、または一般式
の化合物と一般式
NH2CH2CH2NHACOX （）
で表わされるＮ−（２−アミノエチル）アミノ酸
誘導体及びその塩との反応による方法。
この方法は、基Ｚおよびあるいは用いた反応基
質により反応温度および反応時間は変動する。反
応温度は概ね０℃から100℃、反応時間は15分か
ら数時間を要するものもある。反応溶媒としては
エタノール、ジエチルグリコールなどのアルコー
ル類、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が適
当である。
ｂ）法で用いられる式（）のＮ−（２−アミ
ノエチル）アミノ酸誘導体、例えばＮ−２−アミ
ノエチルグリシン誘導体は、エチレンジアミンと
式（）のハロゲノカルボン酸化合物とをアルカ
リ金属塩存在下縮合させるかあるいはＮ−（２−
アミノエチル）アミノ酸の低級アルキルエステル
と一般式
XH （）
で表わされる化合物（水、アルコール又はアミ
ン）との反応により誘導することができる。
ｃ 一般式（）：
〔式中Ｙは、メトキシ基、エトキシ基などの低
級アルコキシ基を表わす〕なる低級アルコールの
エステルを一般式
XH （）
で表わされる化合物（水、アルコール又はアミ
ン）で目的化合物（）に変える方法。
この方法の出発物質（）はａ）法あるいは
ｂ）法で得ることができる。
式（）で示される最終目的物のうち、Ｘがヒ
ドロキシル基の場合は、式（）の化合物と水と
をアルカリ金属塩存在下で反応させ、得られたカ
ルボン酸ナトリウム塩を鉱酸で酸性化後、副生塩
との分離により得ることができるし、また式
（）の化合物を50％ジメチルアミン水溶液中で
加熱することにより、式（）中Ｘがジメチルア
ミノ基のアミドと共に得ることができる。
式（）中Ｘがアミノ基、モノアルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基またはモノアラアルキル
アミノ基の化合物は、メタノール、エタノール、
ジオキサンあるいはDMSO等の極性溶媒存在下、
式（）のの化合物と式（）の化合物の混合液
を加熱することにより得ることができる。反応温
度および反応時間は、使用するアミンにより異な
り、20℃から90℃および30分から24時間要する場
合もある。また必要に応じてアルカリ金属水素化
物を共在させた方が反応をを円滑に進めることが
できる。
式（）中−COXがエステル化されたカルボ
キシ基、すなわちＸがアルコキシ基、アルコキシ
アルコキシ基、ジアルキルアミノアルコキシ基ま
たはアラアルコキシ基の化合物は、トルン等の溶
媒存在下、触媒としてアルカリ金属水素化物ある
いはアルカリ金属アルコキシドを加え式（）の
化合物と式（）の対応するアルコールとを反応
せしめることにより得られる。反応温度は60℃か
ら100℃が好適である。またこの際副生する低級
アルコールをを除去し、平衡を目的生成物に移行
させるための手段として適当量のモレキユラシー
ブを添加するのが有効である。加える高級アルコ
ールの量は、原料エステルに対しやゝ過剰に用い
ることにより反応の終結を早めることができる。
ｂ）およびｃ）の方法により得られる生成物の
構造は、反応経路により定まる。各場合の置換基
の位置は、合成経路のみならずNMRスペクトル
によつても判断することができる〔Ｈ，Sta¨hleお
よびR.H，Pook，Liebigs.Ann.Chem.751，159ff
（1971）参照〕。
（特別な製造法）
式（）において−ACOXが
(Industrial Application Field) This invention relates to a novel compound belonging to the carboxylic acid derivatives of 2-substituted phenylaminoimidazolines (2). The compound of the present invention is useful as a drug that acts on the circulatory system, and is particularly useful as a prophylactic/therapeutic agent for heart failure, coronary artery disease, and cardiac arrhythmia. It can also be usefully used as an anti-inflammatory agent. (Prior art) As 2-phenylaminoimidazoline (2) compounds, for example, compounds having an alkyl group, allyl group, etc. on the amino nitrogen attached to the 2-position carbon are disclosed in JP-A-55-13284 and JP-A-55-15466. It is known as a medicine for preventing heart and coronary diseases. Also, JP-A-54
The 2-iminoimidazolidine derivative known as -73779 includes a carboxylic acid derivative linked via the nitrogen and oxygen atoms at the 1-position. Furthermore, what is known from West German Published Patent No. 2652923 is a carbamic acid derivative. In this way, 2-phenylaminoimidazoline (2) compounds having a halogen atom or an alkyl group substituent on the phenyl group and their carboxylic acid derivatives are known, but they have a heteroatom at the 1-position of the imidazoline nucleus. There have been no known aliphatic carboxylic acid derivatives that are directly connected to a carbon atom without an intermediary. (Object of the Invention) The present invention provides a group of useful new compounds belonging to the 2-substituted phenylaminoimidazoline (2) compound. These compounds are expected to be useful in the pharmaceutical field due to their physiological activity, particularly on the circulatory system. (Structure of the Invention) The compound targeted by the present invention has the general formula (): (In the formula, R 1 is a halogen atom or a lower alkyl group,
R 2 is a halogen atom, a lower alkyl group, or a hydrogen atom, A is a divalent saturated or unsaturated lower hydrocarbon group, and the group -COX is a carboxyl group, an esterified carboxyl group, or an amidated carboxyl group. These are imidazoline compounds and their acid addition salts represented by: The term "lower" used in the present invention means carbon number 1
to 6 carbon atoms, more usually 1 to 4 carbon atoms. The phenyl group of the compound of formula () has at least one substituent R 1 , and R 1 is a halogen atom or a lower alkyl group. Halogen atoms include chlorine, bromine or fluorine atoms. A particularly preferred halogen atom is a chlorine atom. Examples of lower alkyl groups include methyl, ethyl, and propyl groups. A particularly preferred lower alkyl group is a methyl group. The phenyl group has a second substituent R 2
If present, it is also selected from the same group as R 1 but contains a hydrogen atom. The group A of the compound of formula () means a divalent saturated or unsaturated lower hydrocarbon group, and has 1 to 3 carbon atoms.
It is preferable to have the following. Specific examples include methylene (C 1 ), ethylene and ethylidene (C 2 ), propylene, trimethylene, propylidene, and isopropylidene (C 3 ) groups. Particularly preferred are methylene group, ethylene group, and trimethylene group. The group -COX in the compound of formula () means a carboxyl group, an esterified carboxyl group or an amidated carboxyl group. The esterified carboxyl group includes a carboxyl group esterified with a substituted or unsubstituted lower alcohol. Examples of lower alcohols include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and t-butanol.
Substituted lower alcohols include lower alkoxy, di-lower alkylamino, lower alkyl,
Aralkylamino, aryl, cycloalkyl,
Includes heterocyclic groups, etc. Here, lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy groups, etc., di-lower alkylamino groups include dimethyl, diethyl groups, etc., and lower alkyl/aralkylamino groups include methylbenzylamino, ethylbenzyl groups, etc. Aryl groups include phenyl, methyl-substituted phenyl, methoxy-substituted phenyl, chloro-substituted phenyl, etc.
Cycloalkyl groups include cyclohexyl and cyclopentyl groups, and heterocyclic groups include pyridyl and
These include thienyl and furyl groups, respectively. The amidated carboxy group is ammonia,
Includes carboxy groups amidated with mono-lower alkylamine, di-lower alkylamine, and monoaralkylamine groups. Examples of the alkyl group of the mono- or di-lower alkylamine group include methyl, ethyl, and propyl groups. Examples of the aralkyl group in the monoaralkyl amino group include benzyl, methyl-substituted benzyl, methoxy-substituted benzyl, and chloro-substituted benzyl. (General Production Method) The compound () of the present invention can be produced by the method shown below. Hereinafter, in the formula, R 1 , R 2 , A and X are the same as those described above for the formula (), and Hal represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. a General formula (): A method of reacting a 2-substituted phenylaminoimidazoline (2) compound with a halogenocarboxylic acid derivative represented by the general formula Hal-ACOX (). In this reaction, -50 This can be achieved by maintaining the temperature between .degree. C. and 20.degree. C., preferably between -10.degree. C. and 5.degree. C., and adding the corresponding halogenocarboxylic acid compound of formula (). In the above method, derivatives substituted with nitrogen on the imidazoline ring are preferentially obtained, but derivatives substituted with nitrogen on the imidazoline ring are obtained as by-products, and these by-products can be obtained by column chromatography. It can be easily separated by purification means such as E. Other alkali metal salts such as potassium salts can also be used in place of sodium salts. b General formula (): [In the formula, Z and T may be the same or different and represent a halogen atom, a sulfhydryl group, an amino group, an acylamino group, a hydroxyl group, an alkoxyl group, or an alkylthio group], or a compound of the general formula A method by reacting a compound with an N-(2-aminoethyl) amino acid derivative represented by the general formula NH 2 CH 2 CH 2 NHACOX () and a salt thereof. In this method, the reaction temperature and reaction time vary depending on the group Z and/or the reaction substrate used. The reaction temperature is generally from 0°C to 100°C, and the reaction time may take from 15 minutes to several hours. Suitable reaction solvents include alcohols such as ethanol and diethyl glycol, and polar solvents such as dimethyl sulfoxide. b) The N-(2-aminoethyl) amino acid derivative of formula () used in the method, such as the N-2-aminoethylglycine derivative, is obtained by condensing ethylenediamine and a halogenocarboxylic acid compound of formula () in the presence of an alkali metal salt. or N-(2-
(aminoethyl) can be derived by reacting a lower alkyl ester of an amino acid with a compound (water, alcohol, or amine) represented by the general formula XH (). c General formula (): A method of converting an ester of a lower alcohol [wherein Y represents a lower alkoxy group such as a methoxy group or ethoxy group] into the target compound () with a compound (water, alcohol, or amine) represented by the general formula XH (). The starting material () for this method can be obtained by method a) or method b). Among the final target products represented by formula (), when X is a hydroxyl group, the compound of formula () is reacted with water in the presence of an alkali metal salt, and the obtained sodium carboxylate salt is acidified with a mineral acid. After conversion, it can be obtained by separating from the by-product salt, and by heating the compound of formula () in a 50% dimethylamine aqueous solution, X in formula () can be obtained together with the amide of dimethylamino group. can. Compounds in which X in the formula () is an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group, or a monoaraalkylamino group include methanol, ethanol,
In the presence of polar solvents such as dioxane or DMSO,
It can be obtained by heating a mixture of a compound of formula () and a compound of formula (). The reaction temperature and reaction time vary depending on the amine used and may take from 20°C to 90°C and from 30 minutes to 24 hours. Further, if necessary, the reaction can proceed more smoothly if an alkali metal hydride is present together. A compound in which -COX in formula () is esterified with a carboxy group, that is, where X is an alkoxy group, an alkoxyalkoxy group, a dialkylaminoalkoxy group, or an aralkoxy group, is prepared by using an alkali metal hydride or a catalyst as a catalyst in the presence of a solvent such as Torune. It can be obtained by adding an alkali metal alkoxide and causing the compound of formula () to react with the corresponding alcohol of formula (). The reaction temperature is preferably 60°C to 100°C. In addition, it is effective to add an appropriate amount of molecular sieve as a means for removing by-product lower alcohols and shifting the equilibrium to the desired product. The termination of the reaction can be hastened by adding a slightly excessive amount of the higher alcohol relative to the raw material ester. The structure of the products obtained by methods b) and c) is determined by the reaction route. The position of the substituents in each case can be determined not only by the synthetic route but also by the NMR spectrum [H, Sta¨hle and RH, Pook, Liebigs. Ann. Chem. 751, 159ff.
(1971)]. (Special manufacturing method) In formula (), −ACOX is
雌雄雑種成犬（体重９〜15Kg）をペントバルビ
タールナトリウム30mg／Kg（i.v.）で麻酔し、常
法に従つて右股動脈にカニユーレを挿入し血圧を
測定した。心拍数は血圧の脈波よりタコメーター
を駆動させて記録した。被験物質はDMFあるい
は生理食塩液に溶解させ右股動脈より投与した。
〔結果〕
心拍数を持続的に25％減少させる用量（ED25
値）を表１に示す。（なお以下表中の実施例は後
述の該当する実施例の化合物を意味する。）
An adult male and female mixed breed dog (weight 9 to 15 kg) was anesthetized with 30 mg/kg (iv) of sodium pentobarbital, and a cannula was inserted into the right femoral artery in a conventional manner to measure blood pressure. Heart rate was recorded by driving a tachometer based on blood pressure pulse waves. The test substance was dissolved in DMF or physiological saline and administered through the right femoral artery. [Results] Dose that sustainably reduces heart rate by 25% (ED 25
values) are shown in Table 1. (The examples in the table below refer to the compounds of the corresponding examples described below.)
体重300〜400ｇへの雄性モルモツトを放血致死
させたのち常法に従つて心房標本を作製し、95％
O2＋５％CO2ガス飽和下、37℃に保温したKrebs
Henseleit液を満たしたマグヌス管中に懸垂した。
被験薬は0.2％CMC溶液に懸濁あるいは栄養液に
溶解させて適用した。
〔結果〕
１×10-4Mを適用した時の収縮増強率および律
動数の減少率を表２に示す。
After exsanguinating male guinea pigs to a weight of 300 to 400 g, atrial specimens were prepared according to a conventional method, and 95%
Krebs kept at 37℃ under O 2 + 5% CO 2 gas saturation
It was suspended in a Magnus tube filled with Henseleit fluid.
The test drug was applied either as a suspension in a 0.2% CMC solution or dissolved in a nutrient solution. [Results] Table 2 shows the rate of contraction enhancement and rate of decrease in rhythmic frequency when 1×10 -4 M was applied.
８週令の雄性Wistar系ラツトを一夜絶食の後、
被験薬30mg／Kgを経口投与し、その１時間後に１
％カラゲニン溶液0.05mlを右足蹠部に注入した。
３時間後、動物を殺し、左足の足蹠部重量の差を
測定し、浮腫抑制率を算出した。
〔結果〕
抗カラゲニン浮腫効果を表３に示す。
Eight-week-old male Wistar rats were fasted overnight and then
30 mg/Kg of the test drug was administered orally, and 1 hour later, 1
0.05 ml of % carrageenan solution was injected into the right footpad.
After 3 hours, the animals were sacrificed, and the difference in the weight of the left footpad was measured to calculate the edema suppression rate. [Results] Table 3 shows the anti-carrageenan edema effect.
ddy雄性マウス、１群５匹を使用した。被検薬
は0.1N塩酸に溶解し、0.1ml／10ｇ当て10秒間で
静脈内投与した後、７日間経過を観察し、推定
LD50値を求めた。
〔結果〕
LD50値および安全域を表４に示す。
ddy male mice, 5 mice per group, were used. The test drug was dissolved in 0.1N hydrochloric acid and administered intravenously at 0.1ml/10g for 10 seconds.The progress was observed for 7 days and estimated.
The LD50 value was determined. [Results] Table 4 shows the LD50 value and safety margin.
５週令のddy雄性マウスを一夜絶食の後、被験
薬を経口投与し、その１時間後に0.03％フエニル
ペンゾキノンを体重10ｇ当り0.1ml腹腔内に投与
した。その５分後より10分間ストレツチング数を
数え、無処置群に対する抑制率を求めた。
〔結果〕
ストレツチングの抑制率％すなわち鎮痛効果を
表５に示す。
After fasting overnight, 5-week-old DDY male mice were orally administered the test drug, and 1 hour later, 0.03% phenylpenzoquinone was intraperitoneally administered in an amount of 0.1 ml per 10 g of body weight. After 5 minutes, the number of stretches performed for 10 minutes was counted, and the inhibition rate was determined relative to the untreated group. [Results] Table 5 shows the percent inhibition of stretching, that is, the analgesic effect.
【表】
以下実施例により本発明を説明するが、本発明
は、これにより制限されるものではない。
実施例 １
１−メトキシカルボニルメチル−２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノイミダゾール(2)塩
酸塩
60％油性水素化ナトリウム1.82ｇ（45.6ミリモ
ル）をｎ−ヘキサンで数回洗浄した後、これに
10.0ｇ（43.4ミリモル）の２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)テトラヒドロ
フラン溶液40mlを加え、窒素気流下室温で２時間
撹拌した。得られた２−（２，６−ジクロロフエ
ニル）アミノイミダゾリン(2)のナトリウム塩溶液
を０℃に冷却し、7.0ｇ（45.6ミリモル）のブロ
モ酢酸メチルのテトラヒドロフラン溶液20mlとヘ
キサメチルリン酸アミド４mlの混合液を加えた。
反応温度０℃から５℃を保ち30分撹拌した後、５
％酢酸水溶液を加えてPHを６〜７に調整した。こ
の間反応で副生したNaBrおよびPH調整の際副生
した酢酸ソーダが一部析出するが、そのまま100
mlの飽和食塩水に加えエーテル100mlで２回抽出
した。抽出液を無水硫酸ソーダで乾燥した後、エ
ーテルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフ
イーにより精製したところ、6.32ｇの１−メトキ
シカルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフ
エニル）アミノイミダゾリン(2)が得られた。上記
反応生成物は、常温において粘稠な液状物質であ
つた。
上記粘稠液を1.0ｇとり、40mlのエーテルに溶
解した後、室温で5N塩酸エーテル溶液を滴下し
たところ無色の塩酸塩が沈澱した。生成した沈澱
をエーテル、メタノール混合液より再結晶したと
ころ0.8ｇの無色結晶が得られ、この化合物は、
薄層クロマトグラフイで純粋な１−メトキシカル
ボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）
アミノイミダゾリン(2)塩酸塩であつた。
この新規物質の融点およびスペクトルデータを
下記に示した。スペクトルデータは、特に断りの
ない限りNMRスペクトルは重メタノールに溶解
し、IRスペクトルはKBrデイスクにして測定し
た。
融点（℃）：189〜191
NMRスペクトル（ppm）：3.83（１重線，−CH3）、
4.47（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）：1730
実施例 ２
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩
酸塩
実施例１と同様の方法で、２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)を20ｇとブ
ロモ酢酸エチル15.20ｇより薄層クロマトグラフ
イで純粋な１−エトキシカルボニルメチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリ
ン(2)塩酸塩が15.0ｇ得られた。
融点（℃）；204〜207
NMRスペクトル（ppm）；1.38（３重線，−CH3）、
4.46（４重線，−OCH2−）、4.59（１重線，−
CH2CO−）
IRスペクトル（cm-1）；1725
実施例 ３
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６
−ジブロモフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩
酸塩
実施例１と同様の方法で、２−（２，６−ジブ
ロモフエニル）アミノイミダゾリン(2)を８ｇとブ
ロモ酢酸エチル4.40ｇから薄層クロマトグラフイ
で純粋な１−エトキシカルボニルメチル−２−
（２，６−ジブロモフエニル）アミノイミダゾリ
ン(2)を4.3ｇ得た。
融点（℃）；237〜239.5
NMRスペクトル（ppm）；1.33（３重線，−CH3）、
4.26（４重線，−OCH2−）、4.39（１重線，−
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1725cm-1
実施例 ４
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２−ク
ロロ−６−メチルフエニル）アミノイミダゾリ
ン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法で、２−（２−クロロ−
６−メチルフエニル）アミノイミダゾリン(2)を８
ｇとブロモ酢酸エチル6.70ｇから薄層クロマトグ
ラフイで純粋な１−エトキシカルボニルメチル−
２−（２−クロロ−６−メチルフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)塩酸塩を3.4ｇ得た。
融点（℃）；209〜210
NMRスペクトル（ppm）；1.31（３重線，−CH3）、
4.26（４重線，−OCH2−）、2.50（１重線，−
CH3）、4.39（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1725cm-1
実施例 ５
１−イソプロポキシカルボニルメチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法で、２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)を5.0ｇと
ブロモ酢酸イソプロピル4.13ｇから薄層クロマト
グラフイで純粋な１−イソプロポキシカルボニル
メチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン(2)塩酸塩を1.2ｇ得た。
融点（℃）；225〜227.5
NMRスペクトル（ppm）；1.32（２重線，−CH3）、
5.12（７重線，Ｏ−CH）、4.42（１重線，
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1735
実施例 ６
１−ｎ−ブトキシカルボニルメチル−２−（２，
６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)
塩酸塩
実施例１と同様の方法で、２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)5.0ｇとブ
ロモ酢酸ブチル5.50ｇから薄層クロマトグラフイ
で純粋な１−ブトキシカルボニルメチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリ
ン(2)塩酸塩を1.6ｇ得た。
融点（℃）；193〜195
NMRスペクトル（ppm）；0.95（３重線，−CH3）、
1.14〜1.86（多重線，−CH2CH2−）、4.24
（３重線，OCH2−）、4.45（１重線，
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1724
実施例 ７
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法で、２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)5.0ｇとブ
ロモ酢酸ターシヤリ−ブチル4.45ｇから薄層クロ
マトグラフイで純粋な１−ターシヤリ−ブトキシ
カルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエ
ニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を3.71ｇ得
た。
融点（℃）；204〜204.5
NMRスペクトル（ppm）；1.57（１重線，−CH3）、
4.38（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1735
実施例 ８
１−（２−エトキシエトキシ）カルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法で２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)5.0ｇとブロ
モ酢酸エチレングリコールモノエチルエーテル
4.81ｇから薄層クロマトグラフイーで純粋な１−
（２−エトキシエトキシ）カルボニルメチル−２
−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)塩酸塩を0.2ｇ得た。
融点（℃）；178〜181
NMRスペクトル（ppm）；1.18（３重線，−CH3）、
3.53（４重線，OCH2−）、3.72（多重線，−
Ｃ−CH2O−）、4.39（多重線，CO2−
CH2）、4.48（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1745cm-1
実施例 ９
１−（２−ベンジルメチルアミノ）エトキシカ
ルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエ
ニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩
実施例１で得られた１−メトキシカルボニルメ
チル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)を1.5ｇ（５ミリモル）、２−ベン
ジルメチルアミノエタノールを3.3ｇ（20ミリモ
ル）、ナトリウムメトキシドを触媒量およびモレ
キユラシーブ5Aを15ｇを100mlの乾燥トルエンに
溶解後、70〜80℃に加熱し３時間反応させた。
得られた反応液からモレキユラシーブを別
後、液を水洗、乾燥し、トルエンを除去した後
に、カラムクロマトグラフイにより精製したとこ
ろ、シロツプ状の新規化合物、１−（２−ベンジ
ルメチルアミノ）エトキシカルボニルメチル−２
−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)が1.8ｇ得られた。この化合物をエーテル
に溶解し、5NHClエーテル溶液を滴下したとこ
ろ、無色の塩酸塩沈澱が生じた。エーテル、メタ
ノール混合液より再結晶したところ、1.67ｇの無
色結晶として１−（２−ベンジルメチルアミノ）
エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩が得
られた。
融点（℃）；135〜138
NMRスペクトル（ppm）；2.86（１重線，Ｎ−
CH3）、3.54（多重線，Ｎ−CH2−Ｃ−Ｏ）、
4.46（多重線，Ｏ−CH2−Ｃ）、7.50（多重
線，[Table] The present invention will be explained below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6
-dichlorophenyl)aminoimidazole (2) hydrochloride After washing 1.82 g (45.6 mmol) of 60% oily sodium hydride with n-hexane several times,
40 ml of a solution of 10.0 g (43.4 mmol) of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) in tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 2 hours. The obtained sodium salt solution of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was cooled to 0°C, and mixed with 20 ml of a solution of 7.0 g (45.6 mmol) of methyl bromoacetate in tetrahydrofuran and hexamethyl phosphoric acid amide. 4ml of the mixture was added.
After stirring for 30 minutes while keeping the reaction temperature between 0°C and 5°C,
% acetic acid aqueous solution was added to adjust the pH to 6-7. During this time, some of the NaBr produced as a by-product during the reaction and sodium acetate produced as a by-product during pH adjustment precipitate, but the
ml of saturated saline and extracted twice with 100 ml of ether. After drying the extract over anhydrous sodium sulfate, the ether was evaporated and the residue was purified by column chromatography to obtain 6.32 g of 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline ( 2) was obtained. The reaction product was a viscous liquid substance at room temperature. After taking 1.0 g of the above viscous liquid and dissolving it in 40 ml of ether, 5N hydrochloric acid in ether solution was added dropwise at room temperature, and colorless hydrochloride was precipitated. When the formed precipitate was recrystallized from a mixture of ether and methanol, 0.8 g of colorless crystals were obtained, and this compound was
Pure 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl) by thin layer chromatography
It was aminoimidazoline (2) hydrochloride. The melting point and spectral data of this new material are shown below. For spectral data, unless otherwise specified, NMR spectra were dissolved in heavy methanol, and IR spectra were measured using a KBr disk. Melting point (°C): 189-191 NMR spectrum (ppm): 3.83 (singlet, -CH3 ),
4.47 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ): 1730 Example 2 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6
-Dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1, 20g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 15.20g of ethyl bromoacetate were subjected to thin layer chromatography. pure 1-ethoxycarbonylmethyl-2-
15.0 g of (2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 204-207 NMR spectrum (ppm); 1.38 (triplet, -CH 3 ),
4.46 (quadruple line, -OCH 2 -), 4.59 (single line, -
CH 2 CO−) IR spectrum (cm −1 ); 1725 Example 3 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6
-Dibromophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1, 8 g of 2-(2,6-dibromophenyl)aminoimidazoline (2) and 4.40 g of ethyl bromoacetate were subjected to thin layer chromatography. pure 1-ethoxycarbonylmethyl-2-
4.3g of (2,6-dibromophenyl)aminoimidazoline (2) was obtained. Melting point (°C); 237-239.5 NMR spectrum (ppm); 1.33 (triplet, -CH 3 ),
4.26 (quadruple line, -OCH 2 -), 4.39 (single line, -
CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1725 cm -1 Example 4 1-Ethoxycarbonylmethyl-2-(2-chloro-6-methylphenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1 , 2-(2-chloro-
6-methylphenyl)aminoimidazoline (2) to 8
Pure 1-ethoxycarbonylmethyl- by thin layer chromatography from g and 6.70 g of ethyl bromoacetate
3.4 g of 2-(2-chloro-6-methylphenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 209-210 NMR spectrum (ppm); 1.31 (triplet, -CH3 ),
4.26 (quadruple line, -OCH 2 -), 2.50 (single line, -
CH 3 ), 4.39 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1725 cm -1 Example 5 1-isopropoxycarbonylmethyl-2-
(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1, 5.0 g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 4.13 g of isopropyl bromoacetate were prepared. 1.2 g of pure 1-isopropoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained by thin layer chromatography. Melting point (°C); 225-227.5 NMR spectrum (ppm); 1.32 (double line, -CH3 ),
5.12 (septad, O-CH), 4.42 (singlet,
CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1735 Example 6 1-n-butoxycarbonylmethyl-2-(2,
6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2)
Hydrochloride In the same manner as in Example 1, pure 1-butoxycarbonylmethyl- 2-
1.6 g of (2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 193-195 NMR spectrum (ppm); 0.95 (triplet, -CH3 ),
1.14 to 1.86 (multiplet, −CH 2 CH 2 −), 4.24
(Triple line, OCH 2 −), 4.45 (Single line,
CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1724 Example 7 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-
(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1, 5.0 g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 4.45 g of tert-butyl bromoacetate were prepared. 3.71 g of pure 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained from g by thin layer chromatography. Melting point (°C): 204-204.5 NMR spectrum (ppm): 1.57 (singlet, -CH 3 ),
4.38 (Single line, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1735 Example 8 1-(2-ethoxyethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) Hydrochloric acid Salt 5.0 g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and bromoacetic acid ethylene glycol monoethyl ether were prepared in the same manner as in Example 1.
Pure 1- by thin layer chromatography from 4.81g
(2-ethoxyethoxy)carbonylmethyl-2
0.2 g of -(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 178-181 NMR spectrum (ppm); 1.18 (triplet, -CH3 ),
3.53 (quadruplet, OCH 2 −), 3.72 (multiplet, −
C- CH2O- ), 4.39 (multiplet, CO2-
CH 2 ), 4.48 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1745 cm -1 Example 9 1-(2-benzylmethylamino)ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenylene) 1.5 g (5 mmol) of 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) obtained in Example 1, 2-benzylmethyl After dissolving 3.3 g (20 mmol) of aminoethanol, a catalytic amount of sodium methoxide, and 15 g of Molecular Sieve 5A in 100 ml of dry toluene, the mixture was heated to 70 to 80° C. and reacted for 3 hours. After separating the molecular sieve from the resulting reaction solution, the solution was washed with water, dried, toluene was removed, and purified by column chromatography, resulting in a new syrupy compound, 1-(2-benzylmethylamino)ethoxycarbonyl. Methyl-2
1.8 g of -(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was obtained. When this compound was dissolved in ether and 5NHCl ether solution was added dropwise, a colorless hydrochloride precipitate was formed. When recrystallized from a mixture of ether and methanol, 1-(2-benzylmethylamino) was obtained as 1.67 g of colorless crystals.
Ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 135-138 NMR spectrum (ppm); 2.86 (singlet, N-
CH 3 ), 3.54 (multiplet, N-CH 2 -C-O),
4.46 (multiplet, O-CH 2 -C), 7.50 (multiplet,
【式】）
IRスペクトル（cm-1）；1745
実施例 10
１−ベンジロキシカルボニルメチル−２−（２，
６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)
塩酸塩
実施例１と同様の方法で２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)10ｇとブロモ
酢酸ベンジル10.44ｇから薄層クロマトグラフイ
で純粋な１−ベンジロキシカルボニルメチル−２
−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)塩酸塩0.6ｇを得た。
融点（℃）；184〜186
NMRスペクトル（ppm）；5.26（１重線，−CH3−
Ｏ）、7.38（多重線，[Formula]) IR spectrum (cm -1 ); 1745 Example 10 1-benzyloxycarbonylmethyl-2-(2,
6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2)
Hydrochloride Pure 1-benzyloxycarbonylmethyl-2 was obtained by thin layer chromatography from 10 g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 10.44 g of benzyl bromoacetate in the same manner as in Example 1.
0.6 g of -(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 184-186 NMR spectrum (ppm); 5.26 (singlet, -CH 3 -
O), 7.38 (multiplet,
【式】）、4.50
（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740cm-1
実施例 11
１−ベンジロキシカルボニルメチル−２−（２，
６−ジブロモフエニル）アミノイミダゾリン(2)
塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例３で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジブロモフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
をベンジルアルコール6.0ｇから薄層クロマトグ
ラフイで純粋な１−ベンジロキシカルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジブロモフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩を0.94ｇ得た。
融点（℃）；186〜187
NMRスペクトル（ppm）；5.30（１重線，CH2−
Ｏ）、7.42（多重線，[Formula]), 4.50 (Singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 cm -1 Example 11 1-benzyloxycarbonylmethyl-2-(2,
6-dibromophenyl)aminoimidazoline (2)
Hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dibromophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
From 6.0 g of benzyl alcohol, 0.94 g of pure 1-benzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-dibromophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained by thin layer chromatography. Melting point (°C); 186-187 NMR spectrum (ppm); 5.30 (singlet, CH 2 −
O), 7.42 (multiplet,
【式】）、4.52
（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740cm-1
実施例 12
１−ベンジロキシカルボニルメチル−２−（２
−クロロ−６−メチルフエニル）アミノイミダ
ゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例４で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２−クロ
ロ−６−メチルフエニル）アミノイミダゾリン(2)
1.3ｇをベンジルアルコール8.27ｇから薄層クロ
マトグラフイで純粋な１−ベンジロキシカルボニ
ルメチル−２−（２−クロロ−６−メチルフエニ
ル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩0.8ｇを得た。
融点（℃）；196〜198
NMRスペクトル（ppm）；5.22（１重線，−CH2O
−）、7.28（多重線，[Formula]), 4.52 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 cm -1 Example 12 1-benzyloxycarbonylmethyl-2-(2
-Chloro-6-methylphenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2-chloro-6-methylphenyl)aminoimidazoline (2) obtained in Example 4 in the same manner as in Example 10 2)
0.8 g of pure 1-benzyloxycarbonylmethyl-2-(2-chloro-6-methylphenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained from 1.3 g of benzyl alcohol and 8.27 g of benzyl alcohol by thin layer chromatography. Melting point (°C); 196-198 NMR spectrum (ppm); 5.22 (singlet, -CH 2 O
−), 7.28 (multiplet,
【式】）、4.47
（１重線，CH2CO）、2.47（１重線，
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1730
実施例 13
１−ｏ−メチルベンジロキシカルボニルメチル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
とｏ−メチルベンジルアルコール8.69ｇから、薄
層クロマトグラフイで純粋な１−ｏ−メチルベン
ジロキシカルボニルメチル−２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩が
0.8ｇ得られた。
融点（℃）；181〜184
NMRスペクトル（ppm）；5.25（１重線，−CH2O
−）、7.11（多重線，[Formula]), 4.47 (single line, CH 2 CO), 2.47 (single line,
CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1730 Example 13 1-o-methylbenzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride Same as Example 10 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
From 8.69 g of o-methylbenzyl alcohol, pure 1-o-methylbenzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained by thin layer chromatography.
0.8g was obtained. Melting point (℃); 181-184 NMR spectrum (ppm); 5.25 (singlet, -CH 2 O
−), 7.11 (multiplet,
【式】）、2.30
（１重線，−CH3）、4.45（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740
実施例 14
１−ｍ−メチルベンジロキシカルボニルメチル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
とｍ−メチルベンジルアルコール8.69ｇから薄層
クロマトグラフイで純粋な１−ｍ−メチルベンジ
ロキシカルボニルメチル−２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を0.9
ｇ得た。
融点（℃）；151〜153
NMRスペクトル（ppm）；5.17（１重線，−CH2O
−）、7.11（多重線，[Formula]), 2.30 (singlet, -CH 3 ), 4.45 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 Example 14 1-m-methylbenzyloxycarbonylmethyl-2- (2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
Pure 1-m-methylbenzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained by thin layer chromatography from 8.69 g of m-methylbenzyl alcohol to 0.9 g.
I got g. Melting point (℃); 151-153 NMR spectrum (ppm); 5.17 (singlet, -CH 2 O
−), 7.11 (multiplet,
【式】）、2.30
（１重線，−CH3）、4.45（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740
実施例 15
１−ｐ−メチルベンジロキシカルボニルメチル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
とｐ−メチルベンジルアルコール8.69ｇから薄層
クロマトグラフイで純粋な１−ｐ−ベンジロキシ
カルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエ
ニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩が0.8ｇ得ら
れた。
融点（℃）；188.5〜190.5
NMRスペクトル（ppm）；5.11（１重線，−CH2O
−）、7.22（２重線−２重線，
[Formula]), 2.30 (singlet, -CH 3 ), 4.45 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 Example 15 1-p-methylbenzyloxycarbonylmethyl-2- (2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
and 8.69 g of p-methylbenzyl alcohol, 0.8 g of pure 1-p-benzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained by thin layer chromatography. . Melting point (℃); 188.5-190.5 NMR spectrum (ppm); 5.11 (single line, -CH 2 O
-), 7.22 (double line - double line,
【式】）、2.31（１重線，−CH3）、
4.47（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740
実施例 16
１−ｐ−メトキシベンジロキシカルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
とｐ−メトキシベンジルアルコール9.83ｇから、
薄層クロマトグラフイで純粋な１−ｐ−メトキシ
ベンジロキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩
を0.9ｇ得た。
融点（℃）；186.5〜188.5
NMRスペクトル（ppm）；5.20（１重線，−CH2O
−）、7.15（２重線−２重線，
[Formula]), 2.31 (singlet, -CH 3 ), 4.47 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 Example 16 1-p-methoxybenzyloxycarbonylmethyl-2- (2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
and 9.83 g of p-methoxybenzyl alcohol,
Pure 1-p-methoxybenzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-
0.9 g of dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 186.5-188.5 NMR spectrum (ppm); 5.20 (singlet, -CH 2 O
-), 7.15 (double line - double line,
【式】）、3.78（１重線，OCH3）、
4.47（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1735
実施例 17
１−ｐ−クロロベンジロキシカルボニルメチル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
とｐ−クロロベンジルアルコール10ｇから、薄層
クロマトグラフイで純粋な１−ｐ−クロロベンジ
ロキシカルボニルメチル−２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を1.1
ｇ得た。
融点（℃）；187〜189
NMRスペクトル（ppm）；5.25（１重線，−CH2O
−）、7.38（１重線，[Formula]), 3.78 (singlet, OCH 3 ), 4.47 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1735 Example 17 1-p-chlorobenzyloxycarbonylmethyl-2-( 2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 10, 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
From 10 g of p-chlorobenzyl alcohol and 1.1 g of pure 1-p-chlorobenzyloxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride by thin layer chromatography.
I got g. Melting point (℃); 187-189 NMR spectrum (ppm); 5.25 (singlet, -CH 2 O
-), 7.38 (single line,
【式】）、4.50
（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1735
実施例 18
１−（１−フエニルエトキシ）カルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
と１−フエニルエタノール8.69ｇから薄層クロマ
トグラフイで純粋な１−（１−フエニルエトキシ）
カルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエ
ニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を0.5ｇを得
た。
融点（℃）；198〜201
NMRスペクトル（ppm）；6.08（４重線，
[Formula]), 4.50 (Single line, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1735 Example 18 1-(1-phenylethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl) Aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
Pure 1-(1-phenylethoxy) was obtained by thin layer chromatography from 8.69 g of 1-phenylethanol and 1-phenylethanol.
0.5 g of carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (℃); 198-201 NMR spectrum (ppm); 6.08 (quadruple line,
【式】）、1.64（２重線，−CH3））、7.44 （多重線，[Formula]), 1.64 (doublet, −CH 3 )), 7.44 (multiplet,
【式】）、4.51（１重線，
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740
実施例 19
１−（２−フエニルエトキシ）カルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例２で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
と２−フエニルエタノール8.69ｇから薄層クロマ
トグラフイで純粋な１−（２−フエニルエトキシ）
カルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエ
ニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を1.0ｇ得た。
融点（℃）；187〜191
NMRスペクトル（ppm）；2.97（３重線，Ｃ−
CH2−）、4.42（３重線，OCH2−）、7.17
（１重線，[Formula]), 4.51 (single line, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 Example 19 1-(2-phenylethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl) Aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
Pure 1-(2-phenylethoxy) was obtained by thin layer chromatography from 8.69 g of 2-phenylethanol and 2-phenylethanol.
1.0 g of carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (℃); 187-191 NMR spectrum (ppm); 2.97 (triplet, C-
CH 2 −), 4.42 (triplet, OCH 2 −), 7.17
(single line,
【式】）、4.35（１重線，
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1735
実施例 20
１−ジフエニルメトキシカルボニルメチル−２
−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダ
ゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で実施例２で得られた１
−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−ジ
クロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇと
ベンズヒドロール13.10ｇから薄層クロマトグラ
フイで純粋な１−ジフエニルメトキシカルボニル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミ
ダゾリン(2)塩酸塩0.6ｇを得た。
融点（℃）；213〜216.5
NMRスペクトル（ppm）；7.05（１重線，
[Formula]), 4.35 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1735 Example 20 1-diphenylmethoxycarbonylmethyl-2
-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1 obtained in Example 2 in the same manner as in Example 10
Pure 1-diphenylmethoxycarbonyl-2-(2, 0.6 g of 6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (℃); 213-216.5 NMR spectrum (ppm); 7.05 (single line,
【式】）、7.44（多重線，[Formula]), 7.44 (multiplet,
【式】）、4.64（１重線，CH2CO）、
IRスペクトル（cm-1）；1730
実施例 21
１−カルボキシメチル−２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)
実施例２で得られた１−エトキシカルボニルメ
チル−２−（２，６−ジクロロフエニル）イミダ
ゾリン(2)塩酸塩0.56ｇを５mlのメタノールに溶解
し、これに25％苛性ソーダを0.76ｇ加えて２時間
反応した。反応液に更にメタノール10mlを加え、
5NHClエーテル溶液で酸性化した後、イソプロ
ピルアルコールを加え食塩を析出させた。食塩を
別した液中に含まれる溶解食塩と生成物は、ゲ
ルパーミエーシヨンクロマトグラフイ（トヨパー
ルHW−40）により分離し、0.15ｇの１−カルボ
キシメチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）
アミノイミダゾリン(2)を得た。
NMRスペクトル（ppm）；4.03（１重線，
CH2CO）
IR；1630
実施例 22
１−カルボキシメチル−２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)および１−
ジメチルカルバモイルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)
実施例１で得られた１−メトキシカルボニルメ
チル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)4.0ｇと50％ジメチルアミン水溶
液８mlを１，４−ジオキサン10mlに溶解し、マイ
クロボンベ中で80℃で12時間反応した。溶媒を除
去した残留物には、１−カルボキシメチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリ
ン(2)および１−ジメチルカルバモイルメチル−２
−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)が含まれていたが、これらは、カラムクロ
マトグラフイにより容易に分離精製できた。
前者は、更にクロロホルムより再結晶すること
により1.0ｇの無色結晶として得られた。そのも
ののスペクトルデータは、実施例21と一致した。
後者は、更にエーテルに溶解した後、5NHCl
エーテル溶液を滴下し、塩酸塩とした後、酢酸エ
チル、メタノールの混合液より再結晶することに
より、薄層クロマトグラフイで純粋な１−ジメチ
ルアミノカルバモイルメチル−２−（２，６−ジ
クロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を
1.1ｇ得た。
融点（℃）；220℃（分解）
NMRスペクトル（ppm）；3.04（２重線，Ｎ−
CH3）、4.56（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1670
実施例 23
１−カルバモイルメチル−２−（２，６−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)フマール
酸塩
実施例１で得られた１−メトキシカルボニルメ
チル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)3.0ｇと28％アンモニア水をメタ
ノール15mlに溶解し、25〜30℃で24時間反応し
た。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマト
グラフイにより精製し、2.6ｇの１−カルバモイ
ルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）ア
ミノイミダゾリン(2)を得た。このうちの0.6ｇを
とり、0.26ｇのフマル酸を含むエーテル、エタノ
ール混合液に加え、一昼夜放置した後、析出した
結晶を別した。得られた結晶をエーテル、エタ
ノール混合液より再結晶し、0.65ｇの１−カルバ
モイルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）
アミノイミダゾリン(2)フマル酸塩が得られた。
融点（℃）；178〜184
NMRスペクトル（ppm）；4.24（１重線，
CH2CO）、6.67（１重線，−CH＝）
IRスペクトル（cm-1）；1682
実施例 24
１−メチルカルバモイルメチル−２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩
酸塩
実施例23と同様の方法で、実施例１で得られた
１−メトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)2.0ｇ
と40％モノメチルアミン水溶液４mlから1.74ｇの
１−メチルカルバモイルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)を得
た。このものを酢酸エチル、ｎ−ヘキサン混合液
より再結晶した後、5NHClエーテル溶液で塩酸
塩としたところ、1.25ｇの１−メチルカルバモイ
ルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）ア
ミノイミダゾリン(2)塩酸塩を得た。
融点（℃）；187〜190
NMRスペクトル（ppm）；2.74（１重線，−CH3）、
4.30（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1670cm-1
実施例 25
１−エチルカルバモイルメチル−２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)塩
酸塩
実施例24と同様の方法で、実施例１の１−メト
キシカルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロ
フエニル）アミノイミダゾリン(2)3.3ｇと40％モ
ノエチルアミン水溶液２mlより1.54ｇの１−エチ
ルカルバモイルメチル−２−（２，６−ジクロロ
フエニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を得た。
融点（℃）；208〜212（分解）
NMRスペクトル（ppm）；1.17（３重線，−CH3）、
3.30（４重線，NCH2）、4.30（１重線，
CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1680
実施例 26
１−ベンジルカルバモイルメチル−２−（２，
６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)
実施例２で得られた１−エトキシカルボニルメ
チル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)1.5ｇとベンジルアミン0.56ｇを
ジメチルスルホキシド50mlに溶解し、これに油性
水素化ナトリウムを0.21ｇ添加した後、室温で一
昼夜放置した。反応液を100mlの水に投入し析出
した結晶を別、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、カ
ラムクロマトグラフイで精製した。得られた黄色
結晶をヘキサン、酢酸エチル混合液から２回再結
晶し、0.3ｇの白色結晶として１−ベンジルカル
バモイルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノイミダゾリン(2)を得た。
融点（℃）；149〜150
NMRスペクトル（CDCl3，ppm）；4.48（２重線，
−NCH2−）、3.94（ブロード１重線，−NH
−）、7.30（１重線，[Formula]), 4.64 (singlet, CH 2 CO), IR spectrum (cm -1 ); 1730 Example 21 1-Carboxymethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) Implementation 0.56 g of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)imidazoline (2) hydrochloride obtained in Example 2 was dissolved in 5 ml of methanol, and 0.76 g of 25% caustic soda was added thereto. Time reacted. Add another 10ml of methanol to the reaction solution,
After acidifying with 5NHCl ether solution, isopropyl alcohol was added to precipitate common salt. The dissolved salt and the product contained in the solution from which the salt was separated were separated by gel permeation chromatography (Toyopearl HW-40), and 0.15 g of 1-carboxymethyl-2-(2,6-dichlorofluoride) was added. enil)
Aminoimidazoline (2) was obtained. NMR spectrum (ppm); 4.03 (singlet,
CH 2 CO) IR; 1630 Example 22 1-Carboxymethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 1-
Dimethylcarbamoylmethyl-2-(2,6-
Dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) 4.0 g of 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) obtained in Example 1 and 8 ml of 50% dimethylamine aqueous solution were mixed 1, It was dissolved in 10 ml of 4-dioxane and reacted in a micro bomb at 80°C for 12 hours. The residue after removing the solvent contains 1-carboxymethyl-2-
(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 1-dimethylcarbamoylmethyl-2
-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was contained, but these could be easily separated and purified by column chromatography. The former was further recrystallized from chloroform to obtain 1.0 g of colorless crystals. Its spectral data were consistent with Example 21. The latter was further dissolved in ether and then dissolved in 5NHCl
After adding an ether solution dropwise to form a hydrochloride, recrystallization was performed from a mixture of ethyl acetate and methanol to obtain pure 1-dimethylaminocarbamoylmethyl-2-(2,6-dichlorofluoride) using thin layer chromatography. enyl) aminoimidazoline (2) hydrochloride
I got 1.1g. Melting point (℃); 220℃ (decomposition) NMR spectrum (ppm); 3.04 (double line, N-
CH 3 ), 4.56 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1670 Example 23 1-Carbamoylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) fumarate 3.0 g of 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) obtained in Example 1 and 28% ammonia water were dissolved in 15 ml of methanol, and the mixture was heated at 25 to 30°C for 24 hours. I reacted. After removing the solvent, the residue was purified by column chromatography to obtain 2.6 g of 1-carbamoylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2). 0.6 g of this was taken and added to a mixed solution of ether and ethanol containing 0.26 g of fumaric acid, and after standing for a day and night, the precipitated crystals were separated. The obtained crystals were recrystallized from a mixture of ether and ethanol to give 0.65 g of 1-carbamoylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl).
Aminoimidazoline (2) fumarate was obtained. Melting point (℃); 178-184 NMR spectrum (ppm); 4.24 (single line,
CH 2 CO), 6.67 (singlet, -CH=) IR spectrum (cm -1 ); 1682 Example 24 1-Methylcarbamoylmethyl-2-(2,6
-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 2.0g
and 1.74 g of 1-methylcarbamoylmethyl-2-(2,6-
Dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was obtained. This product was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane, and converted into a hydrochloride with 5NHCl ether solution. 2) Hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 187-190 NMR spectrum (ppm); 2.74 (singlet, -CH 3 ),
4.30 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1670 cm -1 Example 25 1-ethylcarbamoylmethyl-2-(2,6
-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 24, 3.3 g of 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) of Example 1 and 1.54 g of 1-ethylcarbamoylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained from 2 ml of a 40% monoethylamine aqueous solution. Melting point (℃); 208-212 (decomposition) NMR spectrum (ppm); 1.17 (triplet, -CH 3 ),
3.30 (quadruple line, NCH 2 ), 4.30 (single line,
CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1680 Example 26 1-benzylcarbamoylmethyl-2-(2,
6-Dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) 1.5 g of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) obtained in Example 2 and 0.56 g of benzylamine were dissolved in dimethyl sulfoxide. After dissolving in 50 ml and adding 0.21 g of oily sodium hydride thereto, it was left at room temperature overnight. The reaction solution was poured into 100 ml of water, and the precipitated crystals were separated, washed with n-hexane, and purified by column chromatography. The obtained yellow crystals were recrystallized twice from a mixture of hexane and ethyl acetate to obtain 1-benzylcarbamoylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) as 0.3 g of white crystals. . Melting point (℃); 149-150 NMR spectrum ( CDCl3 , ppm); 4.48 (double line,
−NCH 2 −), 3.94 (broad singlet, −NH
-), 7.30 (single line,
【式】）、4.11
（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1680
実施例 27
１−シクロヘキシルメトキシカルボニルメチル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩
実施例10と同様の方法で、実施例３で得られた
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇ
とシクロヘキシルメタノール8.12ｇから薄層クロ
マトグラフイで純粋な１−シクロヘキシルメトキ
シカルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフ
エニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩を0.78ｇ得
た。
融点（℃）；220.5〜223.5
NMRスペクトル（ppm）；0.88〜1.44，1.50〜
1.94（多重線，[Formula]), 4.11 (Single line, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1680 Example 27 1-Cyclohexylmethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) Hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
dichlorophenyl) aminoimidazoline (2) 1.5g
and 8.12 g of cyclohexylmethanol, 0.78 g of pure 1-cyclohexylmethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained by thin layer chromatography. Melting point (℃); 220.5-223.5 NMR spectrum (ppm); 0.88-1.44, 1.50-
1.94 (multiplet,
【式】）、4.00（２重線，
OCH2）、4.42（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1745
実施例 28
１−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル
メチル）−２−（２，６−ジクロロフエニルアミ
ノ）イミダゾリン(2)
実施例10と同様の方法で、実施例１で得られた
１−メトキシカルボニルメチル−２−（２，６−
ジクロロフエニルアミノ）イミダゾリン(2)1.5ｇ
と２−ジメチルアミノエタノール8.9ｇから薄層
クロマトグラフイ的に純粋な１−（２−ジメチル
アミノエトキシカルボニルメチル）−２−（２，６
−ジクロロフエニルアミノ）イミダゾリン(2)を
0.6ｇ得た。
NMRスペクトル（CDCl3；ppm）；2.24（１重線，
Ｎ−CH3）、2.56（３重線，Ｎ−CH2−）、
3.90（ブロード，NH）、4.20（多重線，
CH2COとＯ−CH2−）
実施例 29
１−（２−チオフエンメトキシ）カルボニルメ
チル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン(2)塩酸塩
１−エトキシカルボニルメチル−２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)1.5
ｇと２−チオフエンメタノール8.12ｇをトルエン
100mlに溶解し、更に60％油性水素化ナトリウム
0.05ｇとモレキユラシープ5A15ｇを添加した後、
78〜80℃で３時間反応を行つた。
得られた反応混合液からモレキユラシープを
別し、液を水洗、乾燥した後、溶媒を除去し、
残渣をカラムクロマトグラフイにより精製したと
ころ、2.2ｇの１−（２−チオフエンメトキシ）カ
ルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノイミダゾリン(2)が得られた。上記化合
物をエーテル80mlに溶解し、5N−HClエーテル
溶液を滴下すると白色沈澱が得られた。エーテ
ル、メタノール混合物より再結晶することによ
り、1.5ｇの白色結晶として、薄層クロマトグラ
フイで純粋な１−（２−チオフエンメトキシ）カ
ルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩が得られた。
この新規物質の融点およびスペクトルデータを
下記に示した。スペクトルデータは、NMRスペ
クトルは重メタノールに溶解し、IRスペクトル
はKBrデイスクにして測定した。
融点（℃）；168〜169.5
NMRスペクトル（ppm）；5.37（１重線，
CH2O）、6.90，7.09，7.34（多重線
[Formula]), 4.00 (double line, OCH 2 ), 4.42 (single line, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1745 Example 28 1-(2-dimethylaminoethoxycarbonylmethyl)-2 -(2,6-dichlorophenylamino)imidazoline (2) 1-methoxycarbonylmethyl-2-(2,6-
Dichlorophenylamino)imidazoline (2) 1.5g
and 8.9 g of 2-dimethylaminoethanol to obtain thin-layer chromatographically pure 1-(2-dimethylaminoethoxycarbonylmethyl)-2-(2,6
-dichlorophenylamino)imidazoline (2)
Obtained 0.6g. NMR spectrum (CDCl 3 ; ppm); 2.24 (singlet,
N-CH 3 ), 2.56 (triplet, N-CH 2 -),
3.90 (broad, NH), 4.20 (multiplet,
CH2CO and O- CH2- ) Example 29 1-(2-thiophenemethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride 1-ethoxycarbonylmethyl-2 −(2,6
-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) 1.5
g and 8.12 g of 2-thiophene methanol to toluene.
Dissolve in 100ml and add 60% oily sodium hydride
After adding 0.05g and Molecuyura Sheep 5A 15g,
The reaction was carried out at 78-80°C for 3 hours. Separate the molecular sheep from the obtained reaction mixture, wash the liquid with water, dry it, remove the solvent,
The residue was purified by column chromatography to obtain 2.2 g of 1-(2-thiophenemethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2). The above compound was dissolved in 80 ml of ether, and 5N-HCl in ether solution was added dropwise to obtain a white precipitate. Recrystallization from a mixture of ether and methanol gave 1.5 g of white crystals as pure 1-(2-thiophenemethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)amino by thin layer chromatography. Imidazoline (2) hydrochloride was obtained. The melting point and spectral data of this new material are shown below. Spectral data were obtained by dissolving NMR spectra in heavy methanol and measuring IR spectra using a KBr disk. Melting point (°C); 168-169.5 NMR spectrum (ppm); 5.37 (singlet,
CH 2 O), 6.90, 7.09, 7.34 (multiplet
【式】）、4.42（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1745
実施例 30
１−（２−フランメトキシ）カルボニルメチル
−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法により、１−エトキシカ
ルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇとフルフリルア
ルコール6.98ｇより、薄層クロマトグラフイで純
粋な１−（２−フランメトキシ）カルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩を1.7ｇ得た。
融点（℃）；163〜164.5（分解）
NMRスペクトル（ppm）；5.17（１重線，
CH2O）、6.34，6.44，7.40（多重線，
[Formula]), 4.42 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1745 Example 30 1-(2-Furanmethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)amino Imidazoline (2) hydrochloride By the same method as in Example 1, 1.5 g of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 6.98 g of furfuryl alcohol were subjected to thin layer chromatography. 1.7 g of graphically pure 1-(2-furanmethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (℃); 163-164.5 (decomposition) NMR spectrum (ppm); 5.17 (singlet,
CH 2 O), 6.34, 6.44, 7.40 (multiplet,
【式】）、4.43（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1740
実施例 31
１−（２−ピリジンメトキシ）カルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法により、１−エトキシカ
ルボニルメチル−２−（２，６−ジクロロフエニ
ル）アミノイミダゾリン(2)1.5ｇとピリジルカル
ビノール7.76ｇから薄層クロマトグラフイで純粋
な１−（２−ピリジンメトキシ）カルボニルメチ
ル−２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイ
ミダゾリン(2)塩酸塩を1.8ｇ得た。
融点（℃）；145〜146（分解）
NMRスペクトル（ppm）；5.63（１重線，
CH2O）、8.04，8.55，8.74（多重線，
[Formula]), 4.43 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1740 Example 31 1-(2-pyridinemethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)amino Imidazoline (2) hydrochloride By the same method as in Example 1, 1.5 g of 1-ethoxycarbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and 7.76 g of pyridylcarbinol were subjected to thin layer chromatography. 1.8 g of pure 1-(2-pyridinemethoxy)carbonylmethyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (℃); 145-146 (decomposition) NMR spectrum (ppm); 5.63 (singlet,
CH 2 O), 8.04, 8.55, 8.74 (multiplet,
【式】）、4.74（１重線，CH2CO）
IRスペクトル（cm-1）；1750
実施例 32
１−（２−エトキシカルボニル）エチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)塩酸塩
60％油性水素化ナトリウム0.93ｇをｎ−ヘキサ
ンで数回洗浄した後、これに5.0ｇの２−（２，６
−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)のテ
トラヒドロフラン溶液40mlを加え、窒素気流下室
温で２時間撹拌した。得られた２−（２，６−ジ
クロロフエニル）アミノイミダゾリン(2)のナトリ
ウム塩溶液を０℃に冷却し、4.13ｇのβ−ブロモ
プロピオン酸エチルのテトラヒドロフラン溶液20
mlを加えた。反応温度を０℃から５℃を保ち30分
撹拌した後、５％酢酸水溶液を加えてPHを６から
７に調整した。この間反応で副生したNaBrおよ
びPH調整の際副生した酢酸ソーダが一部析出する
が、そのまま100mlの飽和食塩水に加えエーテル
100mlで２回抽出した。抽出液を無水硫酸ソーダ
で乾燥した後エーテルを蒸発除去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイにより精製したところ3.94ｇ
の１−（２−エトキシカルボニル）エチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾリ
ン(2)を得た。反応生成物は常温において粘稠な液
状物質であつた。
上記粘稠液を80mlのエーテルに溶解した後、室
温で５規定の塩酸エーテル溶液を滴下したところ
無色の塩酸塩が沈澱した。生成した無色沈澱をエ
ーテル、メタノールの混合液より再結晶したとこ
ろ3.3ｇの無色結晶が得られ、この化合物は薄層
クロマトグラフイ的に純粋な１−（２−エトキシ
カルボニル）エチル−２−（２，６−ジクロロフ
エニル）アミノイミダゾリン(2)塩酸塩であつた。
この新規化合物の融点およびスペクトルデータ
を下記に示した。
融点（℃）；171.5〜172.5
NMRスペクトル（CD3OD，ppm）；1.28（３重
線，−CH3）、2.81（３重線，Ｎ−CH2）、
3.84（３重線，−CH2CO）、4.20（４重線，
OCH2）
IRスペクトル（KBr，cm-1）；1725
実施例 33
１−（１−エトキシカルボニル）エチル−２−
（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダゾ
リン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法で２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)を５ｇとα−
ブロモプロピオン酸エチル4.13ｇから薄層クロマ
トグラフイ的に純粋な１−（１−エトキシカルボ
ニル）エチル−２−（２，６−ジクロロフエニル）
アミノイミダゾリン(2)塩酸塩2.8ｇを得た。
融点（℃）；208〜211.5
NMRスペクトル（CD3OD，ppm）；1.34（４重
線，Ｏ−Ｃ−CH3）、1.68（２重線，Ｃ−
CH3）、4.34（４重線，Ｎ−CH2）、4.96（４
重線，[Formula]), 4.74 (singlet, CH 2 CO) IR spectrum (cm -1 ); 1750 Example 32 1-(2-ethoxycarbonyl)ethyl-2-
(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride After washing 0.93 g of 60% oily sodium hydride with n-hexane several times, 5.0 g of 2-(2,6
40 ml of a tetrahydrofuran solution of -dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 2 hours. The obtained sodium salt solution of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was cooled to 0°C, and a solution of 4.13 g of ethyl β-bromopropionate in tetrahydrofuran was added.
Added ml. After stirring for 30 minutes while maintaining the reaction temperature at 0°C to 5°C, 5% acetic acid aqueous solution was added to adjust the pH to 6 to 7. During this time, some NaBr produced as a by-product in the reaction and sodium acetate produced as a by-product during pH adjustment precipitate, but they are added to 100 ml of saturated saline and ether.
Extracted twice with 100 ml. After drying the extract over anhydrous sodium sulfate, the ether was removed by evaporation, and the residue was purified by column chromatography to yield 3.94 g.
1-(2-ethoxycarbonyl)ethyl-2-
(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was obtained. The reaction product was a viscous liquid substance at room temperature. After dissolving the above viscous liquid in 80 ml of ether, a 5N hydrochloric acid solution in ether was added dropwise at room temperature, and colorless hydrochloride was precipitated. The resulting colorless precipitate was recrystallized from a mixture of ether and methanol, yielding 3.3 g of colorless crystals, which were purified by thin layer chromatography as 1-(2-ethoxycarbonyl)ethyl-2-( It was 2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride. The melting point and spectral data of this new compound are shown below. Melting point (°C): 171.5-172.5 NMR spectrum ( CD3OD , ppm): 1.28 (triplet, -CH3 ), 2.81 (triplet, N- CH2 ),
3.84 (triple line, −CH 2 CO), 4.20 (quadruple line,
OCH 2 ) IR spectrum (KBr, cm -1 ); 1725 Example 33 1-(1-ethoxycarbonyl)ethyl-2-
(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1, 5 g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) and α-
Thin layer chromatographically pure 1-(1-ethoxycarbonyl)ethyl-2-(2,6-dichlorophenyl) from 4.13 g of ethyl bromopropionate
2.8 g of aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C): 208-211.5 NMR spectrum (CD 3 OD, ppm): 1.34 (quadruple line, O-C-CH 3 ), 1.68 (double line, C-
CH 3 ), 4.34 (quadruple, N-CH 2 ), 4.96 (4
Heavy line,
【式】）
IRスペクトル（KBr，cm-1）；1725
実施例 34
１−（２−エトキシカルボニル）プロピル−２
−（２，６−ジクロロフエニル）アミノイミダ
ゾリン(2)塩酸塩
実施例１と同様の方法で２−（２，６−ジクロ
ロフエニル）アミノイミダゾリン(2)を５ｇをα−
ブロモイソ酪酸エチル4.45ｇから薄層クロマトグ
ラフイ的に純粋な１−（２−エトキシカルボニル）
プロピル−２−（２，６−ジクロロフエニル）ア
ミノイミダゾリン(2)塩酸塩を3.4ｇ得た。
融点（℃）；199〜201.5
NMRスペクトル（CD3OD，ppm）；1.30（２重
線，３重線，Ｏ−Ｃ−CH3，CO−Ｃ−
CH3）、3.10（６重線，−CH−）、3.76（２重
線，Ｎ−CH2）、4.26（４重線，Ｏ−CH2）
IRスペクトル（KBr，cm-1）；1725[Formula]) IR spectrum (KBr, cm -1 ); 1725 Example 34 1-(2-ethoxycarbonyl)propyl-2
-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride In the same manner as in Example 1, 5g of 2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) was mixed with α-
Thin layer chromatographically pure 1-(2-ethoxycarbonyl) from 4.45 g of ethyl bromoisobutyrate
3.4 g of propyl-2-(2,6-dichlorophenyl)aminoimidazoline (2) hydrochloride was obtained. Melting point (°C); 199-201.5 NMR spectrum (CD 3 OD, ppm); 1.30 (double line, triplet line, O-C-CH 3 , CO-C-
CH 3 ), 3.10 (Sexet, -CH-), 3.76 (Double, N-CH 2 ), 4.26 (Quadruple, O-CH 2 ) IR spectrum (KBr, cm -1 ); 1725
Claims (1)
R2はハロゲン原子、低級アルキル基又は水素原
子、Ａは２価の飽和又は不飽和の低級炭化水素
基、基−COXは、 カルボキシル基、 非置換低級アルコール又は、低級アルコキ
シ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル・ア
ラルキル−アミノ、アリール、シクロアルキル
又はヘテロ環基で置換された低級アルコールで
エステル化されたカルボキシル基、あるいは、 アンモニア、又は低級アルキルアミン、ジ低
級アルキルアミンもしくはアラルキルアミンで
アミド化されたカルボキシル基 をそれぞれ意味する） で表わされるイミダゾリン化合物およびその酸付
加塩。 ２ アリールがフエニル又は置換フエニルである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 低級アルキル・アラルキル−アミノ、アラル
キルアミンにおけるアラルキルがフエニルアルキ
ルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ａがメチレン、エチレン、プロピレン、トリ
メチレン、エチリデン、プロピリデン又はイソプ
ロピリデン基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ R1又はR2の低級アルキル基が、炭素数１〜
４を有するアルキル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ６ R1又はR2の低級アルキル基が、メチル基で
ある特許請求の範囲第１項又は５項記載の化合
物。 ７ R1又はR2のハロゲン原子が、塩素又は臭素
原子である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ R1又はR2のハロゲン原子が、塩素原子であ
る特許請求の範囲第１項又は７項記載の化合物。 ９ 酸付加塩が医薬的に受容な塩である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1 General formula (): (In the formula, R 1 is a halogen atom or a lower alkyl group,
R 2 is a halogen atom, a lower alkyl group, or a hydrogen atom, A is a divalent saturated or unsaturated lower hydrocarbon group, and the group -COX is a carboxyl group, an unsubstituted lower alcohol or lower alkoxy, a di-lower alkylamino, Lower alkyl/aralkyl - carboxyl groups esterified with lower alcohols substituted with amino, aryl, cycloalkyl or heterocyclic groups, or amidated with ammonia, or lower alkyl amines, di-lower alkyl amines or aralkyl amines imidazoline compounds represented by (respectively meaning carboxyl group) and acid addition salts thereof. 2. The compound according to claim 1, wherein aryl is phenyl or substituted phenyl. 3. The compound according to claim 1, wherein the aralkyl in lower alkyl/aralkyl-amino or aralkylamine is phenylalkyl. 4. The compound according to claim 1, wherein A is a methylene, ethylene, propylene, trimethylene, ethylidene, propylidene or isopropylidene group. 5 The lower alkyl group of R 1 or R 2 has 1 to 1 carbon atoms.
Claim 1 which is an alkyl group having 4
Compounds described in Section. 6. The compound according to claim 1 or 5, wherein the lower alkyl group of R 1 or R 2 is a methyl group. 7. The compound according to claim 1, wherein the halogen atom of R 1 or R 2 is a chlorine or bromine atom. 8. The compound according to claim 1 or 7, wherein the halogen atom of R 1 or R 2 is a chlorine atom. 9. The compound according to claim 1, wherein the acid addition salt is a pharmaceutically acceptable salt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8227683A JPS59206358A (en) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | Imidazoline compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8227683A JPS59206358A (en) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | Imidazoline compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206358A JPS59206358A (en) | 1984-11-22 |
| JPH0435466B2 true JPH0435466B2 (en) | 1992-06-11 |
Family
ID=13769969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8227683A Granted JPS59206358A (en) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | Imidazoline compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59206358A (en) |
-
1983
- 1983-05-10 JP JP8227683A patent/JPS59206358A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59206358A (en) | 1984-11-22 |
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