JPH04295473A - Carboxyimidazo derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】〔発明の背景〕[Background of the invention]
【産業上の利用分野】本発明は、血管拡張作用を有する
新規なカルボキシイミダミド誘導体に関するものである
。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel carboxyimidamide derivative having a vasodilatory effect.
【０００２】0002
【従来の技術】本発明に関連したカルボキシイミダミド
化合物としては、血管拡張作用、降圧作用等を有するＮ
‐シアノ‐Ｎ′‐置換カルボキシイミダミド化合物（ヨ
ーロッパ特許ＥＰ０３８８５２８Ａ参照）が知られてい
る。[Prior Art] Carboximidamide compounds related to the present invention include N, which has vasodilating and hypotensive effects, etc.
-Cyano-N'-substituted carboxyimidamide compounds (see European patent EP 0 388 528A) are known.
【０００３】〔発明の概要〕[Summary of the invention]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、患者、
病態の多様性等を考慮した時に、新規な血管拡張剤、降
圧剤に対しては不断の希求があるといえよう。[Problem to be solved by the invention] However, patients,
Considering the diversity of pathological conditions, there is a constant desire for new vasodilators and antihypertensive agents.
【０００４】本発明は、血管拡張作用を有する新規な化
合物を提供することを目的とするものである。[0004] An object of the present invention is to provide a novel compound having a vasodilatory effect.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明は、Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘導体が血管拡張作用を有
することを見出すことにより上記目的を達成した。すな
わち、本発明によるカルボキシイミダミド誘導体は、次
式（Ｉ）で示されるものである。[Means for Solving the Problems] The present invention provides N-cyano-
The above object was achieved by discovering that N'-carboximidamide derivatives have a vasodilatory effect. That is, the carboxyimidamide derivative according to the present invention is represented by the following formula (I).
【化７】 〔式中、置換基は下記のように定義されるものである。 Ｘは[Chemical 7] [In the formula, the substituents are defined as below. X is
【化８】[Chemical formula 8]
【化９】 もしくはその酸付加体、[Chemical formula 9] or its acid adduct,
【化１０】 または[Chemical formula 10] or
【化１１】 もしくはその酸付加体を表わし、Ｙは[Chemical formula 11] or its acid adduct, and Y is
【化１２】
（ここでＲは塩素原子または水素原子を表わす）または
−（ＣＨ２）２ＯＮＯ２を表わす。〕embedded image (where R represents a chlorine atom or a hydrogen atom) or represents -(CH2)2ONO2. ]
【０００６】〔発明の具体的説明〕
〔Ｉ〕 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘
導体
本発明によるカルボキシイミダミド誘導体は、式（Ｉ）
で示されるものであることは前記した通りであり、構造
的にはＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘導体
である。式（Ｉ）中において、Ｘが[Detailed Description of the Invention] [I] N-cyano-N'-carboximidamide derivative The carboxyimidamide derivative according to the present invention has the formula (I)
As mentioned above, it is an N-cyano-N'-carboximidamide derivative. In formula (I), X is
【化１３】 または[Chemical formula 13] or
【化１４】
である場合は、（Ｉ）式で示される化合物は酸付加塩を
形成しうる。すなわち、本発明によるカルボキシイミダ
ミド誘導体は、上記式（Ｉ）中Ｘで示される基が塩基性
の窒素原子を有するembedded image If so, the compound of formula (I) may form an acid addition salt. That is, in the carboxyimidamide derivative according to the present invention, the group represented by X in the above formula (I) has a basic nitrogen atom.
【化１５】 または[Chemical formula 15] or
【化１６】
である場合は、その酸付加塩が存在する。酸付加塩を形
成すべき酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸などの無機酸あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン
酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、
酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウ
リルスルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸をあげることができる。なお、酸付加塩
を医薬として使用する場合には、酸は薬学上許容される
ものでなければならない事は言うまでもない。[Image Omitted] If so, then its acid addition salt exists. Examples of acids to form acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or acetic acid, propionic acid, maleic acid, oleic acid, palmitic acid, citric acid, succinic acid,
Examples include organic acids such as tartaric acid, fumaric acid, glutamic acid, pantothenic acid, laurylsulfonic acid, methanesulfonic acid, and toluenesulfonic acid. It goes without saying that when the acid addition salt is used as a medicine, the acid must be pharmaceutically acceptable.
【０００７】本発明による式（Ｉ）で示されるＮ‐シア
ノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド誘導体の代表例として
は下記に示すものがあげられる。
化合物Ｎｏ． 化 合
物 名 （１） Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔
２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐２‐
（３‐メチルチオフェン）カルボキシイ
ミダミド （２） Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐
フェニルエチル）‐２‐（３‐メチルチ
オフェン）カルボキシイミダミド （３）
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）
‐２‐（３‐メチル チオフェ
ン）カルボキシイミダミド （４） Ｎ‐シア
ノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐２
‐ （５‐メチルチオフェン）
カルボキシイミダミド （５） Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐（５‐メチルチ
オフェン）カルボキシイミダミ
ド （６） Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロ
キシエチル）‐２‐（５‐メチル
チオフェン）カルボキシイミダミド （７）
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐ （６‐クロロ
‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミダミド
（８） Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロ
フェニル）エチル〕‐３‐ （
５‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カルボキシイミ
ダミド （９） Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フ
ェニルエチル）‐３‐（５‐メトキシ
‐１‐メチルインドール）カルボキシイミダミ
ド （１０） Ｎ‐〔２‐（２‐クロロフェニ
ル）エチル〕‐Ｎ′‐シアノ‐３‐
（２‐チエニル）プロペニルアミジン （１１
） Ｎ‐（２‐フェニルエチル）‐Ｎ′‐シアノ
‐３‐（２‐チエニル） プロ
ペニルアミジン （１２） Ｎ‐（２‐ニトロ
キシエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐（２‐チエニ
ル）プロペニルアミジン （１３
） Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル
）‐２‐ベンゾチオフ ェンカ
ルボキシイミダミド （１４） Ｎ‐シアノ‐
Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐３‐
ピリジル‐２‐ベンジルオキシ
イミノアセトアミジン （１５） Ｎ‐シアノ
‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピリジル‐２
‐ベンジルオキシイミノアセ
トアミジン これらの化合物の構造は、下記の第１表
に示される通りである。Representative examples of the N-cyano-N'-carboximidamide derivatives represented by formula (I) according to the present invention include those shown below. Compound no. Compound name (1) N-cyano-N'-[
2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2-
(3-methylthiophene)carboximidamide (2) N-cyano-N'-(2-
phenylethyl)-2-(3-methylthi
Offene) Carboximidamide (3)
N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)
-2-(3-methylthiophene)carboximidamide (4) N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2
- (5-methylthiophene)
Carboximidamide (5) N-cyano-
N'-(2-phenylethyl)-2-(5-methylthi
(6) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-(5-methyl
Thiophene) Carboximidamide (7)
N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)
ethyl]-3-(6-chloro-2H-1-benzopyran)carboximidamide
(8) N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-3- (
5-methoxy-1-methylindole)carboximidamide (9) N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-(5-methoxy
-1-methylindole)carboximidamide (10) N-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-N'-cyano-3-
(2-thienyl)propenylamidine (11
) N-(2-phenylethyl)-N'-cyano-3-(2-thienyl) propenylamidine (12) N-(2-nitroxyethyl)-N'-cyano-3-(2-thienyl)
) propenylamidine (13
) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-benzothiophenecarboximidamide (14) N-cyano-
N′-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-3-
Pyridyl-2-benzyloxyiminoacetamidine (15) N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridyl-2
-Benzyloxyiminoacetamidine The structures of these compounds are shown in Table 1 below.
【表１】[Table 1]
【表２】[Table 2]
【表３】[Table 3]
【０００８】〔ＩＩ〕 Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキ
シイミダミド誘導体の製造
本発明によるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド
誘導体は、合目的的な任意の方法によって製造すること
ができるが、例えば以下に述べる方法によって製造する
ことができる。
方法
本発明化合物は、後記の反応式Ａに示すように式（
ＩＩ）に示されるニトリルまたは式（ＩＩＩ）に示され
るアミドを式（Ｖ）のシアノイミデートへと導き、これ
にアミン化合物を反応させることにより得ることができ
る。上記のニトリルまたはアミドは、アルキル、ハロゲ
ン化アルキル、アルデヒド、カルボン酸等、合目的的な
任意の原料から有機合成化学の分野で公知の方法により
製造することができる（参考文献「オーガニック・ファ
ンクショナル・グループ・プレパレイションズ（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎｓ）」１、Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ
ａｎｄ Ｗ．Ｋａｒｏ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ、１９６８年）。
反応式Ａ：[II] Production of N-cyano-N'-carboximidamide derivative The N-cyano-N'-carboximidamide derivative according to the present invention can be produced by any convenient method. For example, it can be manufactured by the method described below. Method The compound of the present invention is prepared by the formula (
It can be obtained by introducing the nitrile represented by II) or the amide represented by formula (III) into cyanoimidate of formula (V), and reacting this with an amine compound. The above-mentioned nitriles or amides can be produced from any purposeful raw materials such as alkyls, alkyl halides, aldehydes, carboxylic acids, etc. by methods known in the field of organic synthetic chemistry (Reference: "Organic Functional Chemistry").・Group Preparations (Org
anic Functional Group Pre
1, S. R. Sandler
and W. Edited by Karo, Academic Press
s, 1968). Reaction formula A:
【化１７】
〔式中、Ｒ′とＲ″は炭素数１〜８の鎖状または環式の
アルキル基を表わす。Ｒ′とＲ″は同じであってもよい
し、異なってもよい。Ｘ、Ｙは前記した通りである。〕
以下は、この製造法を反応式に従って更に詳しく説明す
るものである。
（イ） 化合物（ＩＩ）→化合物（ＩＶ）式（ＩＩ）
で示されるニトリルはＲ′ＯＨ（アルコール）中、塩化
水素ガスまたはＲ″ＯＮａ（ナトリウムアルコキシド）
を作用させることにより、式（ＩＶ）に示されるイミデ
ートに導かれる。塩化水素ガスを作用させる場合、使用
し得るアルコール（Ｒ′ＯＨ）としては、鎖状および環
式アルコールのいずれでもよく、例えばメタノール、エ
タノール、ｎ‐プロパノール、イソプロパノール、ｎ‐
ブタノール、イソブタノール、ｔ‐ブタノール、シクロ
ペンタノール、シクロヘキサノール、ｎ‐オクタノール
等があげられる。アルコールの使用量は、式（ＩＩ）に
示されるニトリル１モルに対して少なくとも３０モル以
上、特に３０〜３００モル、が好ましい。塩化水素ガス
の量は、ニトリル１モルに対して少なくとも２０モル以
上、特に２０〜２００モルが好ましい。反応温度は−１
０〜１０℃が好ましく、−５〜５℃がより好ましい。上
記のような反応条件で、この反応は通常１５〜９５時間
で終了することができる。得られたイミデートは塩酸塩
であり、アルカリで処理することによりフリー体とする
ことができる。一方、Ｒ″ＯＮａを作用させる場合、使
用し得るアルコールの種類は、塩化水素ガスを作用させ
た場合と同じであり、その使用量は、ニトリル１モルに
対して好ましくは５〜５００モル、より好ましくは１０
〜５０モル、の範囲である。Ｒ″ＯＮａの量は触媒量で
あり、ニトリル１モルに対して好ましくは０．０１〜０
．５モルの範囲内、より好ましくは０．０２〜０．２モ
ルである。反応温度は０〜５０℃の範囲内が好ましく、
０℃〜室温がより好ましい。上記のような反応条件で、
この反応は通常１〜２４時間で終了することができる。
得られた式（ＩＶ）で示されるイミデートは、単離精製
することなく次の反応に供することができるが、単離精
製する場合の方法としては、蒸留法、シリカゲルを担体
としたカラムクロマトグラフィーなど有機合成化学の分
野で公知の精製法を用いることができる。
（ロ） 化合物（ＩＩＩ）→化合物（ＩＶ）式（ＩＩ
Ｉ）で示されるアミドは、硫酸ジメチルを作用させるこ
とにより式（ＩＶ）に示されるイミデートに導かれる。
この反応に用いられる硫酸ジメチルの量は、式（ＩＩＩ
）に示されるアミド１モルに対して少なくとも３モル以
上、特に３〜６モルが好ましい。反応温度は５０〜１５
０℃が好ましく、１００〜１０５℃がより好ましい。上
記のような反応条件で、この反応は通常２〜３時間で終
了することができる。得られたイミデートを単離精製す
る方法は、（イ）で述べたものと同様である。
（ハ） 化合物（ＩＶ）→化合物（Ｖ）式（ＩＶ）で
示されるイミデートは、緩衝液中、好ましくはリン酸緩
衝液中でシアナミド（ＮＨ２ＣＮ）を作用させることに
より、式（Ｖ）に示されるシアノイミデートへと変換さ
れる。シアナミドの使用量は、イミデート１モルに対し
て少なくとも１モル以上、特に２〜３モルが好ましい。
またこの反応は上記したように緩衝液（好ましくはリン
酸緩衝液）中で行なわれるが、溶媒の共存下でも行なう
ことができる。使用し得る溶媒としては、例えばアセト
ニリトル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン
等の有機溶媒があげられる。そのｐＨ範囲は好ましくは
５．０〜６．５の範囲内、より好ましくは５．２〜６．
２の範囲内が有利であり、また緩衝液の濃度は好ましく
は０．１〜４Ｍの範囲内、特に０．２〜３Ｍが適当であ
る。また充分な緩衝能を維持するために緩衝液の構成成
分、すなわちリン酸緩衝液の場合であれば、例えばＮａ
２ＨＰＯ４およびＮａＨ２ＰＯ４は、イミデート１モル
に対していずれも少なくとも１モル以上、好ましくは１
〜４モル、使用することが望ましい。反応温度は０〜５
０℃の範囲内が好ましく、室温付近が特に好ましい。こ
のような反応条件で式（ＩＶ）に示されるイミデートは
、通常６〜７０時間で式（Ｖ）に示されるシアノイミデ
ートへと変換される。このようにして得られた式（Ｖ）
に示されるシアノイミデートを必要に応じて単離精製す
る場合の方法としては、結晶化法、蒸留法、シリカゲル
を担体としたカラムクロマトグラフィーなど有機合成化
学の分野で公知の精製法を用いることができる。
（ニ） 化合物（Ｖ）→化合物（Ｉ）式（Ｖ）に示さ
れるシアノイミデートは、アミン化合物と反応させる事
により式（Ｉ）に示されるＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキ
シイミダミド誘導体を製造することができる。アミン化
合物の使用量は、式（Ｖ）に示されるシアノイミデート
１モルに対して少なくとも１モル以上、より好ましくは
１〜２．５モルの範囲内が適当である。
またこの反応は溶媒中で行なわれるのが普通であり、使
用し得る溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒
、または水があげられる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点
の範囲内で、特に室温付近が好ましい。上記のような反
応条件では、この反応は通常５分間〜６日間で終了でき
る。上記反応で得られた反応混合物より式（Ｉ）に示さ
れる化合物を単離精製する方法は、式（Ｖ）に示される
シアノイミデートの単離精製の項で述べたものと同様で
ある。本発明による式（Ｉ）に示される化合物の中で、
塩基性窒素を有する化合物については、それ自体公知の
方法に従ってその酸付加塩とすることができる。付加塩
とすることができる酸は前記した通りである。
〔ＩＩＩ 〕化合物の用途
本発明による化合物は、後記実験例に示されているよう
に血管拡張作用を有しており、血管拡張剤として有用で
ある。本発明による化合物を血管拡張剤として投与する
場合は、経口投与または非経口投与（筋肉内、皮下、静
脈内、経皮吸収）または舌下錠剤、座剤等にて投与する
ことができる。本発明化合物の投与量および投与方法は
、患者の状況、例えば体重、性別、感受性、投与時間、
併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化
することは言うまでもなく、また一定条件のもとにおけ
る適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医の適量
決定試験によって決定されなければならないが、通常、
成人１日当りの投与量は約０．１〜２００ｍｇ、好まし
くは０．５〜１００ｍｇ程度である。本発明化合物を医
薬として経口投与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤等の形態で投与され、非経口投与される場合は
、注射剤、懸濁剤等の形態で投与される。これらの製剤
を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安
定剤等の添加剤を添加することができる。賦形剤として
は、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、マンニト
ール、マルトース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケ
イ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤としては、例えばデ
ンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、アラビアゴム等が、崩壊剤としては、例えばデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等が、滑
沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タル
ク、硬化油等が、安定剤としては、例えば乳糖、マンニ
トール、マルトース、ポリソルベート類、マクロゴール
類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等、これらの目的
のために通常使用されるものがあげらる。これらの成分
を用いて通常の方法により錠剤、顆粒剤、カプセル剤、
注射剤等の剤型に製造することができる。embedded image [In the formula, R' and R'' represent a chain or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. R' and R'' may be the same or different. X and Y are as described above. ]
This production method will be explained in more detail below according to the reaction formula. (a) Compound (II) → Compound (IV) Formula (II)
The nitrile represented by is hydrogen chloride gas or R″ONa (sodium alkoxide) in R′OH (alcohol).
An imidate represented by the formula (IV) is obtained by acting on . When hydrogen chloride gas is applied, the alcohol (R'OH) that can be used may be either a chain or cyclic alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-
Examples include butanol, isobutanol, t-butanol, cyclopentanol, cyclohexanol, n-octanol, and the like. The amount of alcohol used is preferably at least 30 moles or more, particularly 30 to 300 moles, per mole of the nitrile represented by formula (II). The amount of hydrogen chloride gas is preferably at least 20 moles or more, particularly preferably 20 to 200 moles, per mole of nitrile. The reaction temperature is -1
The temperature is preferably 0 to 10°C, more preferably -5 to 5°C. Under the above reaction conditions, this reaction can usually be completed in 15 to 95 hours. The obtained imidate is a hydrochloride and can be converted into a free form by treatment with an alkali. On the other hand, when acting with R″ONa, the type of alcohol that can be used is the same as when acting with hydrogen chloride gas, and the amount used is preferably 5 to 500 mol, more preferably 5 to 500 mol per mol of nitrile. Preferably 10
~50 mol. The amount of R″ONa is a catalytic amount, preferably from 0.01 to 0 per mole of nitrile.
．． It is within the range of 5 mol, more preferably 0.02 to 0.2 mol. The reaction temperature is preferably within the range of 0 to 50°C,
0°C to room temperature is more preferred. Under the reaction conditions above,
This reaction can usually be completed in 1 to 24 hours. The obtained imidate represented by formula (IV) can be subjected to the next reaction without being isolated and purified, but methods for isolation and purification include distillation, column chromatography using silica gel as a carrier. Purification methods known in the field of organic synthetic chemistry, such as, can be used. (b) Compound (III)→Compound (IV) Formula (II
The amide represented by I) is converted into an imidate represented by formula (IV) by reacting with dimethyl sulfate. The amount of dimethyl sulfate used in this reaction is determined by the formula (III
) is preferably at least 3 mol or more, particularly preferably 3 to 6 mol, per 1 mol of the amide. The reaction temperature is 50-15
0°C is preferable, and 100 to 105°C is more preferable. Under the above reaction conditions, this reaction can usually be completed in 2 to 3 hours. The method for isolating and purifying the obtained imidate is the same as that described in (a). (c) Compound (IV) → Compound (V) The imidate represented by formula (IV) can be prepared by reacting with cyanamide (NH2CN) in a buffer, preferably a phosphate buffer. It is converted to cyanoimidate. The amount of cyanamide used is preferably at least 1 mol or more, particularly 2 to 3 mol, per 1 mol of imidate. Although this reaction is carried out in a buffer (preferably a phosphate buffer) as described above, it can also be carried out in the presence of a solvent. Examples of solvents that can be used include organic solvents such as acetonitrile, dichloromethane, chloroform, and dioxane. The pH range is preferably within the range of 5.0 to 6.5, more preferably 5.2 to 6.
2 and the concentration of the buffer is preferably in the range 0.1-4M, especially 0.2-3M. In addition, in order to maintain sufficient buffering capacity, the constituent components of the buffer solution, such as Na
2HPO4 and NaH2PO4 are each at least 1 mol or more, preferably 1 mol or more, per 1 mol of imidate.
~4 mol is preferably used. Reaction temperature is 0-5
The temperature is preferably within the range of 0°C, and particularly preferably near room temperature. Under such reaction conditions, the imidate represented by formula (IV) is usually converted into the cyanoimidate represented by formula (V) in 6 to 70 hours. Formula (V) thus obtained
To isolate and purify the cyanoimidate shown in , if necessary, use purification methods known in the field of organic synthetic chemistry, such as crystallization, distillation, and column chromatography using silica gel as a carrier. Can be done. (d) Compound (V) → Compound (I) The cyanoimidate represented by formula (V) can be converted into an N-cyano-N'-carboximidamide derivative represented by formula (I) by reacting with an amine compound. can be manufactured. The amount of the amine compound to be used is suitably at least 1 mol or more, more preferably within the range of 1 to 2.5 mol, per 1 mol of cyanoimidate represented by formula (V). This reaction is usually carried out in a solvent, and examples of solvents that can be used include alcohols such as methanol and ethanol, organic solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dioxane, and tetrahydrofuran, and water. It will be done. The reaction temperature is preferably within the range of 0° C. to the boiling point of the solvent, particularly around room temperature. Under the above reaction conditions, this reaction can usually be completed in 5 minutes to 6 days. The method for isolating and purifying the compound represented by formula (I) from the reaction mixture obtained in the above reaction is the same as that described in the section for isolating and purifying the cyanoimidate represented by formula (V). Among the compounds of formula (I) according to the invention:
Compounds having basic nitrogen can be converted into acid addition salts according to methods known per se. Acids that can be made into addition salts are as described above. [III] Uses of the compound The compound according to the present invention has a vasodilatory effect, as shown in the experimental examples below, and is useful as a vasodilator. When the compound according to the present invention is administered as a vasodilator, it can be administered orally or parenterally (intramuscularly, subcutaneously, intravenously, transdermally), or as a sublingual tablet, suppository, or the like. The dosage and administration method of the compound of the present invention are determined depending on the patient's situation, such as body weight, sex, sensitivity, administration time,
It goes without saying that this will vary depending on the concomitant drugs, the patient, and the severity of the disease, and the appropriate dosage and frequency of administration under certain conditions must be determined by a specialist's appropriate dosage determination test based on the above guidelines. But usually,
The daily dose for adults is about 0.1 to 200 mg, preferably about 0.5 to 100 mg. When the compound of the present invention is administered orally as a medicine, it is administered in the form of tablets, granules, powders, capsules, etc., and when administered parenterally, it is administered in the form of injections, suspensions, etc. To produce these formulations, additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, etc. can be added. Excipients include, for example, lactose, starch, crystalline cellulose, mannitol, maltose, calcium hydrogen phosphate, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, etc. Binders include, for example, starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, Examples of disintegrants include starch, carboxymethylcellulose calcium, etc. Lubricants include magnesium stearate, talc, hydrogenated oil, etc. Stabilizers include lactose, mannitol, etc. Maltose, polysorbates, macrogol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like are commonly used for these purposes. Using these ingredients, tablets, granules, capsules,
It can be manufactured into dosage forms such as injections.
【０００９】[0009]
【発明の効果】本発明によるカルボキシイミダミド誘導
体、すなわちＮ‐シアノ‐Ｎ′‐カルボキシイミダミド
誘導体は、優れた血管拡張作用を有している。本発明に
よるカルボキシイミダミド誘導体が、このように優れた
血管拡張作用を有しているという特性は当業者にとって
思いがけなかったことといえよう。INDUSTRIAL APPLICABILITY The carboximidamide derivative according to the present invention, that is, the N-cyano-N'-carboximidamide derivative, has an excellent vasodilation effect. The property that the carboximidamide derivative according to the present invention has such an excellent vasodilatory effect was unexpected for those skilled in the art.
【００１０】〔実験例〕[Experimental example]
【実施例】以下の実験例は、本発明を更に詳しく説明す
るためのものであり、これによって本発明はなんら限定
されるものではない。
＜薬理試験＞試験例：ラット大動脈標本に対する血管弛
緩作用
（１）試験法
摘出したラットの大動脈を用いる方法によって、本発明
化合物の生理活性を試験した。放血致死させた体重２５
０〜３５０ｇのウィスター系雄性ラットより速やかに胸
部大動脈を摘出し、幅３ｍｍの輪切り標本を作製した。
標本は９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の混合ガスを通気した３
７℃のクレブス‐リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ
）液を満たしたオルガンバス中に懸垂した。静止張力１
ｇを負荷して、標本の張力が安定した後、オルガンバス
内を４０ｍＭＫＣｌを含む等張の栄養液に交換し、標本
の張力を増加させた。ＫＣｌによる発生張力が一定とな
った後、試験化合物を累積的にオルガンバス内に添加し
、標本を弛緩させた。ＫＣｌによる張力を１００％とし
、弛緩反応をその抑制率として求め、ＩＣ５０値（ＫＣ
ｌによる張力を５０％抑制する濃度）は平均の用量‐作
用曲線からプロビット法により算出した。
（２）結果
本発明化合物のＩＣ５０値を第２表に示す。EXAMPLES The following experimental examples are intended to explain the present invention in more detail, and are not intended to limit the present invention in any way. <Pharmacological test> Test example: Vasorelaxation effect on rat aorta specimen (1) Test method The physiological activity of the compound of the present invention was tested by a method using excised rat aorta. Weight 25 that caused death due to exsanguination
The thoracic aorta was immediately removed from a male Wistar rat weighing 0 to 350 g, and sliced specimens with a width of 3 mm were prepared. The specimen was aerated with a gas mixture of 95% O2-5% CO2.
Krebs-Ringer at 7°C.
) Suspended in an organ bath filled with liquid. static tension 1
After the tension of the specimen was stabilized by loading G, the organ bath was replaced with an isotonic nutrient solution containing 40 mM KCl to increase the tension of the specimen. After the tension generated by KCl became constant, test compounds were added cumulatively into the organ bath to allow the specimen to relax. The tension due to KCl is set as 100%, the relaxation reaction is determined as its inhibition rate, and the IC50 value (KC
The concentration that suppresses the tension by 50%) was calculated by the probit method from the average dose-effect curve. (2) Results The IC50 values of the compounds of the present invention are shown in Table 2.
【表４】
実施例１
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシイ
ミダミドの製造
ａ） ３‐メチル‐２‐チオフェンカルボン酸（２０
ｇ、０．１４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１８．３８ｇ、０．
１８ｍｏｌ）を加えた。さらに氷水冷下、クロロ炭酸エ
チル（１８．２３ｇ、０．１７ｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（８０ｍｌ）に溶解して加え、室温で３時間攪拌
した。次に氷水冷下、２８％アンモニア水（４０ｍｌ、
０．６６ｍｏｌ）を加え、室温で４５分攪拌した。反応
後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１２００ｇ）
に供し、クロロホルム：メタノール（５０：１）にて溶
出した。溶出区分は減圧濃縮することにより、３‐メチ
ル‐２‐チオフェンカルボキシアミドの粗生成物（１０
．２２ｇ）を淡黄色結晶として得た。続いて四塩化チタ
ン（２７．３ｇ、０．１４ｍｏｌ）を四塩化炭素（５０
ｍｌ）に溶解し、０〜１０℃でテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）に加えた。さらに上記結晶をテトラヒドロフ
ラン（１３０ｍｌ）に溶解し、０〜１０℃で加えた。次
にトリエチルアミン（２９．０９ｇ、０．２９ｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解して０〜１０
℃で加え、室温で６５時間攪拌した。反応後、反応液に
氷水冷下、水（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、水層
を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）にて抽出した。酢酸
エチル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮することにより、
３‐メチル‐２‐シアノチオフェンの粗生成物（５．２
５ｇ）を黄色シラップとして得た。
続いてこのシラップに氷水冷下、塩化水素ガス（２６．
８９ｇ、０．７４ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に
飽和させて加え、０℃で１７時間攪拌した。反応後、反
応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×３回）にて抽出し
た。ジエチルエーテル層は無水硫酸ナトリウムで脱水後
、減圧濃縮することにより、メチル＝２‐（３‐メチル
チオフェン）カルボキシイミデートの粗生成物（４．９
４ｇ）を黄色シラップとして得た。続いてこのシラップ
をシアナミド（２．６７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）及びＮ
ａ２ＨＰＯ４（４．５２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）とＮａ
Ｈ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１９．８７ｇ、１２７ｍｍｏｌ
）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、２１０ｍｌ）に加え
、室温で１８時間攪拌した。反応後、反応液をジクロロ
メタン（１００ｍｌ×３回）にて抽出し、ジクロロメタ
ン層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、１２５ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エチル
（４：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮すること
により、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフ
ェン）カルボキシイミデート（１．５５ｇ、８．６１ｍ
ｍｏｌ、収率６％）を無色結晶として得た。ｂ） ２
‐（２‐クロロフェニル）エチルアミン（０．２６ｇ、
１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し
、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフェン）
カルボキシイミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）
を加え、室温で６４時間攪拌した。反応後、反応液を減
圧濃縮し、残渣をメタノール／ジエチルエーテルより結
晶化して表題の化合物（０．３８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ
、収率７５％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質
融点：１３４．５〜１３５℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２２００、
１５８０、１５６０、１４３０、７４０。核磁気共鳴ス
ペクトル（１００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐ
ｍ）７．５〜７．０（５Ｈ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７５
（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
、２．３４（３Ｈ，ｓ）。
質量分析：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋ ）実施例２
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐
（３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製造
２‐フェニルエチルアミン（０．２ｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、メチル＝
Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシ
イミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１６．５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮
し、残渣をジエチルエーテルより結晶化して表題の化合
物（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率８２％）を無
色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐（３
‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化学
的性質
融点：１２９．５〜１３０℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５６０、１４７０、７３５。核磁気共鳴スペクトル（
１００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．５
〜７．０（６Ｈ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈ
ｚ）、６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７３（２Ｈ，ｍ
）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．３０
（３Ｈ，ｓ）。
質量分析：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋ ）[Table 4] Example 1 N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)
Production of ethyl]-2-(3-methylthiophene)carboximidamide a) 3-methyl-2-thiophenecarboxylic acid (20
g, 0.14 mol) in tetrahydrofuran (200 m
1) and triethylamine (18.38 g, 0.1 g).
18 mol) was added. Further, under ice-water cooling, ethyl chlorocarbonate (18.23 g, 0.17 mol) dissolved in tetrahydrofuran (80 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, under ice water cooling, 28% ammonia water (40 ml,
0.66 mol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 1200 g).
and eluted with chloroform:methanol (50:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product of 3-methyl-2-thiophenecarboxamide (10
．． 22g) was obtained as pale yellow crystals. Subsequently, titanium tetrachloride (27.3 g, 0.14 mol) was added to carbon tetrachloride (50
ml) and diluted with tetrahydrofuran (1 ml) at 0-10°C.
00ml). Further, the above crystals were dissolved in tetrahydrofuran (130 ml) and added at 0 to 10°C. Then triethylamine (29.09g, 0.29mol)
was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) to give a concentration of 0 to 10
C. and stirred at room temperature for 65 hours. After the reaction, water (100 ml) was added to the reaction solution under ice-water cooling, and the mixture was concentrated under reduced pressure, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dehydrated with anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
Crude product of 3-methyl-2-cyanothiophene (5.2
5 g) was obtained as a yellow syrup. Next, hydrogen chloride gas (26.
89 g, 0.74 mol) was added to methanol (50 ml) to saturation, and the mixture was stirred at 0° C. for 17 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the mixture was extracted with diethyl ether (100 ml x 3). The diethyl ether layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of methyl 2-(3-methylthiophene)carboximidate (4.9
4 g) was obtained as a yellow syrup. This syrup was then treated with cyanamide (2.67 g, 63.7 mmol) and N
a2HPO4 (4.52g, 31.8mmol) and Na
H2PO4・2H2O (19.87g, 127mmol
) and stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction, the reaction solution was extracted with dichloromethane (100 ml x 3), and the dichloromethane layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 125 g) and eluted with hexane:ethyl acetate (4:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain methyl N-cyano-2-(3-methylthiophene)carboximidate (1.55 g, 8.61 m
mol, yield 6%) was obtained as colorless crystals. b) 2
-(2-chlorophenyl)ethylamine (0.26g,
1.67 mmol) was dissolved in methanol (50 ml) to obtain methyl=N-cyano-2-(3-methylthiophene).
Carboximidate (0.3g, 1.67mmol)
was added and stirred at room temperature for 64 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol/diethyl ether to obtain the title compound (0.38 g, 1.25 mmol
, yield 75%) was obtained as colorless crystals. Physicochemical properties of N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2-(3-methylthiophene)carboximidamide Melting point: 134.5-135℃ Infrared absorption spectrum (cm-1 , KBr): 2200,
1580, 1560, 1430, 740. Nuclear magnetic resonance spectrum (100 MHz, in CDCl3): δ (pp
m) 7.5-7.0 (5H), 6.89 (1H, d, J
=5.3Hz), 6.13 (1H, brs), 3.75
(2H, m), 3.10 (2H, t, J=6.7Hz)
, 2.34 (3H, s). Mass spectrometry: m/z 303 (M+) Example 2 N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-
Production of (3-methylthiophene)carboximidamide 2-phenylethylamine (0.2g, 1.67m
mol) in methanol (50 ml), methyl =
N-cyano-2-(3-methylthiophene)carboximidate (0.3 g, 1.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 16.5 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to obtain the title compound (0.37 g, 1.38 mmol, yield 82%) as colorless crystals. N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-(3
-Methylthiophene) Physicochemical properties of carboxyimidamide Melting point: 129.5-130°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2180,
1560, 1470, 735. Nuclear magnetic resonance spectrum (
100MHz, in CDCl3): δ (ppm) 7.5
~7.0 (6H), 6.88 (1H, d, J = 5.3H
z), 6.06 (1H, brs), 3.73 (2H, m
), 2.95 (2H, t, J=6.7Hz), 2.30
(3H, s). Mass spectrometry: m/z 269 (M+)
【００１１】実
施例３
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２
‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製
造 ２‐ニトロキシエチルアミン・Ｐ‐トルエンスル
ホン酸塩（０．９２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．
１８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチル＝
Ｎ‐シアノ‐２‐（３‐メチルチオフェン）カルボキシ
イミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残
渣をクロロホルム（４０ｍｌ×３回）にて抽出した。ク
ロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワ
コーゲルＣ−２００、１４ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸
エチル（３：２）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮後
、ジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物（０．
２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色結晶と
して得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐（
３‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化
学的性質
融点：１１４．５〜１１５℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１６３０、１５７０、１５５０、１２８０。核磁気共鳴
スペクトル（１００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐ
ｐｍ）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．
８０（２Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）。質量分析：
ｍ／ｚ ２５５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ）Example 3 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2
-Preparation of (3-methylthiophene)carboximidamide 2-nitroxyethylamine P-toluenesulfonate (0.92 g, 3.34 mmol) was dissolved in methanol (30 ml), and sodium methoxide (0.92 g, 3.34 mmol) was dissolved in methanol (30 ml).
18g, 3.34mmol) was added. Furthermore, methyl =
N-cyano-2-(3-methylthiophene)carboximidate (0.3 g, 1.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform (40 ml x 3). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 14 g) and eluted with hexane:ethyl acetate (3:2). The eluted fraction was concentrated under reduced pressure and crystallized from diethyl ether to give the title compound (0.
23 g, 0.91 mmol, yield 54%) was obtained as colorless crystals. N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-(
Physicochemical properties of 3-methylthiophene)carboximidamide Melting point: 114.5-115°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2180,
1630, 1570, 1550, 1280. Nuclear magnetic resonance spectrum (100 MHz, in CDCl3): δ(p
pm) 7.40 (1H, d, J=5.0Hz), 6.9
3 (1H, d, J = 5.0Hz), 6.72 (1H, b
rs), 4.67 (2H, t, J=5.3Hz), 3.
80 (2H, m), 2.37 (3H, s). Mass spectrometry:
m/z 255 ([M+H]+)
【００１２】実施例４
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイ
ミダミドの製造
ａ） ５‐メチル‐２‐チオフェンカルボン酸（５ｇ
、３５．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ
）に溶解し、トリエチルアミン（４．６５ｇ、４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。さらに氷水冷下、クロロ炭酸エチル（
４．５６ｇ、４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）に溶解して加え、室温で４時間攪拌した。次に
氷水冷下、アンモニアガスを１時間吹込んだ。反応後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲルＣ−２００、３７０ｇ）に供し
、クロロホルム：メタノール（５０：１）にて溶出した
。溶出区分は減圧濃縮することにより、５‐メチル‐２
‐チオフェンカルボキシアミドの粗生成物（２ｇ）を淡
黄色結晶として得た。続いてこの結晶に硫酸ジメチル（
５．３６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００〜１０
５℃で２時間攪拌した。反応後、反応液をジエチルエー
テル（１００ｍｌ）で洗浄し、３０％炭酸ナトリウム水
溶液を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ×３回）にて
抽出した。ジエチルエーテル層は無水硫酸ナトリウムで
脱水後、減圧濃縮することにより、メチル＝２‐（５‐
メチルチオフェン）カルボキシイミデートの粗生成物（
２．２４ｇ）を淡黄色シラップとして得た。続いてこの
シラップをシアナミド（１．２１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ
）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．０４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ
）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（８．９９ｇ、５７．６
ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、１００ｍｌ
）に加え、室温で４０時間攪拌した。反応後、反応液を
ジクロロメタン（５０ｍｌ×３回）にて抽出し、ジクロ
ロメタン層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルＣ−２００、６０ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エ
チル（４：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮する
ことにより、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐メチルチ
オフェン）カルボキシイミデート（１．０５ｇ、５．８
３ｍｍｏｌ、収率１７％）を無色結晶として得た。ｂ）
２‐（２‐クロロフェニル）エチルアミン（０．２
６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に
溶解し、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐メチルチオフ
ェン）カルボキシイミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルより結晶化し
て表題の化合物（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７
９％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質
融点：１２７〜１２７．５℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５７０、１５６０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．７１（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５〜７．０（４Ｈ）、６
．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ
，ｂｒｓ）、３．７３（２Ｈ，ｍ）、３．１０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）。
質量分析：ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋ ）Example 4 N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)
Production of ethyl]-2-(5-methylthiophene)carboximidamide a) 5-methyl-2-thiophenecarboxylic acid (5 g
, 35.2 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml
) and triethylamine (4.65 g, 46 mm
ol) was added. Furthermore, under ice water cooling, ethyl chlorocarbonate (
4.56 g, 42 mmol) in tetrahydrofuran (2
0 ml) and stirred at room temperature for 4 hours. Next, ammonia gas was blown in for 1 hour while cooling with ice water. After the reaction,
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 370 g) and eluted with chloroform:methanol (50:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain 5-methyl-2
-A crude product (2 g) of thiophenecarboxamide was obtained as pale yellow crystals. Next, dimethyl sulfate (
5.36g, 42.5mmol) and 100-10
The mixture was stirred at 5°C for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was washed with diethyl ether (100 ml), a 30% aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with diethyl ether (40 ml x 3). The diethyl ether layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain methyl=2-(5-
Methylthiophene) carboxyimidate crude product (
2.24 g) was obtained as pale yellow syrup. Subsequently, this syrup was mixed with cyanamide (1.21 g, 28.8 mmol
) and Na2HPO4 (2.04g, 14.4mmol
) and NaH2PO4・2H2O (8.99g, 57.6
phosphate buffer (pH 5.4, 100 ml) with
) and stirred at room temperature for 40 hours. After the reaction, the reaction solution was extracted with dichloromethane (50 ml x 3), and the dichloromethane layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 60 g) and eluted with hexane:ethyl acetate (4:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain methyl N-cyano-2-(5-methylthiophene)carboximidate (1.05 g, 5.8
3 mmol, yield 17%) was obtained as colorless crystals. b)
2-(2-chlorophenyl)ethylamine (0.2
6 g, 1.67 mmol) was dissolved in methanol (50 ml) and methyl N-cyano-2-(5-methylthiophene)carboximidate (0.3 g, 1.67 mmol) was dissolved in methanol (50 ml).
ol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (0.4 g, 1.32 mmol, yield 7
9%) was obtained as colorless crystals. Physicochemical properties of N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2-(5-methylthiophene)carboximidamide Melting point: 127-127.5℃ Infrared absorption spectrum (cm-1 , KBr): 2180,
1570, 1560. Nuclear magnetic resonance spectrum (100M
Hz, in CDCl3): δ (ppm) 7.71 (1H
, d, J=3.8Hz), 7.5-7.0 (4H), 6
．． 78 (1H, d, J = 3.8Hz), 6.37 (1H
, brs), 3.73 (2H, m), 3.10 (2H,
t, J = 6.7Hz), 2.51 (3H, s). Mass spectrometry: m/z 303 (M+)
【００１３】実
施例５
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐
（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製造
２‐フェニルエチルアミン（０．２ｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、メチル＝
Ｎ‐シアノ‐２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシ
イミデート（０．３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室
温で６６時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、
残渣をジエチルエーテルより結晶化して表題の化合物（
０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色結晶
として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐２‐（５
‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化学
的性質
融点：９７〜９７．５℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５８０、１５５０、１４７０。核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．
６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５〜７．０（
５Ｈ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、６．
２４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７１（２Ｈ，ｍ）、２．９
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ，ｓ
）。質量分析：ｍ／ｚ ２６９（Ｍ＋ ）Example 5 N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-
Production of (5-methylthiophene)carboximidamide 2-phenylethylamine (0.2g, 1.67m
mol) in methanol (20 ml), methyl =
N-cyano-2-(5-methylthiophene)carboximidate (0.3 g, 1.67 mmol) was added and stirred at room temperature for 66 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure,
The residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (
0.35 g, 1.3 mmol, yield 78%) was obtained as colorless crystals. N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-2-(5
-Methylthiophene) Physicochemical properties of carboxyimidamide Melting point: 97-97.5°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2180,
1580, 1550, 1470. Nuclear magnetic resonance spectrum (100 MHz, in CDCl3): δ (ppm) 7.
69 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.5-7.0 (
5H), 6.77 (1H, d, J=3.8Hz), 6.
24 (1H, brs), 3.71 (2H, m), 2.9
4 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.50 (3H, s
). Mass spectrometry: m/z 269 (M+)
【００１４】実施例６
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２
‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの製
造 ２‐ニトロキシエチルアミン・Ｐ‐トルエンスル
ホン酸塩（１．３９ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．２７ｇ
、５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シアノ‐
２‐（５‐メチルチオフェン）カルボキシイミデート（
０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６５時間
攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロ
ホルム（４０ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム
層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、２３ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エチル（３
：２）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮後、ジエチル
エーテルより結晶化して表題の化合物（０．２７ｇ、１
．０６ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐（
５‐メチルチオフェン）カルボキシイミダミドの物理化
学的性質
融点：９１．５〜９２℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１６２０、１５６５、１２８０。核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，
ｂｒｓ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、４
．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ
，ｍ）、２．５３（３Ｈ，ｓ）。
質量分析：ｍ／ｚ ２５４（Ｍ＋ ）Example 6 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2
-Production of (5-methylthiophene)carboximidamide 2-nitroxyethylamine P-toluenesulfonate (1.39 g, 5 mmol) was dissolved in methanol (5 mmol).
0 ml) and sodium methoxide (0.27 g
, 5 mmol) was added. Furthermore, methyl=N-cyano-
2-(5-methylthiophene)carboximidate (
0.45 g, 2.5 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 65 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform (40 ml x 3). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C
-200, 23g), hexane:ethyl acetate (3
:2) was eluted. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure and then crystallized from diethyl ether to give the title compound (0.27 g, 1
．． 06 mmol, yield 43%) was obtained as colorless crystals. N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-(
Physicochemical properties of 5-methylthiophene)carboximidamide Melting point: 91.5-92°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2170,
1620, 1565, 1280. Nuclear magnetic resonance spectrum (100 MHz, in CDCl3): δ (ppm) 7.
78 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.11 (1H,
brs), 6.81 (1H, d, J=3.8Hz), 4
．． 68 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.81 (2H
, m), 2.53 (3H, s). Mass spectrometry: m/z 254 (M+)
【００１５】実
施例７
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐（６‐クロロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン
）カルボキシイミダミドの製造
ａ） ６‐クロロ‐３‐シアノ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピ
ラン（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に氷水冷下、塩化
水素ガスをメタノール（３５ｍｌ）に飽和させて加え、
０℃で１７．５時間攪拌した。反応後、反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム（１５０
ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム層は飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、
減圧濃縮することにより、メチル＝３‐（６‐クロロ‐
２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミデート（０．
５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色結晶とし
て得た。続いてこの結晶をアセトニトリル（２５ｍｌ）
に溶解し、シアナミド（０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）
及びＮａ２ＨＰＯ４（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と
ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．３７ｇ、８．８ｍｍｏ
ｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、１０ｍｌ）に加え
、室温で２１．５時間攪拌した。反応後、反応液を氷水
（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１５０ｍｌ×３
回）にて抽出した。クロロホルム層は飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮
することにより、メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６‐クロ
ロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミデート（
０．５２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色結
晶として得た。ｂ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（６
‐クロロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カルボキシイミデ
ート（０．５２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（
４０ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ルアミン（０．７２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１０分攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣
をジエチルエーテル／ヘキサンより結晶化して表題の化
合物（０．４７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率６０％）を
淡黄色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐３‐（６‐クロロ‐２Ｈ‐１‐ベンゾピラン）カ
ルボキシイミダミドの物理化学的性質
融点：１７３〜１７４℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１５８０、１５５０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ 、（ＣＤ３）２ＳＯ中）：δ（ｐｐｍ）９．２０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．５〜７．２（６Ｈ）、７．０６
（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）
、４．９３（２Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｍ）、２．
９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
質量分析：ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋ ）Example 7 N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)
Production of ethyl]-3-(6-chloro-2H-1-benzopyran)carboximidamide a) Add 6-chloro-3-cyano-2H-1-benzopyran (0.5 g, 2.61 mmol) under ice water cooling. Add saturated hydrogen chloride gas to methanol (35 ml),
Stirred at 0°C for 17.5 hours. After the reaction, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and chloroform (150
ml×3 times). The chloroform layer is saturated Na
After washing with Cl aqueous solution and dehydrating with anhydrous magnesium sulfate,
By concentrating under reduced pressure, methyl=3-(6-chloro-
2H-1-benzopyran)carboximidate (0.
5 g, 2.24 mmol, yield 86%) was obtained as yellow crystals. Next, the crystals were dissolved in acetonitrile (25 ml).
cyanamide (0.18 g, 4.4 mmol) dissolved in
and Na2HPO4 (0.31 g, 2.2 mmol) and NaH2PO4.2H2O (1.37 g, 8.8 mmol)
The mixture was added to a phosphate buffer solution (pH 5.4, 10 ml) with 1) and stirred at room temperature for 21.5 hours. After the reaction, the reaction solution was poured into ice water (200 ml), and chloroform (150 ml x 3
extraction). The chloroform layer was washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain methyl N-cyano-3-(6-chloro-2H-1-benzopyran)carboximidate (
0.52 g, 2.09 mmol, yield 93%) was obtained as yellow crystals. b) Methyl=N-cyano-3-(6
-chloro-2H-1-benzopyran)carboximidate (0.52 g, 2.09 mmol) in methanol (
40 ml), 2-(2-chlorophenyl)ethylamine (0.72 g, 4.6 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether/hexane to obtain the title compound (0.47 g, 1.26 mmol, yield 60%) as pale yellow crystals. Physicochemical properties of N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-3-(6-chloro-2H-1-benzopyran)carboximidamide Melting point: 173-174℃ Infrared absorption spectrum ( cm-1, KBr): 2170,
1580, 1550. Nuclear magnetic resonance spectrum (100M
Hz, (CD3) in SO): δ (ppm) 9.20
(1H, brs), 7.5-7.2 (6H), 7.06
(1H, s), 6.93 (1H, d, J=7.7Hz)
, 4.93 (2H, s), 3.56 (2H, m), 2.
99 (2H, t, J=6.7Hz). Mass spectrometry: m/z 372 (M+)
【００１６】実
施例８
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐（５‐メトキシ‐１‐メチルインドール
）カルボキシイミダミドの製造
ａ） ３‐シアノ‐５‐メトキシインドール（２．７
７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）に溶解し、０〜１０℃で６０％水素化ナトリウム
（０．７７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及びよう化メチル（
２．７４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分
攪拌した。反応後、反応液にメタノール（８ｍｌ）及び
水（８ｍｌ）を加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
（１６０ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム層は
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮し
た。残渣をジエチルエーテル／ヘキサンより結晶化して
３‐シアノ‐５‐メトキシ‐１‐メチルインドール（２
．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色結晶とし
て得た。続いてこの結晶に氷水冷下、塩化水素ガスをメ
タノール（５０ｍｌ）に飽和させて加え、０℃で９５時
間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をクロ
ロホルム（１５０ｍｌ×３回）にて抽出した。クロロホ
ルム層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮する
ことにより、メチル＝３‐（５‐メトキシ‐１‐メチル
インドール）カルボキシイミデートの粗生成物を淡黄色
結晶として得た。続いてこの結晶をアセトニトリル（３
０ｍｌ）に溶解し、シアナミド（１．２５ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）
とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（９．３ｇ、６０ｍｍｏｌ
）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、１００ｍｌ）を加え
、室温で７０時間攪拌した。反応後、反応液をクロロホ
ルム（１５０ｍｌ×３回）にて抽出し、クロロホルム層
は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−
２００、７０ｇ）に供し、ヘキサン：ジエチルエーテル
（１：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮すること
により、メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（５‐メトキシ‐１
‐メチルインドール）カルボキシイミデートの粗生成物
（２．１９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
ｂ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（５‐メトキシ‐１
‐メチルインドール）カルボキシイミデートの粗生成物
（０．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及びクロロホル
ム（５ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐クロロフェニル）エ
チルアミン（０．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、
室温で７２時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコー
ゲルＣ−２００、１５ｇ）に供し、クロロホルムにて溶
出した。
溶出区分は減圧濃縮することにより、表題の化合物（０
．０５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４％）を無色結晶と
して得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐３‐（５‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カ
ルボキシイミダミドの物理化学的性質
融点：１７１〜１７２℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１６０、
１５４０。核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 、Ｃ
ＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．１３（１Ｈ，ｓ）、７
．４〜７．１（５Ｈ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、３
．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ
，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
質量分析：ｍ／ｚ ３６７（〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ）実施例
９
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐３‐
（５‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カルボキシイ
ミダミドの製造
メチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（５‐メトキシ‐１‐メ
チルインドール）カルボキシイミデートの粗生成物（０
．５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）及びクロロホルム（
５ｍｌ）に溶解し、２‐フェニルエチルアミン（０．２
５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間攪拌
した。
反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１５ｇ）
に供し、クロロホルムにて溶出した。溶出区分は減圧濃
縮することにより、表題の化合物（０．０４ｇ、０．１
２ｍｍｏｌ、収率４％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐フェニルエチル）‐３‐（５
‐メトキシ‐１‐メチルインドール）カルボキシイミダ
ミドの物理化学的性質
融点：１７３〜１７４℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１５４０。核磁気共鳴スペクトル（１００ＭＨｚ 、Ｃ
ＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．１５（１Ｈ，ｓ）、７
．４〜７．１（６Ｈ）、７．０〜６．７（２Ｈ）、３．
９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，
ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）。
質量分析：ｍ／ｚ ３３３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ）Example 8 N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)
Preparation of ethyl]-3-(5-methoxy-1-methylindole)carboximidamide a) 3-cyano-5-methoxyindole (2.7
7 g, 16.1 mmol) in tetrahydrofuran (50
ml) and 60% sodium hydride (0.77 g, 19.3 mmol) and methyl iodide (
2.74 g, 19.3 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the reaction, methanol (8 ml) and water (8 ml) were added to the reaction solution and concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform (160 ml x 3). The chloroform layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from diethyl ether/hexane to give 3-cyano-5-methoxy-1-methylindole (2
．． 78 g, 15 mmol, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Subsequently, hydrogen chloride gas saturated with methanol (50 ml) was added to the crystals under ice-water cooling, and the mixture was stirred at 0° C. for 95 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform (150 ml x 3). The chloroform layer is a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200ml)
The crude product of methyl 3-(5-methoxy-1-methylindole)carboximidate was obtained as pale yellow crystals by washing with water, dehydrating with anhydrous sodium sulfate, and concentrating under reduced pressure. Next, the crystals were dissolved in acetonitrile (3
0 ml) and cyanamide (1.25 g, 30 mm
ol) and Na2HPO4 (2.2 g, 15 mmol)
and NaH2PO4・2H2O (9.3 g, 60 mmol
) was added thereto (pH 5.4, 100 ml) and stirred at room temperature for 70 hours. After the reaction, the reaction solution was extracted with chloroform (150 ml x 3), and the chloroform layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-
200, 70 g) and eluted with hexane:diethyl ether (1:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain methyl=N-cyano-3-(5-methoxy-1
-Methylindole)carboximidate crude product (2.19 g) was obtained as pale yellow crystals. b) Methyl=N-cyano-3-(5-methoxy-1
-Methylindole)carboximidate crude product (0.5 g) was dissolved in methanol (10 ml) and chloroform (5 ml), 2-(2-chlorophenyl)ethylamine (0.32 g, 2.05 mmol) was added,
Stirred at room temperature for 72 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 15 g) and eluted with chloroform. The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0
．． 05 g, 0.14 mmol, yield 4%) was obtained as colorless crystals. Physicochemical properties of N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-3-(5-methoxy-1-methylindole)carboximidamide Melting point: 171-172℃ Infrared absorption spectrum (cm -1, KBr): 2160,
1540. Nuclear magnetic resonance spectrum (100MHz, C
in DCl3): δ (ppm) 8.13 (1H, s), 7
．． 4-7.1 (5H), 6.98 (1H, d, J=2.
8Hz), 6.77 (1H, d, J=2.8Hz), 3
．． 90 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.81 (3H
, s), 3.70 (3H, s), 3.02 (2H, t,
J=6.6Hz). Mass spectrometry: m/z 367 ([M+H]+) Example 9 N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-
Production of (5-methoxy-1-methylindole)carboximidamide Crude product of methyl N-cyano-3-(5-methoxy-1-methylindole)carboximidate (0
．． 5g) in methanol (10ml) and chloroform (
5 ml) and 2-phenylethylamine (0.2
5 g, 2.07 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 15 g).
and eluted with chloroform. The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.04 g, 0.1
2 mmol, yield 4%) was obtained as colorless crystals. N-cyano-N'-(2-phenylethyl)-3-(5
-Methoxy-1-methylindole) Physicochemical properties of carboxyimidamide Melting point: 173-174°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2170,
1540. Nuclear magnetic resonance spectrum (100MHz, C
in DCl3): δ (ppm) 8.15 (1H, s), 7
．． 4-7.1 (6H), 7.0-6.7 (2H), 3.
90 (2H, t, J=6.7Hz), 3.82 (3H,
s), 3.70 (3H, s), 3.05 (2H, t, J
= 6.7Hz). Mass spectrometry: m/z 333 ([M+H]+)
【００
１７】実施例１０
Ｎ‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐Ｎ′
‐シアノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルアミジンの
製造
ａ） ２‐チオフェンアクリル酸（５ｇ、３２．４ｍ
ｍｏｌ）に塩化チオニル（１１．４６ｇ、９６．３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。さらに氷水
冷下、２８％アンモニア水（１０ｍｌ、０．１６ｍｏｌ
）を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、反応液に飽
和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム（１００ｍ
ｌ×３回）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮することにより、２‐チオ
フェンアクリルアミド（３．０３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ
、収率６１％）を淡黄色結晶として得た。続いてこの結
晶（１．５ｇ）に硫酸ジメチル（７．７１ｇ、６１．２
ｍｍｏｌ）を加え、１００〜１０５℃で３時間攪拌した
。反応後、反応液に３０％炭酸ナトリウム水溶液を加え
、クロロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出した。クロ
ロホルム層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮
することにより、メチル＝３‐（２‐チエニル）プロペ
ニルイミデートの粗生成物（２．２ｇ）を褐色シラップ
として得た。続いてこのシラップをジクロロメタン（１
０ｍｌ）にて溶解し、シアナミド（１．６６ｇ、３９．
６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（１．８７ｇ、１３．
２ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（４．１２ｇ
、２６．４ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、
２０ｍｌ）に加え、室温で一晩攪拌した。反応後、反応
液をクロロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出した。ク
ロロホルム層は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、
１５０ｇ）に供し、ヘキサン：アセトン（１０：１）に
て溶出した。溶出区分は減圧濃縮することにより、メチ
ル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルイミ
デート（１．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率５８％）を
淡黄色結晶として得た。ｂ） メチル＝Ｎ‐シアノ‐
３‐（２‐チエニル）プロペニルイミデート（０．２ｇ
、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、２‐（２‐クロロフェニル）エチルアミン（０．１
６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪
拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルより結晶化して表題の化合物（０．２８ｇ、０
．８９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチル〕‐Ｎ′‐シ
アノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルアミジンの物理
化学的性質
融点：１５９〜１６２℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１７０、
１６３０、１５８０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．６〜７．０
（８Ｈ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、
６．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
。
質量分析：ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋ ）00
17] Example 10 N-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-N'
-Production of cyano-3-(2-thienyl)propenylamidine a) 2-thiophene acrylic acid (5g, 32.4m
mol) to thionyl chloride (11.46 g, 96.3 mm
ol) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours. Furthermore, under ice water cooling, 28% ammonia water (10 ml, 0.16 mol)
) and stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, saturated potassium carbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and chloroform (100 m
1 x 3 times). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2-thiophene acrylamide (3.03 g, 19.8 mmol).
, yield 61%) as pale yellow crystals. Next, dimethyl sulfate (7.71 g, 61.2 g) was added to this crystal (1.5 g).
mmol) and stirred at 100-105°C for 3 hours. After the reaction, a 30% aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml x 2). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.2 g) of methyl 3-(2-thienyl)propenylimidate as brown syrup. Next, this syrup was dichloromethane (1
cyanamide (1.66 g, 39.0 ml).
6 mmol) and Na2HPO4 (1.87 g, 13.
2 mmol) and NaH2PO4・2H2O (4.12 g
, 26.4 mmol) in phosphate buffer (pH 6.0,
20 ml) and stirred overnight at room temperature. After the reaction, the reaction solution was extracted with chloroform (50 ml x 2). The chloroform layer was washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200,
150 g) and eluted with hexane:acetone (10:1). The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to obtain methyl N-cyano-3-(2-thienyl)propenylimidate (1.1 g, 5.73 mmol, yield 58%) as pale yellow crystals. b) Methyl=N-cyano-
3-(2-thienyl)propenylimidate (0.2g
, 1.04 mmol) was dissolved in methanol (10 ml), and 2-(2-chlorophenyl)ethylamine (0.1
6 g, 1.04 mmol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (0.28 g,
．． 89 mmol, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Physicochemical properties of N-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-N'-cyano-3-(2-thienyl)propenylamidine Melting point: 159-162°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2170,
1630, 1580. Nuclear magnetic resonance spectrum (100M
Hz, in CDCl3): δ (ppm) 7.6-7.0
(8H), 6.63 (1H, d, J=16.1Hz),
6.15 (1H, brs), 3.70 (2H, q, J=
6.7Hz), 3.09 (2H, t, J=6.7Hz)
. Mass spectrometry: m/z 315 (M+)
【００１８】実
施例１１
Ｎ‐（２‐フェニルエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐
（２‐チエニル）プロペニルアミジンの製造 メチル
＝Ｎ‐シアノ‐３‐（２‐チエニル）プロペニルイミデ
ート（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をメタノール（１
０ｍｌ）に溶解し、２‐フェニルエチルアミン（０．１
３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌し
た。反応後、反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエー
テルより結晶化して表題の化合物（０．２５ｇ、０．８
９ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐（２‐フェニルエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐（２
‐チエニル）プロペニルアミジンの物理化学的性質
融点：１６４〜１６５℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１５８０、１５４０。核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍ
Ｈｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．６〜７．０
（９Ｈ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、
５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
。
質量分析：ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋ ）Example 11 N-(2-phenylethyl)-N'-cyano-3-
Production of (2-thienyl)propenylamidine Methyl N-cyano-3-(2-thienyl)propenylimidate (0.2 g, 1.04 mmol) was mixed with methanol (1
0 ml) and 2-phenylethylamine (0.1
3 g, 1.04 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from diethyl ether to give the title compound (0.25 g, 0.8
9 mmol, yield 86%) was obtained as colorless crystals. N-(2-phenylethyl)-N'-cyano-3-(2
Physicochemical properties of -thienyl)propenylamidine
Melting point: 164-165°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2180,
1580, 1540. Nuclear magnetic resonance spectrum (100M
Hz, in CDCl3): δ (ppm) 7.6-7.0
(9H), 6.59 (1H, d, J=16.4Hz),
5.82 (1H, brs), 3.69 (2H, q, J=
7.1Hz), 2.93 (2H, t, J=7.1Hz)
. Mass spectrometry: m/z 281 (M+)
【００１９】実
施例１２
Ｎ‐（２‐ニトロキシエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３
‐（２‐チエニル）プロペニルアミジンの製造 ２‐
ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（０．３７ｇ、２．６
ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、氷水冷
下、ナトリウムメトキシド（０．１２ｇ、２．２８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シアノ‐３‐（２
‐チエニル）プロペニルイミデート（０．２ｇ、１．０
４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６日間攪拌した。反応後、
反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ×
２回）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１４ｇ）
に供し、ヘキサン：アセトン（５：１）にて溶出した。
溶出区分は減圧濃縮することにより、表題の化合物（０
．０３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１１％）を淡黄色結
晶として得た。
Ｎ‐（２‐ニトロキシエチル）‐Ｎ′‐シアノ‐３‐（
２‐チエニル）プロペニルアミジンの物理化学的性質
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＣＨＣｌ３）：２１
６０、１６３０、１５５０。核磁気共鳴スペクトル（１
００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）７．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８
Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．９Ｈ
ｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．
６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
質量分析：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋ ）Example 12 N-(2-nitroxyethyl)-N'-cyano-3
-Production of (2-thienyl)propenylamidine 2-
Nitroxyethylamine hydrochloride (0.37g, 2.6
mmol) in methanol (25 ml), and sodium methoxide (0.12 g, 2.28 mmol) was dissolved in methanol (25 ml) under ice water cooling.
ol) was added. Furthermore, methyl=N-cyano-3-(2
-thienyl) propenyl imidate (0.2 g, 1.0
4 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. After the reaction,
The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform (40 ml×
2 times). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 14 g)
and eluted with hexane:acetone (5:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0
．． 03 g, 0.11 mmol, yield 11%) was obtained as pale yellow crystals. N-(2-nitroxyethyl)-N'-cyano-3-(
Physicochemical properties of 2-thienyl)propenylamidine
Infrared absorption spectrum (cm-1, CHCl3): 21
60, 1630, 1550. Nuclear magnetic resonance spectrum (1
00MHz, in CDCl3): δ (ppm) 7.67
(1H, d, J = 15.8Hz), 7.48 (1H, d
, J=5.9Hz), 7.31(1H, d, J=3.8
Hz), 7.09 (1H, dd, J=3.8, 5.9H
z), 6.64 (1H, d, J=15.8Hz), 4.
67 (2H, t, J=5.5Hz), 3.80 (2H,
q, J = 5.5Hz). Mass spectrometry: m/z 266 (M+)
【００２０】実
施例１３
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２
‐ベンゾチオフェンカルボキシイミダミドの製造ａ）
ベンゾチオフェン‐２‐カルボキシアミド（１ｇ、５
．６５ｍｍｏｌ）に硫酸ジメチル（３ｇ、２３．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００〜１０５℃で２時間攪拌した。反
応後、反応液を減圧濃縮し、３０％炭酸ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出し
た。
クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃
縮することにより、メチル＝２‐ベンゾチオフェンカル
ボキシイミデートの粗生成物（０．９５ｇ）を無色結晶
として得た。続いてこの結晶をジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）に溶解し、シアナミド（０．４１ｇ、９．８８ｍｍ
ｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（０．７ｇ、４．９４ｍｍｏ
ｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（３．０８ｇ、１９．
８ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、７５ｍｌ
）に加え、室温で一晩攪拌した。反応後、反応液をクロ
ロホルム（５０ｍｌ×２回）にて抽出し、クロロホルム
層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ
−２００、１９０ｇ）に供し、ヘキサン：アセトン（１
０：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮することに
より、メチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ベンゾチオフェンカル
ボキシイミデート（０．３８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収
率３１％）を無色結晶として得た。ｂ） ２‐ニトロ
キシエチルアミン・塩酸塩（０．１９ｇ、１．３３ｍｍ
ｏｌ）をメタノール（１４ｍｌ）に溶解し、氷水冷下、
ナトリウムメトキシド（０．０７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）
を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シアノ‐２‐ベンゾチオ
フェンカルボキシイミデート（０．１２ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で６日間攪拌した。反応後、反応
液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ×２回
）にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウム
で脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、１５ｇ）に供
し、ヘキサン：アセトン（５：１）にて溶出した。溶出
区分は減圧濃縮することにより、表題の化合物（０．０
８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色結晶とし
て得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐２‐ベ
ンゾチオフェンカルボキシイミダミドの物理化学的性質
融点：１３３〜１３４℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１６４０、１５７０、１２８０。核磁気共鳴スペクトル
（１００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．
３３（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．４６（
２Ｈ，ｍ）、６．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．７１（２
Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｍ）。
質量分析：ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋ ）Example 13 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2
-Production of benzothiophenecarboximidamide a)
Benzothiophene-2-carboxamide (1g, 5
．． dimethyl sulfate (3 g, 23.8 mmol)
ol) was added and stirred at 100 to 105°C for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 30% aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml x 2). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (0.95 g) of methyl 2-benzothiophenecarboximidate as colorless crystals. Next, the crystals were dissolved in dichloromethane (10 m
cyanamide (0.41 g, 9.88 mm
ol) and Na2HPO4 (0.7 g, 4.94 mmo
l) and NaH2PO4.2H2O (3.08 g, 19.
8 mmol) and phosphate buffer (pH 5.4, 75 ml)
) and stirred at room temperature overnight. After the reaction, the reaction solution was extracted with chloroform (50 ml x 2), and the chloroform layer was dehydrated over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C
-200, 190g), hexane:acetone (1
0:1). The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to obtain methyl N-cyano-2-benzothiophenecarboximidate (0.38 g, 1.77 mmol, yield 31%) as colorless crystals. b) 2-nitroxyethylamine hydrochloride (0.19g, 1.33mm
ol) in methanol (14 ml) and cooled with ice water.
Sodium methoxide (0.07g, 1.3mmol)
added. Furthermore, methyl N-cyano-2-benzothiophenecarboximidate (0.12 g, 0.56 m
mol) and stirred at room temperature for 6 days. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform (40 ml x 2). The chloroform layer was dehydrated with anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 15 g) and eluted with hexane:acetone (5:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.0
8 g, 0.28 mmol, yield 50%) was obtained as colorless crystals. Physicochemical properties of N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-2-benzothiophenecarboximidamide Melting point: 133-134°C Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 2180,
1640, 1570, 1280. Nuclear magnetic resonance spectrum (100 MHz, in CDCl3): δ (ppm) 8.
33 (1H, s), 7.88 (2H, m), 7.46 (
2H, m), 6.34 (1H, brs), 4.71 (2
H, m), 3.89 (2H, m). Mass spectrometry: m/z 290 (M+)
【００２１】実
施例１４
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）
エチル〕‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノア
セトアミジンの製造
ａ） ３‐ピリジルアセトニトリル（２５ｇ、０．２
１ｍｏｌ）を氷水冷下、１５％亜硝酸エチルエタノール
溶液（２７０ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）に溶解し、ナトリ
ウムメトキシド（１１．５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え
、室温で一晩攪拌した。反応後、反応液に氷水及び酢酸
（１２．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加えた。形成した沈
殿を濾過し、水で洗浄することにより、３‐ピリジル‐
２‐ヒドロキシイミノアセトニトリル（１７．２ｇ、０
．１２ｍｏｌ 、収率５５％）を粉末として得た。続い
てこの粉末（６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‐ジメ
チルホルムアミド（７５ｍｌ）に溶解し、氷水冷下、６
０％水素化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ
）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに氷水冷下、塩
化ベンジル（５．９１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１．５時間攪拌した。反応後、反応液に塩化アン
モニウム及び水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３
００ｍｌ×２回）にて抽出した。酢酸エチル層は飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水後、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、３００ｇ）に供し、ヘキ
サン：酢酸エチル（６：１）にて溶出した。溶出区分は
減圧濃縮することにより、３‐ピリジル‐２‐ベンジル
オキシイミノアセトニトリル（９．１２ｇ、３８．４ｍ
ｍｏｌ、収率９４％）を無色結晶として得た。続いてこ
の結晶（８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（６０
０ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．２ｇ、
３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応後
、酢酸（０．２４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えて反応
液を中和し、減圧濃縮することにより、メチル＝３‐ピ
リジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトイミデートの
粗生成物を得た。続いてこの粗生成物をアセトニトリル
（３０ｍｌ）に溶解し、シアナミド（１．４２ｇ、３３
．８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＨＰＯ４（２．４ｇ、１６．
９ｍｍｏｌ）とＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（１０．５ｇ
、６７．６ｍｍｏｌ）とのリン酸緩衝液（ｐＨ５．４、
５０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応後、反応
液を酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）にて抽出した。酢
酸エチル層は飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００、２０
０ｇ）に供し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）にて溶
出した。溶出区分は減圧濃縮することにより、メチル＝
Ｎ‐シアノ‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノ
アセトイミデート（１．４６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１
５％）をシラップとして得た。ｂ） メチル＝Ｎ‐シ
アノ‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセト
イミデート（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（３ｍｌ）に溶解し、２‐（２‐クロロフェニル）エ
チルアミン（０．０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、室
温で３時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル
Ｃ−２００、５ｇ）に供し、クロロホルム：メタノール
（２００：１）にて溶出した。
溶出区分は減圧濃縮後、ジエチルエーテルより結晶化し
て表題の化合物（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率
６５％）を無色結晶として得た。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐〔２‐（２‐クロロフェニル）エチ
ル〕‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセト
アミジンの物理化学的性質
融点：１２７〜１２９℃
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８０、
１６０５、１５８０、１５６０、１４８５、１３３５、
７５５。核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ 、ＣＤ
Ｃｌ３中）：δ（ｐｐｍ）８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．８Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、
８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．９Ｈｚ）、７
．５５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４０〜
７．２４（５Ｈ，ｍ）、７．１４〜７．０８（２Ｈ，ｍ
）、７．０８〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、５．２４（２Ｈ
，ｓ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０２）。
質量分析：ｍ／ｚ ４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋ ）Example 14 N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)
Preparation of ethyl]-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetamidine a) 3-pyridylacetonitrile (25 g, 0.2
1 mol) was dissolved in a 15% ethyl nitrite ethanol solution (270 ml, 0.43 mol) under ice-water cooling, sodium methoxide (11.5 g, 0.21 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction, ice water and acetic acid (12.6 g, 0.21 mol) were added to the reaction solution. By filtering the formed precipitate and washing with water, 3-pyridyl-
2-Hydroxyiminoacetonitrile (17.2g, 0
．． 12 mol, yield 55%) was obtained as a powder. Subsequently, this powder (6 g, 40.8 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (75 ml), and the mixture was cooled with ice water for 6 hours.
0% sodium hydride (1.65g, 41.4mmol
) and stirred at room temperature for 1 hour. Furthermore, benzyl chloride (5.91 g, 46.8 mmol) was added under ice water cooling,
Stirred at room temperature for 1.5 hours. After the reaction, ammonium chloride and water (150 ml) were added to the reaction solution, and ethyl acetate (3
00ml x 2). The ethyl acetate layer is saturated with N
After washing with aCl aqueous solution and dehydrating with anhydrous sodium sulfate,
It was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 300 g) and eluted with hexane:ethyl acetate (6:1). The elution fraction was concentrated under reduced pressure to obtain 3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetonitrile (9.12 g, 38.4 m
mol, yield 94%) was obtained as colorless crystals. Subsequently, this crystal (8 g, 33.8 mmol) was mixed with methanol (60 g, 33.8 mmol).
0ml) and sodium methoxide (0.2g,
3.7 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction, the reaction solution was neutralized by adding acetic acid (0.24 g, 4.03 mmol) and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of methyl 3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetimidate. . This crude product was then dissolved in acetonitrile (30 ml) and cyanamide (1.42 g, 33
．． 8 mmol) and Na2HPO4 (2.4 g, 16.
9 mmol) and NaH2PO4・2H2O (10.5 g
, 67.6 mmol) in phosphate buffer (pH 5.4,
50 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After the reaction, the reaction solution was extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous NaCl solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 20
0g) and eluted with hexane:ethyl acetate (3:1). The elution fraction is concentrated under reduced pressure to obtain methyl
N-cyano-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetimidate (1.46 g, 4.97 mmol, 1
5%) was obtained as syrup. b) Methyl N-cyano-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetimidate (0.1 g, 0.34 mmol) was dissolved in methanol (3 ml) and 2-(2-chlorophenyl)ethylamine (0.06 g) , 0.4 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wakogel C-200, 5 g) and eluted with chloroform:methanol (200:1). The eluted fraction was concentrated under reduced pressure and then crystallized from diethyl ether to obtain the title compound (0.09 g, 0.22 mmol, yield 65%) as colorless crystals. Physicochemical properties of N-cyano-N'-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetamidine Melting point: 127-129℃ Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr ):2180,
1605, 1580, 1560, 1485, 1335,
755. Nuclear magnetic resonance spectrum (500MHz, CD
in Cl3): δ (ppm) 8.39 (1H, t, J = 5
．． 8Hz), 8.16 (1H, d, J=1.8Hz),
8.08 (1H, dd, J=1.2, 4.9Hz), 7
．． 55 (1H,brd,J=7.9Hz), 7.40~
7.24 (5H, m), 7.14-7.08 (2H, m
), 7.08-7.02 (2H, m), 5.24 (2H
, s), 3.74 (2H, m), 3.02 (2H, t,
J=7.02). Mass spectrometry: m/z 419 ([M+H]+)
【００
２２】実施例１５
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３
‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトアミジン
およびその塩酸塩の製造
２‐ニトロキシエチルアミン・塩酸塩（０．４２ｇ
、２．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、氷水冷下、ナトリウムメトキシド（０．１４ｇ、２
．５９ｍｍｏｌ）を加えた。さらにメチル＝Ｎ‐シノア
‐３‐ピリジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトイミ
デート（０．５７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温
で６．５時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００、５０ｇ）に供し、クロロホルム：メタノ
ール（１００：１）にて溶出した。溶出区分は減圧濃縮
することにより、表題の化合物をシラップとして得た。
さらにシラップを１０％塩化水素メタノール溶液に溶解
し、減圧濃縮した。残渣をメタノール／ジエチルエーテ
ルより結晶化して表題の塩酸塩を吸湿性粉体として得た
。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピ
リジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトアミジンの物
理化学的性質
核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ
３中）：δ（ｐｐｍ）８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、
７．７８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４
〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．９，７．９Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｓ）、４．６
６（２Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
）。
Ｎ‐シアノ‐Ｎ′‐（２‐ニトロキシエチル）‐３‐ピ
リジル‐２‐ベンジルオキシイミノアセトアミジン・塩
酸塩の物理化学的性質
赤外吸収スペクトル（ｃｍ−１、ＫＢｒ）：２１８
０、１６９０、１６４０、１６００、１２８０、１００
０。00
22] Example 15 N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3
-Production of pyridyl-2-benzyloxyiminoacetamidine and its hydrochloride 2-nitroxyethylamine hydrochloride (0.42g
, 2.95 mmol) was dissolved in methanol (20 ml), and sodium methoxide (0.14 g, 2
．． 59 mmol) was added. Furthermore, methyl N-cynoa-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetimidate (0.57 g, 1.94 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure,
The residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200, 50 g) and eluted with chloroform:methanol (100:1). The eluted fraction was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as syrup. Furthermore, the syrup was dissolved in a 10% hydrogen chloride methanol solution and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from methanol/diethyl ether to give the title hydrochloride salt as a hygroscopic powder. Physicochemical properties of N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetamidine Nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, CDCl
3): δ (ppm) 8.46 (1H, d, J = 1.8
Hz), 8.38 (1H,brd,J=4.9Hz),
7.78 (1H,brd,J=7.9Hz), 7.44
~7.32 (5H, m), 7.23 (1H, dd, J=
4.9, 7.9Hz), 5.28 (1H, s), 4.6
6 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 4.9Hz
). Physicochemical properties of N-cyano-N'-(2-nitroxyethyl)-3-pyridyl-2-benzyloxyiminoacetamidine hydrochloride Infrared absorption spectrum (cm-1, KBr): 218
0, 1690, 1640, 1600, 1280, 100
0.
Claims (1)
ド誘導体。 【化１】 〔式中、置換基は下記のように定義されるものである。 Ｘは 【化２】 【化３】 もしくはその酸付加体、 【化４】 または 【化５】 もしくはその酸付加体を表わし、Ｙは 【化６】 （ここでＲは塩素原子または水素原子を表わす）または
−（ＣＨ２）２ＯＮＯ２を表わす。〕1. A carboxyimidamide derivative represented by the following formula (I). [Formula 1] [In the formula, the substituents are defined as below. and ) or -(CH2)2ONO2. ]
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2415956A JP2974791B2 (en) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | Carboximidamide derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2415956A JP2974791B2 (en) | 1990-12-28 | 1990-12-28 | Carboximidamide derivative |
Publications (2)
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Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2974791B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006017406A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Abbott Laboratories | Cyanoamidine p2x7 antagonists for the treatment of pain |
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1990
- 1990-12-28 JP JP2415956A patent/JP2974791B2/en not_active Expired - Fee Related
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| WO2006017406A1 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Abbott Laboratories | Cyanoamidine p2x7 antagonists for the treatment of pain |
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