WO2012038904A1 - Nicotinamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents
Nicotinamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012038904A1 WO2012038904A1 PCT/IB2011/054143 IB2011054143W WO2012038904A1 WO 2012038904 A1 WO2012038904 A1 WO 2012038904A1 IB 2011054143 W IB2011054143 W IB 2011054143W WO 2012038904 A1 WO2012038904 A1 WO 2012038904A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- mmol
- phenyl
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N C1CC=CCC1 Chemical compound C1CC=CCC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZINZVMZEDSDRFX-UHFFFAOYSA-N CCCCc1c(C(OCC)=O)[s]c(-c(cc2)ccc2[NH+]([O-])O)n1 Chemical compound CCCCc1c(C(OCC)=O)[s]c(-c(cc2)ccc2[NH+]([O-])O)n1 ZINZVMZEDSDRFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXWYHTUBDFTHD-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1c(-c2c[s]cc2)nc(-c(cc2)ccc2[NH+]([O-])O)[s]1)=O Chemical compound CCOC(c1c(-c2c[s]cc2)nc(-c(cc2)ccc2[NH+]([O-])O)[s]1)=O OQXWYHTUBDFTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBORFNBWGYQLS-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1c(C(F)(F)F)nc(-c(cc2)ccc2N)[s]1)=O Chemical compound CCOC(c1c(C(F)(F)F)nc(-c(cc2)ccc2N)[s]1)=O MXBORFNBWGYQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRDWQSDGAKPKN-UHFFFAOYSA-N CC[n]1c(C(NCCN2CCCCC2)=O)cc(-c(cc2)ccc2NC(NCc2ccc(N)nc2)=O)c1 Chemical compound CC[n]1c(C(NCCN2CCCCC2)=O)cc(-c(cc2)ccc2NC(NCc2ccc(N)nc2)=O)c1 YFRDWQSDGAKPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFWPFPNWVZGMZ-UHFFFAOYSA-N COC(c([s]c(-c(cc1)ccc1N)c1)c1N)=O Chemical compound COC(c([s]c(-c(cc1)ccc1N)c1)c1N)=O WHFWPFPNWVZGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVUPWZZIAGUJG-UHFFFAOYSA-N Nc1ncc(CNC(Nc(cc2)ccc2-c2nc(-c3c[s]cc3)c(C(NC3CC3)=O)[s]2)=O)cc1 Chemical compound Nc1ncc(CNC(Nc(cc2)ccc2-c2nc(-c3c[s]cc3)c(C(NC3CC3)=O)[s]2)=O)cc1 HZVUPWZZIAGUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSQOCMNAOLKPT-UHFFFAOYSA-N Nc1ncc(CNC(Nc(cc2)ccc2-c2nc(C(C(F)(F)F)(F)F)c(C(NC3CC3)=O)[s]2)=O)cc1 Chemical compound Nc1ncc(CNC(Nc(cc2)ccc2-c2nc(C(C(F)(F)F)(F)F)c(C(NC3CC3)=O)[s]2)=O)cc1 APSQOCMNAOLKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to nicotinamide derivatives, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anti-cancer agents.
- the invention also relates to the process for the preparation of these compounds.
- Z represents a phenyl or indanyl group and not a pyridinyl group.
- R 13 may be a 2- or 4-pyridinyl group
- R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group; , OH, -CF 3 or -CN.
- the present invention relates to a compound of formula (I):
- X and Y represent, independently of each other, a nitrogen, sulfur or oxygen atom or a -CH- radical
- Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical -CH-;
- R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, an aryl, a -CH 2 -aryl, a (C 5 -C 7 ) heteroaryl, a -CH 2 - (C 5 -C 7 ) heteroaryl or -NR ' a R' b ;
- R ' a and R' b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group;
- n ' is 0 or an integer equal to 1 or 2, representing the number of fluorine atom (s) attached to the central phenyl nucleus;
- R 3 represents at least one substituent of the pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group or -NR d R e in which R d and R e independently represent one of the other a hydrogen atom or a group (Cr C 4 ) alkyl.
- halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- Alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) obtained by removing a hydrogen atom from an alkane.
- the alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups;
- Alkoxy group an -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
- Cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
- heterocycloalkyl group a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring.
- heteroatom O, S, N
- pyrrolidinyl piperidinyl, piperazinyl or N- (d-C4) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl groups;
- An aryl a monocyclic aromatic group comprising from 5 to 7 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms:
- a heteroaryl a monocyclic aromatic group comprising from 5 to 7 members, preferably 5 or 6 members, and comprising one to more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
- heteroaryl groups mention may be made of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
- the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a methyl, an ethyl, a propyl, an isopropyl propyl, isobutyl or butyl, -CF 3 , - CF 2 CF 3 , -CH 2 - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, preferably -CH 2 -cyclopropyl, a -CH 2 -aryl group, preferably CH 2 -phenyl, (C 5 -C 7 ) heteroaryl preferably thienyl, -CH 2 - (C 5 -C 7 ) heteroaryl, preferably -CH 2 -pyridinyl or a group -NR ' a R' b with R a and R ' b represent independently of one another a hydrogen atom or a group (Cr C
- the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which R 2 represents:
- Rc represents: a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, preferably a cyclopropyl, a cyclopentyl, or
- a (CrC 6 ) alkyl group preferably a methyl, an ethyl, an isopropyl or a butyl, optionally substituted with:
- the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which the pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3 chosen from a hydrogen or fluorine atom, a group (CrC 4 ) alkyl or -NR e R d wherein R d and R e independently of one another represent a hydrogen atom or a group (CrC 4 ) alkyl.
- R 3 may be chosen from those described in Table I.
- R 3 is in the 5 and / or 6 position on the pyridine ring.
- the number of substituents R 3 is 1 and / or R 3 is in the 5 or 6 position on the pyridine ring as shown below:
- R 3 is even more preferably in the 6-position.
- R 3 represents a hydrogen atom or -NH 2 , more particularly in the 6-position.
- n is 1.
- the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which the 5-membered aromatic ring containing X, Zi, Y, Z 2 and Z 3 is preferably a ring of the type:
- the present invention relates to the compounds of formula (I) above wherein n 'is 0.
- the present invention relates to the compounds of general formula ( ⁇ ):
- R 1 and R 2 are as defined for the compound of general formula (I).
- the present invention relates to compounds of general formula ( ⁇ ) in which:
- Ri represents a -CF 3 or -CF 2 CF 3 group
- R 2 represents a group -C (O) NHR c , in which R c represents a group (C 3 -
- C 6 cycloalkyl, preferably a cyclopropyl or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a methyl.
- Another subgroup of compounds is constituted by compounds of general formula (I) in which both R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or L and / or n 'and / or X and / or Y and / or Z- ⁇ and / or Z 2 and / or Z 3 are as defined in the subgroups and formulas above.
- the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention.
- the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
- the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
- the N-oxides of compounds containing an amine or a nitrogen atom are also part of the invention.
- the invention relates to the process for preparing compounds of the invention.
- the synthetic intermediates are generally commercial products and / or where appropriate, can be prepared as indicated below.
- the solvent may be THF.
- P2 can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art.
- the hydrogenation conditions may be those described in ex.19 and 20 of WO 00/46179 or in Synlett 2001, 10, 1623-1625.
- the compounds 3-picolylamine (CAS No. 3731-52-0), 3- (2-aminoethyl) pyridine (CAS No. 20173-24-4), 2-amino-5-aminomethylpyridine (CAS No. 56973-09-0 ), 2-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 56622-54-9), 3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 771574-45-9), 2- (BOC-amino) -5-aminomethyl- pyridine (CAS ⁇ 87237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS No. 4318-76-7) are commercial products.
- 2-amino-5-aminomethylpyridine can also be prepared according to EP 0607804.
- 5-Aminomethyl-2- (dimethylamino) pyridine (CAS No. 354824-17-2) is commercially available or can be prepared according to J.Agr.Food Chem . 2008, 56 (1), 204-212.
- 2-Amino-3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS ⁇ 87163-76-4) can be obtained by catalytic hydrogenation of 6-amino-5-methyl-nicotinonitrile compound (CAS No. 183428-91-3), the amino function being doubly protected by the BOC.
- Catalytic hydrogenation of 6-methylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS No. 261715-36-0) provides access to 2-methylamino-5-aminomethylpyridine.
- -NR ' a R'b and R 2 represents -CONHR c , by an amidification reaction from P3 and the amine R C NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride.
- Amidification can advantageously be carried out in the presence of an acid activator (also called “coupling agent”) such as for example benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219).
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
- THF tetrahydrofuran
- DMF dimethylformamide
- the compounds P 4 are obtained from compounds P 7 of formula
- P 5 is obtained from ⁇ acid by monosubstitution with an amine of formula R a R b NH.
- the reaction may be conducted at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF.
- a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat.
- the compounds P 7 for which K and K 'represent a hydrogen atom can be prepared from the fluorinated bromoaniline by the reactions described in Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722.
- Amines R C NH 2 are commercial products or already described in published documents; for example :
- N- (2-aminoethyl) thiamorpholin-1-oxide CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA.
- a method for obtaining compounds for which R c represents a group (CrC 6 ) alkyl substituted with the group -NR a R b in which R a and R b together with the nitrogen atom to which they are connected form (C4-C6) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (C 1 -C 4 ) alkyl is described in Scheme 5 which inspired by Bioorg's scheme 3. Med. Chem. 2007, 75, 365-373 or diagram 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 78, 1378-1381:
- Pe can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art.
- trans-3- (3-pyridyl) acrylic acid is marketed by Sigma-Aldrich.
- (6-Aminopyridin-3-yl) acrylic acid (CAS No. 234098-57-8, Compound E: CAS No. 167837-43-6) is described in J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256 (see diagram 4).
- P 8 can be prepared from bromoaniline and acrylic acid according to the teachings of J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256.
- P 8 can also be prepared according to J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 from the corresponding beta-formylpyridine or according to J.Med.Chem. 1989, 32 (3), 583-93 from 2-chloro-5-nitro-pyridine.
- the acyl halide Pg is obtained by a reaction known to those skilled in the art from Pe acid and an acylating agent such as for example SOC or (COCI) 2 .
- a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
- R a and R b both represent a hydrogen atom
- the amidification of Scheme 3 is carried out using, for R C NH 2, the compound 2 HN- (d-C 6 ) alkyl-NH-PG, where PG advantageously represents BOC (tert-butoxycarbonyl).
- the heterocycloalkyl group formed by R a and R b represents the piperazinyl group
- the -NH- function can advantageously be protected by using the following compound R C NH 2 where PG advantageously represents the BOC.
- R 3 represents the group -NH 2 or -NHR d
- the amine function can advantageously be protected by one or two PG group (s), preferably BOC or FMOC (9-fluorenylmethyl carbamate).
- PG group preferably BOC or FMOC (9-fluorenylmethyl carbamate.
- the following compound can be used:
- the chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used.
- a deprotection step final or intermediate
- the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
- the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA).
- TFA HCl or trifluoroacetic acid
- the salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form.
- N-oxides of the compounds containing an amine or a nitrogen atom are prepared according to the methods known to those skilled in the art by reaction of the amine with organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid, at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably at temperatures below 50 ° C.
- organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid
- the invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
- the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
- the mode of administration can be, for example, orally or intravenously.
- the invention relates to a medicament which comprises a compound as defined above and the use of a compound as defined above for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer.
- the drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
- the present invention also provides a compound according to the present invention for its use in the treatment or prevention of cancer.
- the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates.
- the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
- the apparatus used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
- the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
- the apparatus used is composed of a chromatographic chain equipped with a diode array detector (HP1 1 10 Agilent or UPLC Acquity Waters) and a quadrupole mass spectrometer (ZQ, QM or SQD Waters). mass spectrometry conditions
- the liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
- the HPLC conditions are selected from one of the following methods:
- Example 4 1- ⁇ 4- [3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (Compound No. 37)
- HCT116 ATCC-CCL247
- Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406.
- MTS 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406.
- MTS 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium
- IC 5 o The compound concentration which results in 50% loss of cell proliferation and viability is denoted IC 5 o
- IC 5 o concentration which results in 50% loss of cell proliferation and viability
- there is an IC 5 o ⁇ 1000 nM (1 ⁇ ) preferably an IC 5 o ⁇ 500 nM, preferably an IC 5 o ⁇ 100 nM, and preferably an IC 5 o ⁇ 10 nM, or an IC 50 ⁇ 1 nM on the HCT116 line.
Abstract
The present invention relates to nicotinamide derivatives of formula (I) which follows. The present invention also relates to the compositions containing same and to the therapeutic use thereof, in particular as anticancer agents. The invention also relates to the process for preparing these compounds.
Description
DERIVES DE NICOTINAMIDE , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE NICOTINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
COMME ANTICANCEREUX AS ANTICANCER
La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés. The present invention relates to nicotinamide derivatives, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anti-cancer agents. The invention also relates to the process for the preparation of these compounds.
La demande internati de formule générale (A) : International application of general formula (A):
dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle et non un groupe pyridinyle. wherein Z represents a phenyl or indanyl group and not a pyridinyl group.
La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale (B) International Application WO 2007/016538 describes compounds of general formula (B)
dans laquelle Q peut représenter un groupe Ri3-NR12-C(=0)-, R13 pouvant être un groupe 2 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, OH, -CF3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité. in which Q may represent a group R 1 -NR 12 -C (= O) -, R 13 may be a 2- or 4-pyridinyl group, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkoxy group; , OH, -CF 3 or -CN. These compounds are used in the treatment of obesity.
Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) : According to a 1st aspect, the present invention relates to a compound of formula (I):
R. R.
dans laquelle : in which :
• X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ou un radical -CH- ; X and Y represent, independently of each other, a nitrogen, sulfur or oxygen atom or a -CH- radical;
• Z ; Z2 et Z3 représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical
-CH- ; • Z ; Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical -CH-;
• Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, -CF3, -CF2CF3, -CH2-(C3- C6)cycloalkyle, un aryle, un -CH2-aryle, un (C5-C7)hétéroaryle, un -CH2-(C5-C7) hétéroaryle ou -NR'aR'b ; R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, an aryl, a -CH 2 -aryl, a (C 5 -C 7 ) heteroaryl, a -CH 2 - (C 5 -C 7 ) heteroaryl or -NR ' a R'b;
· R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle ; Wherein R ' a and R' b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group;
• n' est 0 ou un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; • n 'is 0 or an integer equal to 1 or 2, representing the number of fluorine atom (s) attached to the central phenyl nucleus;
• L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH2)nNH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ; L is -CH = CH- or - (CH 2 ) n NH- wherein NH is attached to C = O and n is an integer of 0, 1 or 2;
• R2 représente : • R 2 represents:
- un groupe -C(0)ORc, a group -C (O) OR c ,
- un groupe -C(0)NHRc, a group -C (O) NHR c ,
• Rc représente : • Rc represents:
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group,
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : a (CrC 6 ) alkyl group, optionally substituted with:
o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy, one or more hydroxyl or (CrC 4 ) alkoxy groups,
o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(d-C4)alkyle ; et a group -NR a R b in which R a and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are connected to a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (dC 4 ) alkyl; and
étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C C4)alcoxy ou (C C4)alkyle ; et being optionally substituted with one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are more than one, selected from an OH group; (CC 4 ) alkoxy or (CC 4 ) alkyl; and
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NRdRe dans lequel Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C4)alkyle. R 3 represents at least one substituent of the pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group or -NR d R e in which R d and R e independently represent one of the other a hydrogen atom or a group (Cr C 4 ) alkyl.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : In the context of the present invention, the following terms mean:
• atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; • halogen atom: a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom;
• groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) obtenu en enlevant un atome d'hydrogène d'un alcane. Le groupe alkyle peut être linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle ;
• groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;Alkyl group: a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) obtained by removing a hydrogen atom from an alkane. The alkyl group can be linear or branched. By way of examples, mention may be made of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl groups; Alkoxy group: an -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
• groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; Cycloalkyl group: a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure. By way of examples, mention may be made of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups;
• groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle comprenant au moins un hétéroatome (O, S, N) engagé dans le cycle et relié aux atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(d- C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1 ,1-dioxo- thiomorpholinyle ; • heterocycloalkyl group: a cycloalkyl group comprising at least one heteroatom (O, S, N) engaged in the ring and connected to the carbon atoms forming the ring. By way of examples, mention may be made of pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or N- (d-C4) alkyl-piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl groups;
• un aryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant de 5 à 7 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone : An aryl: a monocyclic aromatic group comprising from 5 to 7 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms:
• un hétéroaryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant de 5 à 7 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de tels groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrimidinyle, pyridazinyle. A heteroaryl: a monocyclic aromatic group comprising from 5 to 7 members, preferably 5 or 6 members, and comprising one to more heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides. By way of examples of such heteroaryl groups, mention may be made of thiazolyl, thiadiazolyl, thienyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, furanyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, de préférence un méthyle, un éthyle, un propyle, un iso-propyle, un isobutyle ou un butyle, -CF3, - CF2CF3, -CH2-(C3-C6)cycloalkyle, de préférence -CH2-cyclopropyle, un groupe -CH2-aryle, de préférence -CH2-phényle, (C5-C7)hétéroaryle de préférence thiényle, -CH2-(C5- C7)hétéroaryle, de préférence un -CH2-pyridinyle ou un groupe -NR'aR'b avec R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C6)alkyle, de préférence un méthyle ou un éthyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle. Plus particulièrement, on pourra choisir R-ι parmi ceux décrits dans le tableau I. According to one embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a methyl, an ethyl, a propyl, an isopropyl propyl, isobutyl or butyl, -CF 3 , - CF 2 CF 3 , -CH 2 - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, preferably -CH 2 -cyclopropyl, a -CH 2 -aryl group, preferably CH 2 -phenyl, (C 5 -C 7 ) heteroaryl preferably thienyl, -CH 2 - (C 5 -C 7 ) heteroaryl, preferably -CH 2 -pyridinyl or a group -NR ' a R' b with R a and R ' b represent independently of one another a hydrogen atom or a group (Cr C 6 ) alkyl, preferably a methyl or an ethyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, of preferably a cyclopropyl. More particularly, it will be possible to choose R-1 from those described in Table I.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente : According to one embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which R 2 represents:
- un groupe -C(0)ORc, a group -C (O) OR c ,
- un groupe -C(0)NHRc ; et a group -C (O) NHR c ; and
• Rc représente :
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle de préférence un cyclopropyle, un cyclopentyle, ou• Rc represents: a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, preferably a cyclopropyl, a cyclopentyl, or
- un groupe (CrC6)alkyle de préférence un méthyle, un éthyle, un isopropyle, un butyle, éventuellement substitué par : a (CrC 6 ) alkyl group, preferably a methyl, an ethyl, an isopropyl or a butyl, optionally substituted with:
o un ou plusieurs groupes (CrC4)alcoxy, de préférence un méthoxy, ou o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence un pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe - S(0)q avec q= 0, 1 ou 2. one or more (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, preferably a methoxy, or a group -NR a R b in which R a and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group ( CrC 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group, preferably a piperidinyl, optionally comprising in the ring the group - S (O) q with q = 0, 1 or 2.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle Rc représente un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, de préférence un groupe pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 2. According to one embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which Rc represents a (CrC 6 ) alkyl group, optionally substituted with a group -NR a R b in which R a and R b together with the nitrogen atom to which they are bonded a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group, preferably a piperidinyl group, optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 2.
On pourra choisir R2 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. We can choose R 2 from one of those described in Table I.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NReRd dans lequel Rd et Re représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle. On pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I. De préférence, R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine. De préférence, le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine comme cela est représenté ci-dessous :
According to one embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which the pyridine ring may comprise from 1 to 4 substituents R 3 chosen from a hydrogen or fluorine atom, a group (CrC 4 ) alkyl or -NR e R d wherein R d and R e independently of one another represent a hydrogen atom or a group (CrC 4 ) alkyl. R 3 may be chosen from those described in Table I. Preferably, R 3 is in the 5 and / or 6 position on the pyridine ring. Preferably, the number of substituents R 3 is 1 and / or R 3 is in the 5 or 6 position on the pyridine ring as shown below:
R3 est encore plus préférentiellement en position 6. De préférence, R3 représente un atome d'hydrogène ou -NH2, plus particulièrement en position 6. R 3 is even more preferably in the 6-position. Preferably, R 3 represents a hydrogen atom or -NH 2 , more particularly in the 6-position.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH2)nNH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2. De préférence, n est égal à 1. L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe -CH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z. Un mode de
réalisaiton particulier vise les composés de la présente invention dans lesquels n est égal à 1 ou L représente le groupe -CH=CH- sous forme E ou Z. According to one embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which L represents a group -CH = CH- or - (CH 2 ) n NH- in which the NH group is attached to C = O and n is an integer of 0, 1 or 2. Preferably, n is 1. L may be one of those described in Table I. It is also preferred in the case where L represents the group -CH = CH -, the E isomers rather than the Z isomers. In particular, the compounds of this invention wherein n is 1 or L is -CH = CH- in the form of E or Z.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le cycle aromatique à 5 chaînons contenant X, Z-i , Y, Z2 et Z3 est de préférence un cycle du type : According to one embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (I) in which the 5-membered aromatic ring containing X, Zi, Y, Z 2 and Z 3 is preferably a ring of the type:
thiényle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolyle, furanyle. thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule (I) précité dans laquelle n' représente 0. According to another embodiment, the present invention relates to the compounds of formula (I) above wherein n 'is 0.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (Γ) : According to another embodiment, the present invention relates to the compounds of general formula (Γ):
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis pour le composés de formule générale (I). in which R 1 and R 2 are as defined for the compound of general formula (I).
Selon encore un autre mode de réalisation, la présente invention concerne les composés de formule générale (Γ) dans laquelle : According to yet another embodiment, the present invention relates to compounds of general formula (Γ) in which:
• Ri représente un groupe -CF3 ou -CF2CF3, et Ri represents a -CF 3 or -CF 2 CF 3 group, and
· R2 représente un groupe -C(0)NHRc, dans lequel Rc représente un groupe (C3-R 2 represents a group -C (O) NHR c , in which R c represents a group (C 3 -
C6)cycloalkyle, de préférence un cyclopropyle ou un groupe (CrC6)alkyle, de préférence un méthyle. C 6 ) cycloalkyl, preferably a cyclopropyl or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably a methyl.
Parmi les composés de formule générale (I), un autre sous groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois Ri et/ou R2 et/ou R3 et/ou L et/ou n' et/ou X et/ou Y et/ou Z-ι et/ou Z2 et/ou Z3 sont tels que définis dans les sous-groupes et formules ci-dessus. Among the compounds of general formula (I), another subgroup of compounds is constituted by compounds of general formula (I) in which both R 1 and / or R 2 and / or R 3 and / or L and / or n 'and / or X and / or Y and / or Z-ι and / or Z 2 and / or Z 3 are as defined in the subgroups and formulas above.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I. Among the compounds that are the subject of the invention, mention may be made of those of Table I.
Les composés de l'invention, y compris les composés exemplifiés, peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de
l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. The compounds of the invention, including the exemplified compounds, may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention. The compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention. The compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote font également partie de l'invention. According to the present invention, the N-oxides of compounds containing an amine or a nitrogen atom are also part of the invention.
Selon un 2eme aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention. According to a 2nd aspect, the invention relates to the process for preparing compounds of the invention.
Préparation des composés de formule (I) ou (Γ) pour lesquels L = -(CH7)nNH-Preparation of compounds of formula (I) or (Γ) for which L = - (CH 7 ) n NH-
On peut préparer ces composés selon l'un des Schémas qui suit. These compounds can be prepared according to one of the following diagrams.
Les intermédiaires de synthèse sont généralement des produits commerciaux et/ou le cas échéant, peuvent être préparés comme indiqué ci-après. The synthetic intermediates are generally commercial products and / or where appropriate, can be prepared as indicated below.
Schéma 1 Diagram 1
Préparation de Pi : Preparation of Pi:
Les composés Pi peuvent être préparés selon les exemples détaillés ci-après.
Préparation de P2 The compounds Pi can be prepared according to the examples detailed below. Preparation of P 2
P2 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. On peut par exemple utiliser l'hydrogénation du composé cyano pour obtenir P2 avec n=1 , comme indiqué dans le schéma 2 qui suit : P2 can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art. For example, the hydrogenation of the cyano compound can be used to obtain P 2 with n = 1, as shown in Scheme 2 which follows:
Les conditions d'hydrogénation peuvent être celles décrites dans les ex.19 et 20 de WO 00/46179 ou dans Synlett 2001 , 10, 1623-1625. The hydrogenation conditions may be those described in ex.19 and 20 of WO 00/46179 or in Synlett 2001, 10, 1623-1625.
Les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173- 24-4), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS Ν 56973-09-0), 2-méthyl-5- aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°771574- 45-9), 2-(BOC-amino)-5-aminométhyl-pyridine (CAS Ν 87237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS N°4318-76-7) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5-aminométhylpyridine peut aussi être préparé selon EP 0607804. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon J.Agr.Food Chem. 2008, 56(1 ), 204-212. Le 2-amino-3-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS Ν 87163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5-méthyl-nicotinonitrile (CAS N°183428- 91-3), la fonction aminé étant doublement protégée par le BOC. L'hydrogénation catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°261715-36-0) permet d'accéder au 2- méthylamino-5-aminométhylpyridine. The compounds 3-picolylamine (CAS No. 3731-52-0), 3- (2-aminoethyl) pyridine (CAS No. 20173-24-4), 2-amino-5-aminomethylpyridine (CAS No. 56973-09-0 ), 2-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 56622-54-9), 3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No. 771574-45-9), 2- (BOC-amino) -5-aminomethyl- pyridine (CAS Ν 87237-37-2), 2,5-diaminopyridine (CAS No. 4318-76-7) are commercial products. 2-amino-5-aminomethylpyridine can also be prepared according to EP 0607804. 5-Aminomethyl-2- (dimethylamino) pyridine (CAS No. 354824-17-2) is commercially available or can be prepared according to J.Agr.Food Chem . 2008, 56 (1), 204-212. 2-Amino-3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS Ν 87163-76-4) can be obtained by catalytic hydrogenation of 6-amino-5-methyl-nicotinonitrile compound (CAS No. 183428-91-3), the amino function being doubly protected by the BOC. Catalytic hydrogenation of 6-methylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS No. 261715-36-0) provides access to 2-methylamino-5-aminomethylpyridine.
La préparation du 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°779324-37-7) et du 5- aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) sous forme de chlorhydrate est également décrite en page 106 de WO 2007/044449. The preparation of 5-aminomethyl-2- (dimethylamino) pyridine (CAS No. 779324-37-7) and 5-aminomethyl-2- (dimethylamino) pyridine (CAS No. 354824-17-2) in the form of hydrochloride is also described on page 106 of WO 2007/044449.
On peut également préparer les composés de formule (I) dans laquelle Ri représente -NR'aR'b et R2 représente -CONHRc, selon le schéma 3 qui suit : The compounds of formula (I) in which R 1 represents -NR ' a R' b and R 2 represents -CONHR c can also be prepared, according to the following scheme 3:
Schéma 3
Figure 3
Selon le Schéma 3, on obtient le composé de formule (I) dans laquelle Ri représente According to Scheme 3, the compound of formula (I) in which R 1 represents
-NR'aR'b et R2 représente -CONHRc, par une réaction d'amidification à partir de P3 et de l'aminé RCNH2 ou d'un sel de cette aminé, par exemple le chlorhydrate. L'amidification peut être conduite avantageusement en présence d'un activateur d'acide (aussi appelé « coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS N°56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J.R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF). préparation de P¾ -NR ' a R'b and R 2 represents -CONHR c , by an amidification reaction from P3 and the amine R C NH 2 or a salt of this amine, for example the hydrochloride. Amidification can advantageously be carried out in the presence of an acid activator (also called "coupling agent") such as for example benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS No. 56602-33- 6, see also B.Castro., Dormoy, JR Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). The reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF). P préparation preparation
P3 est obtenu quant à lui par une réaction de couplage de type Suzuki entre le composé P4 de formule : P 3 is obtained by a Suzuki coupling reaction between the compound P 4 of formula:
et le composé P5 de formule and the compound P 5 of formula
préparation de P4 preparation of P 4
Les composés P4 sont obtenus à partir des composés P7 de formule
The compounds P 4 are obtained from compounds P 7 of formula
et P2 de formule précitée en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=0' selon une réaction telle que décrite précédemment. Préparation de Ps and P 2 of the abovementioned formula in the presence of an agent for introducing the pattern "C = 0" according to a reaction as described previously. Preparation of P s
Les composés P5 peuvent être obtenus selon le schéma 4 qui suit : The compounds P 5 can be obtained according to Scheme 4 which follows:
Schéma 4 Figure 4
P5 est obtenu à partir de l'acide Ρβ par monosubstitution par une aminé de formule RaRbNH. Dans le cas d'une aminé aliphatique, la réaction peut être conduite à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou de l'eau ou dans un solvant aprotique tel que le THF. Dans le cas d'une aniline, on ajoute une base forte telle que par exemple le LiHMDS (((CH3)3Si)2NLi) et la réaction est conduite à chaud. préparation de P7 P 5 is obtained from Ρβ acid by monosubstitution with an amine of formula R a R b NH. In the case of an aliphatic amine, the reaction may be conducted at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water or in an aprotic solvent such as THF. In the case of aniline, a strong base such as for example LiHMDS (((CH 3 ) 3 Si) 2 NLi) is added and the reaction is carried out under heat. preparation of P 7
Les composés P7 pour lesquels K et K' forment le groupe suivant :
sont commerciaux ou peuvent être préparés selon la réaction de couplage entre une bromo-aniline fluorée et le bis(pinacolato)diboron qui est décrite sur le schéma 2 en page 150-151 de WO 2007/064931 : 3- F (4-amino-3-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819058-34-9, société Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709) ; 2-F (4- amino-2-fluorophénylboronic acid pinacol ester, CAS N°819057-45-9, Boron Molecular, décrit en page 185 de WO 2007/064931 ) ; 2-F, 5-F (CAS N°939807-75-7, composé décrit en page 184 de WO 2007/064931 ) ; 3-F, 5-F (CAS N°939968-08-8, décrit en page 182 de WO 2007/064931 ). Compounds P 7 for which K and K 'form the following group: are commercially available or can be prepared according to the coupling reaction between a fluorinated bromo-aniline and the bis (pinacolato) diboron which is described in scheme 2 on page 150-151 of WO 2007/064931: 3- F (4-amino) 3-fluorophenylboronic acid pinacol ester, CAS No. 819058-34-9, Boron Molecular Inc, PO Box 12592, Research Triangle Park, NC 27709); 2-F (4-amino-2-fluorophenylboronic acid pinacol ester, CAS No. 819057-45-9, Boron Molecular, described on page 185 of WO 2007/064931); 2-F, 5-F (CAS No. 939807-75-7, compound described on page 184 of WO 2007/064931); 3-F, 5-F (CAS No. 939968-08-8, described on page 182 of WO 2007/064931).
Les composés P7 pour lesquels K et K' représentent un atome d'hydrogène peuvent être
préparés à partir de la bromo-aniline fluorée par les réactions décrites dans Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. composés RnNH2 The compounds P 7 for which K and K 'represent a hydrogen atom can be prepared from the fluorinated bromoaniline by the reactions described in Tetrahedron Letters 2003, 44, 7719-7722. RnNH compounds 2
Les aminés RCNH2 sont des produits commerciaux ou déjà décrits dans des documents publiés ; par exemple : Amines R C NH 2 are commercial products or already described in published documents; for example :
• 1-(2-aminoéthyl)pipéridine : CAS N°27578-60-5, décrit dans Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, commercialisé par ACROS ; 1- (2-aminoethyl) piperidine: CAS No. 27578-60-5, described in Justus Liebigs Annalen der Chemie 1950, 566, 210-44, marketed by ACROS;
• 1-Pipéridinepropanamine : CAS N° 3529-08-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 76(7), 1938-1940 ; 1-Piperidinepropanamine: CAS No. 3529-08-6, described in Bioorganic & Med. Chem.Lett. 2006, 76 (7), 1938-1940;
• 1-pipéridinebutanamine : CAS N°74247-30-6, décrit dans Bioorganic & Med. Chem.Lett. 1-Piperidinebutanamine: CAS No. 74247-30-6, described in Bioorganic & Med. Chem.Lett.
2006, 76(7), 1938-1940 ; 2006, 76 (7), 1938-1940;
• 4-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N° 129999-60-6, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ainsi qu'en page 17 de WO 2005/061453 (ref.ex.10) ; • 4-piperidinol, 1- (2-aminoethyl) - CAS No. 129999-60-6, described in J.Med.Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695 and on page 17 of WO 2005/061453 (ref.ex.10);
· 3-pipéridinol, 1-(2-aminoéthyl)- : CAS N°847499-95-0, décrit dans J.Med.Chem. 2005, 48(21 ), 6690-6695 ainsi qu'en page 16 de WO 2005/061453 (ref.ex.8) ; 3-piperidinol, 1- (2-aminoethyl) - CAS No. 847499-95-0, described in J.Med.Chem. 2005, 48 (21), 6690-6695 and on page 16 of WO 2005/061453 (ref.ex.8);
• 2-(4-méthoxy-1-pipéridinyl)éthylamine : CAS N°91 1300-69-1 , décrit dans J.Med.Chem. 2- (4-methoxy-1-piperidinyl) ethylamine: CAS No. 91 1300-69-1, described in J.Med.Chem.
2007, 50(20), 4818-4831 ; 2007, 50 (20), 4818-4831;
• pyrrolidineéthanamine : CAS N°7154-73-6, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737, commercialisé par International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno, Pyrrolidineethanamine: CAS No. 7154-73-6, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737, sold by International Laboratory Ltd, 1067 Sneath Ln, San Bruno,
CA94066, USA ; CA94066, USA;
• 1-pipérazineéthanamine : CAS N°140-31-8, décrit dans EP 151232 ; 1-piperazineethanamine: CAS No. 140-31-8, described in EP 151232;
• azépan-1-yléthylamine : CAS N°51388-00-2, décrit dans Anales de Quimica 1974, 70(9-10), 733-737 ; • azepan-1-ylethylamine: CAS No. 51388-00-2, described in Anales de Quimica 1974, 70 (9-10), 733-737;
· 2-(1 ,1-dioxothiomorpholin-4-yl)éthylamine : CAS N°89937-52-0, commercialisé par Intern. Lab. Ltd ; 2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) ethylamine: CAS No. 89937-52-0, sold by Intern. Lab. Ltd;
• N-(2-aminoéthyl)thiamorpholine-1-oxide : CAS N°1017791-77-3, commercialisé par Sinova Inc. 3 Bethesda Métro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. Une méthode d'obtention des composés pour lesquels Rc représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés le groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(CrC4)alkyle est décrite sur le Schéma 5 qui s'inspire du schéma 3 de Bioorg. Med. Chem. 2007, 75, 365-373 ou du schéma 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 78, 1378-1381 : • N- (2-aminoethyl) thiamorpholin-1-oxide: CAS No. 1017791-77-3, sold by Sinova Inc. 3 Bethesda Metro Center, Suite 700, Bethesda, MD, 20814, USA. A method for obtaining compounds for which R c represents a group (CrC 6 ) alkyl substituted with the group -NR a R b in which R a and R b together with the nitrogen atom to which they are connected form (C4-C6) heterocycloalkyl optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (C 1 -C 4 ) alkyl is described in Scheme 5 which inspired by Bioorg's scheme 3. Med. Chem. 2007, 75, 365-373 or diagram 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 78, 1378-1381:
Schéma 5
Figure 5
Une autre méthode décrite sur le Schéma 6' s'inspire de la figure 2 de Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940 : Another method described in Figure 6 'is based on Figure 2 of Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1938-1940:
Schéma 6
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -CH=CH-Figure 6 Preparation of compounds of formula (I) for which L = -CH = CH-
Ces composés sont obtenus par une réaction d'amidification entre Pi et l'acide Pe ou l'halogénure d'acyle Pg, dérivé de Pe. L'amidification utilisant P8 peut être réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP. These compounds are obtained by an amidification reaction between Pi and Pe acid or acyl halide Pg, derived from Pe. Amidation using P 8 can advantageously be carried out in the presence of an acid activator such as BOP.
Pe peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-AIdrich. Le (6- aminopyridin-3-yl)acrylic acid (CAS N°234098-57-8 ; composé E : CAS N° 167837-43-6) est décrit dans J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256 (voir schéma 4). P8 peut être préparé à partir d'une bromo aniline et de l'acide acrylique selon l'enseignement de J.Med.Chem. 2002, 45(15), 3246-3256. On peut également utiliser un couplage utilisant une bromo aniline et un acrylate d'alkyle, puis saponifier la fonction ester en fonction acide (voir à ce propos, la méthode permettant de préparer le (6-aminopyridin-3-yl)acrylic acid décrite au paragraphe [483] de US 2008269220 ou [354] de EP1726580). P8 peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la béta- formylpyridine correspondante ou bien selon J.Med.Chem. 1989, 32(3), 583-93 à partir de la 2-chloro-5-nitro-pyridine. L'halogénure d'acyle Pg est obtenu par une réaction connue de l'homme de l'art à partir de l'acide Pe et d'un agent acylant tel que par exemple SOC ou (COCI)2. Pe can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art. For example, trans-3- (3-pyridyl) acrylic acid is marketed by Sigma-Aldrich. (6-Aminopyridin-3-yl) acrylic acid (CAS No. 234098-57-8, Compound E: CAS No. 167837-43-6) is described in J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256 (see diagram 4). P 8 can be prepared from bromoaniline and acrylic acid according to the teachings of J.Med.Chem. 2002, 45 (15), 3246-3256. It is also possible to use a coupling using bromoaniline and an alkyl acrylate, and then saponify the ester function in acid function (see, in this connection, the method for preparing the (6-aminopyridin-3-yl) acrylic acid described in US Pat. paragraph [483] of US 2008269220 or [354] of EP1726580). P 8 can also be prepared according to J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 from the corresponding beta-formylpyridine or according to J.Med.Chem. 1989, 32 (3), 583-93 from 2-chloro-5-nitro-pyridine. The acyl halide Pg is obtained by a reaction known to those skilled in the art from Pe acid and an acylating agent such as for example SOC or (COCI) 2 .
Protection de la fonction aminé primaire ou secondaire
Il peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Ra et Rb représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 3 est réalisée en utilisant pour RCNH2 le composé 2HN-(d- C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb représente le groupe pipérazinyle on peut en protéger avantageusement la fonction -NH- en utilisant
le composé RCNH2 suivant
où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente le groupe -NH2 ou -NHRd, on peut protéger avantageusement la fonction aminé par un ou deux groupe(s) PG, de préférence le BOC ou le FMOC (9-fluorénylméthyl carbamate). On peut par exemple utiliser le composé suivant : Protection of the primary or secondary amine function It may be necessary to use at least one of the steps a protecting group (PG) to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function. For example, when R a and R b both represent a hydrogen atom, the amidification of Scheme 3 is carried out using, for R C NH 2, the compound 2 HN- (d-C 6 ) alkyl-NH-PG, where PG advantageously represents BOC (tert-butoxycarbonyl). Similarly, when the heterocycloalkyl group formed by R a and R b represents the piperazinyl group, the -NH- function can advantageously be protected by using the following compound R C NH 2 where PG advantageously represents the BOC. Likewise, when R 3 represents the group -NH 2 or -NHR d , the amine function can advantageously be protected by one or two PG group (s), preferably BOC or FMOC (9-fluorenylmethyl carbamate). For example, the following compound can be used:
La/les fonction(s) chimique(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. On pourra se reporter à « Protective groups in Organic Synthesis » de T.Greene, Wiley, 4ème éd., isbn = 978-0-471-69754-1 , notamment au chap.7 pour ce qui concerne les groupes protecteurs de la fonction aminé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide trifluoroacétique (TFA). On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou trifluoroacétate). The chemical function (s) is / are then obtained by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the protected function (s) and protective group used. Reference may be made to "Protective groups in Organic Synthesis" of T.Greene, Wiley, 4th ed., Isbn = 978-0-471-69754-1, especially for chap.7 regarding protecting groups amine function. In the case of the protection of the -NH 2 or -NH- functions by the BOC, the deprotection step is carried out in acidic medium using, for example, HCl or trifluoroacetic acid (TFA). The corresponding salt (hydrochloride or trifluoroacetate) is thus obtained, if appropriate.
Obtention des sels Obtaining salts
Les sels sont obtenus lors de l'étape de déprotection décrite ci-dessus ou bien par mise en contact de l'acide et du composé sous sa forme base. The salts are obtained during the deprotection step described above or by contacting the acid and the compound in its base form.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après.
Obtention des N-oxydes In the above Schemes, the starting compounds and the reagents, when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art. Those skilled in the art may also be inspired by the operating conditions given in the examples which are described below. Obtaining N-oxides
Les N-oxydes des composés comportant une aminé ou un atome d'azote sont préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier par réaction de l'aminé avec des péracides organiques tels que les acides peracétiques, trifluoroperacétiques, performiques, perbenzoïques ou ses dérivés tel l'acide 3-chloroperbenzoïque, à des températures comprises entre 0°C et 90°C, de préférence à des températures inférieures à 50°C. The N-oxides of the compounds containing an amine or a nitrogen atom are prepared according to the methods known to those skilled in the art by reaction of the amine with organic peracids such as peracetic, trifluoroperacetic, performic, perbenzoic or its derivatives such as 3-chloroperbenzoic acid, at temperatures between 0 ° C and 90 ° C, preferably at temperatures below 50 ° C.
Selon un 3eme aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse. Selon un 4eme aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter. According to a 3rd aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. The excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration. The mode of administration can be, for example, orally or intravenously. According to a 4 th aspect, the invention relates to a medicament which comprises a compound as defined above and the use of a compound as defined above for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer. The drug (as well as a compound according to the invention) may be administered in combination with one (or more) anticancer drugs. This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially. The treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
La présente invention vise également un composé selon la présente invention pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'un cancer. Selon un 5eme aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. The present invention also provides a compound according to the present invention for its use in the treatment or prevention of cancer. According to a fifth aspect, the invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or hydrates or solvates.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. The following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention. The numbers of the compounds exemplified refer to those given in Table I below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
Dans les exemples on utilise les abréviations suivantes : In the examples the following abbreviations are used:
AcOEt : acétate d'éthyle AcOEt: ethyl acetate
MeOH : méthanol
DIPEA : diisopropyléthylamine MeOH: methanol DIPEA: diisopropylethylamine
TA : température ambiante TA: room temperature
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripole ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripole Quattro-MicroWaters. The compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection). The apparatus used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique équipée d'un détecteur à barrette de diodes (HP1 1 10 Agilent ou UPLC Acquity Waters) et d'un spectromètre de masse quadripôlaire (ZQ, QM ou SQD Waters). conditions de spectrométrie de masse The compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection). The apparatus used is composed of a chromatographic chain equipped with a diode array detector (HP1 1 10 Agilent or UPLC Acquity Waters) and a quadrupole mass spectrometer (ZQ, QM or SQD Waters). mass spectrometry conditions
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc .. Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes : The liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc. The HPLC conditions are selected from one of the following methods:
Conditions de RMN NMR conditions
Les spectres 1H RMN sont enregistrés sur un spectromètre Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 ou Bruker Avance II 500. Le pic central du DMSL-d6 (2,50 ppm) est utilisé
comme référence interne. Les abréviations suivantes sont utilisées : s : singulet ; d : doublet ; dd : doublet dédoublé ; t : triplet ; q : quadruplet ; m : massif/multiplet ; br.s : signal large. 1H NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 250 / Bruker Avance 400 or Bruker Avance II 500. The central peak of the DMSL-d6 (2.50 ppm) is used as an internal reference. The following abbreviations are used: s: singlet; d: doublet; dd: double doublet; t: triplet; q: quadruplet; m: massive / multiplet; br.s: wide signal.
Exemple 1 : 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N-(2-pipérid éthyl)-furan-2-carboxamide (composé n°21) Example 1: 5- {4- [3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- (2-piperid-ethyl) -furan-2-carboxamide (Compound No. 21)
1.1/ 5-(4-Nitro-phényl)-N-(2-Pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide 1.1 / 5- (4-Nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide
Mettre sous agitation 1g (4,29 mmol) d'acide 5-(4-Nitro-phényl)-furan-2-carboxylique, 0,75ml (15 mmol) de 2-Pipéridin-1-yl-éthylamine, 2,1 g (4,72 mmol) de BOP, 1 ,5ml (8,6 mmol) de DiPEA dans 43ml CH2CI2. Stirring 1 g (4.29 mmol) of 5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid, 0.75 ml (15 mmol) of 2-piperidin-1-yl-ethylamine, 2.1 (4.72 mmol) BOP, 1.5 ml (8.6 mmol) DiPEA in 43 ml CH 2 Cl 2 .
Après 18h00 d'agitation à température ambiante, laver la phase organique avec une solution de Na2C03 saturée, puis avec de l'eau. Evaporer le solvant et purifier le résidu par chromatoflash CH2CI2 95 / MeOH 5. On obtient 1 ,4 g du produit ci-dessus. After stirring for 18 hours at room temperature, wash the organic phase with saturated Na 2 CO 3 solution and then with water. Evaporate the solvent and purify the residue by chromatography CH 2 Cl 2 95 / MeOH 5. This gives 1.4 g of the above product.
1.2/ 5-(4-Amino-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide 1.2 / 5- (4-Amino-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,13 g de Pd/C 10%, 1 ,4g de 5-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide préalablement solubilisé dans 100 ml d'un mélange d'éthanol /AcOEt (70/30). Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer les solvants. 1 ,4 g de produit sont obtenu. Le composé est utilisé sans autre purification. Hydrogenation under pressure of a column of water in the presence of 0.13 g of Pd / C 10%, 1.4 g of 5- (4-nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) ) -furan-2-carboxamide previously solubilized in 100 ml of a mixture of ethanol / AcOEt (70/30). Filter the catalyst on celite, evaporate the solvents. 1.4 g of product are obtained. The compound is used without further purification.
1.3/ di-tert-butvir5-({r(4-{5-r(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamovn-2- furyl>phényl)carbamovnamino>méthyl)pyridin-2-vnimidodicarbonate
1.3 / di-tert-butvir5 - ({r (4- {5-r (2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl-2-furyl} phenyl) carbamoyamino> methyl) pyridin-2-iminodicarbonate
Mettre sous agitation 4 heures à température ambiante 1 ,4 g (4,47 mmol) de 5-(4-amino- phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-furan-2-carboxamide, 0,71 g (4,47 mmol) de di(N- succinimidyle) carbonate, 0,055 g (0,45 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 1 10 ml de THF. Ajouter 1 ,45 g (4,47 mmol) de di-ferf-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2- yljimidodicarbonate, laisser 20 heures sous agitation à TA. Evaporer le THF, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. Le résidu est purifié par chromatoflash CH2CI2 95 / MeOH 5. On obtient 1 ,0 g d'une poudre blanche. 1.4/ 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)- furan-2-carboxamide MIX stirring for 4 hours at room temperature 1.4 g (4.47 mmol) of 5- (4-aminophenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide. 71 g (4.47 mmol) of di (N-succinimidyl) carbonate, 0.055 g (0.45 mmol) of DMAP previously solubilized in 10 ml of THF. Add 1.45 g (4.47 mmol) of di-tert-butyl [5- (aminomethyl) pyridin-2-yl] imidimidicarbonate, leave stirring for 20 hours at RT. Evaporate THF, take up with AcOEt and wash with water. The residue is purified by CH 2 Cl 2 95 / MeOH chromatography. 1.0 g of a white powder is obtained. 1,4 / 5- {4- (3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide
Solubiliser 1 g (1 ,5 mmol) de di-ferf-butyl [5-({[(4-{5-[(2-pipéridin-1-yléthyl)carbamoyl]-2- furyl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate dans 150 ml de CH2CI2. Ajouter 14,5 ml (188 mmol) d'acide trifluoroacétique (TFA) et mettre sous agitation pendant 20 heures. Evaporer le DCM et le TFA, reprendre à l'eau passée en milieu basique avec Na2CÛ3. Filtrer le précipité formé puis reprendre à chaud dans l'acétate d'éthyle. Filtrer le produit cristallisé. On obtient 455 mg d'une poudre blanche. Solubilize 1 g (1.5 mmol) of di-tert-butyl [5 - ({[(4- {5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] -2-furyl} phenyl) carbamoyl] amino} methyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate in 150 ml of CH 2 Cl 2. Add 14.5 ml (188 mmol) of trifluoroacetic acid (TFA) and stir for 20 hours. Evaporate the DCM and the TFA, take up again with the water passed in basic medium with Na2CÛ 3 . Filter the precipitate formed and then resume warm in ethyl acetate. Filter the crystallized product. 455 mg of a white powder are obtained.
Exemple 2 : 5-{4-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-3-diméthylamino-Example 2: 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -3-dimethylamino
N-méthyl-furan-2-carboxamide (composé n°38)
N-methyl-furan-2-carboxamide (compound 38)
2.1 / [(Z)-2-Cyano-1 -(4-nitro-phenyl)-vinyloxy]-acétated'éthyle
Ajouter goutte à goutte à 0°C 6,1 g (35,03 mmol) de Diéthyl azodicarboxylate sur une solution de1 1 g (41 ,7 mmol) de PPh3 préalablement solubilisé dans 150ml de THF. Ajouter ensuite 4,35 g (41 ,65 mmol) de glycolate d'éthyle et 6,6 g (34,71 mmol) de 4-nitrobenzoyle acétonitrile. Laisser sous agitation à TA 18 heures. Evaporer le THF, purifié par chromatoflash (CH2CI2 100% à CH2CI2/AcOEt 90/10). On obtient 2,3g de poudre. 2.1 / [(Z) -2-Cyano-1- (4-nitro-phenyl) -vinyloxy] -acetateethyl 6.1 g (35.03 mmol) of diethyl azodicarboxylate are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 1 g (41.7 mmol) of PPh 3 previously solubilized in 150 ml of THF. Then add 4.35 g (41.65 mmol) of ethyl glycolate and 6.6 g (34.71 mmol) of 4-nitrobenzoylacetonitrile. Leave stirring at RT 18 hours. Evaporate the THF and purified by flash chromatography (CH 2 Cl 2 100% to CH 2 Cl 2 / AcOEt 90/10). 2.3 g of powder are obtained.
2.2/ 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle
2.2 / 3-Amino-5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylic acid ethyl ester
Dissoudre 2,3 g (8,33 mmol) de [(Z)-2-Cyano-1-(4-nitro-phényl)-vinyloxy]-acétate d'éthyle dans 17 ml de THF. Ajouter, par portions, en 10min, 0,366 g (9,16 mmol) d'hydrure de sodium 60% en dispersion dans l'huile en conservant la température inférieure à 20°C. Laisser remonter la température à TA et agiter pendant 3 heures. Additionner le mélange réactionnel à 300 ml d'eau glacée, le produit précipite. Filtrer puis laver avec un mélange éther isopropylique/ AcOEt 90/10. On obtient 1 ,7 g de poudre. 2.3/ 3-Diméthylamino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle 2.3 g (8.33 mmol) of ethyl [(Z) -2-cyano-1- (4-nitro-phenyl) -vinyloxy] -acetate are dissolved in 17 ml of THF. Add 0.366 g (9.16 mmol) of 60% sodium hydride as a dispersion in oil in portions over 10 min, keeping the temperature below 20 ° C. Let the temperature rise to RT and stir for 3 hours. Add the reaction mixture to 300 ml of ice water, the product precipitates. Filter and wash with a mixture of isopropyl ether / AcOEt 90/10. 1.7 g of powder are obtained. Ethyl 2,3 / 3-dimethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylate
Dans un tube scellé, chauffer 44 heures au bain d'huile à 90°c un mélange de 2,3 g (8,33 mmol) de 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle, 2,07 ml (33,3 mmol) d'iodure de méthyle, 3,45 g (25 mmol) de carbonate de potassium préalablement solubilisé dans 60 ml de 2-butanone. Evaporer le solvant, reprendre avec un mélange acétate
d'éthyle/eau, décanter, sécher la phase organique avec du Na2S04, évaporer. Le brut est purifié par chromatoflash (CH2CI2/Heptane 50/50 puis CH2CI2 100%). On obtient 0,96 g de poudre. 2.4/ -3-Diméthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxamide In a sealed tube, heat for 44 hours in an oil bath at 90 ° C a mixture of 2.3 g (8.33 mmol) of 3-amino-5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylate ethyl, 2.07 ml (33.3 mmol) of methyl iodide, 3.45 g (25 mmol) of potassium carbonate previously solubilized in 60 ml of 2-butanone. Evaporate the solvent, repeat with an acetate mixture of ethyl / water, decant, dry the organic phase with Na 2 SO 4 , evaporate. The crude is purified by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / Heptane 50/50 then CH 2 Cl 2 100%). 0.96 g of powder is obtained. 2,4 / -3-Dimethylamino-N-methyl-5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxamide
Dans un tube scellé, chauffer à 85°C, pendant 24 heures, 0,65 g (2,14 mmol) de 3- diméthylamino-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxylate d'éthyle préalablement dissous dans 10ml d'une solution de méthylamine/méthanol. Evaporer le solvant, purifié par chromatoflash (CH2CI2 /MeOH 97/3). On obtient 0,35g de poudre. In a sealed tube, heat to 85 ° C for 24 hours, 0.65 g (2.14 mmol) of previously dissolved 3-dimethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -furan-2-carboxylate ethyl in 10 ml of a solution of methylamine / methanol. Evaporate the solvent, purified by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 97/3). 0.35 g of powder is obtained.
2.5/ 5-( -Amino-phényl)-3-diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide 2.5 / 5- (-Amino-phenyl) -3-dimethylamino-N-methyl-furan-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,05 g de Pd/C 10%, 0,3 g (1 ,03 mmol) de 3-diméthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carboxamide. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,286 g de produit brut. Hydrogenation under pressure of a column of water in the presence of 0.05 g of 10% Pd / C, 0.3 g (1.03 mmol) of 3-dimethylamino-N-methyl-5- (4-nitro- phenyl) -furan-2-carboxamide. Filter the catalyst on celite, evaporate the solvent. 0.286 g of crude product is obtained.
2.61 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-3-diméthylamino-N-méthyl- furan-2-carboxamide 2.61 5- {4- (3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -3-dimethylamino-N-methyl-furan-2-carboxamide
Mettre 2 heures sous agitation à TA : 0,28 g (1 ,08 mmol) de 5-(4-amino-phényl)-3- diméthylamino-N-méthyl-furan-2-carboxamide, 0,330 g (1 ,3 mmol) de DSC et 0,16 g (1 ,3 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 36 ml de THF. Puis ajouter 0,133 g (1 ,08 mmol) de aminométhyl-5-amino-2-pyridine. Agiter le mélange pendant 18 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau et dichlorométhane, décanter. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2100% à CH2CI2/MeOH 97/3). On obtient 0,09 g de poudre blanche.
Exemple 3 : 4-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-1-éthyl-N pipéridin-1 -yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide (composé n° 12) Stir at RT for 2 hours: 0.28 g (1.08 mmol) of 5- (4-aminophenyl) -3-dimethylamino-N-methyl-furan-2-carboxamide, 0.330 g (1.3 mmol). ) of DSC and 0.16 g (1.3 mmol) of DMAP previously solubilized in 36 ml of THF. Then add 0.133 g (1.08 mmol) of aminomethyl-5-amino-2-pyridine. Stir the mixture for 18 hours at RT. Evaporate the THF, resume with a mixture of water and dichloromethane, decant. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 CI 2 100% to CH 2 Cl 2 / MeOH 97/3). 0.09 g of white powder is obtained. Example 3 4- {4- [3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -1-ethyl-N-piperidin-1-yl-ethyl] -1H-pyrrole-2-carboxamide ( compound no. 12)
3.1/ 1-Eth l-4-iodo-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle Methyl 3.1 / 1-ethyl-4-iodo-1H-pyrrole-2-carboxylate
Solubiliser 1 ,25 g (4,98 mmol) de iodo-4-méthylcarboxylate 2-1 H-pyrrole dans 33 ml d'acétone, ajouter 0,56 ml (7,47 mmol) de bromoéthane et 1 ,38g (9,96 mmol) de K2CO3. Chauffer le mélange pendant 5 heures au reflux. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2S04, puis le solvant est évaporé. Le brut réactionnel est purifié par chromatoflash (heptane/CH2Cl2 80/20). On obtient 1g de 1-Ethyl-4-iodo-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle. 3.2/ 1-E hyl-4- 4-nitro-phényl)-1 H-pyrrole-2-carboxylate de méthyle Solubilize 1.25 g (4.98 mmol) of iodo-4-methylcarboxylate 2-1H-pyrrole in 33 ml of acetone, add 0.56 ml (7.47 mmol) of bromoethane and 1.38 g (9, 96 mmol) of K2CO 3 . Heat the mixture for 5 hours under reflux. Evaporate the solvent, resume with ethyl acetate and wash with water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is then evaporated. The reaction crude is purified by chromatoflash (heptane / CH 2 Cl 2 80/20). 1 g of methyl 1-ethyl-4-iodo-1H-pyrrole-2-carboxylate is obtained. Methyl 3.2 / 1-Ehyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
Mélanger sous agitation et en milieu inerte 1 g (3,58 mmol) de 1-Ethyl-4-iodo-1 H-pyrrole-2- carboxylate de méthyle préalablement dissous dans 40 ml d'acétone, 0,66 g (3,94 mmol) d'acide nitro-4-phénylboronique, et 11 ml d'une solution aqueuse 2M de K2CO3. Puis ajouter 0,09 g (0,39 mmol) d'acétate de palladium et porter à reflux 3 heures. Après retour à TA, filtrer l'insoluble, évaporer l'acétone, reprendre à l'AcOEt et laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2S04, puis le solvant est évaporé. Le produit cristallise dans un mélange Ether isopropylique/AcOEt 80/20. On obtient 0,5 g d'une poudre blanche. 3.3/ Acide 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrrole-2-carboxylique
Mix with stirring and in an inert medium 1 g (3.58 mmol) of methyl 1-ethyl-4-iodo-1H-pyrrole-2-carboxylate previously dissolved in 40 ml of acetone, 0.66 g (3%). 94 mmol) of 4-nitro-phenylboronic acid, and 11 ml of a 2M aqueous solution of K 2 CO 3. Then add 0.09 g (0.39 mmol) of palladium acetate and reflux for 3 hours. After returning to RT, filter the insoluble, evaporate the acetone, take up in AcOEt and wash with water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is then evaporated. The product crystallizes in a mixture of isopropyl ether / AcOEt 80/20. 0.5 g of a white powder is obtained. 3.3 / 1-Ethyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid
Mettre sous agitation 48 heures à TA 0,5 g (1 ,82 mmol) de 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-1 H- pyrrole-2-carboxylate de méthyle et 4 ml de lessive de soude dans 20 ml d'éthanol. Evaporer l'éthanol, reprendre dans l'eau, amener à pH acide avec de l'acide acétique. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2S04, puis le solvant est évaporé. Le produit cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,4g d'une poudre blanche Agitate for 48 hours at RT 0.5 g (1.82 mmol) of methyl 1-ethyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate and 4 ml of sodium hydroxide solution. 20 ml of ethanol. Evaporate ethanol, take up in water, bring acidic pH with acetic acid. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate and then washed with water. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and the solvent is then evaporated. The product crystallizes in isopropyl ether. 0.4 g of a white powder is obtained
3.4/ 1-Ethyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide 3.4 / 1-Ethyl-4- (4-nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide
Mettre sous agitation 5 heures à TA 0,395 g (1 ,52 mmol) d'acide 1 -éthyl-4-(4-n itro-phény I)- 1 H-pyrrole-2-carboxylique, 0,26 ml (1 ,82 mmol) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine, 0,74 g (1 ,67 mmol) de BOP, 0,53 ml (3,04 mmol) de DIPEA, préalablement solubilisé dans 15 ml de CH2CI2. Laver le mélange réactionnel à l'eau et la phase organique est séchée sur Na2S04. Evaporer le solvant et purifier le brut réactionnel par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,5g de 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide. With stirring for 5 hours at rt, 0.395 g (1.52 mmol) of 1-ethyl-4- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid, 0.26 ml (1, 82 mmol) of 1- (2-aminoethyl) piperidine, 0.74 g (1.67 mmol) of BOP, 0.53 ml (3.04 mmol) of DIPEA, previously solubilized in 15 ml of CH 2 Cl 2 . Wash the reaction mixture with water and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 . Evaporate the solvent and purify the crude reaction product by chromatoflash (Ch 2 / MeOH 95/5). 0.5 g of 1-ethyl-4- (4-nitro-phenyl) -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide is obtained.
3.5/ 4-(4-Amin -phényl)-1-éthyl-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide 3.5 / 4- (4-Amin-phenyl) -1-ethyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau en présence de 0,120 g de Pd/C 10%, 0,5 g (1 ,26 mmol) de 1-éthyl-4-(4-nitro-phényl)-N-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide dans 50 ml d'un mélange d'EtOH/AcOEt 70/30. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,44 g de produit brut.
3.6/ di-tert-butyl Γ5-(Μ4-{1 -éthyl-5-r(2-pipéridin-1 -yléthyDcarbamovIM H-pyrrol-3- yl}phényl)carbamoyllamino}méthyl)pyridin-2-yllimidodicarbonate Hydrogenation under pressure of a column of water in the presence of 0.120 g of 10% Pd / C, 0.5 g (1.26 mmol) of 1-ethyl-4- (4-nitro-phenyl) -N- ( 2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide in 50 ml of a mixture of EtOH / AcOEt 70/30. Filter the catalyst on celite, evaporate the solvent. 0.44 g of crude product is obtained. 3.6 / di-tert-butyl Γ5- (Μ4- {1-ethyl-5-r (2-piperidin-1-yl) carbamoyl) H -pyrrol-3-yl} phenyl) carbamoylamino} methyl) pyridin-2-yl) imidicarbicarbonate
Mettre 3h00 sous agitation à TA : 0,43 g (1 ,26 mmol) de 4-(4-amino-phényl)-1-éthyl-N-(2- pipéridin-1-yl-éthyl)-1 H-pyrrole-2-carboxamide, 0,2 g (1 ,26 mmol) de DSC et 0,015 g (0,13 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 30 ml de THF. Puis ajouter 0,408 g (1 ,26 mmol) de di-fert-butyl [5-(aminométhyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate. Agiter le mélange pendant 18 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver à l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 95/5 à CH2CI2/MeOH 90/10). On obtient 0,4 g de poudre blanche. Stirring at RT 4 hours: 0.43 g (1.26 mmol) of 4- (4-aminophenyl) -1-ethyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1H-pyrrole -2-carboxamide, 0.2 g (1.26 mmol) of DSC and 0.015 g (0.13 mmol) of DMAP previously solubilized in 30 ml of THF. Then add 0.408 g (1.26 mmol) of di-tert-butyl [5- (aminomethyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate. Stir the mixture for 18 hours at RT. Evaporate THF, resume with ethyl acetate, wash with water. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5 to CH 2 Cl 2 / MeOH 90/10). 0.4 g of white powder is obtained.
3.7/ 4-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-1-éthyl-N-(2-pipéridin-1-yl- éthyl)-1 -pyrrole-2-carboxamide 3.7 / 4- {4- (3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -1-ethyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -1-pyrrole-2-ol carboxamide
Solubiliser 0,43 g (0,62 mmol) de di-ferf-butyl [5-({[(4-{1-éthyl-5-[(2-pipéridin-1-yléthyl) carbamoyl]-1 /-/-pyrrol-3-yl}phényl)carbamoyl]amino}méthyl)pyridin-2-yl]imidodicarbonate dans 20 ml de CH2CI2. Ajouter 4 ml (52 mmol) d'acide trifluoro acétique et laisser sous agitation pendant 18 heures à TA. Evaporer les solvants puis reprendre le brut dans un mélange CH2CI2/eau. Basifier le mélange avec du Na2C03. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve sous vide (70°C). On obtient 0,104 g d'une poudre blanche.
Exemple 4 : 1 -{4-f3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-N-cvclopropyl-3- isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide (composé n° 37)
Solubilize 0.43 g (0.62 mmol) of di-tert-butyl [5 - ({[(4- {1-ethyl-5 - [(2-piperidin-1-ylethyl) carbamoyl] -1 / - / pyrrol-3-yl} phenyl) carbamoyl] amino} methyl) pyridin-2-yl] imidodicarbonate in 20 ml of CH 2 Cl 2 . Add 4 ml (52 mmol) of trifluoroacetic acid and stir for 18 hours at RT. Evaporate the solvents and then resume the crude in a CH 2 Cl 2 / water mixture. Basify the mixture with Na 2 CO 3 . Filter the precipitate formed and then dry in an oven under vacuum (70 ° C). 0.104 g of a white powder is obtained. Example 4: 1- {4- [3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (Compound No. 37)
4.1/ N-Cyclopropyl-3-isopropyl-l H-pyrazole-4-carboxamide 4.1 / N-Cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Mettre sous agitation 18 heures à TA 1 ,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-isopropyl-1 H-pyrazole-4- carboxylique, 0,82 ml (1 1 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. Stirring for 18 hours at RT 1.5 g (9.73 mmol) of 3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 0.82 ml (11.68 mmol) of cyclopropylamine, 4.73 g (10.7 mmol) of BOP, 3.4 ml (19.5 mmol) of DiPEA previously solubilized in 108 ml of methylene chloride. Resume the reaction mixture in water. Filter the precipitate formed then dry in an oven. 0.8 g of a white powder is obtained.
4.2/ N-Cvclopropyl-3-isopropyl-1 -(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide 4.2 / N-Cyclopropyl-3-isopropyl-1- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide
Solubiliser 0,8 g (4,14 mmol) de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide, 0,690 g (4,14 mmol) d'acide 4-nitro-phénylboronique et 0,33 g (2,28 mmol) d'oxyde cuivreux dans 15 ml de méthanol. Mettre sous agitation le mélange à TA pendant 24 heures. Filtrer le minéral sur célite, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,43 g de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4- carboxamide. Solubilize 0.8 g (4.14 mmol) of N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, 0.690 g (4.14 mmol) of 4-nitro-phenylboronic acid and 0.33 g. (2.28 mmol) cuprous oxide in 15 ml of methanol. Stir the mixture at RT for 24 hours. Filter the mineral on celite, then evaporate the solvent. Purify the crude by chromatoflash (ChbC / MeOH 95/5). 0.43 g of N-cyclopropyl-3-isopropyl-1- (4-nitro-phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide are obtained.
4.3/ 1-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide
4.3 / 1- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,06 g de Pd/C 10%, 0,17 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-3-isopropyl-1-(4-nitro-phényl)-1 H-pyrazole-4-carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite et évaporer le solvant. On obtient 0,17 g de produit brut. Hydrogenation under pressure of a column of water, in the presence of 0.06 g of Pd / C 10%, 0.17 g (0.54 mmol) of N-cyclopropyl-3-isopropyl-1- (4-nitro) phenyl) -1H-pyrazole-4-carboxamide in 30 ml of ethanol. Filter the catalyst on celite and evaporate the solvent. 0.17 g of crude product is obtained.
4.4/ 1-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N-cvclopropyl-3-isopropyl-1 H- pyrazol -4-carboxamide 4,4 / 1- {4- (3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-carboxamide
Mettre sous agitation 3 heures à TA : 0,16 g (0,56 mmol) de 1-(4-amino-phényl)-N- cyclopropyl-3-isopropyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide, 0,173 g (0,686 mmol) de DSC, 0,082 g (0,68 mmol) de DMAP préalablement solubilisé dans 20 ml THF. Puis ajouter 0,07 g (0,56 mmol) de (aminométhyl)-5-amino-2pyridine et laisser 18 heures sous agitation à TA. Evaporer les solvants, reprendre dans un mélange eau/acétate d'éthyle, extraire la phase organique et la séchée sur Na2S04. Evaporer le solvant, puis purifier le brut par chromatoflash (CFbC /MeOH 90/10). On obtient 0,12 g d'une poudre blanche. Stir at RT for 3 hours: 0.16 g (0.56 mmol) of 1- (4-aminophenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide, 0.173 g (0.686 g). mmol) of DSC, 0.082 g (0.68 mmol) of DMAP previously solubilized in 20 ml THF. Then add 0.07 g (0.56 mmol) of (aminomethyl) -5-amino-2-pyridine and leave stirring for 18 hours at RT. Evaporate the solvents, take up in a water / ethyl acetate mixture, extract the organic phase and dried over Na 2 SO 4 . Evaporate the solvent and then purify the crude by chromatoflash (CFbC / MeOH 90/10). 0.12 g of a white powder is obtained.
Exemple 5 5-f4-riE)-3-i6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino1-phényl)-N- cvclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n° 43) Example 5 5- (4RiE) -3-16- (Amino-pyridin-3-yl) -acryloylamino-phenyl) -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 43)
5.1/ 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle
5.1 / 4- (4-Nitro-phenyl) -2,4-dioxo-ethyl butyrate
Dissoudre 1 ,7 g de sodium dans 10,5 ml d'éthanol et 300 ml de toluène à 80°C, refroidir à TA et ajouter 10 g (60,55 mmol) de nitro-4-acétophenone et 8,2 ml (60,55 mmol) d'oxalate de diéthyle. Agiter le mélange à TA pendant 18 heures. Ajouter 100 ml d'acide acétique et 150 ml d'eau, décanter, extraire la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis laver à l'eau la phase organique. Sécher cette phase sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Le produit attendu cristallise pendant l'évaporation. Filtrer, laver à l'éther isopropylique le produit. On obtient 5 g d'une poudre blanche. 5.2/ 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle Dissolve 1.7 g of sodium in 10.5 ml of ethanol and 300 ml of toluene at 80 ° C, cool to RT and add 10 g (60.55 mmol) of nitro-4-acetophenone and 8.2 ml ( 60.55 mmol) of diethyl oxalate. Stir the mixture at RT for 18 hours. Add 100 ml of acetic acid and 150 ml of water, decant, extract the aqueous phase with ethyl acetate, and then wash with water the organic phase. Dry this phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. The expected product crystallizes during evaporation. Filter, wash with isopropyl ether product. 5 g of a white powder are obtained. 5.2 / 5- (4-Nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester
Solubiliser 4,65 g (17,53 mmol) de 4-(4-Nitro-phényl)-2,4-dioxo-butyrate d'éthyle et 5 ml (87,66 mmol) d'acide acétique dans 88 ml de THF. Additionner goutte à goutte, à une température de 25°C, 21 ml (21 ,04 mmol) d'une solution à 1 M d'hydrazine dans le THF. Agiter le mélange pendant 16 heures à TA. Additionner 150 ml d'eau froide puis agiter pendant 45 min. Un précipité beige se forme. Filtrer, laver à l'eau et à l'éther isopropylique, sécher. On obtient 2,7 g d'une poudre beige. 4.65 g (17.53 mmol) of ethyl 4- (4-nitro-phenyl) -2,4-dioxo-butyrate and 5 ml (87.66 mmol) of acetic acid in 88 ml of THF are solubilized. . Add dropwise, at a temperature of 25 ° C, 21 ml (21.04 mmol) of a 1 M solution of hydrazine in THF. Stir the mixture for 16 hours at RT. Add 150 ml of cold water and stir for 45 minutes. A beige precipitate is formed. Filter, wash with water and isopropyl ether, dry. 2.7 g of a beige powder are obtained.
5.3/ 2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle Ethyl 5.3 / 2-lsopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate
Chauffer au reflux 20 heures 1 ,2 g (4,59 mmol) de 5-(4-Nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-
carboxylate d'éthyle, 0,65 ml (6,96 mmol) de bromo-2-propane, 1 ,27 g (9,2 mmol) de K2C03, préalablement solubilisé dans 30 ml de butanone-2. Evaporer le solvant, reprendre avec de l'acétate d'éthyle, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. On obtient 1 ,25 g de 2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl)- 2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle. Refluxed for 20 hours 1, 2 g (4.59 mmol) of 5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3- ethyl carboxylate, 0.65 ml (6.96 mmol) of bromo-2-propane, 1.27 g (9.2 mmol) of K 2 CO 3 , previously solubilized in 30 ml of butanone-2. Evaporate the solvent, continue with ethyl acetate, wash with water. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. Ethyl 2-lsopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate (1.25 g) is obtained.
5.4/ Acide 2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl -2H-pyrazole-3-carboxylique 5.4 / 2-Isopropyl-5- (4-nitro-phenyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid
Mettre sous agitation pendant 5 heures à TA 1 ,25 g (4,12 mmol) de 2-lsopropyl-5-(4- nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle, 0,3 g (12,36 mmol) d'hydroxyde de lithium, préalablement solubilisé dans 40 ml d'un mélange THF/eau 5/1 . Evaporer le THF, reprendre avec un mélange eau/acétate d'éthyle, acidifier avec de l'acide acétique, extraire la phase organique. Sécher cette phase sur Na2S04, puis évaporer le solvant. On obtient 0,9 g d'une poudre. Stirring for 5 hours at RT 1. 25 g (4.12 mmol) of ethyl 2-lsopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxylate, 0.3 g (12 g). , 36 mmol) of lithium hydroxide, previously solubilized in 40 ml of a 5/1 THF / water mixture. Evaporate the THF, resume with a water / ethyl acetate mixture, acidify with acetic acid, extract the organic phase. Dry this phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. 0.9 g of a powder is obtained.
5.5/ N-Cvclopropyl-2-lsopropyl-5-i4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3-carboxamide 5.5 / N-Cyclopropyl-2-lsopropyl-5- (4-nitro-phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxamide
Mettre sous agitation 18 heures à TA 1 ,5 g (9,73 mmol) d'acide 3-lsopropyl-1 H-pyrazole- 4-carboxylique, 0,82 ml (1 1 ,68 mmol) de cyclopropylamine, 4,73 g (10,7 mmol) de BOP, 3,4 ml (19,5 mmol) de DiPEA préalablement solubilisé dans 108 ml de Chlorure de méthylène. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer le précipité formé puis sécher à l'étuve. On obtient 0,8 g d'une poudre blanche. Agitate for 18 hours at rt 1.5 g (9.73 mmol) of 3-lsopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid, 0.82 ml (11.68 mmol) of cyclopropylamine, 4.73 g (10.7 mmol) of BOP, 3.4 ml (19.5 mmol) of DiPEA previously solubilized in 108 ml of methylene chloride. Resume the reaction mixture in water. Filter the precipitate formed then dry in an oven. 0.8 g of a white powder is obtained.
5.6/ 5-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide
5.6 / 5- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide
Hydrogéner sous pression d'une colonne d'eau, en présence de 0,28 g de Pd/C 10%, 0,8 g (0,54 mmol) de N-cyclopropyl-2-lsopropyl-5-(4-nitro-phényl)-2H-pyrazole-3- carboxamide dans 30 ml d'éthanol. Filtrer le catalyseur sur célite, évaporer le solvant. On obtient 0,8 g de produit brut. Hydrogenation under pressure of a column of water, in the presence of 0.28 g of Pd / C 10%, 0.8 g (0.54 mmol) of N-cyclopropyl-2-lsopropyl-5- (4-nitro) phenyl) -2H-pyrazole-3-carboxamide in 30 ml of ethanol. Filter the catalyst on celite, evaporate the solvent. 0.8 g of crude product is obtained.
5.7/ 5-f4-riE)-3-i6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino1-phényl)-N-cvclopropyl-2- isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide 5.7 / 5- (4RiE) -3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -acryloylamino-phenyl) -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide
Mettre sous agitation pendant 20 heures à TA 0,31 g (1 ,09 mmol) de 5-(4-Amino- phényl)-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide, 0,13 g (0,82 mmol) d'acide (E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acrylique, 0,39 g (0,87 mmol) de BOP et 0,21 ml (1 ,2 mmol) de DIPEA préalablement solubilisé dans 30 ml de dichloromethane. Laver le mélange réactionnel à l'eau, sécher la phase organique sur Na2S04, puis évaporer le solvant. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2 100% à CH2CI2/MeOH 95%/5%). On obtient 0,03 g de 5-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phényl}-N-cyclopropy- l2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide. Agitate for stirring for 20 hours at RT 0.31 g (1. 09 mmol) of 5- (4-aminophenyl) -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide, 0.13 g ( 0.82 mmol) of (E) -3- (6-amino-pyridin-3-yl) -acrylic acid, 0.39 g (0.87 mmol) of BOP and 0.21 ml (1.2 mmol). ) of DIPEA previously solubilized in 30 ml of dichloromethane. Wash the reaction mixture with water, dry the organic phase over Na 2 SO 4 and then evaporate the solvent. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 CI 2 100% to CH 2 Cl 2 /95% MeOH / 5%). 0.03 g of 5- {4 - [(E) -3- (6-aminopyridin-3-yl) -acryloylamino] -phenyl} -N-cyclopropyl-12-isopropyl-2H-pyrazole-3 are obtained. carboxamide.
Exemple 6 : 3-Amino-5-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-thiophène-2- carboxylate de méthyle (com osé n° 2) Example 6 Methyl 3-Amino-5- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] thiophene-2-carboxylate (comose No. 2)
6.1/ ÎE)-3-Chloro-3-i4-nitro-phényl)-acrylonitrile
6.1 (E) -3-Chloro-3-i-4-nitro-phenyl) -acrylonitrile
Ajouter goutte à goutte 67 ml (869 mmole) de diméthyl formamide sur 28,5 ml (31 1 mmol) d'oxychlorure de phosphore en 15 min sous azote à 0°C. A cette solution, ajouter goutte à goutte une solution de 17,17g (104 mmole) de para nitro acétophénone dans 680 ml de chloroforme à T inférieure à 20°C .Chauffer au reflux 16 heures. Refroidir la solution obtenue à 0°C et ajouter une solution de 21 ,5 g (309 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml de DMF et agiter 4 heures à TA. Ajouter la solution sur 1 L d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Décanter. Laver la phase organique à l'eau, 2 fois, la sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/pentane 80%/20%). On obtient 43 g de produit. 67 ml (869 mmol) of dimethylformamide are added dropwise to 28.5 ml (31 mmol) of phosphorus oxychloride in the course of 15 minutes under nitrogen at 0 ° C. To this solution add dropwise a solution of 17.17 g (104 mmol) of para nitroacetophenone in 680 ml of chloroform at T below 20 ° C. Warm to reflux for 16 hours. Cool the resulting solution to 0 ° C and add a solution of 21.5 g (309 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 60 ml of DMF and stir 4 hours at RT. Add the solution to 1 L of saturated sodium bicarbonate solution. Decant. Wash the organic phase with water, 2 times, dry over sodium sulfate and concentrate. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / pentane 80% / 20%). 43 g of product are obtained.
6.2/ 3-Amino-5-i4-nitro-phényl)-thiophè -2-carboxylate de méthyle Methyl 6.2 / 3-Amino-5-i4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate
A une solution de méthylate de sodium (préparée à partir de 2 g de sodium et 100 ml de MeOH) ajouter goutte à goutte 9,2 g (86,3 mmole) de mercapto acétate de méthyle à T inférieure à 25°C. Ajouter par petites fractions sur la solution 18 g (86 mmole) du nitrile précédent. Chauffer au reflux 10 min. Refroidir. Verser sur 1 L d'eau sous agitation .Filtrer le précipité obtenu puis sécher pour donner 15,9 g de 3-Amino-5-(4-nitro- phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle. To a solution of sodium methoxide (prepared from 2 g of sodium and 100 ml of MeOH) add dropwise 9.2 g (86.3 mmol) of methyl mercapto acetate at T below 25 ° C. Add in small portions on the solution 18 g (86 mmol) of the preceding nitrile. Heat to reflux 10 min. Cool. Pour into 1 L of water with stirring. Filter the precipitate obtained and dry to give 15.9 g of methyl 3-amino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate.
6.3/ 3-Amino-5-(4-amino-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle
Methyl 6.3 / 3-Amino-5- (4-aminophenyl) thiophene-2-carboxylate
Dissoudre 1 g (3,5 mmoles) du dérivé nitré 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2- carboxylate de méthyle dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Ajouter 21 mg de Pd/C à 10%. Hydrogéner à pression atmosphérique et TA. Filtrer le catalyseur sur célite. Concentrer le filtrat. On obtient 0,7 g de 3-Amino-5-(4-amino-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle. Dissolve 1 g (3.5 mmol) of the nitro derivative methyl 3-amino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate in 100 ml of ethyl acetate. Add 21 mg of 10% Pd / C. Hydrogenate at atmospheric pressure and TA. Filter the catalyst on celite. Concentrate the filtrate. 0.7 g of methyl 3-amino-5- (4-aminophenyl) thiophene-2-carboxylate are obtained.
6.4/ 3-Amino-5-r4-i3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-thiophène-2-carboxylate de méthyle Methyl 6.4 / 3-Amino-5-r4-i3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) phenyl-thiophene-2-carboxylate
Chauffer au reflux 5 heures une solution de 0,3 g (1 ,2 mmole) de 3-Amino-5-(4-amino- phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle et de 0,33 g (1 ,2 mmole) de (p-nitro phénoxycarbonylamino - méthyl)-3 pyridine dans 20 ml d'éthanol absolu. Concentrer à sec. Cristalliser dans l'acétate d'éthyle. Laver au CH2CI2. Sécher. On obtient 0,14 g de poudre blanche. Reflux for 5 hours a solution of 0.3 g (1.2 mmol) of methyl 3-amino-5- (4-aminophenyl) thiophene-2-carboxylate and 0.33 g (1.2 g). mmol) of (p-nitro phenoxycarbonylamino-methyl) -3 pyridine in 20 ml of absolute ethanol. Concentrate dry. Crystallize in ethyl acetate. Wash with CH 2 CI 2 . To dry. 0.14 g of white powder is obtained.
Exemple 7 : 3-Ethylamino-N-méthyl-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn- thiophè -2-carboxamide (composé n° 1 ) Example 7: 3-Ethylamino-N-methyl-5- (4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl) thiophene-2-carboxamide (Compound No. 1)
7.1/ 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle (B)
Methyl 7.1 / 3-Ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate (B)
Dissoudre 1 g (3,5 mmole) de 3-Amino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle, préparé précédemment à l'étape 7.2 dans 50 ml d'anhydride acétique. Ajouter par petites fractions 0,4 g (1 1 mmole) de borohydrure de sodium à T<30°C. Agiter 1 heure à TA. Verser sur 200 ml d'eau, extraire au CH2CI2 .Laver par une solution à 10% de Na2C03. Sécher la phase organique sur Na2S04 et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2 100%). On obtient 0,6 g de produit. Dissolve 1 g (3.5 mmol) of methyl 3-amino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate, prepared previously in step 7.2 in 50 ml of acetic anhydride. Add in small portions 0.4 g (11 mmol) of sodium borohydride at T <30 ° C. Shake 1 hour at RT. Pour into 200 ml of water, extract with CH 2 Cl 2. Wash with a 10% Na 2 CO 3 solution . Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 CI 2 100%). 0.6 g of product is obtained.
7.2/ -3-Ethylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxamide 7.2 / -3-Ethylamino-N-methyl-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxamide
Dans un autoclave, dissoudre 3,4 g (1 1 mmole) de 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène- 2-carboxylate deméthyle dans 20 ml d'éthanol, ajouter 50 ml (1 ,419 mole) d'une solution 8M de méthylamine dans le méthanol. Chauffer à 120°C pendant 48 heures. Refroidir et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/AcOEt 95%/5%). On obtient 0,96 g de 3-éthylamino-N-méthyl-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxamide. In an autoclave, dissolve 3.4 g (11 mmol) of 3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 20 ml of ethanol, add 50 ml (1.41 mol). ) an 8M solution of methylamine in methanol. Heat at 120 ° C for 48 hours. Cool and concentrate dry. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / AcOEt 95% / 5%). 0.96 g of 3-ethylamino-N-methyl-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxamide are obtained.
7.3/ 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-N-méthyl-thiophène-2-carboxamide 7.3 / 5- (4-Amino-phenyl) -3-ethylamino-N-methyl-thiophene-2-carboxamide
0,96 g (3,1 mmoles) du produit nitré précédent est dissous dans 1 10 ml d'éthanol, ajouter 0,175 g de Pd/C à 10% et hydrogéner à TA et pression atmosphérique. Filtrer le produit ainsi
obtenu sur célite. Concentrer à sec. On obtient 0,76 g de produit. 0.96 g (3.1 mmol) of the preceding nitrated product is dissolved in 1 10 ml of ethanol, 0.175 g of 10% Pd / C is added and hydrogenated at RT and atmospheric pressure. Filter the product as well obtained on celite. Concentrate dry. 0.76 g of product is obtained.
7.4/ 3-Ethylamino-N-méthyl-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1-thiophène-2- carboxamide 7.4 / 3-Ethylamino-N-methyl-5-r4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl-thiophene-2-carboxamide
0,3 g (1 ,2 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-N-méthyl-thiophène-2-carboxamide et 0,3 g (1 ,2 mmole) de (p-nitrophénoxy carbonylamino méthyl)-3 pyridine sont chauffés au reflux dans 20 ml d'éthanol pendant 5 heures. Concentrer. Reprendre le produit par AcOEt. Laver à l'eau, puis par une solution de Na2C03 à 10%. Sécher sur Na2S04, puis concentrer. Cristalliser dans le CH2CI2. Filtrer, laver au CH2CI2 puis sécher. On obtient 0,18 g d'une poudre blanche. 0.3 g (1.2 mmol) of 5- (4-Amino-phenyl) -3-ethylamino-N-methyl-thiophene-2-carboxamide and 0.3 g (1.2 mmol) of (p-nitrophenoxy) carbonylamino methyl) -3 pyridine are refluxed in 20 ml of ethanol for 5 hours. Focus. Take back the product by AcOEt. Wash with water and then with a solution of Na 2 CO 3 at 10%. Dry on Na 2 S0 4 , then concentrate. Crystallize in CH2Cl2. Filter, wash with CH2CI2 and dry. 0.18 g of a white powder is obtained.
Exemple 8 : 3-Ethylamino-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-thiophène-2- carboxylate de méthyle (composé n° 3) Example 8: Methyl 3-ethylamino-5- (4-pyridin-3-ylmethylureido) phenyl-thiophene-2-carboxylate (Compound No. 3)
8.1/ 5-(4-Amino-phényl)-3-éthylamino-thiophène-2-carboxylate de méthyle Methyl 8.1 / 5- (4-Amino-phenyl) -3-ethylamino-thiophene-2-carboxylate
Mettre en suspension 0,7 g (2,2 mmole) de 3-Ethylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2- carboxylate de méthyle et 0,03 g de Pd/C à 10% dans 100 ml d'AcOEt. Hydrogéner sous pression atmosphérique et à TA. Filtrer sur célite. Concentrer le filtrat. On obtient 0,4 g d'une
huile. Suspend 0.7 g (2.2 mmol) of methyl 3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate and 0.03 g of 10% Pd / C in 100 ml. AcOEt. Hydrogenate under atmospheric pressure and at RT. Filter on celite. Concentrate the filtrate. 0.4 g of a oil.
8.2/ 3-Ethylamino-5-r4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1-thiophène-2-carboxylate de methyle Methyl 8.2 / 3-Ethylamino-5-r4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl-thiophene-2-carboxylate
Chauffer au reflux dans 20 ml d'éthanol pendant 6 heures 0,3 g (1 ,2 mmole) de 5-(4-Amino- phényl)-3-éthylamino-thiophène-2-carboxylate de méthyle et 0,3 g (1 ,2 mmole) de (p-nitro phénoxy carbonyl amino méthyl)-3-pyridine. Concentrer. Dissoudre la gomme ainsi obtenue dans AcOEt, laver à l'eau. Sécher sur Na2S04 et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 97/3). On obtient 0,18 g d'une poudre blanche. Reflux in 20 ml of ethanol for 6 hours 0.3 g (1.2 mmol) of methyl 5- (4-aminophenyl) -3-ethylamino-thiophene-2-carboxylate and 0.3 g ( 1, 2 mmol) of (p-nitro phenoxycarbonylamino methyl) -3-pyridine. Focus. Dissolve the gum thus obtained in AcOEt, wash with water. Dry on Na 2 SO 4 and concentrate the organic phase. Purify the crude by chromatoflash (ChbC / MeOH 97/3). 0.18 g of a white powder is obtained.
Exemple 9 : 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-r2-(1 ,1-dioxo- thiomorpholin-4-yl¾-éthyll-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide (composé n° 18) Example 9: 5- {4- [3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-r '- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) -ethyl-3-ethylamino]; thiophene-2-carboxamide (compound no. 18)
9.1/ Acide 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique 9.1 / 3-Ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid
Mettre en suspension dans une solution de 100 ml de THF et 50 ml d'eau 2,9 g (9,4 mmole) de 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylate de méthyle et 2,3 g (95 mmole) de lithine, chauffée 48 heures à 40°C. Acidifier par une solution d'HCI 10N, filtrer le précipité, laver à l'eau puis sécher pour donner 2,2 g d'acide 3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène- 2-carboxylique. Suspend in suspension in a solution of 100 ml of THF and 50 ml of water 2.9 g (9.4 mmol) of methyl 3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylate and 2.3 g (95 mmol) of lithium hydroxide, heated for 48 hours at 40 ° C. Acidify with 10N HCl solution, filter the precipitate, wash with water and then dry to give 2.2 g of 3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid.
9.2/ N-r2-(1 ,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthvn-3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-
thiophène-2-carboxamide 9.2 / N- [2- (1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl) -ethyl-3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) - thiophene-2-carboxamide
Mettre en suspension dans 50 ml de CH2CI2, 1 ,5 g (5,1 mmole) d'acide 3-éthylamino-5-(4- nitro-phényl)-thiophène-2-carboxylique. Ajouter à TA 1 ,4 ml (5,6 mmole) de DiPEA , puis 2,5 g (5,6 mmole) de BOP, agiter 15 min, ajouter 1 g (5,6 mmole) de 4-(2-aminoéthyl) thiomorpholine-dioxyde et agiter 3 heures à TA. Laver à l'eau puis par une solution Na2CÛ3 1 %. Sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 98/2). On obtient 1 ,3 g de N-[2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3- éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2-carboxamide. Suspended in 50 ml of CH 2 Cl 2, 1.5 g (5.1 mmol) of 3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxylic acid. Add at Tl 1, 4 ml (5.6 mmol) of DiPEA, then 2.5 g (5.6 mmol) of BOP, stir 15 min, add 1 g (5.6 mmol) of 4- (2-aminoethyl) thiomorpholine-dioxide and stir for 3 hours at RT. Wash with water then with a solution of 3 Na2CÛ 1%. Dry and concentrate the organic phase. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2). 1.3 g of N- [2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) ethyl] -3-ethylamino-5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxamide are obtained.
9.3/ 5-(4-Amino-phényl)-N-r2-(1.1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthvn-3-éthylamino- thiophène-2-carboxamide 9.3 / 5- (4-Amino-phenyl) -N-r2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) -ethyl-3-ethylamino-thiophene-2-carboxamide
Mettre en suspension dans 100 ml d'un mélange EtOH 50/THF 500,5 g (1 ,1 mmole) de N-[2- (1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-3-éthylamino-5-(4-nitro-phényl)-thiophène-2- carboxamide. Ajouter 0,06 g de Pd/C à 10%. Hydrogéner à pression atmosphérique à TA. Filtrer sur célite, concentrer à sec. On obtient 0,31 g d'une huile. Suspend in 500 ml of EtOH 50 / THF 500.5 g (1.1 mmol) of N- [2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) ethyl] -3-ethylamino -5- (4-nitro-phenyl) -thiophene-2-carboxamide. Add 0.06 g of 10% Pd / C. Hydrogenate at atmospheric pressure at RT. Filter on celite, concentrate dry. 0.31 g of an oil is obtained.
9.4/ di-tert-butyl (5-{r({4-r5-{r2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthvncarbamoyl>-4-9.4 / di-tert-butyl (5- {r ({4-r5- {r2- (1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethylcarbamoyl} -4-
(éthylamino)-2-thiènyllphényl}carbamoyl)aminolm
(Ethylamino) -2-thiènyllphényl} carbamoyl) aminolm
Dissoudre 0,8 g (1 ,9 mmole) de 5-(4-Amino-phényl)-N-[2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)- éthyl]-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide dans 60 ml de THF. Ajouter à TA 0,023 g (0, 19 mmole) de DMAP et 0,3 g (1 ,9 mmole) de carbonate disuccinimide. Agiter 2 heures à TA. Ajouter 0,61 g (1 ,9 mmole) de 5-aminométhyl-2(N,N-ditert-butoxycarbonylamino)pyridine et agiter 12 heures. Reprendre dans l'eau. Extraire par AcOEt. Laver à l'eau, sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2Cl2/MeOH 95/5). On obtient 0,7 g de poudre blanche. 9.5/ 5-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-r2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-Dissolve 0.8 g (1.9 mmol) of 5- (4-aminophenyl) -N- [2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) ethyl] -3-ethylamino-thiophene- 2-carboxamide in 60 ml of THF. Add 0.023 g (0.19 mmol) of DMAP and 0.3 g (1.9 mmol) of disuccinimide carbonate at RT. Stir 2 hours at RT. Add 0.61 g (1.9 mmol) of 5-aminomethyl-2 (N, N-ditert-butoxycarbonylamino) pyridine and stir for 12 hours. Resume in water. Extract by AcOEt. Wash with water, dry and concentrate the organic phase. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5). 0.7 g of white powder is obtained. 9.5 / 5- {4- (3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -N-r- (1,1-dioxothiomorpholin);
4-yl¾-éthyll-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide 4-yl¾--ethyl-3-ethylamino-thiophene-2-carboxamide
Mettre en suspension dans 50 ml de CH2CI2, le di-ferf-butyl (5-{[({4-[5-{[2-(1 ,1- dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}-4-(éthylamino)-2- thiényl]phényl}carbamoyl)amino]méthyl}pyridin-2-yl)imidodicarbonate, ajouter 1 ,5 ml (20 mmole) d'acide trifluoroacétique. Agiter 16 heures à TA. Laver à l'eau puis par une solution à 2% de Na2C03. Laver à l'eau, sécher et concentrer la phase organique. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 85/15). On obtient 0,31 g d'une poudre blanche Suspended in 50 ml of CH 2 Cl 2, di-tert-butyl (5 - {[({4- [5 - {[2- (1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} - 4- (ethylamino) -2-thienyl] phenyl} carbamoyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) imidodicarbonate, add 1.5 ml (20 mmol) of trifluoroacetic acid. Shake 16 hours at RT. Wash with water and then with a 2% solution of Na 2 CO 3 . Wash with water, dry and concentrate the organic phase. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 85/15). 0.31 g of a white powder is obtained
Exemple 10 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-4-butyl-N-(2- méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n° 28)
Example 10: 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl-4-butyl-N- (2-methoxy-ethyl) -thiazole-5-carboxamide (Compound No. 28)
10.1/ 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle
10.1 / 2-ethyl Chloro-3-oxo-heptanoate
Ajouter, goutte à goutte à TA, à une solution de 9,2 g (68,1 mmole) de chlorure de sulfuryle dans 150 ml de CH2CI2, 10 g (138 mmole) pentanoyle acétate d'éthyle. Agiter 30 min à TA puis hydrolyser par 50 ml d'eau. Extraire par 3 fois avec 100 ml de CH2CI2. Les phases organiques sont lavées à l'eau, puis par une solution saturée de NaHC03 puis sécher sur sulfate de sodium et concentrer. On obtient 12 g d'huile. Le composé obtenu est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. Add dropwise at RT to a solution of 9.2 g (68.1 mmol) of sulfuryl chloride in 150 ml of CH 2 Cl 2, 10 g (138 mmol) pentanoyl acetate. Stir 30 min at RT and then hydrolyze with 50 ml of water. Extract 3 times with 100 ml of CH 2 Cl 2 . The organic phases are washed with water and then with a saturated solution of NaHCO 3 and then dried over sodium sulphate and concentrated. 12 g of oil are obtained. The compound obtained is used extemporaneously in the next step.
10.2/ 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate éthyle 10.2 / 4-Butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate ethyl
Chauffer au reflux 16 heures une solution de 9 g (49 mmole) de para nitro phényl thioamide et 12,25 g (59,5 mmole) de 2-Chloro-3-oxo-heptanoate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Refroidir le mélange, filtrer le précipité formé. Laver la poudre obtenue à l'éthanol puis au pentane et enfin sécher. On obtient 8,05 g de poudre blanche. Reflux for 16 hours a solution of 9 g (49 mmol) of para nitro phenylthioamide and 12.25 g (59.5 mmol) of ethyl 2-chloro-3-oxo-heptanoate in 100 ml of ethanol. Cool the mixture, filter the precipitate formed. Wash the resulting powder with ethanol then with pentane and finally dry. 8.05 g of white powder are obtained.
10.3/ Acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique
10.3 / 4-Butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid
Mettre en suspension dans 150 ml d'une solution de THF, 8 g (23,8 mmole) de 4-Butyl-2-(4- nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 1 1 ,96 ml (4,8 mole) de soude 10N et chauffer à T =40°c pendant 4 heures. Refroidir le mélange puis acidifier par de l'HCI 10N. Filtrer le précipité formé et laver à l'eau. Dissoudre la poudre formée dans CH2CI2. puis sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 6 g d'acide 4-butyl-2- (4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylique. Suspended in ethyl ether (4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate (8 g, 23.8 mmol) in a solution (150 ml) of THF solution (11.9 ml). (4.8 moles) 10N sodium hydroxide and heat at T = 40 ° C. for 4 hours. Cool the mixture and then acidify with 10N HCl. Filter the formed precipitate and wash with water. Dissolve the powder formed in CH 2 Cl 2 . then dry the organic phase over sodium sulfate. Evaporate the solvent. 6 g of 4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid are obtained.
10.4/ 4-Butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxamide 10.4 / 4-Butyl-N- (2-methoxy-ethyl) -2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxamide
Agiter 2 heures à TA une solution de 1 ,2 g (3,9 mmole) d'acide 4-Butyl-2-(4-nitro-phényl)- thiazole-5-carboxylique, 0,76 g (3,9 mmole) de DiPEA, 1 ,5 g (3,9 mmole) de BOP et 0,332 g (3,9 mmole) de méthoxy-2-éthylamine dans 50 ml de CH2CI2. Puis laver le mélange réactionnel à l'eau, par une solution de Na2C03 2% et sécher la phase organique sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95%/5%). On obtient 1 ,25 g de produit. Stir 2 hours at RT in a solution of 1.2 g (3.9 mmol) of 4-butyl-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid, 0.76 g (3.9 mmol). ) of DiPEA, 1.5 g (3.9 mmol) of BOP and 0.332 g (3.9 mmol) of methoxy-2-ethylamine in 50 ml of CH2Cl2. Then wash the reaction mixture with water, with a solution of Na 2 CO 3 2% and dry the organic phase over sodium sulfate. Evaporate the solvent and purify the crude by chromatoflash (95% ChbC / MeOH / 5%). 1.25 g of product are obtained.
10.5/ 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide 10.5 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-butyl-N- (2-methoxy-ethyl) -thiazole-5-carboxamide
Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA une suspension de 1 ,25g (4mmole) de 4-butyl- N-(2-méthoxy-éthyl)-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxamide et de 0,04 g (0,4mmole) de Pd/C à 10% dans 170 ml d'AcOEt. Filtrer le Pd sur célite, puis évaporer le solvant. On obtient 0,92 g d'une huile. 10.6/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)-
thiazole-5-carboxamide Hydrogenate at atmospheric pressure and AT a suspension of 1.25 g (4 mmol) of 4-butyl-N- (2-methoxy-ethyl) -2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxamide and 0, 04 g (0.4 mmol) of 10% Pd / C in 170 ml of AcOEt. Filter the Pd on celite, then evaporate the solvent. 0.92 g of an oil is obtained. 10.6 / 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-butyl-N- (2-methoxy-ethyl) - thiazole-5-carboxamide
Agiter à TA 2 heures dans 50 ml de THF 0,95 g (2,8 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4-butyl-N- (2-méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide, 0,417 g (3,3 mmole) de DMAP et 0,548 g (3,3 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter 0,421 g (3,4 mmole) d'amino-2-méthylamino- 5 pyridine et agiter 4 heures à TA. Reprendre le mélange dans un mélange eau/AcOEt et filtrer l'insoluble. Laver le précipité avec de l'AcOEt puis du CH2CI2 et le sécher. On obtient 0,43 g d'une poudre blanche. Exemple 11 : 4-Ethylamino-2-r4-i3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phénvn-thiazole-5- carboxylate de méthyle (composé n°4) Stir at RT for 2 hours in 50 ml of THF. 0.95 g (2.8 mmol) of 2- (4-Amino-phenyl) -4-butyl-N- (2-methoxy-ethyl) -thiazole-5-carboxamide 0.417 g (3.3 mmol) of DMAP and 0.548 g (3.3 mmol) of disuccinimide carbonate. Add 0.421 g (3.4 mmol) of amino-2-methylaminopyridine and stir for 4 hours at RT. Resume the mixture in a water / AcOEt mixture and filter the insoluble material. Wash the precipitate with AcOEt then CH2Cl2 and dry. 0.43 g of a white powder is obtained. Example 11: Methyl 4-ethylamino-2- (4-i3-pyridin-3-ylmethylureido) -phenyl-thiazole-5-carboxylate (Compound No. 4)
11.1/ 4-Nitro-dithiobenzoate de méthyle Methyl 11.1 / 4-nitro-dithiobenzoate
Chauffer au reflux 6 heures une solution de 9,2 g (49,2 mmole) du chlorure de l'acide p-nitro benzoïque et 14,2 g (50 mmole) du réactif de Davy méthylé dans 100 ml de toluène. Concentrer le milieu réactionnel, purifier le brut par chromatoflash (pentane/Et20 80/20). On obtient 6 g de 4-Nitro-dithiobenzoate de méthyle, utilisé extemporanément pour la suite. Reflux for 6 hours a solution of 9.2 g (49.2 mmol) of p-nitro benzoic acid chloride and 14.2 g (50 mmol) of the Davy reagent methylated in 100 ml of toluene. Concentrate the reaction mixture, purifying the crude by flash chromatography (pentane / Et 2 0 80/20). 6 g of methyl 4-nitro-dithiobenzoate are obtained, used extemporaneously for the following.
11.21 jV-cyano-4-nitrobenzenecarbothioamide
11.21-cyano-4-nitrobenzenecarbothioamide
Ajouter à une solution de 2,03 g (37,6 mmole) de méthylate de sodium dans 50 ml de méthanol, 5,3 g (24,6 mmole) de 4-nitro-dithiobenzoate de méthyle et 20,4 g (232 mmole) de cyanamidure de sodium. Agiter à TA pendant 6 heures, concentrer, reprendre avec de l'eau. Extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, puis sécher sur Na2S04. Evaporer le solvant, reprendre dans iPr20. Le produit cristallise. Filtrer et sécher. On obtient 4,7 g d'une poudre blanche. To a solution of 2.03 g (37.6 mmol) of sodium methoxide in 50 ml of methanol, 5.3 g (24.6 mmol) of methyl 4-nitro-dithiobenzoate and 20.4 g (232 g) are added. mmol) of sodium cyanamide. Stir at RT for 6 hours, concentrate, resume with water. Extract with AcOEt. Wash the organic phase with water and then dry over Na 2 SO 4 . Evaporate the solvent, take up in iPr 2 0. The product crystallizes. Filter and dry. 4.7 g of a white powder are obtained.
11.3/ méthyl jV-cvano-4-nitrobenzènecarbimidothioate 11.3 / methyl-N-cyano-4-nitrobenzenecarbimidothioate
Mettre en solution dans 20 ml de DM F 0,5 g (2,4 mmole) de N-cyano-4- nitrobenzenecarbothioamide et 1 g (7 mmole) d'iodure de méthyle. Agiter à TA pendant 2 heures, reprendre dans 50 ml d'eau et extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique avec de l'eau, puis sécher sur Na2S04. Evaporer le solvant. On obtient 0,3 g de méthyl N- cyano-4-nitrobenzenecarbimidothioate. Dissolve 0.5 g (2.4 mmol) of N-cyano-4-nitrobenzenecarbothioamide and 1 g (7 mmol) of methyl iodide in 20 ml of DM F. Stir at RT for 2 hours, take up in 50 ml of water and extract with AcOEt. Wash the organic phase with water, then dry on Na 2 SO 4 . Evaporate the solvent. 0.3 g of methyl N-cyano-4-nitrobenzenecarbimidothioate is obtained.
11.4/ 4-Amino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle Methyl 11.4 / 4-Amino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate
Agiter 1 heure à TA dans 20 ml de méthanol : 2,3 g (10,3 mmole) de méthyl /V-cyano-4- nitrobenzenecarbimidothioate, 1 ,4 g (13,8 mmole) de TEA et 1 ,45 g (13,8 mmole) de mercaptoacetate de méthyle. Filtrer le précipité formé, puis laver au méthanol et à l'éther diisopropylique. Sécher la poudre obtenue. On obtient 0,7 g de poudre blanche.
11.5/ 4-Eth lamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle Stir 1 hour at RT in 20 ml of methanol: 2.3 g (10.3 mmol) of methyl / V-cyano-4-nitrobenzenecarbimidothioate, 1.4 g (13.8 mmol) of TEA and 1.45 g ( 13.8 mmol) of methyl mercaptoacetate. Filter the precipitate formed, then wash with methanol and diisopropyl ether. Dry the powder obtained. 0.7 g of white powder is obtained. Methyl 11,5 / 4-ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate
Dissoudre 0,6 g (2,1 mmole) de 4-Amino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxate de méthyle. Ajouter par petites fractions 1 ,8 g (47,2 mmole) de borohydrure de sodium en conservant une température inférieure à 30°C, puis agiter 1 heure à TA. Reprendre dans le CH2CI2, laver à l'eau puis par une solution de Na2C03 à 10%. Sécher la phase organique avec du Na2S04 et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2 100%). On obtient 0,35 g de 4- éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle. 11.6/ 2-(4-Amino- hényl)-4-éthylamino-thiazole-5-carboxylate de méthyle Dissolve 0.6 g (2.1 mmol) of methyl 4-amino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxate. Add in small portions 1.8 g (47.2 mmol) of sodium borohydride keeping a temperature below 30 ° C, then stir for 1 hour at RT. Take up in CH2Cl2, wash with water and then with a solution of Na 2 CO 3 at 10%. Dry the organic phase with Na 2 SO 4 and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (CH2Cl2 100%). 0.35 g of methyl 4-ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate are obtained. Methyl 11.6 / 2- (4-amino-phenyl) -4-ethylamino-thiazole-5-carboxylate
Hydrogéner à pression atmosphérique et à TA, 0,5g (1 ,6mmole) de 4-éthylamino-2-(4-nitro- phényl)-thiazole-5-carboxylate de méthyle, 0,05g (0,1 mmole) de Pd/C à 10% et 100 ml d'acétate d'éthyle. Filtrer sur célite le Pd et concentrer à sec. On obtient 0,35 g d'un produit. Hydrogenate at atmospheric pressure and at RT, 0.5 g (1, 6 mmol) of methyl 4-ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate, 0.05 g (0.1 mmol) of Pd / C at 10% and 100 ml of ethyl acetate. Filter on Celite Pd and concentrate dry. 0.35 g of a product is obtained.
11.71 4-Ethylamino-2-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1-thiazole-5-carboxylate de méthyle
11.71 Methyl 4-ethylamino-2- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -thiazole-5-carboxylate
Chauffer au reflux pendant 6 heures, 0,35 g (1 ,26 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4- éthylamino-thiazole-5-carboxylate de méthyle et 0,36 g (1 ,3 mmole) de (p-nitro phénoxy carbonyl aminométhyl)-3-pyridine dans 20 ml d'éthanol. Concentrer, reprendre le résidu dans de l'AcOEt. Laver la phase organique avec de l'eau et sécher sur Na2S04. Evaporer le solvant et cristalliser dans le CH2CI2. Laver le précipité à l'AcOEt et le sécher. On obtient 0,089 g de poudre blanche. Refluxed for 6 hours, 0.35 g (1.26 mmol) of methyl 2- (4-aminophenyl) -4-ethylamino-thiazole-5-carboxylate and 0.36 g (1.3 mmol) were added. (p-nitro phenoxycarbonylaminomethyl) -3-pyridine in 20 ml of ethanol. Concentrate, take up the residue in AcOEt. Wash the organic phase with water and dry over Na 2 S0 4 . Evaporate the solvent and crystallize in CH2Cl2. Wash the precipitate with AcOEt and dry it. 0.089 g of white powder is obtained.
Exemple 12 : 4-Ethylamino-N-méthyl-2-r4-i3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1- thiazole-5-carboxamide (compo Example 12: 4-Ethylamino-N-methyl-2- (4-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl-thiazole-5-carboxamide (Compound
12.1/ Acide 4-éthylamino-2-r4-2-(pyridin-3-ylméthyl-uréido¾-phényll-thiazole-5- carboxylique
12.1 / 4-Ethylamino-2-r4-2- (pyridin-3-ylmethyl-ureido-phenyl-thiazole-5-carboxylic acid
Agiter à TA pendant 5 jours dans 10 ml d'une solution de MeOH/eau 80/20 : 0,066 g (0,16 mmole) de 4-éthylamino-2-{4-[2-(pyridin-3-ylamino)-acétylamino]-phényl}-thiazole-5- carboxylate de méthyle et 0,1 g (2,5 mmole) de NaOH. Ajouter 10 ml d'eau et acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé puis sécher. Un précipité se forme. Filtrer et sécher. On obtient 0,031 g d'une poudre blanche.
12.2/ 4-Ethylamino-N-méthyl-2-f4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl1-thiazole-5- carboxamide Stir at RT for 5 days in 10 ml of a solution of MeOH / water 80/20: 0.066 g (0.16 mmol) of 4-ethylamino-2- {4- [2- (pyridin-3-ylamino)} Methyl acetylamino] -phenyl} -thiazole-5-carboxylate and 0.1 g (2.5 mmol) of NaOH. Add 10 ml of water and acidify with acetic acid. Filter the precipitate formed and dry. A precipitate is formed. Filter and dry. 0.031 g of a white powder is obtained. 12.2 / 4-Ethylamino-N-methyl-2- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -thiazole-5-carboxamide
Agiter 12h à TA : 0,03 g (0,07 mmole) d'acide 4-éthylamino-2-{4-[2-(pyridin-3-ylamino)- acétylamino]-phényl}-thiazole-5-carboxylique, 0,09 ml (0,08 mmole) de méthylamine (8M dans MeOH), 0,037 g (0,08 mmole) de BOP et 0,013 ml (0,08 mmole) de DiPEA dans 10ml de CH2CI2. Laver à l'eau puis par une solution à 10% de Na2C03. Sécher la phase organique sur Na2S04 puis évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 97/3). On obtient 0,006 g de poudre. Stir 12 h at RT: 0.03 g (0.07 mmol) of 4-ethylamino-2- {4- [2- (pyridin-3-ylamino) -acetylamino] phenyl} -thiazole-5-carboxylic acid, 0.09 ml (0.08 mmol) of methylamine (8M in MeOH), 0.037 g (0.08 mmol) of BOP and 0.013 ml (0.08 mmol) of DiPEA in 10 ml of CH 2 Cl 2 . Wash with water and then with a 10% Na 2 CO 3 solution . Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and evaporate. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 97/3). 0.006 g of powder is obtained.
Exemple 13 : 2-f4-r3-i6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-N-r2-i1 ,1 -dioxo- thiomorpholin-4-yl)-éthyll-4-éthylamino-thiazole-5-carboxamide (composé Example 13: 2- [4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl) -N-r-1, 1-dioxothiomorpholin-4-yl) -ethyl-4-ethylamino-thiazole 5-carboxamide (compound
A une solution de15 g (81.5mmole) de para-nitro-phényl-thiourée dans 100 ml d'éthanol, ajouter goûte à goutte : 9,7g (122,8 mmole) de pyridine puis 23,7g (100 mmole) de bromo malonate de diéthyle à une Température inférieure à 20°C. Chauffer au reflux pendant 16 heures. Refroidir, puis filtrer et sécher le précipité. On obtient 12 g de poudre. To a solution of 15 g (81.5 mmol) of para-nitro-phenyl-thiourea in 100 ml of ethanol, add drop by drop: 9.7 g (122.8 mmol) of pyridine then 23.7 g (100 mmol) of bromo diethyl malonate at a temperature below 20 ° C. Reflux for 16 hours. Cool, then filter and dry the precipitate. 12 g of powder are obtained.
13.2/ 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluorométhanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate d'éthyle
Ethyl 13.2 / 2- (4-nitro-phenyl) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate
A une solution de 10 g (33,8 mmole) de 4-Hydroxy-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 8 g (100 mmole) de pyridine dans 190 ml de CH2CI2, ajouter goutte à goutte, en conservant une température inférieure à 10°C : 14,38 g (51 mmole) d'anhydride triflique. Agiter le mélange 3 heures à TA. Laver à l'eau le mélange, puis sécher sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, cristalliser le composé attendu dans l'isopropanol. On obtient 12 g de poudre. To a solution of 10 g (33.8 mmol) of ethyl 4-hydroxy-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate and 8 g (100 mmol) of pyridine in 190 ml of CH 2 Cl 2, add dropwise, keeping at a temperature below 10 ° C: 14.38 g (51 mmol) of triflic anhydride. Stir the mixture for 3 hours at RT. Wash the mixture with water and then dry over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, crystallize the expected compound in isopropanol. 12 g of powder are obtained.
13.3/ 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 13.3 / 4-Ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate
A une solution de 5 g (1 1 ,7 mmole) de 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluoromethanesulfonyloxy- thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de THF, ajouter, goutte à goutte : 29,3 ml (12 mmole) d'une solution 2M d'éthylamine dans le THF. Agiter 2 heures à TA. Filtrer le précipité formé. Concentrer le filtrat à sec, puis reprendre avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau puis sécher sur sulfate de sodium et évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2 100%). On obtient 2,2 g de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxylate d'éthyle. To a solution of 5 g (11.7 mmol) of ethyl 2- (4-nitro-phenyl) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate in 50 ml of THF, add, dropwise: 3 ml (12 mmol) of a 2M solution of ethylamine in THF. Stir 2 hours at RT. Filter the precipitate formed. Concentrate the filtrate dry, then resume with AcOEt. Wash the organic phase with water and then dry over sodium sulfate and evaporate. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 CI 2 100%). 2.2 g of ethyl 4-ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate are obtained.
13.4/ Acide 4-Ethylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5-carboxyligue
13.4 / 4-Ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid
Mettre en suspension 0,65 g (2 mmole) de 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylate d'éthyle avec une solution de 5 ml (2 mole) de soude 10N, dans 100 ml d'éthanol. Chauffer sous agitation à 40°C pendant 12 heures. Reprendre dans 200 ml d'eau et acidifier par une solution d'HCI 10N. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau et sécher à l'étuve. On obtient 0,5 g de poudre blanche. Suspend 0.65 g (2 mmol) of ethyl 4-ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylate with a solution of 5 ml (2 moles) of 10N sodium hydroxide in 100 ml. ml of ethanol. Heat with stirring at 40 ° C for 12 hours. Take up in 200 ml of water and acidify with 10N HCl solution. Filter the formed precipitate, wash with water and dry in an oven. 0.5 g of white powder is obtained.
13.5/ Λ -Γ2-Π ,1 -dioxydothiomorpholin-4-yl)éthvn-4-(éthylamino)-2-(4-nitrophényl)-1 ,3- thiazole-5-carboxamide 13.5 / Λ-2,2-Π, 1-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethyl-4- (ethylamino) -2- (4-nitrophenyl) -1,3-thiazole-5-carboxamide
Agiter 3h à TA 0,15 g (0,5 mmole) d'acide 4-éthylamino-2-(4-nitro-phényl)-thiazole-5- carboxylique, 0,1 g (0,56 mmole) de 4-(2-Aminoéthyl)thiomorpholine-dioxyde, 0,204 g (0,5 mmole) de BOP et 0,099 g (0,7 mmole) de DiPEA dans 20ml de CH2CI2. Laver le mélange réactionnel avec de l'eau puis avec une solution de Na2C03 à 2%. La phase organique est séchée sur Na2S04, puis évaporé à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 98/2). On obtient 0,25 g de N-[2-(1 ,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl)-éthyl]-4-éthylamino-2-(4-nitro- phényl)-thiazole-5-carboxamide. Stir 3h at RT 0.15 g (0.5 mmol) of 4-ethylamino-2- (4-nitro-phenyl) -thiazole-5-carboxylic acid, 0.1 g (0.56 mmol) of 4- (2-Aminoethyl) thiomorpholine-dioxide, 0.204 g (0.5 mmol) of BOP and 0.099 g (0.7 mmol) of DiPEA in 20 ml of CH 2 Cl 2 . Wash the reaction mixture with water and then with 2% Na 2 CO 3 solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and then evaporated to dryness. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2). 0.25 g of N- [2- (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) -ethyl] -4-ethylamino-2- (4-nitrophenyl) -thiazole-5-carboxamide are obtained.
13.6/ 2-(4-aminophényl)-A/-r2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl1-4-(éthylamino)-1 ,3- thiazole-5-carboxamide
13.6 / 2- (4-aminophenyl) -N- (2-di (2-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethyl] -4- (ethylamino) -1,3-thiazole-5-carboxamide
Dissoudre dans 50 ml d'AcOEt 0,22 g (0,5 mmole) de Λ/-[2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4- yl)éthyl]-4-(éthylamino)-2-(4-nitrophényl)-1 ,3-thiazole-5-carboxamide, ajouter 0,01 g (0,05 mmole) de Pd/C 10%. Le mélange est hydrogéné à pression atmosphérique et à TA. Filtrer le produit sur célite et le filtrat et concentrer. On obtient 0,15 g d'une huile. Dissolve 0.22 g (0.5 mmol) of Λ- [2- (1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethyl] -4- (ethylamino) -2- (4-nitrophenyl) in 50 ml of EtOAc. -1,3-thiazole-5-carboxamide, add 0.01 g (0.05 mmol) of 10% Pd / C. The mixture is hydrogenated at atmospheric pressure and at RT. Filter the product on celite and filtrate and concentrate. 0.15 g of an oil is obtained.
13.7/ di-tert-butyl (5-{Γ({4-Γ5-ΙΓ2-(1.1 -dioxydothiomorpholin-4-yl)éthvncarbamoyl>-4-13.7-di-tert-butyl (5- {Γ ({4-Γ5-ΙΓ2- (1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethylcarbamoyl} -4-
(éthylamino¾-1 ,3-thiazol-2-yllphényl>carbamoyl¾aminolméthyl>pyridin-2- vDimidodicarbonate (Ethylamino-1,3-thiazol-2-yl] phenyl> carbamoyl] aminolmethyl> pyridin-2-dimimidodicarbonate
Agiter dans 50ml de THF à TA pendant 3 heures : 0,25 g (0,6 mmole) de 2-(4-aminophényl)- Λ/-[2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]-4-(éthylamino)-1 ,3-thiazole-5-carboxamide, 0,008 g (0,06 mmole) de DMAP et 0,1 g (0,6 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter à cette solution 0,2g (0,6 mmole) de 5-aminométhyl-2-(N,N-ditert-butoxycarbonylamino)-pyridine puis agiter le mélange pendant 12 heures à TA. Laver le milieu réactionel à l'eau, puis sécher la phase organique sur sulfate de de sodium. Evaporer le solvant et purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/ MeOH 95/5). On obtient 0,28 g de poudre blanche. Stir in 50 ml of THF at RT for 3 hours: 0.25 g (0.6 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -β- [2- (1,1-dioxydothiomorpholin-4-yl) ethyl] 4- (ethylamino) -1,3-thiazole-5-carboxamide, 0.008 g (0.06 mmol) DMAP and 0.1 g (0.6 mmol) disuccinimide carbonate. Add to this solution 0.2 g (0.6 mmol) of 5-aminomethyl-2- (N, N-ditert-butoxycarbonylamino) -pyridine and then stir the mixture for 12 hours at RT. Wash the reaction medium with water and then dry the organic phase over sodium sulphate. Evaporate the solvent and purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5). 0.28 g of white powder is obtained.
13.8/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl)-N-r2-(1 ,1 -dioxo- thiomorpholin-4-yl)-éthyll-4-éthylamino-thiazole-5-carboxylic acid amide
13.8 / 2- {4- (3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl) -N-r 2 - (1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) -ethyl-4-ethylamino thiazole-5-carboxylic acid amide
Agiter à TA pendant 12 heures: une solution de 0,24 g (0,3 mmole) de di-ferf-butyl (5-{[({4-[5- {[2-(1 ,1-dioxydothiomorpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}-4-(éthylamino)-1 ,3-thiazol-2-yl]phényl} carbamoyl)amino]méthyl}pyridin-2-yl)imidodicarbonate et 0,71 g (6,2 mmole) de TFA dans 50ml de CH2CI2. Laver le mélange par une solution Na2CÛ3 à 2%. Décanter. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporer le solvant à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 85/15). On obtient 0,092 g de poudre. Stir at RT for 12 hours: a solution of 0.24 g (0.3 mmol) of di-tert-butyl (5 - {[({4- [5- {[2- (1,1-dioxydothiomorpholin-4 ethyl) carbamoyl} -4- (ethylamino) -1,3-thiazol-2-yl] phenyl} carbamoyl) amino] methyl} pyridin-2-yl) imidodicarbonate and 0.71 g (6.2 mmol) of TFA in 50ml of CH2CI2. Wash the mixture with a solution Na2CÛ 3-2%. Decant. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 85/15). 0.092 g of powder is obtained.
Exemple 14 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-cvclopropyl-4- thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxamide (composé n° 39) Example 14: 2- {4- [3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxamide (Compound No. 39)
14.1/ 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophén-3-yl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 14.1 / 2- (4-nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxylate
Mettre en solution dans 30ml d'un mélange toluène/eau/éthanol 90/5/5 : 1 ,5 g (3,5 mmole) de 2-(4-Nitro-phényl)-4-trifluorométhanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,9 g (7 mmole) d'acide 3-thiophène boronique, 0,73 g (5,3 mmole) de carbonate de potassium et 0,08 g (0,07 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium. Chauffer à reflux 6h. Reprendre le mélange par AcOEt, et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On
obtient 0,25 g de poudre. Dissolve in 30 ml of a toluene / water / ethanol mixture 90/5/5: 1.5 g (3.5 mmol) of 2- (4-nitro-phenyl) -4-trifluoromethanesulfonyloxy-thiazole-5-carboxylate of ethyl, 0.9 g (7 mmol) of 3-thiophene boronic acid, 0.73 g (5.3 mmol) of potassium carbonate and 0.08 g (0.07 mmol) of Tetrakis (triphenylphosphine) palladium. Heat to reflux 6h. Resume the mixture with AcOEt, and wash with water. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (ChbC / MeOH 95/5). We gets 0.25 g of powder.
14.2/ Acide 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxyligue 14.2 / 2- (4-Nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxylic acid
Chauffer 5h à 50°c dans 50ml d'un mélange MeOH/eau 70/300 : 2 g (0,55 mmole) de 2-(4- nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 1 ,1 1 ml (440 mmole) d'une solution de soude 10N. Reprendre le mélange réactionnel dans l'eau. Filtrer puis sécher le précipité formé. On obtient 0,28 g d'acide 2-(4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5- carboxylique. Heat for 5 h at 50 ° C. in 50 ml of a 70/300 MeOH / water mixture: 2 g (0.55 mmol) of 2- (4-nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5- ethyl carboxylate and 1.1 ml (440 mmol) of a 10N sodium hydroxide solution. Resume the reaction mixture in water. Filter and dry the precipitate formed. 0.28 g of 2- (4-nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxylic acid is obtained.
14.3/ N- lopropyl-2-(4-nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide 14.3 N-1-propyl-2- (4-nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxamide
Agiter pendant 3 heures à TA dans 20 ml de CH2CI2 0,25 g (0,75 mmole) de N-cyclopropyl-2- (4-Nitro-phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide, 0, 14 g (1 ,1 mmole) de DiPEA, 0,338 g (0,76 mmole) de BOP et 0,085 g (1 ,5 mmole) de cyclopropylamine. Laver le mélange réactionnel à l'eau puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,25 g de poudre blanche. Stir for 3 hours at RT in 20 ml of CH 2 Cl 2 0.25 g (0.75 mmol) of N-cyclopropyl-2- (4-nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5 carboxamide, 0.14 g (1.1 mmol) of DiPEA, 0.338 g (0.76 mmol) of BOP and 0.085 g (1.5 mmol) of cyclopropylamine. Wash the reaction mixture with water and then with a solution of 2% Na 2 CO 3 . Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (ChbC / MeOH 95/5). 0.25 g of white powder is obtained.
14.4/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide
14.4 / 2- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxamide
Chauffer au reflux pendant 2h une solution de 0,25 g (0,7 mmole) de N-cyclopropyl-2-(4-Nitro- phényl)-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide et 0,76 g (3,3 mmole) de chlorure stanneux dihydrate dans 30 ml d'éthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans un mélange eau/AcOEt. Décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 0,22 g d'une huile. Reflux for 2 hours a solution of 0.25 g (0.7 mmol) of N-cyclopropyl-2- (4-nitro-phenyl) -4-thiophen-3-yl-thiazole-5-carboxamide and 0.76 g. g (3.3 mmol) of stannous chloride dihydrate in 30 ml of ethanol. Resume the reaction medium in a water / AcOEt mixture. Decant the organic phase, dry over sodium sulfate and concentrate to dryness. 0.22 g of an oil is obtained.
14.5/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-cvclopropyl-4-thiophén-3- yl-thiaz le-5-carboxamide 14.5 / 2- {4- (3- (6-Aminopyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -N-cyclopropyl-4-thiophen-3-yl-thiaz-5-carboxamide
Agiter à TA pendant 2h une solution, dans 20 ml de THF, de 0,22 g (0,65 mmole) de 2-(4- Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4-thiophèn-3-yl-thiazole-5-carboxamide, 0,095 g (0,78 mmole) de DMAP et 0,198 g (0,78 mmole) de carbonate de disuccinimide. Ajouter 0,095 g (0,78 mmole) d'amino-2, méthylamino-5 pyridine et agiter 3 heures à TA. Evaporer le THF, reprendre le brut dans le CH2CI2, laver avec de l'eau. Sécher la phase organique sur Na2S04 puis évaporer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2Cl2/MeOh 90/10). On obtient 0,098 g de poudre blanche. Stir at RT for 2 hours a solution in 20 ml of THF of 0.22 g (0.65 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -N-cyclopropyl-4-thiophen-3-yl-thiazole. 5-carboxamide, 0.095 g (0.78 mmol) DMAP and 0.198 g (0.78 mmol) disuccinimide carbonate. Add 0.095 g (0.78 mmol) of 2-amino-5-methylamino pyridine and stir for 3 hours at RT. Evaporate the THF, take the crude in CH 2 CI 2 , wash with water. Dry the organic phase over Na 2 SO 4 and evaporate. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 90/10). 0.098 g of white powder is obtained.
Exemple 15 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-4-trifluorométhyl-
thiazole-5-carboxylate d'isopropyle (composé n° 45) Example 15: 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-trifluoromethyl- Isopropyl Thiazole-5-carboxylate (Compound No. 45)
15.1/ 2-Amino-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 15.1 / 2-Amino-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffer à reflux pendant 16 heures une solution de 7,8 g (130 mmole) de thiourée et de 24,6 g (1 13 mmole) de chloro-2 trifluoroacétoacétate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. Evaporer le solvant, puis reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Filtrer puis sécher le produit cristallisé. On obtient 24,6 g de poudre. Reflux for 16 hours a solution of 7.8 g (130 mmol) of thiourea and 24.6 g (13 mmol) of 2-chloro-trifluoroacetoacetate ethyl in 100 ml of ethanol. Evaporate the solvent, then resume the crude in a minimum of heptane. Filter and dry the crystallized product. 24.6 g of powder are obtained.
15.2/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 15.2 / 2-Bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate
Saturée par HBr gazeux à T <25°C une solution de 4 g (16,6 mmole) de 2-Amino-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylic acid éthyl ester dans 100 ml de CHCI3. Ajouter goutte à goutte 3,33ml (20mmole) de brome à TA, puis 3,36 ml (20 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter pendant 5 heures à TA. Evaporer le solvant à sec, puis purifier le brut par chromatoflash (Ch^C /heptane 50/50). On obtient 4,8 g d'une huile. Saturated with HBr gas at T <25 ° C a solution of 4 g (16.6 mmol) of 2-amino-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid ethyl ester in 100 ml of CHCl 3 . Add dropwise 3.33mL (20mmol) of bromine at RT, then 3.36ml (20mmol) of isoamyl nitrite. Stir for 5 hours at RT. Evaporate the solvent to dryness and then purify the crude by chromatoflash (Ch 2 / heptane 50/50). 4.8 g of an oil are obtained.
15.3/ Acide 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique 15.3 / 2-Bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid
Agiter 48 heures à TA, une solution de 4,8 g (15,8 mmole) de 2-Bromo-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxylate d'éthyle et 0,75 g (18,7 mmole) de NaOH dans 45 ml d'un mélange
eau /THF 15/30. Reprendre le mélange dans l'eau, et extraire avec de l'AcOEt. Acidifier la phase aqueuse par HCI 10N puis extraire par AcOEt. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et évaporer à sec. Reprendre le brut dans un minimum d'heptane. Le produit attendu cristallise. Filtrer la poudre puis sécher. On obtient 1 ,8 g de poudre. Stir 48 hours at RT, a solution of 4.8 g (15.8 mmol) of ethyl 2-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate and 0.75 g (18.7 mmol) of NaOH in 45 ml of a mixture water / THF 15/30. Resume the mixture in water, and extract with AcOEt. Acidify the aqueous phase with 10N HCl and extract with AcOEt. Dry the organic phase over sodium sulphate and evaporate to dryness. Resume the crude in a minimum of heptane. The expected product crystallizes. Filter the powder and dry. 1.8 g of powder are obtained.
15.4/ Chlorure de 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carbonyle 15.4 / 2-Bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl chloride
Chauffer 6 heures à reflux une solution de 0,9 g (3,2 mmole) d'acide 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique et 2,38 ml (3,8 mmole) de chlorure de thionyle dans 10 ml de toluène. Concentrer à sec. On obtient 0,9 g de chlorure d'acide qui est utilisé extemporanément dans l'étape suivante. Reflux a solution of 0.9 g (3.2 mmol) of 2-Bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid and 2.38 ml (3.8 mmol) of thionyl chloride in reflux for 6 hours. 10 ml of toluene. Concentrate dry. 0.9 g of acid chloride is obtained which is used extemporaneously in the next step.
15.5/ 2-Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle Isopropyl 15.5 / 2-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffée au reflux 12 heures une solution de 0,9 g (2,8 mmole) de chlorure de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carbonyle dans 7 ml d'isopropanol. Concentrer le milieu réactionnel à sec puis reprendre avec de l'AcOEt. Laver la phase organique avec une solution de Na2C03 à 2%, à l'eau puis sécher sur sulfate de sodium. Evaporer le solvant. On obtient 0,68 g de 2- Bromo-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle. Heated at reflux for 12 hours a solution of 0.9 g (2.8 mmol) of 2-Bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carbonyl chloride in 7 ml of isopropanol. Concentrate the reaction medium to dryness and then resume with AcOEt. Wash the organic phase with a solution of 2% Na 2 CO 3 , with water and then dry over sodium sulphate. Evaporate the solvent. 0.68 g of isopropyl 2-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate are obtained.
15.6/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle
15.6 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid isopropyl ester
Chauffer au reflux 16 heures un mélange hétérogène de 0,68 g (2,1 mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'isopropyle, 0,56 g (2,5 mmole) de 4- Amino phényl boronate de pinacol, 0,44 g (3,1 mmole) de K2C03 et 0,124g (0,1 1 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium dans 50 ml d'une solution Toluène/eau/Ethanol (90/5/5). Concentrer le mélange puis reprendre avec un mélange AcOEt/eau. Décanter la phase organique, sécher sur sulfate de sodium puis évaporer le solvan. Purifier le Brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 97/3). On obtient 0,43 g d'une huile jaune. 15.7/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl -trifluorométhyl-thiazole-5- carbox late d'isopropyle Refluxed for 16 hours a heterogeneous mixture of 0.68 g (2.1 mmol) of isopropyl 2-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate, 0.56 g (2.5 mmol) of 4- Pinacol amino phenyl boronate, 0.44 g (3.1 mmol) of K 2 CO 3 and 0.124 g (0.1 mmol) of Tetrakis (triphenylphosphine) palladium in 50 ml of a toluene / water / ethanol solution ( 90/5/5). Concentrate the mixture then resume with an AcOEt / water mixture. Decant the organic phase, dry over sodium sulphate and then evaporate the solvan. Purify the crude by chromatoflash (ChbC / MeOH 97/3). 0.43 g of a yellow oil is obtained. 15.7 / 2- {4-r3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl-trifluoromethyl-thiazole-5-isopropylcarboxylate
Ajouter 0,19 g (1 ,5 mmole) de DMAP et 0,4 g (1 ,5 mmole) de carbonate de disuccinimide à une solution de 0,43 g (1 ,3 mmole) de 2-(4-amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxylate d'isopropyle dans 30 ml de THF. Agiter le mélange pendant 2 heures à TA. Ajouter 0,19 g (1 ,5 mmole) d'amino-2 méthylamino-5 pyridine et agiter 2 heures à TA. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 95/5). On obtient 0,15 g d'une poudre blanche. Add 0.19 g (1.5 mmol) of DMAP and 0.4 g (1.5 mmol) of disuccinimide carbonate to a solution of 0.43 g (1.3 mmol) of 2- (4-amino) isopropyl phenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate in 30 ml of THF. Stir the mixture for 2 hours at RT. Add 0.19 g (1.5 mmol) of 2-amino-5-methylamino pyridine and stir for 2 hours at RT. Take up the reaction medium with water and extract the aqueous phase with AcOEt. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (ChbC / MeOH 95/5). 0.15 g of a white powder is obtained.
Exemple 16 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N-méthyl-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide (composé n° 41 )
Example 16: 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxamide (Compound No. 41)
16.1/ 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 16.1 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffer à reflux 12h une solution hétérogène de 3,5 g (1 1 mmole) de 2-Bromo-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,665g (0,6 mmole) de Tetrakis(triphénylphosphine)palladium, 2,39 g (17 mmole) de K2C03 et 3,03 g (14 mmole) de 4-aminophénylboronate de pinacol dans 30 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentre le milieu réactionnel, reprendre avec de l'AcOEt et laver à l'eau. Extraire la phase organique puis sécher sur sulfate de sodium et concentrer. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2 100%). On obtient 0,7 g d'une poudre jaune. Refluxed for 12 h a heterogeneous solution of 3.5 g (11 mmol) of ethyl 2-bromo-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate, 0.665 g (0.6 mmol) of Tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 2.39 g (17 mmol) of K 2 CO 3 and 3.03 g (14 mmol) of pinacol 4-aminophenylboronate in 30 ml of a toluene / water / ethanol mixture (90/5/5). Concentrate the reaction medium, continue with AcOEt and wash with water. Extract the organic phase then dry on sodium sulphate and concentrate. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 CI 2 100%). 0.7 g of a yellow powder is obtained.
16.2/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique 16.2 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid
Agiter pendant 16 heures à TA une solution de 0,7 g (2,2 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 2,21 ml (22 mmole) de soude 10N dans 10 ml de méthanol. Reprendre le milieu réactionnel dans l'eau et acidifier avec de l'acide acétique. Filtrer le précipité formé, laver à l'eau, puis sécher. On obtient 0,41 g de poudre. A solution of 0.7 g (2.2 mmol) of ethyl 2- (4-aminophenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylate and 2.21 ml of ethyl acetate (22 g) is stirred for 16 hours at RT. mmol) of 10N sodium hydroxide in 10 ml of methanol. Take up the reaction medium in water and acidify with acetic acid. Filter the formed precipitate, wash with water, then dry. 0.41 g of powder is obtained.
16.3/ 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4-trifluorométhyl-thiazole-5-carboxamide
16.3 / 2- (4-Amino-phenyl) -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter à TA pendant 2h une solution de 0,4 g (1 ,4 mmole) d'acide 2-(4-Amino-phényl)-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxylique, 0,27 g (2,1 mmole) de DiPEA, 0,65 g (1 ,5 mmole) de BOP et 2,08 ml (1 ,5 mmole) d'une solution à 2M de méthylamine dans le méthanol. Laver le mélange réactionnel à l'eau, puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 98/2). On obtient 0,25 g d'huile. Stir at RT for 2 hours a solution of 0.4 g (1.4 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxylic acid, 0.27 g (2.1 mmol). ) of DiPEA, 0.65 g (1.5 mmol) of BOP and 2.08 ml (1.5 mmol) of a 2M solution of methylamine in methanol. Wash the reaction mixture with water and then with a solution of 2% Na 2 CO 3 . Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2). 0.25 g of oil is obtained.
16.4/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-méthyl-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxamide 16.4 / 2- {4- (3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter pendant 2 heures à TA : 0,25 g (0,8 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-N-méthyl-4- trifluorométhyl-thiazole-5-carboxyamide, 0,122 (1 mmole) de DMAP et 0,256 g (1 mmole) de carbonate de disuccinimide dans 20 ml de THF. Ajouter 0,123 g (1 mmole) d'Amino-2- méthylamino-5-pyridine et agiter pendant 2 heures à TA. Reprendre le milieu réactionnel avec de l'eau, extraire avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut réactionnel par chromatoflash (ChbC /MeOH 80/20). On obtient 0,17 g de poudre blanche. Stir at RT for 2 hours: 0.25 g (0.8 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxyamide, 0.122 (1 mmol) of DMAP and 0.256 g (1 mmol) of disuccinimide carbonate in 20 ml of THF. Add 0.123 g (1 mmol) of Amino-2-methylamino-5-pyridine and stir for 2 hours at RT. Take up the reaction medium with water and extract with AcOEt. Wash the organic phase with water, dry over sodium sulfate and concentrate to dryness. Purify the reaction crude by chromatoflash (80/20 Ch / C / MeOH). 0.17 g of white powder is obtained.
Exemple 17 : 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl>-N-cvclopropyl-4-
pentafluoroéth l-thiazole-5-carboxamide (composé Example 17: 2- {4-r3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-4- pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxamide (compound
17.1/ 2-Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle 17.1 / 2-Chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate ethyl
Ajouter gouttes à gouttes à TA, 6,18 ml (70 mmol) de chlorure de sulfuryle sur une solution de 15 g (64 mmol) pentafluoropropionyle acétate d'éthyle préalablement solubilisé dans 150 ml de CH2CI2. Agiter le mélange 2 heures à TA, puis laver par 50 ml d'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. On obtient 16,1 g d'une huile qui sera utilisé extemporanément dans l'étape suivante. Add drop drops at RT, 6.18 ml (70 mmol) of sulfuryl chloride to a solution of 15 g (64 mmol) pentafluoropropionyl ethyl acetate previously solubilized in 150 ml of CH2Cl2. Stir the mixture for 2 hours at RT, then wash with 50 ml of water. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. 16.1 g of an oil is obtained which will be used extemporaneously in the next step.
17.2/ 2-Amino-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 17.2 / 2-amino-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffer au reflux 4 heures une solution de 16,5 g (61 ,5 mmole) de 2-Chloro-4,4,5,5,5- pentafluoro-3-oxo-pentanoate d'éthyle et de 4,21 g (55,4 mmole) de thiourée dans 50 ml d'éthanol. Concentrer le mélange à sec. Purifier le brut par chromatoflash (ChbC /MeOH 99/1 ). On obtient 4,2 g d'une poudre blanche. Reflux for 4 hours a solution of 16.5 g (61.5 mmol) of ethyl 2-chloro-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-pentanoate and 4.21 g ( 55.4 mmol) of thiourea in 50 ml of ethanol. Concentrate the mixture to dryness. Purify the crude by chromatoflash (99/1 Chc / MeOH). 4.2 g of a white powder are obtained.
17.3/ 2-Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Ethyl 17.3 / 2-bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate
Saturer par HBr gazeux à T <25°C une solution de 2 g (6,9 mmole) de 2-Amino-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de CHCI3. Ajouter goutte à goutte 1 ,38 ml (55 mmole) de brome à TA, puis 1 ,39 ml (10 mmole) de nitrite d'isoamyle. Agiter
pendant 5 heures à TA. Concentrer le mélange à sec, puis purifier le brut par chromatoflash (heptane/CH2CI2 50/50). On obtient 2,3 g de 2-Bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5- carboxylate d'éthyle. 17.4/ 2-( -Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle Saturate with HBr gas at T <25 ° C. a solution of 2 g (6.9 mmol) of ethyl 2-amino-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate in 50 ml of CHCl 3 . Add dropwise 1.38 ml (55 mmol) of bromine at RT, then 1.39 ml (10 mmol) of isoamyl nitrite. Shake for 5 hours at RT. Concentrate the mixture to dryness and then purify the crude by chromatoflash (heptane / CH 2 Cl 2 50/50). 2.3 g of ethyl 2-bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate are obtained. Ethyl 17.4 / 2- (-Amino-phenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate
Chauffer à reflux pendant 12 heures une solution hétérogène de 2,3 g (6,5 mmole) de 2- Bromo-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle, 0,375 g (0,3 mmole) de tetrakis palladium, 1 ,347 g (10 mmole) de K2CO3, et 1 ,707 g (7,8 mmole) de 4-aminophénylboronate de pinacol dans 50 ml d'un mélange toluène/eau/éthanol (90/5/5). Concentrer le mélange à sec, puis reprendre dans l'AcOEt et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash ChbC /MeOH (97/3). On obtient 1 ,1 g d'une huile jaune. 17.5/ Acide 2-(4-Amino-phényl)-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique Reflux for 12 hours a heterogeneous solution of 2.3 g (6.5 mmol) of ethyl 2-bromo-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate, 0.375 g (0.3 mmol) of tetrakis palladium, 1, 347 g (10 mmol) of K 2 CO 3 , and 1.707 g (7.8 mmol) of pinacol 4-aminophenylboronate in 50 ml of a toluene / water / ethanol mixture (90/5/5). Concentrate the mixture dry, then take in AcOEt and wash with water. Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash ChbC / MeOH (97/3). 1.1 g of a yellow oil are obtained. 17.5 / 2- (4-Amino-phenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylic acid
Agités pendant 16 heures à TA une solution de 1 ,1 g (3 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylate d'éthyle et de 3 ml de soude 10N dans 10 ml d'éthanol. Reprendre le milieu avec de l'eau et acidifier par de l'acide acétique. Extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt, et laver la phase organiques obtenue à l'eau, sécher sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Cristalliser le produit dans l'isopropyl éther, puis filtrer et sécher. On obtient 0,75 g de poudre blanche. A solution of 1.1 g (3 mmol) of ethyl 2- (4-aminophenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylate and 3 ml of 10N sodium hydroxide solution in 10 ml is stirred for 16 hours at RT. ethanol. Resume the medium with water and acidify with acetic acid. Extract the aqueous phase with AcOEt, and wash the organic phase obtained with water, dry over sodium sulfate and then concentrate to dryness. Crystallize the product in isopropyl ether, then filter and dry. 0.75 g of white powder is obtained.
17.6/ 2-(4-Amino-phényl)-N-cvclopropyl-4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide
17.6 / 2- (4-Amino-phenyl) -N-cyclopropyl-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter pendant 3 heures à TA une solution de 0,38 g (1 ,1 mmole) d'acide 2-(4-Amino-phényl)- 4-pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxylique, 0,22 g (1 ,7 mmole) de DiPEA, 0,55 g (1 ,2 mmole) de BOP, et 0,077 g (1 ,3 mmole) de cyclopropylamine dans 20 ml de CH2CI2. Laver le milieu réactionnel à l'eau puis par une solution de Na2C03 à 2%. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium puis concentrer à sec. Le produit attendu cristallise dans l'isopropyl éther. Filtrer la poudre obtenue puis sécher. On obtient 0,37 g de poudre blanche. A solution of 0.38 g (1.1 mmol) of 2- (4-amino-phenyl) -4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxylic acid, 0.22 g (1.7 g), is stirred for 3 hours at RT. mmol) of DiPEA, 0.55 g (1.2 mmol) of BOP, and 0.077 g (1.3 mmol) of cyclopropylamine in 20 ml of CH 2 Cl 2. Wash the reaction medium with water and then with a solution of 2% Na 2 CO 3 . Dry the organic phase over sodium sulphate and concentrate to dryness. The expected product crystallizes in isopropyl ether. Filter the resulting powder and dry. 0.37 g of white powder is obtained.
17.7/ 2-{4-r3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido1-phényl}-N-cvclopropyl-4- pentafl roéthyl-thiazole-5-carboxamide 17.7 / 2- {4- (3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido-phenyl} -N-cyclopropyl-4-pentafl-methyl-thiazole-5-carboxamide
Agiter pendant 2 heures à TA : 0,35 g (0,9 mmole) de 2-(4-Amino-phényl)-N-cyclopropyl-4- pentafluoroéthyl-thiazole-5-carboxamide, 0,136 g (1 ,1 mmole) de DMAP et 0,2851 g (1 ,1 mmole) de carbonate de disuccinimide solubilisés dans 30 ml de THF. Ajouter 0,137 g (1 ,1 mmole) d'Amino2-méthylamino-5-pyridine et agiter 2 heures supplémentaires à TA. Reprendre le milieu dans l'eau, et extraire la phase aqueuse avec de l'AcOEt. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur sulfate de sodium et concentrer à sec. Purifier le brut par chromatoflash (CH2CI2/MeOH 90/10). On obtient 0,1 14 g d'une poudre blanche. 1H RMN des composés du tableau 1 Stir at RT for 2 hours: 0.35 g (0.9 mmol) of 2- (4-aminophenyl) -N-cyclopropyl-4-pentafluoroethyl-thiazole-5-carboxamide, 0.136 g (1.1 mmol) of DMAP and 0.2851 g (1.1 mmol) of disuccinimide carbonate solubilized in 30 ml of THF. Add 0.137 g (1.1 mmol) of Amino-2-methylamino-5-pyridine and stir for a further 2 hours at RT. Resume the medium in water, and extract the aqueous phase with AcOEt. Wash the organic phase with water, dry over sodium sulfate and concentrate to dryness. Purify the crude by chromatoflash (CH 2 Cl 2 / MeOH 90/10). 0.114 g of a white powder is obtained. 1 H NMR of the compounds of Table 1
Les déplacements δ chimiques sont donnés en ppm. composé n° 1 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 (t, 3 H), 2.62 (d, 3 H), 3.22 (q, 2 H), 4.29 (d, 2 H), 6.74 (t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 2 H), 7.38 - 7.56 (m, 4 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 8.42 (dd,1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H) The chemical displacements δ are given in ppm. compound # 1: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.11 (t, 3H), 2.62 (d, 3H), 3.22 (q, 2H), 4.29 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.64-7.72 (m, 1H). H), 8.42 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)
composé n° 2: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67 (s, 3 H), 4.29 (d, 2 H), 6.51 (s, 2 H), 6.74 (t, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 4 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.42 (dd, 1 H), 8.50
(d, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n° 3: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, 3 H), 3.19 - 3.46 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.29 (d, 2 H),6.73 (q, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H) composé n° 4: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.15 (br. s., 3 H), 3.53 (d, 2 H), 3.69 (br. s., 3 H), 4.30 (br. s., 2H), 6.62 - 7.1 1 (m, 2 H), 7.16 - 8.03 (m, 6 H), 8.29 - 8.62 (m, 2 H), 8.95 (dd, 0 H) composé n°6 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.54 (m, 9 H), 2.22 - 2.42 (m, 6 H), 3.18 - 3.42 (m, 2 H),4.28 (d, 2 H), 4.45 (q, 2 H), 6.71 (t, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.68 (dt, 1 H), 8.31 - 8.46 (m, 2 H), 8.50 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H) composé n° 7: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 - 1.61 (m, 9 H), 2.26 - 2.44 (m, 6 H), 3.15 - 3.30 (m, 4 H),4.09 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21 - 7.40 (m, 3 H), 7.41 - 7.65 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H) composé n° 8: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, 3 H), 2.67 (d, 3 H), 3.21 - 3.32 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.84 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.52 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.22 - 7.42 (m, 3 H), 7.43 - 7.62 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 8.70 (s, 1 H) composé n°10: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.85 (t, 3 H), 1.32 - 1.70 (m, 6 H), 1.77 (sxt, 2 H), 2.76 (br. s, 4H), 3.32 (br. s., 2 H), 3.49 (br. s, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.59 (s, 2 H) composé n°11 : 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 - 0.53 (m, 4 H), 1.17 - 1.61 (m, 7 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H),3.32 - 3.43 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.37 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.55 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.43 (t, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°12 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.75 (m, 9 H), 2.38 (br. s., 6 H), 3.31 - 3.46 (m, 2 H), 3.95 -4.19 (m, 2 H), 4.21 - 4.43 (m, 2 H), 5.63 - 5.95 (m, 2 H), 6.29 - 6.62 (m, 2 H), 6.92 - 7.11 (m, 1 H), 7.37 (br. s., 6 H), 7.74 - 8.04 (m, 2 H), 8.46 (br. s., 1 H) composé n°13 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3 H), 1.77 (ddq, 2 H), 2.76 (d, 3 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.83 (br. s., 2 H), 6.35 - 6.54 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.46 (br. q, 1 H), 8.56 (s, 1 H)
composé n° 14: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3 H), 1.77 (sxt, 2 H), 2.67 (t, 2 H), 2.98 (d, 4 H), 3.07 (d, 4 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.53 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.44 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n° 15: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 12 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.44 (spt, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.36 - 6.54 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°16 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, 6 H), 1.27 - 1.58 (m, 6 H), 2.02 - 2.21 (m, 1 H), 2.30 -2.47 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 4.33 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.37 - 6.53 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.41 (t, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°17 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 - 1.56 (m, 6 H), 2.24 - 2.46 (m, 6 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H),4.09 (d, 2 H), 5.82 (d, 4 H), 6.37 - 6.54 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.17 - 7.39 (m, 3 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.74 (td, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 8.43 - 8.65 (m, 3 H) composé n°18 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (t, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.87 - 3.16 (m, 8 H), 3.24 - 3.34 (m, 4H), 4.15 (d, 2 H), 6.64 - 6.85 (m, 2 H), 6.89 - 7.19 (m, 3 H), 7.22 - 7.43 (m, 2 H), 7.44 - 7.63 (m, 4 H), 7.64 - 7.75 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H) composé n°19 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3 H), 2.57 - 2.76 (m, 2 H), 2.88 - 3.18 (m, 8 H), 3.28 (q, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 2 H), 4.19 (d, 2 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 7.34 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.70 -7.97 (m, 7 H), 9.22 (s, 1 H) composé n°20 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (t, 3 H), 1.28 - 1.94 (m, 6 H), 2.77 - 3.06 (m, 2 H), 3.19 (t, 2H), 3.39 - 3.69 (m, 6 H), 4.19 (d, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.71 -7.99 (m, 6 H), 8.92 - 9.46 (m, 2 H) composé n°21 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 - 1.57 (m, 6 H), 2.31 - 2.48 (m, 6 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H),4.10 (d, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.29 (t, 1 H), 8.68 (s, 1 H) composé n°22 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.80 (m, 4 H), 1.41 (d, 6 H), 2.71 - 2.92 (m, 1 H), 4.10 (d,2 H), 5.32 - 5.57 (m, 1 H), 5.80 (br. s., 2 H), 6.31 - 6.55 (m, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.37 - 8.49 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H) compound no. 2: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.67 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.68 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.83 (s, 1H) Compound No. 3: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (t, 3H), 3.19 - 3.46 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.29 (d, 2H), 6.73 (q, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.52; 7.62 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.84 (s, 1H) Compound No. 4: H NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 1.15 (br.s., 3H), 3.53 (d, 2H), 3.69 (br.s., 3H), 4.30 (br.w., 2H), 6.62 - 7.1 1 (m, 2H), 7.16 - 8.03 (m, 6H), 8.29 - 8.62 (m, 2H), 8.95 (dd, 0H) compound no. 6: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 - 1.54 (m, 9H), 2.22 - 2.42 (m, 6H), 3.18 - 3.42 (m, 2H), 4.28 (d, 2H), 4.45 (q, 2H), 6.71 ( t, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.31-8.46 ( m, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.69 (s, 1H) Compound No. 7: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 - 1.61 (m, 9H), 2.26 - 2.44 (m, 6H), 3.15-3.30 (m, 4H), 4.09 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.21 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.65 (m, 4) H), 7.86 (d, 1H), 8.77 (s, 1H) Compound No. 8: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, 3H), 2.67 (d, 3H) , 3.21-3.32 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 7.11 (s, 1H). , 7.22 - 7.42 (m, 3H), 7.43 - 7.62 (m, 4H), 7.86 (d, 1H), 8.70 (s, 1H) Compound No. 10: H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ppm 0.85 (t, 3H), 1.32-1.70 (m, 6H), 1.77 (sxt, 2H), 2.76 (br. s, 4H), 3.32 (brs, 2H), 3.49 (brs, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.86 ( d, 1H), 8.59 (s, 2H) compound No. 11: 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.27 - 0.53 (m, 4H), 1.17 - 1.61 (m, 7H) , 2.28 - 2.47 (m, 6H), 3.32 - 3.43 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.36 - 6.55 (m). , 2H), 7.09 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), H), 8.56 (s, 1H) Compound No. 12: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 - 1.75 (m, 9H), 2.38 (brs, 6H), 3.31 - 3.46 (m, 2H), 3.95 -4.19 (m, 2H), 4.21-4.43 (m, 2H), 5.63-5.95 (m, 2H), 6.29-6.62 (m, 2H), 6.92-. 7.11 (m, 1H), 7.37 (br.s., 6H), 7.74 - 8.04 (m, 2H), 8.46 (br.s., 1H) Compound No. 13: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.83 (t, 3H), 1.77 (ddq, 2H), 2.76 (d, 3H), 4.10 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.83 (br. s., 2H), 6.35 - 6.54 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.46 (br. q, 1H), 8.56 (s, 1H) Compound No. 14: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, 3H), 1.77 (sxt, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.98 (d, 4H), 3.07 (d, 4H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.36 - 6.53 (m, 2H) , 7.09 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.55. (s, 1H) Compound No. 15: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 12H), 2.28 - 2.47 (m, 6H), 3.32 - 3.40 (m, 2H) , 4.10 (d, 2H), 5.44 (spt, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.36 - 6.54 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H). , 7.46 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.55 (s, 1H) Compound No. 16: H NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, 6H), 1.27 - 1.58 (m, 6H), 2.02 - 2.21 (m, 1H), 2.30 -2.47 (m, 6H), 3.33 - 3.43 (m , 2H), 4.10 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.37-6.53 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.35 (dd; , 1H), 7.46 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.56 (s, 1H) compound no. 17: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 - 1.56 (m, 6H), 2.24 - 2.46 (m, 6H), 3.31 - 3.39 (m, 2H), 4.09 (d, 2H), 5.82 (d, 4H), 6.37 - 6.54 (m, 2H), 6.92 (d, 1H). ), 7.17 - 7.39 (m, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (td, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.43 - 8.65 (m, 3H) compound 18: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.17 (t, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.87 - 3.16 (m, 8H), 3.24 - 3.34 ( m, 4H), 4.15 (d, 2H), 6.64 - 6.85 (m, 2H), 6.89 - 7.19 (m, 3H), 7.22 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.63 (m, 4). H), 7.64-7.75 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) Compound No. 19: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3) H), 2.57 - 2.76 (m, 2H), 2.88 - 3.18 (m, 8H), 3.28 (q, 2H), 3.44 - 3.61 (m, 2H), 4.19 (d, 2H), 6.86 - 7.03 (m, 2H), 7.34-7.48 (m, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.70 -7.97 (m, 7H), 9.22 (s, 1H) Compound No. 20: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (t, 3H), 1.28 - 1.94 (m, 6H), 2.77 - 3.06 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.39 - 3.69 (m , 6H), 4.19 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.71 -7.99 (m.p. , 6H), 8.92 - 9.46 (m, 2H) compos No. 21: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.31 - 1.57 (m, 6H), 2.31 - 2.48 (m, 6H), 3.33 - 3.43 (m, 2H), 4.10 (d , 1H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H). H), 7.49 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.68 (s, 1H) Compound No. 22: H NMR ( 250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.80 (m, 4H), 1.41 (d, 6H), 2.71 - 2.92 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 5.32 - 5.57 (m , 1H), 5.80 (br. s., 2H), 6.31 - 6.55 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.86 ( s, 1H), 8.37 - 8.49 (m, 1H), 8.55 (s, 1H)
composé n°23 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, 6 H), 1.47 - 1.78 (m, 6 H), 1.82 -
1.96 (m, 2 H), 4.10 (d,2 H), 4.14 - 4.25 (m, 1 H), 5.42 (spt, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 6.39 - 6.49 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.55 (s, 1 H) composé n°24 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.68 (t, 2 H), 2.98 (d, 4 H), 3.08 (d, 4 H), 3.33 - 3.42 (m, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.81 (t, 1 H), 6.87 - 7.09 (m, 3 H), 7.33 (t, 2 H), 7.66 (dd, 5 H), 7.82 - 7.93 (m, 3 H), 8.03 (t, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H) composé n°25 : H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.47 - 0.61 (m, 2 H), 0.71 - 0.81 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 2 H), 4.12 (d, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.72 (t, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.88 (s, 1 H) composé n°26 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, 3 H), 1.34 (d, 2 H), 1.42 (d, 6 H), 1.50 (d, 2 H), 3.23 (q, 2H), 4.10 (d, 2 H), 5.37 - 5.50 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.40 - 8.47 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H) composé n°27 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, 3 H), 1.23 - 1.56 (m, 8 H), 1.66 (quin, 2 H), 2.28 - 2.47(m, 6 H), 2.98 (t, 2 H), 3.24 - 3.40 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.56 (t, 1 H), 7.35(dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°28 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t, 3 H), 1.18 - 1.43 (m, 2 H), 1.65 (t, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.33 - 3.48 (m, 4 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.21 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°29 : ,H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 6 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 - 3.51 (m, 4 H), 4.10 (d, 2 H), 5.37 - 5.58 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 6.35 - 6.57 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.46 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 8.58 (s, 1 H) composé n°30 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.35 (t, 2 H), 3.37 - 3.45 (m, 2 H),3.46 - 3.59 (m, 2 H), 4.1 1 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.60 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.62 (t, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.89 (s, 1 H) composé n°31 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.51 - 0.59 (m, 2 H), 0.65 - 0.73 (m, 2 H), 0.90 (t, 3 H), 1.24 -1.41 (m, 2 H), 1.65 (t, 2 H), 2.74 - 2.83 (m, 1 H), 2.97 (t, 2 H), 4.10 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.79 (d, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.83 (s, 1 H)
composé n°33 : 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 - 1.66 (m, 6 H), 2.28 - 2.47 (m, 6 H), 2.58 (s, 3 H), 3.26 -3.40 (m, 2 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.58 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.85 (s, 1 H) composé n°34 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.58 (s, 3 H), 2.75 (d, 3 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.80 (d, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 1 H), 8.84 (s,1 H) composé n°35 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 - 3.54 (m, 4 H), 4.11 (d, 2 H),5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.54 (d, 2 H), 7.81 (d, 2 H), 7.87 (s, 1 H), 8.19 (t, 1 H), 8.83 (s, 1 H) composé n°36 : 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 - 1.62 (m, 6 H), 2.26 - 2.48 (m, 6 H), 3.20 - 3.42 (m, 2 H),4.12 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.62 (t, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 3 H), 7.54 - 7.69 (m,4 H), 7.86 (s, 3 H), 7.97 (t, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H) composé n°37 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.54 (m, 2 H), 0.62 - 0.74 (m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 2.67 -2.85 (m, 1 H), 3.46 - 3.65 (m, 1 H), 4.10 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.49 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 4 H), 7.86 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 8.64 (s, 2 H) composé n°38 : 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (d, 3 H), 2.90 (s, 6 H), 4.10 (d, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.51 (t, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.47 (d, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 4 H), 8.67 (s, 1 H) composé n°39 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.42 - 0.57 (m, 2 H), 0.69 (d, 2 H), 2.74 - 2.94 (m, 1 H), 4.1 1 (d,2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.59 (t, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.49 - 7.69 (m, 4 H), 7.88 (d, 3 H), 8.04(br. s., 1 H), 8.55 - 8.67 (m, 1 H), 8.87 (s, 1 H) composé n°41 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (d, 3 H), 4.11 (d, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42 (d, 1 H), 6.61 (t, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.86 (d, 3 H), 8.82 (q, 1 H), 8.93 (s, 1 H) composé n°42 : H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45 - 0.72 (m, 4 H), 1.37 (d, 6 H), 2.67 - 2.85 (m, 1 H), 4.09 (d,2 H), 5.37 - 5.56 (m, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 6.42 (d, 2 H), 6.98 (d, 1 H), 7.29 - 7.45 (m, 5 H), 7.50 (d, 1 H),7.86 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H) composé n°43 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.59 (d, 2 H), 0.67 - 0.77 (m, 2 H), 1.43 (d, 6 H), 2.76 - 2.89 (m,1 H), 5.46 (s, 1 H), 6.36 - 6.62 (m, 4 H), 7.08 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 4 H),8.14 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H)
composé n° 44 : H NMR (250 MHz. DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.56 (m. 2 H). 0.65 - 0.78 (m. 2 H). 2.81 (td. 1 H). 4.1 1 (d.2 H). 5.84 (s. 2 H). 6.42 (d. 1 H). 6.61 (t. 1 H). 7.35 (dd. 1 H). 7.58 (d. 2 H). 7.85 fd. 3 H). 8.90 - 9.04(m. 2 H) composé n° 45 : H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.33 (d, 6 H), 4.11 (d, 2 H), 5.15 (ddd, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 6.42(d, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.92 (d, 2 H), 8.96 (s, 1 H)
Compound No. 23: H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (d, 6H), 1.47 - 1.78 (m, 6H), 1.82- 1.96 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 5.42 (spt, 1H), 5.84 (s, 2H), 6.39-6.49 (m, 2H). ), 7.09 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.55 (s, 1H) Compound No. 24: H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (t, 2H), 2.98 (d, 4H), 3.08 (d, 4H), 3.33- 3.42 (m, 2H), 4.17 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.87-7.09 (m, 3H), 7.33 (t, 2H), 7.66 (dd, 5H), 7.82-7.93 (m, 3H), 8.03 (t, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.13 (s, 1H) compound 25: H NMR (500) MHz, DMSO-d6) d ppm 0.47 - 0.61 (m, 2H), 0.71 - 0.81 (m, 2H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.30 - 3.35 ( m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.59 (t, 1H), 7.35 (b.p. dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.88 (s, 1H) Compound No. 26: H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 0.91 (t, 3H), 1.34 (d, 2H), 1.42 (d, 6H), 1.50 (d, 2H) ), 3.23 (q, 2H), 4.10 (d, 2H), 5.37-5.50 (m, 1H), 5.80 (s, 2H) , 6.42 (d, 1H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.63 (d, 2), H), 7.86 (d, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H), 8.56 (s, 1H) Compound No. 27: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, 3) H), 1.23 - 1.56 (m, 8H), 1.66 (quin, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 6H), 2.98 (t, 2H), 3.24 - 3.40 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.56 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), , 2H), 7.87 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.83 (s, 1H) compound 28: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t, 3) H), 1.18 - 1.43 (m, 2H), 1.65 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.33 - 3.48 (m, 4H), 4.11 (d). , 2H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.81 (d, 2). H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.83 (s, 1H) Compound No. 29: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 6H) ), 3.28 (s, 3H), 3.34 - 3.51 (m, 4H), 4.10 (d, 2H), 5.37 - 5.58 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 6.35 - 6.57 ( m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.63 (d, 2); H), 7.87 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.58 (s, 1H) Compound No. 30: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 1.18 (t, 3H) , 3.26 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.37 - 3.45 (m, 2H), 3.46 - 3.59 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.62 (t, 1H). ), 7.79 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.89 (s, 1H) Compound No. 31: H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 0.51-0.59 (m, 2H) ), 0.65 - 0.73 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 1.24 -1.41 (m, 2H), 1.65 (t, 2H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), t, 2H), 4.10 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.83 (s, 1H); Compound No. 33: 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 - 1.66 (m, 6H), 2.28 - 2.47 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.26 -3.40 ( m, 2H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.85 (s, 1H) Compound No. 34: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 2.58 (s, 3H), 2.75 (d, 3H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 7.35. (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.03 - 8.15 (m, 1H), 8.84 (s, 1H) compound n 35: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.57 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.34 - 3.54 (m, 4H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.87 (s). , 1H), 8.19 (t, 1H), 8.83 (s, 1H) compound No. 36: 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 - 1.62 (m, 6H), 2.26 - 2.48 (m, 6H), 3.20 - 3.42 (m, 2H), 4.12 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.62 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 3H), 7.54 - 7.69 (m, 4H), 7.86. (s, 3H), 7.97 (t, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) compound 37: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.54 (m, 2H), 0.62 - 0.74 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 2.67 - 2.85 (m, 1H), 3.46 - 3.65 (m, 1H), 4.10 (d, 2). H), 5.80 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.48-7.63 (m, 4H), 7.86 (d, 1H). ), 7.94 (d, 1H), 8.64 (s, 2H) compound No. 38: 1 H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (d, 3H), 2.90 (s, 6H) , 4.10 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.47. (d, 2H), 7.73 - 7.91 (m, 4H), 8.67 (s, 1H) Compound 39: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.42 - 0.57 (m, 2H) , 0.69 (d, 2H), 2.74 - 2.94 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.59 (t, 1H). ), 7.36 (dd, 1H), 7.49 - 7.69 (m, 4H), 7.88 (d, 3H), 8.04 (br. s., 1H), 8.55 - 8.67 (m, 1H), 8.87 (s, 1H) Compound No. 41: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (d, 3H), 4.11 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.86 (d, 1H); , 3H), 8.82 (q, 1H), 8.93 (s, 1H) Compound No. 42: H NMR (250MHz, DMSO-d6) d ppm 0.45-0.72 (m, 4H), 1.37 (d. , 6H), 2.67 - 2.85 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 5.37 - 5.56 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 6.42 (d, 2H), 6.98. (d, 1H), 7.29-7.45 (m, 5H), 7.50 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.42 (s, 1H) compound n 43: H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.59 (d, 2H), 0.67 - 0.77 (m, 2H), 1.43 (d, 6H), 2.76 - 2.89 (m, 1H) , 5.46 (s, 1H), 6.36-6.62 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.68-7.79 (m, 4H); H), 8.14 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 10.10 (s, 1H) Compound No. 44: H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.43 - 0.56 (m, 2H). 0.65 - 0.78 (m 2 H). 2.81 (td, 1H). 4.1 1 (d.2 H). 5.84 (2H). 6.42 (d 1 H). 6.61 (t 1 H). 7.35 (dd, 1H). 7.58 (d.2 H). 7.85 fd. 3H). 8.90 - 9.04 (m 2 H) compound 45: H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.33 (d, 6H), 4.11 (d, 2H), 5.15 (ddd, 1H), 5.81 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.63 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.92 ( d, 2H), 8.96 (s, 1H)
Les numéros des composés exemplifiés indiqués entre parenthèses renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-dessus, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les composés du Tableau I ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonom®) :The numbers of the exemplified compounds indicated in parentheses refer to those given in Table I above, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention. The compounds of Table I have the chemical name (obtained from the Autonom ® software):
■ 3-Ethylamino-N-méthyl-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thiophène-2- carboxamide (composé n°1 ), ■ 3-Ethylamino-N-methyl-5- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -thiophene-2-carboxamide (Compound No. 1)
■ 3-Amino-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thiophéne-2-carboxylate de méthyle (composé n°2), Methyl 3-Amino-5- [4- (3-pyridin-3-ylmethylureido) -phenyl] thiophene-2-carboxylate (Compound No. 2),
■ 3-Ethylamino-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thiophène-2-carboxylate de méthyle (composé n°3), Methyl 3-Ethylamino-5- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -thiophene-2-carboxylate (Compound No. 3),
■ 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thiazole-5-carboxylate de méthyle (composé n°4), ■ 4-ethylamino-2- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -thiazol-5-carboxylate (Compound No. 4),
■ 4-Ethylamino-N-méthyl-2-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-thiazole-5- carboxamide (composé n°5), ■ 4-Ethylamino-N-methyl-2- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -thiazol-5-carboxamide (Compound No. 5)
■ 2-Ethyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)-5-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-uréido)-phényl]-2H- pyrazole-3-carbox-amide (composé n°6), ■ 2-Ethyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -5- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -2H-pyrazol-3-carbox amide (Compound No. 6),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-éthylamino-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-thiophène-2-carboxamide (composé n°7), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -3-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -thiophene-2-carboxamide (compound no. 7)
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-éthylamino-N-méthyl- thiophène-2-carboxamide (composé n°8), 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -3-ethylamino-N-methyl-thiophene-2-carboxamide (Compound No. 8),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-benzyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°9), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -2-benzyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3 carboxamide (compound no. 9),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)-2- propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°10), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2-propyl-2H-pyrazole-3 carboxamide (compound no. 10),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-cyclopropylméthyl-N-(2- pipéridin-1 -yl-éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°1 1 ), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -2-cyclopropylmethyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3 carboxamide (compound No. 1 1),
■ 4-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-1 -éthyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)- 1 H-pyrrole-2-carboxamide (composé n°12), ■ 4- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -1-ethyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) - 1 H-pyrrole 2-carboxamide (compound No. 12),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-méthyl-2-propyl-2H-pyrazole-3- carboxamide (composé n°13), 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-methyl-2-propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 13),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-2-propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°14), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- [2- (1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) -ethyl] -2 -propyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 14),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-isopropyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-
éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°15), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -2-isopropyl-N- (2-piperidin-1-yl- ethyl) -2H-pyrazole-3-carboxamide (compound No. 15),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-isobutyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°16), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -2-isobutyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2H-pyrazol-3 carboxamide (compound no. 16),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)-2- pyridin-2-ylméthyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°17), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -2- pyridin-2-ylmethyl-2H pyrazole-3-carboxamide (compound no. 17),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-3-éthylamino-thiophène-2-carboxamide (composé n°18), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- [2- (1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) -ethyl] -3 ethylamino-thiophene-2-carboxamide (compound no. 18),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-4-éthylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n°19), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- [2- (1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) -ethyl] -4 ethylamino-thiazole-5-carboxamide (compound no. 19),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-éthylamino-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°20), 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -thiazole-5-carboxamide (compound no. 20)
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)-furan-2- carboxamide (composé n°21 ), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -furan-2-carboxamide (Compound No. 21),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H- pyrazole-3-carboxamide (composé n°22), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 22),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopentyl-2-isopropyl-2H- pyrazole-3-carboxamide (composé n°23), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopentyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 23),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-[2-(1 ,1 -dioxo-thiomorpholin-4- yl)-éthyl]-4-phénylamino-thiazole-5-carboxamide (composé n°24), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- [2- (1, 1-dioxo-thiomorpholin-4-yl) -ethyl] -4 phenylamino-thiazole-5-carboxamide (compound No. 24),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-cyclopropylamino-N-(2- méthoxy-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°25), 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-cyclopropylamino-N- (2-methoxy-ethyl) -thiazole-5-carboxamide (compound no. 25)
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-butyl-2-isopropyl-2H-pyrazole- 3-carboxamide (composé n°26), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-butyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 26),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-butyl-N-(2-pipéridin-1 -yl-éthyl)- thiazole-5-carboxamide (composé n°27), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-butyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) - thiazole-5-carboxamide (compound no. 27)
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-butyl-N-(2-méthoxy-éthyl)- thiazole-5-carboxamide (composé n°28), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-butyl-N- (2-methoxy-ethyl) - thiazole-5-carboxamide (Compound No. 28)
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-2-isopropyl-N-(2-méthoxy-éthyl)- 2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°29), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -2-isopropyl-N- (2-methoxy-ethyl) - 2H-pyrazole-3-carboxamide (Compound No. 29),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-éthylamino-N-(2-méthoxy- éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°30), 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-ethylamino-N- (2-methoxy-ethyl) -thiazole-5-carboxamide (compound no. 30),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopropyl-4-butyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°31 ), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-4-butyl-thiazole-5-carboxamide (Compound No. 31),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-butyl-N-méthyl-thiazole-5-
carboxamide (composé n°32), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-butyl-N-methyl-thiazol-5- carboxamide (compound no. 32),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-méthyl-N-(2-pipéridin-1 -yl- éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n°33), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-methyl-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -thiazol-5-carboxamide (compound no. 33)
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-méthyl-N-méthyl-thiazole-5- carboxamide (composé n°34), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-methyl-N-methyl-thiazole-5-carboxamide (Compound No. 34),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-(2-méthoxy-éthyl)-4-méthyl- thiazole-5-carboxamide (composé n°35), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N- (2-methoxy-ethyl) -4-methyl-thiazol-5-carboxamide (Compound No. 35)
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-phénylamino-N-(2-pipéridin-1 - yl-éthyl)-thiazole-5-carboxamide (composé n° 36), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-phenylamino-N- (2-piperidin-1 - yl-ethyl) -thiazol-5-carboxamide (Compound No. 36),
■ 1 -{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopropyl-3-isopropyl-1 H- pyrazole-4-carboxamide (composé n°37), 1- [4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl) -N-cyclopropyl-3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (Compound No. 37),
■ 5-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-3-diméthylamino-N-méthyl-furan- 2-carboxamide (composé n°38), ■ 5- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -3-dimethylamino-N-methyl-furan-2-carboxamide (Compound No. 38),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopropyl-4-thiophèn-3-yl- thiazole-5-carboxamide (composé n°39), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-4-thiophen-3-yl- thiazole-5-carboxamide (Compound No. 39) ,
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-méthyl-4-trifluorométhyl- thiazole-5-carboxamide (composé n°41 ), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-methyl-4-trifluoromethyl-thiazole-5-carboxamide (Compound No. 41),
■ 4-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopropyl-1 -isopropyl-1 H- pyrrole-2-carboxamide (composé n°42), ■ 4- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-1 -isopropyl-1 H- pyrrole-2-carboxamide (Compound No. 42),
■ 5-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phényl}-N-cyclopropyl-2-isopropyl- 2H-pyrazole-3-carboxamide (composé n°43), 5- {4 - [(E) -3- (6-Amino-pyridin-3-yl) -acryloylamino] -phenyl} -N-cyclopropyl-2-isopropyl-2H-pyrazole-3-carboxamide (compound no. 43)
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl- thiazole-5-carboxamide (composé n°44), ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -N-cyclopropyl-4-pentafluoroéthyl- thiazole-5-carboxamide (Compound No. 44),
■ 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylméthyl)-uréido]-phényl}-4-trifluorométhyl-thiazole-5- carboxylate d'isopropyle (composé 45). ■ 2- {4- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl} -4-trifluoromethyl-thiazole-5-isopropyl carboxylate (compound 45).
Les composés décrits dans le Tableau I ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Test l The compounds described in Table I have been the subject of pharmacological tests for determining anticancer activity. Test l
Ils ont été testés in vitro sur la lignée tumorale HCT116 (ATCC-CCL247). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5- (3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des
cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée CI5o- Pour les composés du Tableau I, on trouve une CI5o<1000 nM (1 μΜ), de préférence une CI5o<500 nM, de préférence une CI5o<100 nM et de préférence une CI5o<10 nM, voire une Cl50<1 nM sur la lignée HCT116. They were tested in vitro on the tumor line HCT116 (ATCC-CCL247). Proliferation and cell viability were determined in a test using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -5- (3-carboxymethoxyphenyl) -2- (4-sulfophenyl) -2H-tetrazolium (MTS) according to Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64 (4), 399-406. In this test, we measure the mitochondrial capacity of living cells to transform the MTS into a colored compound after 72 hours of incubation of the test compound. The compound concentration which results in 50% loss of cell proliferation and viability is denoted IC 5 o For the compounds of Table I, there is an IC 5 o <1000 nM (1 μΜ), preferably an IC 5 o <500 nM, preferably an IC 5 o <100 nM, and preferably an IC 5 o <10 nM, or an IC 50 <1 nM on the HCT116 line.
Les résultats pour des composés de formule (I) selon l'invention sont donnés dans le tableau Il qui suit (les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci-dessus, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention): The results for compounds of formula (I) according to the invention are given in Table II which follows (the numbers of the compounds exemplified refer to those given in Table I above, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention):
Tableau II Table II
Claims
1. Composé de formule (I) 1. Compound of formula (I)
dans laquelle : in which :
• X et Y représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ou un radical -CH- ; X and Y represent, independently of each other, a nitrogen, sulfur or oxygen atom or a -CH- radical;
• Z ; Z2 et Z3 représentent, indépendamment l'un de l'autre un atome d'azote ou un radical -CH- ; • Z ; Z 2 and Z 3 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a radical -CH-;
· Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, -CF3, -CF2CF3, -CH2-(C3- C6)cycloalkyle, un aryle, un -CH2-aryle, un (C5-C7)hétéroaryle, un -CH2-(C5-C7) hétéroaryle ou -NR'aR'b ; R 1 represents a hydrogen atom, a group (CrC 6 ) alkyl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, an aryl, a -CH 2 -aryl, a (C 5 -C 7 ) heteroaryl, a -CH 2 - (C 5 -C 7 ) heteroaryl or -NR ' a R'b;
• R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle ; R ' a and R' b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group;
· n' est 0 ou un entier valant 1 ou 2, représentant le nombre d'atome(s) de fluor attaché(s) au noyau phényle central ; · N 'is 0 or an integer of 1 or 2, representing the number of fluorine atom (s) attached to the central phenyl ring;
• L représente un groupe -CH=CH- ou -(CH2)nNH- dans lequel le groupe NH est rattaché au C=0 et n est un entier valant 0, 1 ou 2 ; L is -CH = CH- or - (CH 2 ) n NH- wherein NH is attached to C = O and n is an integer of 0, 1 or 2;
• R2 représente : • R 2 represents:
- un groupe -C(0)ORc, ou a group -C (O) OR c , or
- un groupe -C(0)NHRc ; a group -C (O) NHR c ;
• Rc représente : • Rc represents:
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle, ou a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, or
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : a (CrC 6 ) alkyl group, optionally substituted with:
o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC4)alcoxy, ou o one or more hydroxyl groups or (CrC 4 ) alkoxy, or
o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ou le groupe -NH- ou -N(C C4)alkyle, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un groupe - OH ; (C C4)alcoxy ou (C C4)alkyle ; et a group -NR a R b in which R a and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are connected to a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2 or the group -NH- or -N (CC 4 ) alkyl, and being optionally substituted with one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are more than one, selected from an OH group; (CC 4 ) alkoxy or (CC 4 ) alkyl; and
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle ou -NRdRe dans lequel Rd et Re représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrR 3 represents at least one substituent of the pyridine ring chosen from a hydrogen or fluorine atom, a (CrC 4 ) alkyl group or -NR d R e in which R d and R e represent independently of one another a hydrogen atom or a group (Cr
C4)alkyle ; C 4 ) alkyl;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel Ri représente Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, -CF3, -CF2CF3, -CH2-(C3-C6)cycloalkyle, un groupe - CH2-aryle, (C5-C7)hétéroaryle, -CH2-(C5-C7)hétéroaryle ou un groupe -NR'aR'b avec R'a et R'b représentant indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cr C6)alkyle, phényle ou (C3-C6)cycloalkyle ; 2. Compound according to claim 1, in which R 1 represents R 1 represents a hydrogen atom, a group (C 1 -C 6 ) alkyl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CH 2 - (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a group - CH 2 -aryl, (C 5 -C 7 ) heteroaryl, -CH 2 - (C 5 -C 7 ) heteroaryl or a group -NR ' to R' b with R ' a and R' b independently representing l one of the other a hydrogen atom or a group (Cr C 6 ) alkyl, phenyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel R2 représente3. A compound according to claim 1 or claim 2 wherein R 2 represents
- un groupe -C(0)ORc, ou a group -C (O) OR c , or
- un groupe -C(0)NHRc ; et a group -C (O) NHR c ; and
· Rc représente : · Rc represents:
- un cyclopropyle ou un cyclopentyle, ou a cyclopropyl or a cyclopentyl, or
- un groupe (CrC6)alkyle éventuellement substitué par : a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted with:
o un ou plusieurs groupes (CrC4)alcoxy, ou one or more (CrC 4 ) alkoxy groups, or
o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe (C4-C6)hétérocycloalkyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 0, 1 ou 2 ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. a group -NR a R b in which R a and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group (CrC 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are connected to a (C 4 -C 6 ) heterocycloalkyl group, optionally comprising in the ring the group -S (O) q with q = 0, 1 or 2; in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
4. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel R3 est en position 5 et/ou 6 sur le noyau pyridine ; 4. Compound according to one of the preceding claims wherein R 3 is in position 5 and / or 6 on the pyridine ring;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
5. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel le nombre de substituants R3 est égal à 1 et/ou R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. 5. Compound according to one of the preceding claims wherein the number of substituents R 3 is 1 and / or R 3 is in position 5 or 6 on the pyridine ring; in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe -NH2 ; 6. Compound according to one of claims 1 to 6 wherein R3 is a hydrogen atom or a group -NH 2 ;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
7. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel n est égal à 1 ou L représente le groupe -CH=CH- sous forme E ou Z ; 7. A compound according to one of the preceding claims wherein n is 1 or L represents the group -CH = CH- in E or Z form;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
8. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel laquelle le cycle aromatique à 5 chaînons contenant X, Z-i, Y, Z2 et Z3 est de préférence un cycle du type : thiényle, thiazolyle, pyrazolyle, pyrrolyle, furanyle ; 8. Compound according to one of the preceding claims wherein the 5-membered aromatic ring containing X, Zi, Y, Z 2 and Z 3 is preferably a ring of the type: thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furanyl;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
9. Composé selon l'une des revendications précédentes dans lequel n' vaut 0 ; 9. Compound according to one of the preceding claims wherein n 'is 0;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lequel Rc représente un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe pipéridinyle, comprenant éventuellement dans le cycle le groupe -S(0)q avec q= 2 ; A compound according to any one of claims 1 to 9 wherein Rc represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with a group -NR a R b wherein R a and R b together with the atom nitrogen to which they are connected a piperidinyl group, optionally comprising in the ring the group -S (0) q with q = 2;
sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat. in the form of a base or an addition salt with an acid or in the form of a hydrate or a solvate.
11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 consistant à faire réagir un composé Pi de formule qui suit : 11. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 10 consisting in reacting a compound Pi of formula which follows:
Avec un composé de formule P2 qui suit : 
With a compound of formula P 2 which follows:
en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=0" tel que le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de Ν,Ν'-disuccinimidyle, de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre -5°C et la température ambiante. in the presence of an agent making it possible to introduce the "C = O" unit such as phosgene, triphosgene or Ν, Ν'-disuccinimidyl carbonate, preferably in the presence of a base such as triethylamine and at a concentration of temperature between -5 ° C and room temperature.
12. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 12. Medicinal product characterized in that it comprises a compound according to one of claims 1 to 10.
13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 10 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 13. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises a compound according to one of claims 1 to 10 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 10 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'un cancer. 14. Compound according to one of claims 1 to 10 for its use in the treatment or prevention of cancer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1057734 | 2010-09-24 | ||
| FR1057734A FR2965262A1 (en) | 2010-09-24 | 2010-09-24 | NICOTINAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012038904A1 true WO2012038904A1 (en) | 2012-03-29 |
Family
ID=43416407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/IB2011/054143 WO2012038904A1 (en) | 2010-09-24 | 2011-09-21 | Nicotinamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2965262A1 (en) |
| WO (1) | WO2012038904A1 (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015054060A1 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-16 | Eli Lilly And Company | Novel pyridyloxyacetyl tetrahydroisoquinoline compounds useful as nampt inhibitors |
| US20150174103A1 (en) * | 2012-07-24 | 2015-06-25 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Urea compounds and their use as enzyme inhibitors |
| WO2018177995A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Tricyclic carboxamides for controlling arthropods |
| CN109232469A (en) * | 2018-11-26 | 2019-01-18 | 南开大学 | A kind of three substituted thiazole amide derivatives and its preparation method and application |
| US10501447B2 (en) | 2013-07-24 | 2019-12-10 | BIAL-PORTELA & Cᵃ, S.A. | Imidazolecarboxamides and their use as FAAH inhibitors |
| CN114057646A (en) * | 2021-12-14 | 2022-02-18 | 常州大学 | Pyrazole derivative and application thereof in preparation of antitumor drugs |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151232A2 (en) | 1984-01-25 | 1985-08-14 | Texaco Development Corporation | A method for the conjoint production of ethylenediamine and N-aminoethylpiperazine |
| EP0607804A1 (en) | 1993-01-18 | 1994-07-27 | Bayer Ag | Process for the preparation of 2-amino-5-aminomethylpyridine |
| WO2000046179A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Sagami Chemical Research Center | Process for producing aromatic primary amine by low-pressure hydrogenation of aromatic nitrile |
| US20020016461A1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-02-07 | Markus Albers | Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists |
| WO2005051366A2 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| WO2005061453A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Somanta Limited | Antharquinone compounds as anti cancer compounds |
| US20050267119A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Chao Hannguang J | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| EP1726580A1 (en) | 2004-03-15 | 2006-11-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aminophenylpropanoic acid derivative |
| WO2007016538A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Bayer Healthcare Llc | Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity |
| WO2007044449A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2007064931A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| US20080132503A1 (en) * | 2006-04-07 | 2008-06-05 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Histone Deacetylase |
-
2010
- 2010-09-24 FR FR1057734A patent/FR2965262A1/en active Pending
-
2011
- 2011-09-21 WO PCT/IB2011/054143 patent/WO2012038904A1/en active Application Filing
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0151232A2 (en) | 1984-01-25 | 1985-08-14 | Texaco Development Corporation | A method for the conjoint production of ethylenediamine and N-aminoethylpiperazine |
| EP0607804A1 (en) | 1993-01-18 | 1994-07-27 | Bayer Ag | Process for the preparation of 2-amino-5-aminomethylpyridine |
| US20020016461A1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-02-07 | Markus Albers | Biphenyl and biphenyl-analogous compounds as integrin antagonists |
| WO2000046179A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Sagami Chemical Research Center | Process for producing aromatic primary amine by low-pressure hydrogenation of aromatic nitrile |
| WO2005051366A2 (en) | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
| WO2005061453A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Somanta Limited | Antharquinone compounds as anti cancer compounds |
| US20080269220A1 (en) | 2004-03-15 | 2008-10-30 | Tsuneo Yasuma | Aminophenylpropanoic Acid Derivative |
| EP1726580A1 (en) | 2004-03-15 | 2006-11-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aminophenylpropanoic acid derivative |
| US20050267119A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Chao Hannguang J | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
| WO2007016538A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-08 | Bayer Healthcare Llc | Preparation and use of biphenyl amino acid derivatives for the treatment of obesity |
| WO2007044449A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Schering Corporation | Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| WO2007064931A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Substituted 4-amino-pyrrolotriazine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
| US20080132503A1 (en) * | 2006-04-07 | 2008-06-05 | Methylgene Inc. | Inhibitors of Histone Deacetylase |
Non-Patent Citations (18)
| Title |
|---|
| ANALES DE QUIMICA, vol. 70, no. 9-10, 1974, pages 733 - 737 |
| B.CASTRO., DORMOY, J.R., TETRAHEDRON LETTER, vol. 16, 1975, pages 1219 |
| BIOORG. MED. CHEM. LETT, vol. 16, 2006, pages 1938 - 1940 |
| BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 18, 2008, pages 1378 - 1381 |
| BIOORG. MED. CHEM., vol. 15, 2007, pages 365 - 373 |
| BIOORGANIC & MED. CHEM.LETT., vol. 16, no. 7, 2006, pages 1938 - 1940 |
| DE T.GREENE: "Protective groups in Organic Synthesis", WILEY |
| FUJISHITA T. ET AL., ONCOLOGY, vol. 64, no. 4, 2003, pages 399 - 406 |
| J.AGR.FOOD CHEM, vol. 56, no. 1, 2008, pages 204 - 212 |
| J.MED.CHEM., vol. 32, no. 3, 1989, pages 583 - 93 |
| J.MED.CHEM., vol. 45, no. 15, 2002, pages 3246 - 3256 |
| J.MED.CHEM., vol. 48, no. 21, 2005, pages 6690 - 6695 |
| J.MED.CHEM., vol. 50, no. 20, 2007, pages 4818 - 4831 |
| J.ORG.CHEM., vol. 63, 1998, pages 8785 - 8789 |
| JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, vol. 566, 1950, pages 210 - 44 |
| SYNLETT, vol. 10, 2001, pages 1623 - 1625 |
| TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, 2003, pages 7719 - 7722 |
| WATTERSON S H ET AL: "novel amide.based inhibitors of INOSINE 5'-MONOPHOSPHATE DEHYDROGENASE", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 12, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 2879 - 2882, XP002257181, ISSN: 0960-894X, DOI: DOI:10.1016/S0960-894X(02)00601-7 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150174103A1 (en) * | 2012-07-24 | 2015-06-25 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Urea compounds and their use as enzyme inhibitors |
| US9549915B2 (en) * | 2012-07-24 | 2017-01-24 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Urea compounds and their use as enzyme inhibitors |
| US10023541B2 (en) * | 2012-07-24 | 2018-07-17 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Urea compounds and their use as enzyme inhibitors |
| US11046654B2 (en) | 2012-07-24 | 2021-06-29 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Urea compounds and their use as enzyme inhibitors |
| US10501447B2 (en) | 2013-07-24 | 2019-12-10 | BIAL-PORTELA & Cᵃ, S.A. | Imidazolecarboxamides and their use as FAAH inhibitors |
| WO2015054060A1 (en) * | 2013-10-09 | 2015-04-16 | Eli Lilly And Company | Novel pyridyloxyacetyl tetrahydroisoquinoline compounds useful as nampt inhibitors |
| CN105579449A (en) * | 2013-10-09 | 2016-05-11 | 伊莱利利公司 | Novel pyridyloxyacetyl tetrahydroisoquinoline compounds useful as NAMPT inhibitors |
| WO2018177995A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Tricyclic carboxamides for controlling arthropods |
| US11825838B2 (en) | 2017-03-31 | 2023-11-28 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Tricyclic carboxamides for controlling arthropods |
| CN109232469A (en) * | 2018-11-26 | 2019-01-18 | 南开大学 | A kind of three substituted thiazole amide derivatives and its preparation method and application |
| CN114057646A (en) * | 2021-12-14 | 2022-02-18 | 常州大学 | Pyrazole derivative and application thereof in preparation of antitumor drugs |
| CN114057646B (en) * | 2021-12-14 | 2023-05-02 | 常州大学 | Pyrazole derivative and application thereof in preparation of antitumor drugs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2965262A1 (en) | 2012-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5529124B2 (en) | Organic compounds | |
| AU2005321609B2 (en) | Fused bicyclic carboxamide derivatives for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation | |
| JP4972690B2 (en) | Heterocyclic compounds suitable for the treatment of diseases associated with elevated lipid levels | |
| CA2356263C (en) | Aminopyrazole derivatives | |
| JP5767631B2 (en) | Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands | |
| US20010011090A1 (en) | Pyrazole derivative | |
| JP2020524158A (en) | SSAO inhibitor | |
| JP7046968B2 (en) | 2- (Substituted Phenyl Hetero) Aromatic Carboxylic Acid FTO Inhibitor, Its Production Method and Its Use | |
| RU2129553C1 (en) | Derivatives of thiazolidinedione, their synthesis and pharmaceutical composition | |
| JP2006160733A (en) | Medicine containing cyanofluoropyrrolidine derivative as active ingredient | |
| KR20090033912A (en) | Chemical compounds | |
| WO2012038904A1 (en) | Nicotinamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CA2751481A1 (en) | Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| FR2927330A1 (en) | 5,6-BISARYL-2-PYRIDINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE AS ANTAGONISTS OF UROTENSIN II RECEPTORS | |
| JP5947724B2 (en) | New inhibitors of cyclophilin and their use | |
| WO2010076034A1 (en) | Toluidine sulfonamides and their use as-inhibitors | |
| AU2007309854B2 (en) | Aminopyrazole derivatives, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases containing the same | |
| CN107001271A (en) | Hydroxyamidines analog derivative, its preparation method and its in application pharmaceutically | |
| CA3095451A1 (en) | Ox2r compounds | |
| JP4385414B2 (en) | Amides or amine derivatives | |
| JP7428833B2 (en) | 1,3,4-oxadiazole derivative compound as a histone deacetylase 6 inhibitor and a pharmaceutical composition containing the same | |
| JPWO2004101514A1 (en) | Cyanofluoropyrrolidine derivatives | |
| CN111763180A (en) | Benzoazaheterocycle compound and preparation method and pharmaceutical application thereof | |
| FR2911136A1 (en) | New N-(4-cyano-1H-pyrazol-3-yl)-methylamine derivatives, are cannabinoid CB1 receptor antagonists, useful e.g. for treating psychiatric, neurodegenerative or metabolic disorders | |
| WO2012038905A1 (en) | Thienopyridine nicotinamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11773866 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11773866 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |