JPH04270259A - Bicyclo(8.3.0(9147/28)trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative - Google Patents
Bicyclo(8.3.0(9147/28)trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivativeInfo
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Landscapes
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
【０００１】0001
【産業上の利用分野】本発明は抗腫瘍剤として有用なビ
シクロ［８．３．０］トリデカ−９，１３−ジエン−２
，７−ジイン誘導体に関する。[Industrial Field of Application] The present invention provides bicyclo[8.3.0]trideca-9,13-diene-2 useful as an antitumor agent.
, 7-diyne derivative.
【０００２】0002
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗腫瘍
抗生物質ネオカルチノスタチンはすでに胃癌、スイ臓癌
、急性白血病等の治療剤として臨床において広く使用さ
れている。このネオカルチノスタチンは分子量１１００
０ のタンパク部分と分子量６５９のＮＣＳ−Ｃから構
成されている。そしてその抗腫瘍活性はＮＣＳ−Ｃが担
っており、これは次のような構造を有している〔テトラ
ヘドロン レターズ，２６巻，３３１ページ，１９８
５〕。
しかし、このＮＣＳ−Ｃは熱、光に対して極めて不安定
であることが知られている〔特公昭６０−３０６７９号
公報〕。BACKGROUND OF THE INVENTION Neocarzinostatin, an antitumor antibiotic, has already been widely used in clinical practice as a therapeutic agent for gastric cancer, liver cancer, acute leukemia, etc. This neocarzinostatin has a molecular weight of 1100
It is composed of a protein portion of 0 and NCS-C with a molecular weight of 659. The antitumor activity is carried out by NCS-C, which has the following structure [Tetrahedron Letters, Volume 26, Page 331, 198
5]. However, this NCS-C is known to be extremely unstable against heat and light [Japanese Patent Publication No. 30679/1983].
【化２】[Case 2]
【０００３】0003
【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者は、熱、光に対して安定なＮＣＳ−Ｃの類似体、
誘導体を化学合成的に製造すべく鋭意検討した結果、Ｎ
ＣＳ−Ｃの活性発現に必須のビシクロ［７．３．０］ド
デカ−８，１２−ジエン−２，６−ジイン環と類似する
ビシクロ［８．３．０］トリデカ−９，１３−ジエン−
２，７−ジイン環の合成に成功し、更に、得られたアル
カノイルチオエチル基を有するビシクロ［８．３．０］
トリデカ−９，１３−ジエン−２，７−ジイン誘導体は
、ＮＣＳ−Ｃの製造中間体として有用でかつＮＣＳ−Ｃ
と類似の抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完
成した。[Means for Solving the Problems] Under these circumstances, the present inventor has developed an analog of NCS-C that is stable against heat and light,
As a result of intensive studies to chemically synthesize derivatives, we found that N
Bicyclo[8.3.0]trideca-9,13-diene- which is similar to the bicyclo[7.3.0]dodeca-8,12-diene-2,6-diyne ring essential for the expression of CS-C activity.
The 2,7-diyne ring was successfully synthesized, and the obtained bicyclo[8.3.0] having an alkanoylthioethyl group was successfully synthesized.
Trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivatives are useful as intermediates in the production of NCS-C and
The present invention was completed based on the discovery that it has antitumor activity similar to that of
【０００４】すなわち、本発明の次の一般式（１）That is, the following general formula (1) of the present invention
【化
３】
〔式中、Ｒ１ は低級アルカノイル基を示し、Ｒ２ 及
びＲ３ は同一か又は異なって水素原子又は低級アルキ
ル基を示す〕で表わされるビシクロ［８．３．０］トリ
デカ−９，１３−ジエン−２，７−ジイン誘導体を提供
するものである。Bicyclo[8.3.0]trideca-9,13 represented by [wherein, R1 represents a lower alkanoyl group, and R2 and R3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group] -diene-2,7-diyne derivatives.
【０００５】上記一般式（１）中、Ｒ１ で示される低
級アルカノイル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分
岐鎖のアルカノイル基、例えばホルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキ
サノイル基等が挙げられる。また、Ｒ２ 及びＲ３ で
示される低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、 ｓｅｃ−ブチル基、
アミル基、ヘキシル基等が挙げられる。In the above general formula (1), the lower alkanoyl group represented by R1 is a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pentanoyl group. group, hexanoyl group, etc. In addition, the lower alkyl group represented by R2 and R3 includes a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group,
Isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group,
Examples include amyl group and hexyl group.
【０００６】本発明のビシクロ［８．３．０］トリデカ
−９，１３−ジエン−２，７−ジイン誘導体は文献未記
載の新規化合物であり、例えば以下に述べる（１）〜（
７）の方法に従って製造することができる。[0006] The bicyclo[8.3.0]trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative of the present invention is a new compound that has not been described in any literature.
It can be manufactured according to method 7).
【０００７】（１）次式に従って、シクロペンタジエン
から、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
オン（Ａ）を製造する。(1) According to the following formula, from cyclopentadiene, bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-
On (A) is manufactured.
【化４】
すなわち、シクロペンタジエンに２−クロロアクリロニ
トリルを反応させて２−クロロ−２−シアノビシクロ［
２．２．１］ヘプト−５−エンを得〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ ｐｐ８７６（１９７４）〕、次いでこれを水酸化カ
リウムで処理することにより、ビシクロ［２．２．１］
ヘプト−５−エン−２−オン（Ａ）が得られる。[Image Omitted] That is, cyclopentadiene is reacted with 2-chloroacrylonitrile to form 2-chloro-2-cyanobicyclo[
2.2.1] Hept-5-ene was obtained [Synthesi
s pp 876 (1974)], and then by treating this with potassium hydroxide, bicyclo[2.2.1]
Hept-5-en-2-one (A) is obtained.
【０００８】（２）次式に従って、ビシクロ［２．２．
１］ヘプト−５−エン−２−オン（Ａ）から ｓｅｃ−
ブチル（３−ブロモ−４−オキソ−２−シクロペンテニ
ル）アセテート（Ｂ）を製造する。(2) Bicyclo [2.2.
1] from hept-5-en-2-one (A) sec-
Butyl (3-bromo-4-oxo-2-cyclopentenyl) acetate (B) is produced.
【化５】
すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
２−オン（Ａ）に過酸化水素を反応させ、次いで ｓｅ
ｃ−ブチルアイオダイドを反応させて ｓｅｃ−ブチル
（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）アセテート
を得〔Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔｅｒ，２７，１２５５（１９
８６）〕、これにオキザリルクロリド、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）及びアミンを反応させ、次いで臭素
化することにより、 ｓｅｃ−ブチル（３−ブロモ−４
−オキソ−２−シクロペンテニル）アセテート（Ｂ）が
得られる。embedded image That is, bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-
2-one (A) is reacted with hydrogen peroxide, then se
c-Butyl iodide was reacted to obtain sec-butyl (4-hydroxy-2-cyclopentenyl) acetate [Tet. Letter, 27, 1255 (19
86)], was reacted with oxalyl chloride, dimethylsulfoxide (DMSO) and an amine, and then brominated to produce sec-butyl (3-bromo-4
-oxo-2-cyclopentenyl)acetate (B) is obtained.
【０００９】（３）次式に従って ｓｅｃ−ブチル（３
−ブロモ−４−オキソ−２−シクロペンテニル）アセテ
ート（Ｂ）から２−ブロモ−４−（２−トリエチルシリ
ルオキシエチル）−１−（２−プロピニル）−２−シク
ロペンテン−１−オール（Ｃ）を製造する。(3) According to the following formula, sec-butyl (3
-bromo-4-oxo-2-cyclopentenyl)acetate (B) to 2-bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-1-(2-propynyl)-2-cyclopenten-1-ol (C) Manufacture.
【化６】
すなわち、 ｓｅｃ−ブチル（３−ブロモ−４−オキソ
−２−シクロペンテニル）アセテート（Ｂ）にグリニャ
ール試薬を反応させてプロパルギル化し、次いで水素化
ジイソブチルリチウムを用いて還元して２−ブロモ−４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−プロピニル）
−２−シクロペンテン−１−オールとなし、これにトリ
エチルシリルクロリドを反応させることにより、２−ブ
ロモ−４−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−１
−（２−プロピニル）−２−シクロペンテン−１−オー
ル（Ｃ）が得られる。embedded image That is, sec-butyl (3-bromo-4-oxo-2-cyclopentenyl) acetate (B) is reacted with a Grignard reagent to propargylate, and then reduced using diisobutyllithium hydride to form 2- Bromo-4
-(2-hydroxyethyl)-1-(2-propynyl)
-2-cyclopenten-1-ol and by reacting it with triethylsilyl chloride, 2-bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-1
-(2-propynyl)-2-cyclopenten-1-ol (C) is obtained.
【００１０】（４）次式に従って、２−ブロモ−４−（
２−トリエチルシリルオキシエチル）−１−（２−プロ
ピニル）−２−シクロペンテン−１−オール（Ｃ）から
２−ブロモ−１−（４−トリエチルシリルオキシ−８−
トリノルマルブチルスタニル−２，７−オクタジイニル
）−４−（２−トリエチルシリルオキシ）−２−シクロ
ペンテン−１−オール化合物（Ｄ）を製造する。(4) According to the following formula, 2-bromo-4-(
2-Triethylsilyloxyethyl)-1-(2-propynyl)-2-cyclopenten-1-ol (C) to 2-bromo-1-(4-triethylsilyloxy-8-
Tri-n-butylstannyl-2,7-octadiynyl)-4-(2-triethylsilyloxy)-2-cyclopenten-1-ol compound (D) is produced.
【化７】
すなわち、２−ブロモ−４−（２−トリエチルシリルオ
キシエチル）−１−（２−プロピニル）−２−シクロペ
ンテン−１−オール（Ｃ）にグリニャール試薬を反応さ
せ、続いてアルデヒド化合物を反応させて１−［１−ヒ
ドロキシ−２−ブロモ−４−（２−トリエチルシリルオ
キシエチル）−２−シクロペンテニル］−２，７−ジイ
ニル−４−オクタノール化合物を得、これをトリエチル
シリル化後、塩化トリブチルスズと反応させて２−ブロ
モ−１−（４−トリエチルシリルオキシ−８−トリノル
マルブチルスタニル−２，７−オクタジイニル）−４−
（２−トリエチルシリルオキシ）−２−シクロペンテン
−１−オール化合物（Ｄ）を得る。[Image Omitted] That is, 2-bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-1-(2-propynyl)-2-cyclopenten-1-ol (C) is reacted with a Grignard reagent, and then an aldehyde compound is reacted with the Grignard reagent. to obtain a 1-[1-hydroxy-2-bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-2-cyclopentenyl]-2,7-diynyl-4-octanol compound, which was triethylsilylated. After that, it was reacted with tributyltin chloride to give 2-bromo-1-(4-triethylsilyloxy-8-trin-butylstannyl-2,7-octadiynyl)-4-
(2-Triethylsilyloxy)-2-cyclopenten-1-ol compound (D) is obtained.
【００１１】（５）次式に従って、２−ブロモ−１−（
４−トリエチルシリルオキシ−８−トリノルマルブチル
スタニル−２，７−オクタジイニル）−４−（２−トリ
エチルシリルオキシ）−２−シクロペンテン−１−オー
ル化合物（Ｃ）にテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウムを反応させて１−ヒドロキシ−５−トリエチル
シリルオキシ−１２−（２−トリエチルシリルオキシエ
チル）−ビシクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン
−３，８−ジイン化合物（Ｅ）を製造する。(5) According to the following formula, 2-bromo-1-(
4-Triethylsilyloxy-8-trinormalbutylstannyl-2,7-octadiynyl)-4-(2-triethylsilyloxy)-2-cyclopenten-1-ol compound (C) is reacted with tetrakistriphenylphosphine palladium. In this manner, 1-hydroxy-5-triethylsilyloxy-12-(2-triethylsilyloxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8-diyne compound (E) is produced.
【化８】[Chemical formula 8]
【００１２】（６）次式に従って、１−ヒドロキシ−５
−トリエチルシリルオキシ−１２−（２−トリエチルシ
リルオキシエチル）−ビシクロ［８．３．０］トリデカ
−１０−エン−３，８−ジイン化合物（Ｅ）から１，５
−ジヒドロキシ−１２−（２−アルカノイルチオエチル
）ビシクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，
８−ジイン化合物（Ｆ）を製造する。(6) According to the following formula, 1-hydroxy-5
-Triethylsilyloxy-12-(2-triethylsilyloxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8-diyne compound (E) to 1,5
-dihydroxy-12-(2-alkanoylthioethyl)bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,
8-diyne compound (F) is produced.
【化９】
すなわち、１−ヒドロキシ−５−トリエチルシリルオキ
シ−１２−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−ビ
シクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，８−
ジイン化合物（Ｅ）を加水分解し、次いでこれにパラト
ルエンスルホニルクロリドを反応させ、更にチオアルカ
ン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより、１
，５−ジヒドロキシ−１２−（２−アルカノイルチオエ
チル）ビシクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン−
３，８−ジイン化合物（Ｆ）が得られる。embedded image That is, 1-hydroxy-5-triethylsilyloxy-12-(2-triethylsilyloxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8-
1 by hydrolyzing the diyne compound (E), then reacting it with para-toluenesulfonyl chloride, and further reacting with a thioalkanoic acid or a reactive derivative thereof.
,5-dihydroxy-12-(2-alkanoylthioethyl)bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-
A 3,8-diyne compound (F) is obtained.
【００１３】（７）次式に従って、１，５−ジヒドロキ
シ−１２−（２−アルカノイルチオエチル）ビシクロ［
８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，８−ジイン化
合物（Ｆ）にオキザリルクロリド、ＤＭＳＯ及びアミン
を反応させ、本発明化合物である１２−（２−アルカノ
イルチオエチル）−５−オキシビシクロ［８．３．０］
トリデカ−１，１０−ジエン−３，８−ジイン化合物（
１）を製造する。(7) According to the following formula, 1,5-dihydroxy-12-(2-alkanoylthioethyl)bicyclo[
8.3.0] Tridec-10-ene-3,8-diyne compound (F) is reacted with oxalyl chloride, DMSO and an amine to obtain 12-(2-alkanoylthioethyl)-5- which is the compound of the present invention. Oxybicyclo [8.3.0]
Trideca-1,10-diene-3,8-diyne compound (
1) Manufacture.
【化１０】[Chemical formula 10]
【００１４】実施例 以下に実施例を挙げて本発明を更に説明する。Example The present invention will be further explained with reference to Examples below.
【００１５】実施例１ ２−クロロ−２−シアノビシ
クロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンの製造：ジシクロ
ペンタジエンを蒸留により熱分解して得たシクロペンタ
ジエン２．２１ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を４ｍｌトルエ
ン中７０℃に加熱し、これに２−クロロアクリロニトリ
ル２．１ｍｌ（０．０２５ｍｏｌ） を１０分間で滴下
した。滴下終了後４５℃で一晩攪拌し、溶媒を蒸留によ
り除いた。残渣をシリカゲル５０ｇ、ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１のカラムクロマトグラフィーにより精製
して目的物を得た。
形状：半透明白色固体 ３．４３ｇ（０．０２２ｍｏ
ｌ， 収率８９％）融点：４６℃
その他： ３．６：１のジアステレオマー混合物１Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ１．７１
１（ｍ，０．７８Ｈ）， １．７５−１．８５（ｍ，１
．７８Ｈ），１．９５０（ｍ，０．２２Ｈ），２．２２
８（ｂｄｄ，０．２２Ｈ，Ｊ＝１３．５，３．０Ｈｚ）
，２．３６６（ｄｄｄ，０．２２Ｈ，Ｊ＝１３．５，３
．５，０．５Ｈｚ），２．７１９（ｄｄ，０．７８Ｈ，
Ｊ＝１３．３，３．８Ｈｚ）， ３．０９４（ｍ，１Ｈ
），３．３５５（ｍ，０．２２Ｈ），３．５０８（ｍ，
０．７８Ｈ），６．１２０（ｄｄｄ，０．７８Ｈ，Ｊ＝
５．８，３．１，０．５Ｈｚ），６．２２３（ｄｄｄ，
０．２２Ｈ，Ｊ＝５．８，３．１，０．５Ｈｚ），６．
４２４（ｄｄ，０．７８Ｈ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ）
， ６．４６６（ｄｄ，０．２２Ｈ，Ｊ＝５．８，３．
０Ｈｚ）
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν４４００， ４２８２， ４０２
０， ３９３０，３４４４， ２９９８， ２９１６，
２３３４， ２２３８，２１０６， １９９５， １
６６１， １４３７， １４０８， １３３６， １３
１３，１０５６， ９５５，９３２， ８９７， ８７
２， ８０６， ７７２，７２９， ６９８， ６６９
， ５０５ｃｍ−１Example 1 Production of 2-chloro-2-cyanobicyclo[2.2.1]hept-5-ene: 2.21 g (0.025 mol) of cyclopentadiene was obtained by thermally decomposing dicyclopentadiene by distillation. ) was heated to 70°C in 4 ml of toluene, and 2.1 ml (0.025 mol) of 2-chloroacrylonitrile was added dropwise thereto over 10 minutes. After the dropwise addition was completed, the mixture was stirred at 45° C. overnight, and the solvent was removed by distillation. The residue was purified by column chromatography using 50 g of silica gel and hexane:ethyl acetate=10:1 to obtain the desired product. Shape: Translucent white solid 3.43g (0.022mo
1, yield 89%) Melting point: 46°C Others: 3.6:1 diastereomer mixture 1H
-NMR (400MHz, CDCl3): δ1.71
1 (m, 0.78H), 1.75-1.85 (m, 1
．． 78H), 1.950 (m, 0.22H), 2.22
8 (bdd, 0.22H, J=13.5, 3.0Hz)
,2.366(ddd,0.22H,J=13.5,3
．． 5,0.5Hz), 2.719(dd,0.78H,
J=13.3, 3.8Hz), 3.094(m, 1H
), 3.355 (m, 0.22H), 3.508 (m,
0.78H), 6.120(ddd, 0.78H, J=
5.8, 3.1, 0.5Hz), 6.223(ddd,
0.22H, J=5.8, 3.1, 0.5Hz), 6.
424 (dd, 0.78H, J=5.8, 3.1Hz)
, 6.466(dd, 0.22H, J=5.8, 3.
0Hz) IR (film): ν4400, 4282, 402
0, 3930, 3444, 2998, 2916,
2334, 2238, 2106, 1995, 1
661, 1437, 1408, 1336, 13
13,1056, 955,932, 897, 87
2, 806, 772, 729, 698, 669
, 505cm-1
【００１６】実施例２ ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−５−エン−２−オンの製造：
８５％ＫＯＨ ５０．７ｇ（０．７６９ｍｏｌ） を水
１５ｍｌに加熱溶解して、これに３０ｍｌのＤＭＳＯに
溶かした実施例１で得られた２−クロロ−２−シアノ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エンを３７．７ｇ
（０．２４５ｍｏｌ） を加え、４０時間室温で激しく
攪拌した。攪拌後、水２３０ｍｌを加え、２００ｍｌの
エーテルで３回抽出し、水２００ｍｌで２回及び飽和食
塩水２００ｍｌで１回有機層を洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過・除媒後アスピレーター減圧下（〜
２０ｍｍＨｇ）蒸留精製して、目的物を得た。
形状：無色油状物 ２１．９ｇ（０．２０３ｍｏｌ，
収率８３％）沸点：５９〜６０℃／２０ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ１．
８５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，４．３Ｈｚ），
１．９６１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，３．３，０
．３Ｈｚ），１．９８７（ｍ，１Ｈ）， ２．２０１（
ｍ，１Ｈ）， ３．０１１（ｍ，１Ｈ）， ３．１９２
（ｍ，１Ｈ），６．１１１（ｍ，１Ｈ）， ６．５６９
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌ
ｍ）：ν４３９２， ４２２８， ３９００， ３８５
４，３７８２， ３６３０， ３４７４， ３１３６，
３０７０，２９７８， ２９４０， ２８８４， ２
８６６， ２８１８， ２３５６， ２１９６，２０５
２， ２０１８，１８８９， １８５０， １７４４，
１６４２，１５７０， １５３５， １４５８， １
４１９， １３２５，１２８４， １２６３， １２２
６， １１９５， １１６２， １１４１， １１２５
，１０８３， ９８８，９３６， ９１３， ８９５，
８５５， ８２２，７６８， ７３７， ７０８，
６１３， ５８４， ４９９，４３５， ４２４ｃｍ−
１ＭＳ（ｍ／ｅ） ：１０８（Ｍ＋，４９）， ６６（
１００）Example 2 Production of bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one: 50.7 g (0.769 mol) of 85% KOH was heated and dissolved in 15 ml of water, and 30 ml of 2-chloro-2-cyano- obtained in Example 1 dissolved in DMSO
37.7 g of bicyclo[2.2.1]hept-5-ene
(0.245 mol) was added and stirred vigorously at room temperature for 40 hours. After stirring, 230 ml of water was added, extracted three times with 200 ml of ether, and the organic layer was washed twice with 200 ml of water and once with 200 ml of saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration and removal of solvent, aspirator under reduced pressure (~
20 mmHg) to obtain the desired product. Shape: Colorless oil 21.9g (0.203mol,
Yield 83%) Boiling point: 59-60°C/20mmHg 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ1.
854 (dd, 1H, J=16.5, 4.3Hz),
1.961 (ddd, 1H, J=16.5, 3.3, 0
．． 3Hz), 1.987(m, 1H), 2.201(
m, 1H), 3.011 (m, 1H), 3.192
(m, 1H), 6.111 (m, 1H), 6.569
(dd, 1H, J=5.5, 2.8Hz) IR (fil
m): ν4392, 4228, 3900, 385
4,3782, 3630, 3474, 3136,
3070, 2978, 2940, 2884, 2
866, 2818, 2356, 2196, 205
2, 2018, 1889, 1850, 1744,
1642, 1570, 1535, 1458, 1
419, 1325, 1284, 1263, 122
6, 1195, 1162, 1141, 1125
,1083, 988,936, 913, 895,
855, 822, 768, 737, 708,
613, 584, 499, 435, 424cm-
1MS (m/e): 108 (M+, 49), 66 (
100)
【００１７】実施例３ イソブチル（４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテニル）アセテートの製造：
実施例２で得られたビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５
−エン−２−オン２１．６ｇ（０．２００ｍｏｌ） を
８０ｍｌのエーテルに溶かし、攪拌しながら９３％Ｎａ
ＯＨ水溶液を１３．１ｇ（０．３０４ｍｏｌ） を加え
た。アルゴン気流下この二層系の反応液を１０℃に冷や
し、３０％Ｈ２Ｏ２ ２４ｍｌ（０．２３５ｍｏｌ）を
９５分間で滴下した。更に室温で１５分間攪拌し、ヨウ
化カリ−澱粉紙で過剰の過酸化水素水の存在しないこと
を確認した後に二層を分離し、水層を８０ｍｌのエーテ
ルで２回洗浄後、濃縮した。残渣を６００ｍｌのヘキサ
メチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）に溶かし、これに
ｓｅｃＢｕＩ ９２ｍｌ（０．７９９ｍｏｌ）を加え、
室温で８８時間攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和し、酢酸エチル１ｌ、水１．２ｌを加えて
二層を分離した。５００ｍｌの酢酸エチルで５回抽出し
、５００ｍｌの水で１回、飽和食塩水で１回有機層を洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過及び除媒して、シ
リカゲル２２ｋｇ及びヘキサン：酢酸エチル＝２．２８
：１のカラムクロマトグラフィーで精製して目的のイソ
ブチル（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）アセ
テート及び２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−
７−エン−３−オンの混合物を２６．０ｇ 得た。この
混合物同士を分離するのは不可能であり、この混合物は
そのまま次の合成工程に使用した。尚、計算上、イソブ
チル（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）アセテ
ートの収率は５９％、２−オキサビシクロ［３．３．０
］オクタ−７−エン−３−オンの収率は１１％であるこ
とがわかった。
イソブチル（４−ヒドロキシ−２−シクロペンテニル）
アセテート：
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ） δ：０．
８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， １．２０（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， １．２５−１．７８（ｍ，
２Ｈ），２．０４（ｂｓ，１Ｈ）， ２．３０−２．７
５（ｍ，３Ｈ）， ２．９８（ｍ，１Ｈ）， ４．８３
（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ）， ５．８６（ｓ
，２Ｈ）混合物ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν３８５６＊， ３
４８８， ３０６０＊， ２９７４， ２９３８＊，
２８８２， ２３３４，１７７５＊， １７２７＊，
１６１８＊， １４５０＊， １４１９＊， １３６３
＊， １３４０＊，１３１１＊， １２７０＊， １１
７２＊， １１２７， １１１４＊， １０９６， １
０６９，１０２３＊， １００９＊， ９５７＊， ９
１７＊， ８６１＊， ７９１＊， ７６４， ７３７
，７１２＊， ５４５， ５１１＊， ４５３＊ｃｍ−
１２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン
−３−オン：ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν上記の＊に加えて、
３５１０， ２８６０， ２０７８， １７１７， １
２９０ｃｍ−１Example 3 Preparation of isobutyl (4-hydroxy-2-cyclopentenyl) acetate:
Bicyclo[2.2.1]hepta-5 obtained in Example 2
-Dissolve 21.6 g (0.200 mol) of en-2-one in 80 ml of ether and, with stirring, add 93% Na.
13.1 g (0.304 mol) of an OH aqueous solution was added. This two-layer reaction solution was cooled to 10° C. under an argon stream, and 24 ml (0.235 mol) of 30% H2O2 was added dropwise over 95 minutes. The mixture was further stirred at room temperature for 15 minutes, and after confirming the absence of excess hydrogen peroxide using potassium iodide-starch paper, the two layers were separated, and the aqueous layer was washed twice with 80 ml of ether and then concentrated. The residue was dissolved in 600 ml of hexamethylphosphoric acid triamide (HMPA), and 92 ml (0.799 mol) of secBuI was added thereto.
Stirred at room temperature for 88 hours. This was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, 1 liter of ethyl acetate and 1.2 liters of water were added to separate the two layers. Extracted 5 times with 500 ml of ethyl acetate, washed the organic layer once with 500 ml of water and once with saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and removed the solvent to obtain 22 kg of silica gel and hexane:ethyl acetate = 2. .28
:1 column chromatography to obtain the desired isobutyl (4-hydroxy-2-cyclopentenyl) acetate and 2-oxabicyclo[3.3.0]octa-
26.0 g of a mixture of 7-en-3-one was obtained. It was not possible to separate this mixture, and this mixture was used as is in the next synthesis step. In addition, according to the calculation, the yield of isobutyl (4-hydroxy-2-cyclopentenyl) acetate is 59%, and the yield of 2-oxabicyclo[3.3.0
] The yield of oct-7-en-3-one was found to be 11%. Isobutyl (4-hydroxy-2-cyclopentenyl)
Acetate: 1H-NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0.
89 (t, 3H, J=7.4Hz), 1.20 (d,
3H, J=6.4Hz), 1.25-1.78(m,
2H), 2.04 (bs, 1H), 2.30-2.7
5 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 4.83
(m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.86 (s
, 2H) Mixture IR (film): ν3856*, 3
488, 3060*, 2974, 2938*,
2882, 2334, 1775*, 1727*,
1618*, 1450*, 1419*, 1363
*, 1340*, 1311*, 1270*, 11
72*, 1127, 1114*, 1096, 1
069,1023*, 1009*, 957*, 9
17*, 861*, 791*, 764, 737
,712*, 545, 511*, 453*cm-
12-Oxabicyclo[3.3.0]oct-7-en-3-one: IR (film): ν In addition to * above,
3510, 2860, 2078, 1717, 1
290cm-1
【００１８】実施例４ イソブチル（
４−オキソ−２−シクロペンテニル）アセテートの製造
：アルゴン雰囲気下でオキザリルクロリド２３．０ｍｌ
（０．２６４ｍｏｌ）を無水の塩化メチレン６３０ｍｌ
に溶かし、−７８℃に冷却した。これに無水の塩化メチ
レン２００ｍｌに溶解した実施例２で得られた混合物２
６．０ｇ を１８分間かけて滴下後、５０分間攪拌した
。攪拌後、トリエチルアミン１２８ｍｌ（０．９１８ｍ
ｏｌ）を２５分間かけて滴下した。滴下後２７分間攪拌
した後に水５００ｍｌを加えた。水添後、室温に戻し、
水層と有機層の二層に分離し、水層を２００ｍｌの塩化
メチレンで３回抽出し、有機層と合わせて２００ｍｌの
飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウムで乾燥、濾過及び
除媒後、シリカゲル１ｋｇ及びヘキサン：酢酸エチル＝
３．４７：１のカラムクロマトグラフィーで精製して、
黄色油状のイソブチル（４−オキソ−２−シクロペンテ
ニル）アセテートを２０．９ｇ（０．１０７ｍｏｌ）
と２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ−７−エン
−３−オン２．７８ｇ（０．０２２３ｍｏｌ）が得られ
た。計算上イソブチル（４−オキソ−２−シクロペンテ
ニル）アセテートの収率は９１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ０．
９００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， １．２１７（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．５８０（ｍ，２Ｈ
），２．０８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，２．５Ｈｚ）
， ２．４５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８．０Ｈｚ）
，２．５４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，７．０Ｈｚ），
２．６５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，６．８Ｈｚ），
３．３８０（ｄｄｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．０
，６．８，２．５，２．３，２．０Ｈｚ），４．８８８
（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ６．２０８（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．５，２．０Ｈｚ），７．６６３（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝５．５，２．３Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν
４３４８， ３５２６， ３０６０， ２９７６，２９
４０， ２８８４， ２３６２， １７１７， １５９
１，１４５８， １４１０， １３７９， １３５０，
１３１７， １２７２， １２３２，１１８５， １
１５２，１１２７， １１１４， １０９６， １０６
９，１０４４， １０２９， ９９６， ９６９， ９
４６， ８８４，８６１， ８３５， ７８７， ６３
８， ５７４， ４７８， ４２０ｃｍ−１Example 4 Isobutyl (
Preparation of 4-oxo-2-cyclopentenyl) acetate: 23.0 ml of oxalyl chloride under argon atmosphere
(0.264 mol) in 630 ml of anhydrous methylene chloride
and cooled to -78°C. Mixture 2 obtained in Example 2 was dissolved in 200 ml of anhydrous methylene chloride.
After dropping 6.0 g over 18 minutes, the mixture was stirred for 50 minutes. After stirring, add 128 ml (0.918 ml) of triethylamine.
ol) was added dropwise over 25 minutes. After the dropwise addition, 500 ml of water was added after stirring for 27 minutes. After hydrogenation, return to room temperature,
Separate into two layers, an aqueous layer and an organic layer, extract the aqueous layer three times with 200 ml of methylene chloride, wash the combined organic layer with 200 ml of saturated saline, dry over magnesium sulfate, filter and remove the solvent, and then use silica gel. 1 kg and hexane:ethyl acetate=
Purified by 3.47:1 column chromatography,
20.9 g (0.107 mol) of yellow oily isobutyl (4-oxo-2-cyclopentenyl) acetate
and 2.78 g (0.0223 mol) of 2-oxabicyclo[3.3.0]oct-7-en-3-one were obtained. The calculated yield of isobutyl (4-oxo-2-cyclopentenyl) acetate was 91%. 1H-NMR (200MHz, CDCl3): δ0.
900 (t, 3H, J=7.5Hz), 1.217 (
d, 3H, J=6.3Hz), 1.580(m, 2H
), 2.085 (dd, 1H, J=19, 2.5Hz)
, 2.454 (dd, 1H, J=16, 8.0Hz)
, 2.540 (dd, 1H, J=16, 7.0Hz),
2.651 (dd, 1H, J=19, 6.8Hz),
3.380 (dddddd, 1H, J=8.0, 7.0
, 6.8, 2.5, 2.3, 2.0Hz), 4.888
(h, 1H, J=6.3Hz), 6.208(dd,
1H, J=5.5, 2.0Hz), 7.663(dd,
1H, J=5.5, 2.3Hz) IR (film): ν
4348, 3526, 3060, 2976, 29
40, 2884, 2362, 1717, 159
1,1458, 1410, 1379, 1350,
1317, 1272, 1232, 1185, 1
152, 1127, 1114, 1096, 106
9,1044, 1029, 996, 969, 9
46, 884, 861, 835, 787, 63
8, 574, 478, 420cm-1
【００１９】実施例５ イソブチル（３−ブロモ−４
−オキソ−２−シクロペンテニル）アセテートの製造：
アルゴン気流下、実施例４で得られたイソブチル（４−
オキソ−２−シクロペンテニル）アセテートを６．８５
ｇ（０．０３４９ｍｏｌ）を１４０ｍｌの無水の塩化メ
チレンに溶かし、−１０℃に冷却した。冷却後、無水の
塩化メチレン１４０ｍｌに溶解した臭素１．８ｍｌ（０
．０３５４ｍｏｌ）を９０分間かけて滴下し、１０分間
攪拌した。更にトリエチルアミン９．８ｍｌ（０．０７
０３ｍｏｌ）を７０ｍｌの無水の塩化メチレンに溶かし
た溶液を３５分間かけて滴下し、１０分間攪拌した後に
１Ｎ塩酸７０ｍｌを加えた。水層と有機層を分離して、
有機層を１Ｎ塩酸７０ｍｌで１回、水７０ｍｌで２回、
更に飽和食塩水７０ｍｌで１回洗浄した。最後に硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過及び除媒して、シリカゲル４０
０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝４：１のカラムクロマト
グラフィーで精製して結果物を得た。
形状：赤褐色油状物 ８．５０ｇ（０．０３０９ｍｏ
ｌ， 収率８９％）その他： １：１ジアステレオマ
ー混合物１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）
：δ０．９００（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
０．９０５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．２
１９（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．２２１
（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５７８（ｍ，
２Ｈ）， ２．２５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９，２．０
Ｈｚ），２．５１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８．０Ｈ
ｚ）， ２．５６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，７．０Ｈ
ｚ），２．８１１（ｄｄ，０．５，Ｊ＝１９，６．５Ｈ
ｚ）， ２．８１４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１９，６．
５Ｈｚ），３．３５８（ｄｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０
，７．０，６．５，２．７，２．０Ｈｚ），４．８８３
（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ７．７６０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν３４３６
， ３０６８， ２９７６， ２９４０，２８８２，
１７２５， １５９３， １４５８， １４０８，１３
７９， １３２１， １２７０， １１８７， １１２
７， １１１４， １０９６，１０２９， ９９０，９
６９， ９２６， ８７８， ８３３， ７２５，６５
６， ５８８， ５２８， ４１８ｃｍ−１Example 5 Isobutyl (3-bromo-4
-Production of oxo-2-cyclopentenyl) acetate:
Isobutyl (4-
Oxo-2-cyclopentenyl) acetate 6.85
g (0.0349 mol) was dissolved in 140 ml of anhydrous methylene chloride and cooled to -10°C. After cooling, 1.8 ml of bromine (0.0
．． 0354 mol) was added dropwise over 90 minutes and stirred for 10 minutes. Furthermore, 9.8 ml (0.07 ml) of triethylamine
A solution of 03 mol) dissolved in 70 ml of anhydrous methylene chloride was added dropwise over 35 minutes, and after stirring for 10 minutes, 70 ml of 1N hydrochloric acid was added. Separate the aqueous and organic layers,
The organic layer was diluted once with 70 ml of 1N hydrochloric acid and twice with 70 ml of water.
Furthermore, it was washed once with 70 ml of saturated saline. Finally, dry with magnesium sulfate, filter and remove the solvent, and use silica gel 40.
The resulting product was purified by column chromatography using hexane:ethyl acetate=4:1. Shape: Reddish brown oil 8.50g (0.0309mo
1, yield 89%) Others: 1:1 diastereomer mixture 1H-NMR (400MHz, CDCl3)
: δ0.900 (t, 1.5H, J=7.5Hz),
0.905 (t, 1.5H, J=7.5Hz), 1.2
19 (d, 1.5H, J=6.3Hz), 1.221
(d, 1.5H, J=6.3Hz), 1.578(m,
2H), 2.250 (dd, 1H, J=19, 2.0
Hz), 2.515 (dd, 1H, J=16, 8.0H
z), 2.569(dd, 1H, J=16,7.0H
z), 2.811 (dd, 0.5, J=19, 6.5H
z), 2.814 (dd, 0.5H, J=19,6.
5Hz), 3.358 (ddddd, 1H, J=8.0
, 7.0, 6.5, 2.7, 2.0Hz), 4.883
(h, 1H, J=6.3Hz), 7.760 (d, 1
H, J=2.7Hz), IR (film): ν3436
, 3068, 2976, 2940, 2882,
1725, 1593, 1458, 1408, 13
79, 1321, 1270, 1187, 112
7, 1114, 1096,1029, 990,9
69, 926, 878, 833, 725, 65
6, 588, 528, 418cm-1
【００２０】実施例６ イソブチル（３−ブロモ−４
−ヒドロキシ−４−（２−プロピニル）−２−シクロペ
ンテニル）アセテートの製造：
アルゴン気流下３口フラスコにすりつぶしたマグネシウ
ム１．７９ｇ（０．０７３７ｍｏｌ）と塩化第二水銀０
．０６４１ｇ（０．２３６ｍｍｏｌ）を入れ、湿気を完
全に除いた。これに無水のエーテル３２０ｍｌを加えて
プロパルギルブロミド５．００ｍｌ（０．０６４５ｍｏ
ｌ） を１分間で滴下した。そして反応を促進するため
ドライアーで数分間加熱し、その後白濁発熱が終わるま
で４０分間攪拌してプロパルギルグリニャール試薬を調
製した。別のフラスコにアルゴン気流下、実施例５で得
たイソブチル（３−ブロモ−４−オキソ−２−シクロペ
ンテニル）アセテートを１１．９ｇ（０．０４３３ｍｏ
ｌ）を無水のエーテル４３０ｍｌに溶解したものを、−
８０℃に冷却した。かかる溶液に先に調製したプロパル
ギルグリニャール試薬を激しく攪拌しながら、７０分間
かけて滴下した。更に２分間攪拌後、水を３００ｍｌ、
続いて飽和塩化アンモニウム水３００ｍｌを加えて室温
に戻した。水層を１５０ｍｌのエーテルで３回抽出して
有機層と合わせて飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。そ
して硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過及び除媒後、未
精製の赤褐色油状物を得た。かかる赤褐色油状物は、１
Ｈ−ＮＭＲ 分析によると、大部分が、イソブチル（３
−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−（２−プロピニル）−
２−シクロペンテニル）アセテートであるが、若干未反
応物であるイソブチル（３−ブロモ−４−オキソ−２−
シクロペンテニル）アセテートが混在していることが判
明した。かかるイソブチル（３−ブロモ−４−オキソ−
２−シクロペンテニル）アセテートを除くためにこれを
還元反応に付した。すなわち、得られた赤褐色油状物を
メタノール４０ｍｌに溶解し、０℃で攪拌下水素化ホウ
素ナトリウム１．６８ｇ（０．０４４４ｍｏｌ）を少し
ずつ加えた。発泡終了後、飽和塩化アンモウニム水８０
ｍｌを加え、続いて水４０ｍｌを加えた。水層を４０ｍ
ｌのエーテルで３回抽出し、有機層と合わせて３０ｍｌ
の飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過及び除媒して残渣を、シリカゲル２００ｇ，ヘキサン
：酢酸エチル＝３．２ ：１のカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、イソブチル（３−ブロモ−４−ヒドロキシ
−４−（２−プロピニル）−２−シクロペンテニル）ア
セテート及びイソブチル（３−ブロモ−４−オキソ−２
−シクロペンテニル）アセテートの還元物を１４．８ｇ
得た。これを更に分取用の液体クロマトグラフィーに
より精製して目的物を得た。なおかかるグリニャール反
応によって生じた化合物の３級アルコール部分について
の立体化学は１Ｈ−ＮＭＲ より１種類であることが判
明した。
形状：淡黄色油状物 ８．３９ｇ（０．０２６６ｍｏ
ｌ，収率６２％）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３ ）：δ０．８９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
， １．２０８（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１
．２０９（ｄ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， １．５
６６（ｍ，２Ｈ）， １．８２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４，５．０Ｈｚ），２．０１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ）， ２．４６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
２．５２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，２．８Ｈｚ）
， ２．６２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，２．８Ｈ
ｚ），２．７５０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，８．５
Ｈｚ）， ２．７５１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，８
．５Ｈｚ），２．８５８（ｓ，０．５Ｈ）， ２．８６
５（ｓ，０．５Ｈ）， ３．０１６（ｍ，１Ｈ），４．
８６０（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）， ６．０２１（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν３
９２２， ３４５４， ３３００， ２９７６，２９４
０， ２８８２， ２１２４， １７２５， １６２４
，１４５８， １４１９， １３７９， １２７４，
１１７６， １１２９， １１１４，１０９４， １０
２９，９９４， ９６９， ９５５， ９２０， ８６
６， ７０６， ６４０， ５０３， ４０８ｃｍ−１Example 6 Isobutyl (3-bromo-4
-Production of hydroxy-4-(2-propynyl)-2-cyclopentenyl) acetate: 1.79 g (0.0737 mol) of ground magnesium and 0 mercuric chloride in a 3-necked flask under an argon atmosphere.
．． 0,641 g (0.236 mmol) was added, and the moisture was completely removed. Add 320 ml of anhydrous ether to this and add 5.00 ml of propargyl bromide (0.0645 mol.
1) was added dropwise over 1 minute. The mixture was heated with a dryer for several minutes to promote the reaction, and then stirred for 40 minutes until the cloudiness and heat generation ceased, thereby preparing a propargyl Grignard reagent. In another flask under an argon atmosphere, 11.9 g (0.0433 mo
l) in 430 ml of anhydrous ether, -
Cooled to 80°C. The previously prepared propargyl Grignard reagent was added dropwise to this solution over 70 minutes while stirring vigorously. After stirring for another 2 minutes, add 300ml of water,
Subsequently, 300 ml of saturated ammonium chloride water was added and the temperature was returned to room temperature. The aqueous layer was extracted three times with 150 ml of ether, and the organic layer was combined and washed with 200 ml of saturated brine. After drying with magnesium sulfate, filtration and removal of solvent, an unrefined reddish brown oil was obtained. This reddish-brown oil is 1
According to H-NMR analysis, the majority is isobutyl (3
-bromo-4-hydroxy-4-(2-propynyl)-
2-cyclopentenyl) acetate, but some unreacted isobutyl (3-bromo-4-oxo-2-
It was found that cyclopentenyl acetate was present. Such isobutyl (3-bromo-4-oxo-
This was subjected to a reduction reaction to remove 2-cyclopentenyl) acetate. That is, the obtained reddish-brown oil was dissolved in 40 ml of methanol, and 1.68 g (0.0444 mol) of sodium borohydride was added little by little while stirring at 0°C. After foaming, add 80% saturated ammonium chloride water.
ml followed by 40 ml of water. 40m water layer
Extract 3 times with 1 liter of ether and combine with the organic layer to 30 ml.
After washing with saturated brine and drying over magnesium sulfate, filtering and removing the solvent, the residue was purified by column chromatography using 200 g of silica gel and hexane:ethyl acetate = 3.2:1. 4-hydroxy-4-(2-propynyl)-2-cyclopentenyl) acetate and isobutyl (3-bromo-4-oxo-2
-14.8g of reduced product of cyclopentenyl) acetate
Obtained. This was further purified by preparative liquid chromatography to obtain the desired product. Furthermore, it was revealed by 1H-NMR that the stereochemistry of the tertiary alcohol moiety of the compound produced by the Grignard reaction was of one type. Shape: pale yellow oil 8.39g (0.0266mo
1, yield 62%) 1H-NMR (400MHz, CDC
l3): δ0.898 (t, 3H, J=7.5Hz)
, 1.208(d, 1.5H, J=6.3Hz), 1
．． 209 (d, 1.5H, J=6.3Hz), 1.5
66 (m, 2H), 1.828 (dd, 1H, J=1
4,5.0Hz), 2.011 (t, 1H, J=2.6
Hz), 2.467 (d, 2H, J=6.5Hz),
2.526 (dd, 1H, J=16.5, 2.8Hz)
, 2.628 (dd, 1H, J=16.5, 2.8H
z), 2.750 (dd, 0.5H, J=14, 8.5
Hz), 2.751 (dd, 0.5H, J=14,8
．． 5Hz), 2.858 (s, 0.5H), 2.86
5 (s, 0.5H), 3.016 (m, 1H), 4.
860 (h, 1H, J=6.3Hz), 6.021 (
d, 1H, J=2.5Hz), IR (film): ν3
922, 3454, 3300, 2976, 294
0, 2882, 2124, 1725, 1624
,1458, 1419, 1379, 1274,
1176, 1129, 1114, 1094, 10
29,994, 969, 955, 920, 86
6, 706, 640, 503, 408cm-1
【００２１】実施例７ ２−ブロモ−４−（２−ヒド
ロキシエチル）−１−（２−プロピニル）−２−シクロ
ペンテン−１−オールの製造：
アルゴン雰囲気下実施例６で得たイソブチル（３−ブロ
モ−４−ヒドロキシ−４−（２−プロピニル）−２−シ
クロペンテニル）アセテート１１．９ｇ（０．０３７７
ｍｏｌ）を水素化カルシウムで乾燥したジクロロメタン
１５０ｍｌに溶かし、−７８℃に冷却した。これに水素
化ジイソブチルアルミニウムの０．９４Ｍヘキサン溶液
１００ｍｌ（０．０９４ｍｏｌ）を３５分間で滴下し、
滴下終了後冷浴中で自然昇温させた。１９．５時間後イ
ソブチル（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−（２−プ
ロピニル）−２−シクロペンテニルアセテートがＴＬＣ
で少量確認できたので再び−７８℃に冷却し、水素化ジ
イソブチルアルミニウムの０．９４Ｍヘキサン溶液を１
０ｍｌ（９．４ｍｍｏｌ） ５分間で滴下した。自然昇
温後（滴下終了後７時間経過）、飽和塩化アンモニウム
水５０ｍｌを加え、更に２Ｎ塩酸を加えて生じる沈殿を
溶かした。水層を５０ｍｌのジクロロメタンで８回抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び除媒し、再結
晶させることにより目的物を得た。
形状：無色針状晶 ４．７２ｇ（０．０１９３ｍｏｌ
，収率５１％）融点：１１１〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ１．
６７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７．０，６．０，
５．５Ｈｚ）， １．６８４（ｂｓ，１Ｈ），１．８０
１（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７．８，６．０，５．
８Ｈｚ）， １．８２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，
５．０Ｈｚ），２．０１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ
）， ２．４９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，２．７
Ｈｚ），２．６３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，２．
７Ｈｚ）， ２．６８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，
８．２Ｈｚ），２．８１５（ｄｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８
．２，７．０，５．８，５．０，２．５Ｈｚ）， ２．
９０８（ｂｓ，１Ｈ），３．７３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１１，７．８，５．５Ｈｚ）， ３．７４９（ｄｔ，
１Ｈ，Ｊ＝１１，６．０Ｈｚ），６．０５３（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２．５Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν３９２０，
３２７０， ２９６４， ２９３４，２８６４， ２１
２０， １７１９， １６１８， １４４１，１３４２
， １３０９， １２６５， １２２８， １１８３，
１１３７， １１２０，１０９８， １０６０，１０
４２， １０１７， ９９０， ９６１， ９２４，
９０３， ８７６， ８５１， ７１４， ６４６，
５１６，５０５， ４６４， ４０８ｃｍ−１Example 7 Preparation of 2-bromo-4-(2-hydroxyethyl)-1-(2-propynyl)-2-cyclopenten-1-ol: Isobutyl (3- Bromo-4-hydroxy-4-(2-propynyl)-2-cyclopentenyl)acetate 11.9 g (0.0377
mol) was dissolved in 150 ml of dichloromethane dried over calcium hydride and cooled to -78°C. 100 ml (0.094 mol) of a 0.94 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride was added dropwise to this over 35 minutes.
After the dropwise addition was completed, the temperature was allowed to rise naturally in a cold bath. After 19.5 hours, TLC showed isobutyl (3-bromo-4-hydroxy-4-(2-propynyl)-2-cyclopentenyl acetate).
A small amount of diisobutylaluminum hydride was confirmed in hexane.
0 ml (9.4 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After the temperature rose naturally (7 hours after the completion of the dropwise addition), 50 ml of saturated ammonium chloride water was added, and further 2N hydrochloric acid was added to dissolve the resulting precipitate. The aqueous layer was extracted eight times with 50 ml of dichloromethane, dried over magnesium sulfate, filtered, solvent removed, and recrystallized to obtain the desired product. Shape: Colorless needle crystals 4.72g (0.0193mol
, yield 51%) Melting point: 111-112°C 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ1.
673 (dddd, 1H, J=14, 7.0, 6.0,
5.5Hz), 1.684 (bs, 1H), 1.80
1 (dddd, 1H, J=14, 7.8, 6.0, 5.
8Hz), 1.828(dd, 1H, J=13.5,
5.0Hz), 2.017(t, 1H, J=2.7Hz
), 2.494 (dd, 1H, J=16.5, 2.7
Hz), 2.638 (dd, 1H, J=16.5, 2.
7Hz), 2.683(dd, 1H, J=13.5,
8.2Hz), 2.815(ddddd, 1H, J=8
．． 2, 7.0, 5.8, 5.0, 2.5Hz), 2.
908 (bs, 1H), 3.738 (ddd, 1H, J
=11,7.8,5.5Hz), 3.749(dt,
1H, J = 11, 6.0Hz), 6.053 (d, 1H
, J=2.5Hz) IR (film): ν3920,
3270, 2964, 2934, 2864, 21
20, 1719, 1618, 1441, 1342
, 1309, 1265, 1228, 1183,
1137, 1120, 1098, 1060, 10
42, 1017, 990, 961, 924,
903, 876, 851, 714, 646,
516,505, 464, 408cm-1
【００２
２】実施例８ ２−ブロモ−４−（２−トリエチルシ
リルオキシエチル）−１−（２−プロピニル）−２−シ
クロペンテン−１−オールの製造：アルゴン気流下実施
例７で得た２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）
−１−（２−プロピニル）−２−シクロペンテン−１−
オール４．７２ｇ（０．０１９３ｍｏｌ）を２０ｍｌの
ピリジンに溶かし、０℃に冷却した。これにクロロトリ
エチルシラン３．５５ｍｌ（０．０２１２ｍｏｌ） を
ゆっくり加えた。２５分間攪拌後、室温に昇温し、更に
４０分間攪拌した。
２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２
−プロピニル）−２−シクロペンテン−１−オールが少
しＴＬＣ上確認できたので０℃に再び冷やしクロロトリ
エチルシランを０．３２ｍｌ（１．９１ｍｍｏｌ）加え
、１０分間攪拌後室温に昇温した。１５分間攪拌を続け
た後に飽和炭酸水素ナトリウム水を１２０ｍｌ加え、反
応液をジクロロメタン４０ｍｌで３回抽出した。１００
ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過、除媒して、更にベンゼン共沸によってピリジンを
除いた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより（シリ
カゲル２５０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）目的
物を得た。
形状：淡黄色油状物 ７．０８ｇ（０．０１９７ｍｏ
ｌ）１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）： δ
０．６４（ｍ，６Ｈ）， ０．９６（ｍ，９Ｈ）， １
．４−１．９（ｍ，４Ｈ）， ２．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ
，２Ｈ）， ３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），
６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ
）：ν３４１６， ３３１４， ２９５８， ２９１４
，２８７８， ２１２４， １６２２， １４６０，
１４１７，１３８８， １２４１， １０９６， １０
１１， ９６１， ９０５， ８６２， ７４５， ６
３８ｃｍ−１002
2] Example 8 Production of 2-bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-1-(2-propynyl)-2-cyclopenten-1-ol: Under an argon atmosphere, the 2-bromo obtained in Example 7 -4-(2-hydroxyethyl)
-1-(2-propynyl)-2-cyclopentene-1-
4.72 g (0.0193 mol) of ol was dissolved in 20 ml of pyridine and cooled to 0°C. To this was slowly added 3.55 ml (0.0212 mol) of chlorotriethylsilane. After stirring for 25 minutes, the mixture was heated to room temperature and further stirred for 40 minutes. 2-bromo-4-(2-hydroxyethyl)-1-(2
A small amount of -propynyl)-2-cyclopenten-1-ol was confirmed on TLC, so the mixture was cooled again to 0°C, 0.32 ml (1.91 mmol) of chlorotriethylsilane was added, and after stirring for 10 minutes, the temperature was raised to room temperature. After stirring for 15 minutes, 120 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the reaction solution was extracted three times with 40 ml of dichloromethane. 100
After washing with 1 ml of saturated saline, drying with magnesium sulfate,
After filtering and removing the solvent, pyridine was removed by benzene azeotropy. The residue was subjected to column chromatography (250 g of silica gel, hexane:ethyl acetate = 7:1) to obtain the desired product. Shape: pale yellow oil 7.08g (0.0197mo
l) 1H-NMR (90MHz, CDCl3): δ
0.64 (m, 6H), 0.96 (m, 9H), 1
．． 4-1.9 (m, 4H), 2.00 (t, 1H, J
=2.7Hz), 2.58(m, 2H), 2.76(m
, 2H), 3.69 (t, 2H, J=9.3Hz),
6.03 (d, 1H, J=2.3Hz) IR (film
): ν3416, 3314, 2958, 2914
,2878, 2124, 1622, 1460,
1417, 1388, 1241, 1096, 10
11, 961, 905, 862, 745, 6
38cm-1
【００２３】実施例９ １−（１−ヒドロキシ−２−
ブロモ−４−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−
２−シクロペンテニル）−６，６−ジメチル−２，７−
ジイニル−４−オクタノールの製造：
マグネシウムを細くすりつぶしたもの１．４７ｇ（０．
０６０３ｍｏｌ）を３口のフラスコに入れ、完全に湿気
を除いた。アルゴン雰囲気下のこのものに無水のＴＨＦ
４０ｍｌを加え、室温で臭化エチル４．５ｍｌ（０．０
６０３ｍｏｌ）を１０分間で滴下した。１５分間攪拌し
た後実施例８で得られた２−ブロモ−４−（２−トリエ
チルシリルオキシエチル）−１−（２−プロピニル）−
２−シクロペンテン−１−オール７．０８ｇ（０．０１
９７ｍｏｌ）を４０ｍｌの無水ＴＨＦに溶かしたものを
４５分間で滴下した。反応液を５０℃に加熱し、７０分
間攪拌し、室温に戻してから３，３−ジメチル−４−ペ
ンチナール４．３８ｇ（０．０３９８ｍｏｌ）を２０ｍ
ｌの無水のＴＨＦに溶かしたものを２０分間で滴下した
。３５分間攪拌した後、水５０ｍｌを加え、エーテルで
抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、除媒後カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４５
０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し目的物
を得た。
形状：淡黄色油状物 ５．０６ｇ（０．０１０８ｍｏ
ｌ，収率５５％）その他： １：１ のジアステレオ
マー混合物１．５４ｇ（４．２９ｍｍｏｌ） の原料を
回収１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ
０．６０７（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ０．９６
０（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２８９（ｓ，３
Ｈ），１．３０５（ｓ，３Ｈ）， １．６０９（ｄｄｔ
，１Ｈ，Ｊ＝１４，７．０，５．５Ｈｚ），１．７３８
（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４，６．０，６．５Ｈｚ），
１．７６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．０Ｈｚ）
，１．７９８（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，４．５Ｈｚ
）， １．８０２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，４．５
Ｈｚ），１．９１１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，８．
０Ｈｚ）， １．９１３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，
８．０Ｈｚ），２．２１０（ｓ，０．５Ｈ）， ２．２
１１（ｓ，０．５Ｈ）， ２．４９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１６．５，２．０Ｈｚ），２．４９２（ｂｓ，１Ｈ）
， ２．６２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈ
ｚ），２．６４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５，２．０
Ｈｚ），２．７６４（ｄｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，
７．０，６．０，５．０，２．３Ｈｚ），２．９１３（
ｂｓ，１Ｈ），３．６８９（ｍ，２Ｈ）， ４．６９２
（ｂｍ，１Ｈ）， ６．０１１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２
．３Ｈｚ），６．０１３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν３３１０， ２９６０， ２
８８０， １６２０，１４５８， １４１９， １３８
６， １２４１， １２０７，１０６２，１００６，
９２４， ８４１， ７４１， ６３６ｃｍ−１Example 9 1-(1-hydroxy-2-
Bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-
2-cyclopentenyl)-6,6-dimethyl-2,7-
Production of diynyl-4-octanol: 1.47 g (0.0 g) of finely ground magnesium.
0603 mol) was placed in a 3-necked flask, and moisture was completely removed. Anhydrous THF in this stuff under argon atmosphere
Add 40 ml of ethyl bromide at room temperature and add 4.5 ml of ethyl bromide (0.0
603 mol) was added dropwise over 10 minutes. 2-Bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-1-(2-propynyl)- obtained in Example 8 after stirring for 15 minutes.
2-cyclopenten-1-ol 7.08 g (0.01
A solution of 97 mol) dissolved in 40 ml of anhydrous THF was added dropwise over 45 minutes. The reaction solution was heated to 50°C, stirred for 70 minutes, returned to room temperature, and then 4.38 g (0.0398 mol) of 3,3-dimethyl-4-pentynal was added to 20 m
1 of anhydrous THF was added dropwise over 20 minutes. After stirring for 35 minutes, 50 ml of water was added, extracted with ether, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and after removal of the solvent, column chromatography (silica gel 45
0g, hexane:ethyl acetate=5:1) to obtain the desired product. Shape: pale yellow oil 5.06g (0.0108mo
1, yield 55%) Others: 1.54 g (4.29 mmol) of a 1:1 diastereomer mixture was recovered. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ
0.607 (q, 6H, J=8.0Hz), 0.96
0(t, 9H, J=8.0Hz), 1.289(s, 3
H), 1.305 (s, 3H), 1.609 (ddt
, 1H, J=14,7.0,5.5Hz), 1.738
(ddt, 1H, J=14, 6.0, 6.5Hz),
1.769 (dd, 1H, J=13.5, 5.0Hz)
, 1.798 (dd, 0.5H, J=14, 4.5Hz
), 1.802 (dd, 0.5H, J=14, 4.5
Hz), 1.911 (dd, 0.5H, J=14, 8.
0Hz), 1.913(dd, 0.5H, J=14,
8.0Hz), 2.210(s, 0.5H), 2.2
11 (s, 0.5H), 2.492 (dd, 1H, J
=16.5, 2.0Hz), 2.492 (bs, 1H)
, 2.623 (dd, 1H, J=13.5, 8.0H
z), 2.643 (dd, 1H, J=16.5, 2.0
Hz), 2.764 (ddddd, 1H, J=8.0,
7.0, 6.0, 5.0, 2.3Hz), 2.913(
bs, 1H), 3.689 (m, 2H), 4.692
(bm, 1H), 6.011 (d, 0.5H, J=2
．． 3Hz), 6.013(d, 0.5H, J=2.3H
z) IR (film): ν3310, 2960, 2
880, 1620, 1458, 1419, 138
6, 1241, 1207, 1062, 1006,
924, 841, 741, 636cm-1
【００
２４】実施例１０ ２−ブロモ−１−（６，６−ジメ
チル−４−トリエチルシリルオキシ−２，７−ジイニル
）−４−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−２−
シクロペンテン−１−オールの製造：アルゴン雰囲気下
実施例９で得られた１−（２−ヒドロキシ−２−ブロモ
−４−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−２−シ
クロペンテニル）−６，６−ジメチル−２，７−ジイニ
ル−４−オクタノール５．０６ｇ（０．０１０８ｍｏｌ
）を１１ｍｌのピリジンに溶かし、０℃に冷却した。こ
の溶液にクロロトリエチルシラン２．１５ｍｌ（０．０
１２８ｍｏｌ） を３分間で滴下した。２７分間攪拌後
、飽和炭酸水素ナトリウム水６０ｍｌを加え、２５ｍｌ
のジクロロメタンで３回抽出、３０ｍｌの飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、除媒し、更
にベンゼンを加えて共沸によりピリジンを除いた。シリ
カゲル２００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝８：１のカラ
ムクロマトグラフィーで精製して目的物を得た。
形状：黄色油状物 ５．９７ｇ（０．０１０２ｍｏｌ
，収率９５％）１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）： δ０．６６（ｍ，１２Ｈ）， ０．９７（ｍ，
１８Ｈ）， １．２７（ｓ，６Ｈ）， １．４−１．９
８（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ）， ２．５７（
ｍ，２Ｈ）， ２．７２（ｍ，２Ｈ）， ３．６８（ｔ
，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６８（ｂｔ，１Ｈ），
６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌ
ｍ）：ν３３１２， ２９６０， ２９１６， ２８８
０，１６２０， １４６０， １４１７， １３８６，
１３４８，１２４１， １１６０， １０９６， １
００９， ９６１， ８９３， ８３２， ７４５，
６３２， ４１８ｃｍ−１00
24] Example 10 2-bromo-1-(6,6-dimethyl-4-triethylsilyloxy-2,7-diynyl)-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-2-
Production of cyclopenten-1-ol: 1-(2-hydroxy-2-bromo-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-2-cyclopentenyl)-6,6- obtained in Example 9 under argon atmosphere Dimethyl-2,7-diynyl-4-octanol 5.06g (0.0108mol
) was dissolved in 11 ml of pyridine and cooled to 0°C. Add 2.15 ml (0.0 ml) of chlorotriethylsilane to this solution.
128 mol) was added dropwise over 3 minutes. After stirring for 27 minutes, add 60 ml of saturated sodium hydrogen carbonate water, and add 25 ml of saturated sodium bicarbonate water.
After extraction with dichloromethane three times, washing with 30 ml of saturated brine, drying over magnesium sulfate, filtration and removal of solvent, benzene was added to remove pyridine by azeotropy. The desired product was purified by column chromatography using 200 g of silica gel and hexane:ethyl acetate=8:1. Shape: Yellow oil 5.97g (0.0102mol
, yield 95%) 1H-NMR (90MHz, CDCl3
): δ0.66 (m, 12H), 0.97 (m,
18H), 1.27 (s, 6H), 1.4-1.9
8 (m, 6H), 2.13 (s, 1H), 2.57 (
m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.68 (t
, 2H, J=6.1Hz), 4.68(bt, 1H),
6.00 (d, 1H, J=2.0Hz) IR (fil
m): ν3312, 2960, 2916, 288
0,1620, 1460, 1417, 1386,
1348, 1241, 1160, 1096, 1
009, 961, 893, 832, 745,
632, 418cm-1
【００２５】実施例１１
２−ブロモ−１−（６，６−ジメチル−４−トリエチル
シリルオキシ−８−トリノルマルブチルスタニル−２，
７−オクタジイニル）−４−（２−トリエチルシリルオ
キシ）−２−シクロペンテン−１−オールの製造：
アルゴン気流下実施例１０で得られた２−ブロモ−１−
（６，６−ジメチル−４−トリエチルシリルオキシ−２
，７−ジイニル）−４−（２−トリエチルシリルオキシ
エチル）−２−シクロペンテン−１−オール５．０１ｇ
（８．５８ｍｍｏｌ） を無水ＴＨＦ８６ｍｌに溶かし
、−７８℃まで冷却した。これにノルマルブチルリチウ
ムの１．６ Ｍヘキサン溶液を１２．５ｍｌ（２０．０
ｍｍｏｌ）７分間で滴下し、２２分間攪拌した。ここに
塩化ノルマルトリブチルスズ３．００ｍｌ（１１．１ｍ
ｍｏｌ）の１１ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を２１分間で滴下し
た。
滴下後冷浴中で自然昇温させ、攪拌を続け、２−ブロモ
−１−（６，６−ジメチル−４−トリエチルシリルオキ
シ−２，７−ジイニル）−４−（２−トリエチルシリル
オキシエチル）−２−シクロペンテン−１−オールのス
ポットがＴＬＣ上確認できなくなってから（６０分後）
飽和炭酸水素ナトリウム水５０ｍｌを加えた。水層を７
０ｍｌのエーテルで３回抽出し、有機層と合わせて３０
ｍｌの飽和食塩水で１回洗い、更にこの洗液をエーテル
で再抽出した有機層と合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過、除媒し、カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル４００ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精
製して目的物を得た。
形状：無色油状物 ７．０２ｇ（８．０４５ｍｍｏｌ
，収率９４％）１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）： δ０．４−１．１（ｍ，５７Ｈ）， １．２４
（ｓ，６Ｈ）， １．２５−１．８５（ｍ，６Ｈ），
２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ）， ３．
６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）， ４．７５（ｍ，
１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）Example 11
2-Bromo-1-(6,6-dimethyl-4-triethylsilyloxy-8-trin-butylstannyl-2,
Production of 7-octadiynyl)-4-(2-triethylsilyloxy)-2-cyclopenten-1-ol: 2-bromo-1- obtained in Example 10 under argon stream
(6,6-dimethyl-4-triethylsilyloxy-2
,7-diynyl)-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-2-cyclopenten-1-ol 5.01 g
(8.58 mmol) was dissolved in 86 ml of anhydrous THF and cooled to -78°C. Add 12.5 ml (20.0 ml) of a 1.6 M hexane solution of n-butyllithium to this.
mmol) was added dropwise over 7 minutes and stirred for 22 minutes. Here, 3.00 ml (11.1 m
mol) of 11 ml of anhydrous THF solution was added dropwise over 21 minutes. After the dropwise addition, the temperature was naturally raised in a cold bath and stirring was continued to give 2-bromo-1-(6,6-dimethyl-4-triethylsilyloxy-2,7-diynyl)-4-(2-triethylsilyloxyethyl )-2-Cyclopenten-1-ol spot can no longer be confirmed on TLC (after 60 minutes)
50 ml of saturated sodium bicarbonate water was added. water layer 7
Extracted 3 times with 0 ml of ether and combined with the organic layer for 30
ml of saturated saline, and this washing solution was further extracted with ether. The organic layer was combined with the organic layer, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent removed. Column chromatography (400 g of silica gel, hexane:ethyl acetate = 10 :1) to obtain the desired product. Shape: Colorless oil 7.02g (8.045mmol
, yield 94%) 1H-NMR (90MHz, CDCl3
): δ0.4-1.1 (m, 57H), 1.24
(s, 6H), 1.25-1.85 (m, 6H),
2.57 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.
68 (t, 2H, J=6.2Hz), 4.75 (m,
1H), 6.00 (d, 1H, J=1.3Hz)
【００
２６】実施例１２ ７，７−ジメチル−１−ヒドロキ
シ−５−トリエチルシリルオキシ−１２−（２−トリエ
チルシリルオキシエチル）−ビシクロ［８．３．０］ト
リデカ−１０−エン−３，８−ジインの製造：アルゴン
雰囲気下実施例１１で得られた２−ブロモ−１−（６，
６−ジメチル−４−トリエチルシリルオキシ−８−トリ
ノルマルブチルスタニル−２，７−オクタジイニル）−
４−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−２−シク
ロペンテン−１−オール４．００ｇ（４．５８ｍｍｏｌ
） を２００ｍｌの無水のＴＨＦに溶かした。これにテ
トラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．２７４
ｇ（０．２３５ｍｍｏｌ） を無水のＴＨＦ５ｍｌに溶
かして加え、５０℃に加熱して９１時間攪拌した。テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム０．３０６ｇ
（０．２６５ｍｍｏｌ） を無水のＴＨＦ６ｍｌに溶か
して再び加え、２２時間攪拌した。反応溶液にヘキサン
１００ｍｌを加え、１０％アンモニア水５０ｍｌで３回
洗浄した。２−ブロモ−１−（６，６−ジメチル−４−
トリエチルシリルオキシ−８−トリノルマルブチルスタ
ニル−２，７−オクタジイニル）−４−（２−トリエチ
ルシリルオキシエチル）−２−シクロペンテン−１−オ
ール２．１５ｇ（２．４６ｍｍｏｌ） 、テトラキス−
トリフェニルホスフィンパラジウム０．１５４ｇ（０．
１３２ｍｍｏｌ） 及び０．１５８ｇ（０．１３６ｍｍ
ｏｌ） を用いて同時に同様の操作で得た有機層と合わ
せて飽和食塩水５０ｍｌで１回洗浄し、この洗液を５０
ｍｌのヘキサンで再抽出して有機層と合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過、除媒してカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１６０ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝７
：１）で精製、更にシリカゲル１００ｇ，ヘキサン：酢
酸エチル＝１０：１のカラムクロマトグラフィーで精製
し、環化した目的物を得た。
形状：黄色油状物 １．０１ｇ（２．００ｍｍｏｌ，
収率２８％）１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）： δ０．６５（ｍ，１２Ｈ）， ０．９６（ｍ，
１８Ｈ）， １．２５（ｓ，３Ｈ）， １．２８（ｓ，
３Ｈ），１．４−２．２（ｍ，６Ｈ）， ２．５８（ｍ
，２Ｈ）， ２．７６（ｍ，１Ｈ）， ２．９８（ｍ，
０．５Ｈ），３．２０（ｍ，０．５Ｈ）， ３．６４（
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ４．５０（ｍ，１Ｈ）
， ５．８３（ｍ，１Ｈ）00
26] Example 12 7,7-dimethyl-1-hydroxy-5-triethylsilyloxy-12-(2-triethylsilyloxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8- Production of diyne: 2-bromo-1-(6,
6-dimethyl-4-triethylsilyloxy-8-trin-butylstannyl-2,7-octadiynyl)-
4-(2-triethylsilyloxyethyl)-2-cyclopenten-1-ol 4.00 g (4.58 mmol
) was dissolved in 200 ml of anhydrous THF. To this, tetrakistriphenylphosphine palladium 0.274
g (0.235 mmol) was dissolved in 5 ml of anhydrous THF and added, heated to 50° C. and stirred for 91 hours. Tetrakistriphenylphosphine palladium 0.306g
(0.265 mmol) was dissolved in 6 ml of anhydrous THF, added again, and stirred for 22 hours. 100 ml of hexane was added to the reaction solution, and the mixture was washed three times with 50 ml of 10% aqueous ammonia. 2-Bromo-1-(6,6-dimethyl-4-
Triethylsilyloxy-8-trinormalbutylstannyl-2,7-octadiynyl)-4-(2-triethylsilyloxyethyl)-2-cyclopenten-1-ol 2.15 g (2.46 mmol), tetrakis-
Triphenylphosphine palladium 0.154g (0.
132 mmol) and 0.158 g (0.136 mm
ol) and the organic layer obtained in the same manner at the same time, washed once with 50 ml of saturated saline solution,
ml of hexane, combined with the organic layer, dried over magnesium sulfate, filtered, removed solvent, and subjected to column chromatography (160 g of silica gel, hexane: ethyl acetate = 7
:1) and further purified by column chromatography using 100 g of silica gel and hexane:ethyl acetate=10:1 to obtain the cyclized target product. Shape: Yellow oil 1.01g (2.00mmol,
Yield 28%) 1H-NMR (90MHz, CDCl3
): δ0.65 (m, 12H), 0.96 (m,
18H), 1.25(s, 3H), 1.28(s,
3H), 1.4-2.2 (m, 6H), 2.58 (m
, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.98 (m,
0.5H), 3.20(m, 0.5H), 3.64(
t, 2H, J=6.4Hz), 4.50 (m, 1H)
, 5.83 (m, 1H)
【００２７】実施例１３ ７，７−ジメチル−１−ヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシ−１２−（２−ヒドロキシエ
チル）−ビシクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン
−３，８−ジインの製造：
アルゴン気流下実施例１２により得られた７，７−ジメ
チル−１−ヒドロキシ−５−トリエチルシリルオキシ−
１２−（２−トリエチルシリルオキシエチル）−ビシク
ロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，８−ジイ
ン１．０１ｇ（２．００ｍｍｏｌ） をＴＨＦ２ｍｌに
溶かし、これに水２ｍｌ、酢酸２ｍｌを加え、室温で９
時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水１６ｍｌを加
え、２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を１０
ｍｌの飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過、除媒し、シリカゲル５０ｇ、酢酸エチル
で精製して目的物を得た。
形状：黄白色アモファルス ０．４７３ｇ（１．７２
ｍｍｏｌ，収率８６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ１．
２６１（ｓ，３Ｈ）， １．２９５（ｓ，３Ｈ）， １
．６２５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１４，７．５，５．５Ｈ
ｚ），１．７７５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３，６．０，
６．５Ｈｚ）， １．１８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．
５，６．０Ｈｚ），１．８４０（ｍ，１Ｈ）， １．９
１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１１Ｈｚ），２．０
４８（ｓ，０．５Ｈ）， ２．０８８（ｓ，０．５Ｈ）
， ２．０８３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，８．０Ｈ
ｚ），２．１００（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，９．０
Ｈｚ）， ２．５７９（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．５
，３．０Ｈｚ），２．５９０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１
７，３．０Ｈｚ）， ２．６５９（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ
＝１６．５，２．０Ｈｚ），２．６４６（ｄｄ，０．５
Ｈ，Ｊ＝１７，１．０Ｈｚ）， ２．８１４（ｍ，１Ｈ
）， ３．６９８（ｍ，２Ｈ），４．５２５（ｍ，１Ｈ
）， ５．８４８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），
５．８７４（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）ＩＲ（
ｆｉｌｍ）：ν３３４６， ２９７０， ２９３０，
２２１８，１６５５， １４４４， １３６５， １１
６６， １０４２，１０１９，９８６， ９１３， ８
６１， ７３１， ６４６ｃｍ−１Example 13 Preparation of 7,7-dimethyl-1-hydroxy-5-hydroxy-12-(2-hydroxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8-diyne : 7,7-dimethyl-1-hydroxy-5-triethylsilyloxy- obtained in Example 12 under an argon stream
Dissolve 1.01 g (2.00 mmol) of 12-(2-triethylsilyloxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8-diyne in 2 ml of THF, and add 2 ml of water and 2 ml of acetic acid to this. 9 at room temperature.
Stir for hours. Add 16 ml of saturated sodium bicarbonate water, extract 3 times with 25 ml of ethyl acetate, and extract the organic layer at 10 ml.
Washed once with 1 ml of saturated saline. After drying with magnesium sulfate, the residue was filtered, the solvent removed, and purified with 50 g of silica gel and ethyl acetate to obtain the desired product. Shape: Yellow-white Amophallus 0.473g (1.72
mmol, yield 86%) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.
261 (s, 3H), 1.295 (s, 3H), 1
．． 625 (ddt, 1H, J=14, 7.5, 5.5H
z), 1.775 (ddt, 1H, J=13,6.0,
6.5Hz), 1.186(dd, 1H, J=13.
5, 6.0Hz), 1.840 (m, 1H), 1.9
16 (dd, 1H, J=13.5, 11Hz), 2.0
48 (s, 0.5H), 2.088 (s, 0.5H)
, 2.083(dd, 0.5H, J=14,8.0H
z), 2.100 (dd, 0.5H, J=14, 9.0
Hz), 2.579 (dd, 0.5H, J=16.5
, 3.0Hz), 2.590(dd, 0.5H, J=1
7,3.0Hz), 2.659(dd,0.5H,J
=16.5, 2.0Hz), 2.646(dd, 0.5
H, J = 17, 1.0Hz), 2.814 (m, 1H
), 3.698 (m, 2H), 4.525 (m, 1H
), 5.848 (d, 0.5H, J=2.5Hz),
5.874 (d, 0.5H, J=2.5Hz) IR (
film): ν3346, 2970, 2930,
2218, 1655, 1444, 1365, 11
66, 1042, 1019, 986, 913, 8
61, 731, 646cm-1
【００２８】実施例
１４ ７，７−ジメチル−１，５−ジヒドロキシ−１
２−（２−パラトルエンスルホニルオキシエチル）−ビ
シクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，８−
ジインの製造：
アルゴン雰囲気下実施例１３で得られた７，７−ジメチ
ル−１−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−１２−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ビシクロ［８．３．０］トリデカ−
１０−エン−３，８−ジイン０．３２９ｇ（１．２０ｍ
ｍｏｌ）を無水のジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、０
℃に冷却した。ピリジン０．２０ｍｌ（２．４７ｍｍｏ
ｌ）を加え、更に無水のジクロロメタン２ｍｌに溶かし
たパラトルエンスルホン酸塩化物０．４５８ｇ（２．４
０ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、９３時間攪拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水１５ｍｌを加え、３０
ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、１５ｍｌの飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、除媒した
。シリカゲル２５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝１．５７
：１のカラムで精製して目的物を得た。
形状：乳白色結晶 ０．２６７ｇ（０．６２２ｍｍｏ
ｌ， 収率５２％）１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３ ）： δ１．２６（ｓ，３Ｈ）， １．２７（ｓ
，３Ｈ）， １．４−２．１２（ｍ，７Ｈ）， ２．５
７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）， ２．７０（
ｍ，１Ｈ）， ４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
， ４．５１（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２．３Ｈｚ）， ７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
）， ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）Example 14 7,7-dimethyl-1,5-dihydroxy-1
2-(2-paratoluenesulfonyloxyethyl)-bicyclo[8.3.0]tridec-10-ene-3,8-
Production of diyne: 7,7-dimethyl-1-hydroxy-5-hydroxy-12-(2-hydroxyethyl)-bicyclo[8.3.0]trideca- obtained in Example 13 under argon atmosphere
10-ene-3,8-diyne 0.329g (1.20m
mol) in 10 ml of anhydrous dichloromethane, and
Cooled to ℃. Pyridine 0.20ml (2.47mmo
l), and then 0.458 g (2.4
0 mmol) was added. The temperature was raised to room temperature and stirred for 93 hours. Add 15 ml of saturated sodium hydrogen carbonate water,
The extract was extracted three times with 15 ml of ethyl acetate, washed with 15 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent removed. 25g of silica gel, hexane:ethyl acetate = 1.57
The target product was obtained by purification using a 1:1 column. Shape: Milky white crystal 0.267g (0.622mmo
1, yield 52%) 1H-NMR (90MHz, CDC
l3): δ1.26(s, 3H), 1.27(s
, 3H), 1.4-2.12 (m, 7H), 2.5
7 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (
m, 1H), 4.05 (t, 2H, J=6.3Hz)
, 4.51 (m, 1H), 5.71 (t, 1H, J=
2.3Hz), 7.34(d,2H,J=8.4Hz
), 7.79 (d, 2H, J=8.4Hz)
【００２９】実施例１５ ７，７−ジメチル−１，５
−ジヒドロキシ−１２−（２−アセチルチオエチル）−
ビシクロ［８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，８
−ジインの製造：
アルゴン雰囲気下無水のＴＨＦに実施例１４で得られた
７，７−ジメチル−１，５−ジヒドロキシ−１２−（２
−パラトルエンスルホニルオキシエチル）−ビシクロ［
８．３．０］トリデカ−１０−エン−３，８−ジイン０
．２６７ｇ（０．６２２ｍｍｏｌ） を溶かし、 ０．
１Ｍ溶液とした。これにチオ酢酸２６７μｌ（３．７４
ｍｍｏｌ） 、トリエチルアミン８７０μｌ（６．２４
ｍｍｏｌ） を加え、５０℃に加熱した。３時間攪拌後
、飽和塩化アンモニウム水１０ｍｌを加え、１０ｍｌの
酢酸エチルで４回抽出し、１０ｍｌの飽和食塩水で有機
層を洗った。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、除媒し
、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ，ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製して目的物を得た。
形状：淡橙色結晶 ０．１７１ｇ（０．５１５ｍｍｏ
ｌ， 収率８３％）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３ ）：δ１．２５９（ｓ，１．５Ｈ）， １．２
７５（ｓ，１．５Ｈ）， １．２９１（ｓ，１．５Ｈ）
， １．２９４（ｓ，１．５Ｈ），１．５４６（ｍ，１
Ｈ）， １．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ）， １．７９
４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３，４．０Ｈｚ），１．８
２６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３，４．０Ｈｚ）， １
．８３４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３，１０．５Ｈｚ）
，１．９０９（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１２，１０．５Ｈ
ｚ）， ２．０８１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，８．
０Ｈｚ），２．１００（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１４，７
．５Ｈｚ）， ２．３２４（ｓ，３Ｈ），２．５６５（
ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．５，３．０Ｈｚ）， ２．
５７７（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１７，３．０Ｈｚ），２
．６２９（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１７，１．０Ｈｚ），
２．６４６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１６．５，２．０
Ｈｚ），２．６９２（ｍ，１Ｈ）， ２．８７６（ｂｔ
，２Ｈ）， ２．９２４（ｂｓ，０．５Ｈ）， ３．０
８４（ｂｓ，０．５Ｈ），４．５２４（ｍ，１Ｈ），
５．８２１（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）， ５．
８４５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌ
ｍ）：ν３３１４， ２９６８， ２９３４， １６８
８，１４１９， １３５２， １１３３， １０４２，
１０１９，９８２， ９１１， ８７０， ７３３，
６２５ｃｍ−１ＨＲＭＳ：ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１
９Ｈ２４Ｏ３Ｓ：３３２．１４４６ ｆｏｕｎｄ ３３
２．１４４９（Ｍ＋ ）Example 15 7,7-dimethyl-1,5
-dihydroxy-12-(2-acetylthioethyl)-
Bicyclo[8.3.0]trideca-10-ene-3,8
-Production of diyne: 7,7-dimethyl-1,5-dihydroxy-12-(2) obtained in Example 14 was added to anhydrous THF under an argon atmosphere.
-paratoluenesulfonyloxyethyl)-bicyclo[
8.3.0] tridec-10-ene-3,8-diyne 0
．． Dissolve 267g (0.622mmol) and add 0.
A 1M solution was prepared. To this, 267 μl of thioacetic acid (3.74
mmol), triethylamine 870 μl (6.24
mmol) was added and heated to 50°C. After stirring for 3 hours, 10 ml of saturated ammonium chloride water was added, extracted four times with 10 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 10 ml of saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the residue was filtered, the solvent removed, and purified by column chromatography (12 g of silica gel, hexane:ethyl acetate = 1:1) to obtain the desired product. Shape: Light orange crystal 0.171g (0.515mmo
1, yield 83%) 1H-NMR (400MHz, CD
Cl3): δ1.259 (s, 1.5H), 1.2
75 (s, 1.5H), 1.291 (s, 1.5H)
, 1.294 (s, 1.5H), 1.546 (m, 1
H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.79
4 (dd, 0.5H, J=13, 4.0Hz), 1.8
26 (dd, 0.5H, J=13, 4.0Hz), 1
．． 834 (dd, 0.5H, J=13, 10.5Hz)
, 1.909 (dd, 0.5H, J=12, 10.5H
z), 2.081 (dd, 0.5H, J=14,8.
0Hz), 2.100(dd, 0.5H, J=14,7
．． 5Hz), 2.324(s, 3H), 2.565(
dd, 0.5H, J=16.5, 3.0Hz), 2.
577 (dd, 0.5H, J=17, 3.0Hz), 2
．． 629 (dd, 0.5H, J=17, 1.0Hz),
2.646 (dd, 0.5H, J=16.5, 2.0
Hz), 2.692 (m, 1H), 2.876 (bt
, 2H), 2.924 (bs, 0.5H), 3.0
84 (bs, 0.5H), 4.524 (m, 1H),
5.821 (d, 0.5H, J=2.5Hz), 5.
845 (d, 0.5H, J=2.5Hz) IR (fil
m): ν3314, 2968, 2934, 168
8, 1419, 1352, 1133, 1042,
1019,982, 911, 870, 733,
625cm-1HRMS: calcd for C1
9H24O3S:332.1446 found 33
2.1449 (M+)
【００３０】実施例１６ １２−（２−アセチルチオ
エチル）−７，７−ジメチル−５−オキソビシクロ［８
．３．０］トリデカ−１，１０−ジエン−３，８−ジイ
ン（本発明化合物１）の製造：
アルゴン気流下無水のジクロロメタンにオキザリルクロ
リド６５μｌ（０．７４５ｍｍｏｌ）を溶かし、−７８
℃に冷却した。無水のジクロロメタン１ｍｌに溶かした
ＤＭＳＯ １００μｌ（ １．４１ ｍｍｏｌ） を６
分間で滴下し、１２分間攪拌した。白濁した反応液に実
施例１５で得た７，７−ジメチル−１，５−ジヒドロキ
シ−１２−（２−アセチルチオエチル）ビシクロ［８．
３．０］トリデカ−１０−エン−３，８−ジイン０．０
４９２ｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）を無水のジクロロメタ
ン１．５ ｍｌに溶かしたものを１５分間で滴下した。
このとき７，７−ジメチル−１，５−ジヒドロキシ−１
２−（２−アセチルチオエチル）−ビシクロ［８．３．
０］トリデカ−１０−エン−３，８−ジインのジクロロ
メタン溶液を入れていた容器を０．５ｍｌ の無水のジ
クロロメタンで洗ったものも加えた。−７５℃で６０分
間攪拌を続け、ここにトリエチルアミン３１０μｌ（２
．２２ｍｍｏｌ） を１分間で滴下した。−６０℃に昇
温して１８分間、０℃にして１分間攪拌した後、水を加
えて反応を止める。
ジクロロメタン１０ｍｌで３回抽出し、有機層を飽和食
塩水８ｍｌで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、
除媒した。除媒は室温で速やかに行い、またこの際若干
の溶媒が残る程度にしておいた。この残渣をすぐにシリ
カゲル４ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝４．４ ：１のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、除媒は室温以下
で速やかに行って、目的物を得た。
形状：黄色油状物 ０．０３６６ｍｇ（０．１１７ｍ
ｍｏｌ， 収率７９％）その他：易分解性
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）：δ１．
２９１（ｓ，３Ｈ）， １．２９４（ｓ，３Ｈ）， １
．６２７（ｍ，１Ｈ）， １．７３３（ｍ，１Ｈ），２
．３４０（ｓ，３Ｈ）， ２．４１８（ｄｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１６，２．０，０．５Ｈｚ）， ２．６１９（ｓ，
２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ）， ５．５２
１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，１．０，２．０Ｈｚ）
，６．４９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．５，０
．５Ｈｚ）ＩＲ（ｆｉｌｍ）：ν２９３０， ２１６８
， １６９０， １６５７，１５８９， １４２３，
１２５５， １１３５， ９５３，６２５ｃｍ−１Example 16 12-(2-acetylthioethyl)-7,7-dimethyl-5-oxobicyclo[8
．． 3.0] Production of trideca-1,10-diene-3,8-diyne (invention compound 1): Dissolve 65 μl (0.745 mmol) of oxalyl chloride in anhydrous dichloromethane under an argon stream, and -78
Cooled to ℃. 100 μl (1.41 mmol) of DMSO dissolved in 1 ml of anhydrous dichloromethane was added to 6
The mixture was added dropwise over a period of 1 minute and stirred for 12 minutes. 7,7-dimethyl-1,5-dihydroxy-12-(2-acetylthioethyl)bicyclo[8.
3.0] tridec-10-ene-3,8-diyne 0.0
A solution of 492 g (0.148 mmol) in 1.5 ml of anhydrous dichloromethane was added dropwise over 15 minutes. At this time, 7,7-dimethyl-1,5-dihydroxy-1
2-(2-acetylthioethyl)-bicyclo[8.3.
0] A container containing a dichloromethane solution of tridec-10-ene-3,8-diyne was washed with 0.5 ml of anhydrous dichloromethane and then added thereto. Stirring was continued for 60 minutes at -75°C, and 310 μl of triethylamine (2
．． 22 mmol) was added dropwise over 1 minute. After raising the temperature to -60°C for 18 minutes and stirring for 1 minute at 0°C, water was added to stop the reaction. Extracted three times with 10 ml of dichloromethane, washed the organic layer with 8 ml of saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered,
The medium was removed. The solvent was removed quickly at room temperature, and only a small amount of solvent remained. This residue was immediately purified by column chromatography using 4 g of silica gel and hexane:ethyl acetate = 4.4:1, and the solvent was quickly removed at room temperature or below to obtain the desired product. Shape: Yellow oil 0.0366mg (0.117m
mol, yield 79%) Others: Easily decomposable 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ1.
291 (s, 3H), 1.294 (s, 3H), 1
．． 627 (m, 1H), 1.733 (m, 1H), 2
．． 340 (s, 3H), 2.418 (ddd, 1H,
J=16,2.0,0.5Hz), 2.619(s,
2H), 2.81-2.90 (m, 4H), 5.52
1 (ddt, 1H, J=1.5, 1.0, 2.0Hz)
, 6.499 (ddd, 1H, J=2.5, 1.5, 0
．． 5Hz) IR (film): ν2930, 2168
, 1690, 1657, 1589, 1423,
1255, 1135, 953,625cm-1
【０
０３１】実施例１７ 抗腫瘍活性の測定：本発明化合
物の抗腫瘍活性をＢｉｏａｓｓａｙ法（Ｊａｐ． Ｊ．
ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２３（５，６）：４７
１−４７８， １９７０ 「Ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔ
ａｔｉｎの体内分布と不活性化」） に従い、Ｍｉｃｒ
ｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ ＡＴＣＣ９３４１ に
対する抗菌活性を指標にして測定した。Ｍ． ｌｕｔｅ
ｕｓ を常法に従い、ＳＴＡ 培地（日本水産（株）製
）で３．４ ×１０５ ／ｍｌ培地となるまで増殖させ
、これを２号角シャーレ（１４×１０ｃｍ）に２０ｍｌ
分注し３ｍｍの厚さに固化させたものを検定板として使
用した。直径８ｍｍのパルプディスク（株式会社東洋製
作所社製）に、実施例１６で得られた本発明化合物（２
ｍｇ／ｍｌ）３０μｌ を添加し、しみ込ませ、上記検
定板に貼り付けた。４℃で３時間サンプルを検定板に拡
散させた後、これを２５℃で一晩培養した。結果は阻止
円の直径（ｍｍ）を測定して示した（ｄｉａ−ｍ（ｍｍ
））。0
Example 17 Measurement of antitumor activity: The antitumor activity of the compound of the present invention was measured by the Bioassay method (Jap. J.
of Antibiotics 23(5,6):47
1-478, 1970 “Neocarzinost
Micr
The antibacterial activity against Ococcus luteus ATCC9341 was measured as an index. M. lute
Us was grown in STA medium (manufactured by Nippon Suisan Co., Ltd.) according to a conventional method until the medium reached 3.4 x 105 cells/ml, and 20 ml of this was placed in a No. 2 square Petri dish (14 x 10 cm).
The solution was dispensed and solidified to a thickness of 3 mm and used as a test plate. The compound of the present invention obtained in Example 16 (2
mg/ml) was added, allowed to soak in, and pasted on the above-mentioned assay plate. After spreading the sample onto the assay plate for 3 hours at 4°C, it was incubated overnight at 25°C. The results are shown by measuring the diameter (mm) of the inhibition circle (dia-m (mm
)).
【表１】
この結果、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を有すること
が明らかとなった。[Table 1] As a result, it was revealed that the compound of the present invention has strong antitumor activity.
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明ビシクロ［８．３．０］トリデカ
−９，１３−ジエン−２，７−ジイン誘導体（１）は、
ＮＣＳ−Ｃ製造中間体として有用であり、かつ抗腫瘍剤
としても有用である。Effects of the Invention The bicyclo[8.3.0]trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative (1) of the present invention is
It is useful as an intermediate for producing NCS-C and also as an antitumor agent.
Claims (1)
びＲ３ は同一か又は異なって水素原子又は低級アルキ
ル基を示す〕で表わされるビシクロ［８．３．０］トリ
デカ−９，１３−ジエン−２，７−ジイン誘導体。Claim 1: A bicyclo compound represented by the following general formula (1) [In the formula, R1 represents a lower alkanoyl group, and R2 and R3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group] [8.3.0] Trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3100391A JP2711762B2 (en) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | Bicyclo [8.3.0] trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3100391A JP2711762B2 (en) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | Bicyclo [8.3.0] trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04270259A true JPH04270259A (en) | 1992-09-25 |
| JP2711762B2 JP2711762B2 (en) | 1998-02-10 |
Family
ID=12319398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3100391A Expired - Lifetime JP2711762B2 (en) | 1991-02-26 | 1991-02-26 | Bicyclo [8.3.0] trideca-9,13-diene-2,7-diyne derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2711762B2 (en) |
-
1991
- 1991-02-26 JP JP3100391A patent/JP2711762B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2711762B2 (en) | 1998-02-10 |
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