JPH04169580A

JPH04169580A - フラボン誘導体

Info

Publication number: JPH04169580A
Application number: JP29529990A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Uno; 羽野　芳生; Ryohei Inami; 井波　良平; Satomi Oda; 小田　里美; Taro Nomura; 太郎野村
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-11-02
Filing date: 1990-11-02
Publication date: 1992-06-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野］本発明は、フラボン誘導体に関する。更に詳しくは、制
癌作用及び５−リポキシゲナーゼ阻害作用の如き医薬と
して有用な作用を有する新規なフラボン誘導体に関する
。

Ｃ発明の背景および従来技術〕クワ科植物は古くから、生薬として広く用いられてきた
。クワー粘」胚−い旦肋旦じ−ＫｏｉｄｚｕＩｌｉ又ハ
その量減植物の根皮は全白皮と呼び、消炎・利尿・鎮咳
薬として漢方に配合されている。

本発明者らは、クワ科植物、特にインドネシア産りワ科
植物Ａｒｔｏｃａｒ　ｕｓ　ｒｉ　ｉｄａ　Ｂｊ２．に
ついてその成分について長期間にわたり、鋭意検討を重
ねてきた。その結果、下記の化学構造式で表わされるフ
ラボン誘導体を抽出・分離することに成功し、しかもこ
の誘導体が医薬として優れた作用を有していることを見
い出し、本発明を完成した。

〔発明の構成および効果〕

すなわち、本発明化合物は、下記の一般式（Ｉ）または
（ｎ）で表わされるフラボン誘導体およびその薬理学的
に許容できる塩である。

■ （式中Ｒ’　は水素原子、低級アルキル基またはアｎは
１または２の整数を意味する）で表わされるフラボン誘
導体。

（式中Ｒ５は、水酸基またはメトキシ基を意味しＲ２は
、水酸基またはメトキシ基を意味し、Ｒ３は、水素原子
または、低級アルキル基またはアルで示される基を意味
し、Ｒ４は、水酸基またはメトキシ基を意味する）で表わされるフラボン誘導体。

に許容できる塩。

本発明においてＲＩ、Ｒ３が示す低級アルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１〜６の
直鎖または分岐したアルキル基を意味する。またアルケ
ニル基とは、例えば式上記（１）に含まれる化合物の具
体例を示せば次の式（Ｉ［［）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
Ｖｌ）で表わされるフラボン誘導体およびその薬理学的
に許容できる塩である。

これらの化合物は、インドネシア産りワ科植物紅旦坦■
旦　旦紅ｄａ　　Ｂｆ、の乾燥樹皮をｎ−ヘキサン、ベ
ンゼン、アセトン、メタノールのような有機溶媒で順次
冷浸し、次いで減圧蒸留によって溶媒を留去し、それぞ
れ抽出エキスを得、カラムクロマトグラフィー、フラッ
シュクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー
、ゲル濾過。

高速液体クロマトグラフィーなどに付すことにより得る
ことができる。

本発明化合物は必要により、Ｎａ、　Ｋ、　Ｃａ、　Ｍ
ｇなどの薬理学的に許容できる金属塩とすることができ
る。

〔発明の効果〕

本発明のフラボン誘導体は医薬の分野において有用であ
り、特に制癌作用、５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有
する。従って本発明化合物は制癌剤、５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用が有効な医薬として有用である。５−リポ
キシゲナーゼ阻害作用が有効な疾患としては、例えば気
管支喘息などがあげられる。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発
明がこれらのみに限定されることがないことは、いうま
でもない。

上置９■旦杜紅ｄａＢｊ！、（採集：インドネシア、ボ
ゴール植物園）の細切乾燥樹皮をｎ−ヘキサン３１に３
日間冷浸し、ｎ−ヘキサン抽出溶液を得た。これを計３
回繰り返して行い、得られたｎ−ヘキサン抽出溶液につ
いて、ｎ−ヘキサンを減圧留去することにより、ｎ−ヘ
キサン抽出エキス２３ｇを得た。

次に、ｎ−ヘキサン抽出残渣をベンゼン３Ｉｌに冷浸し
、ｎ−ヘキサン抽出エキスの調製と同様の操作を行うこ
とにより、ベンゼン抽出エキス１０ｇを得た。更に同様
な操作により、アセトン抽出エキス２９ｇ、メタノール
抽出エキス１８ｇを得た。これら各抽出エキスのうちア
セトン抽出エキスについて塩化第二鉄反応陽性を示すス
ポットが薄層クロマトグラフィー上に多数認められた。

そこでアセトン抽出エキス２９ｇについて、シリカゲル
（和光純薬社製、　Ｗａｋｏｇｅｌ　Ｃ−２００）　２
５０ｇを担体に用い、ベンゼン−アセトン系の混合溶媒
にてカラムクロマトグラフィーに付し、各溶出部に分画
した（フラクション１〜５）、１４．３％アセトン含有
ベンゼン溶出部（フラクション２．２．０　ｇ）につい
て、再度、シリカゲル（２００ｇ）のカラムクロマトグ
ラフィーを、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル系の混合溶媒に
て行った（フラクション１′〜２０′）。得られた２５
％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサン溶出部（フラクション７
′〜１１′）のうち、フラクション９’（０，２ｇ）を
、シリカゲルを担体としたフラッシュクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に
付し、次いで分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を行い、化合物（
Ｖ）を得た。

また、ベンゼン−アセトン系混合溶媒で溶出した分画の
うち、ベンゼン：アセトン＝１：１の混合溶媒で溶出し
た分画（フラクション４．１８．８ｇ）について、シリ
カゲル（２００ｇ）のカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ベンゼン−アセトンの混合溶媒系）を行い（フラ
クション１″〜２２＃）、１６．７％アセトン含有ベン
ゼン溶出部（フラクション３＃〜５’１．５ｇ）を更に
ベンゼン可溶部（０，３ｇ）及びベンゼン不溶部（１，
２ｇ）とに分画した。ベンゼン可溶部については分取薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）に付すことにより、既知物質のシクロ
アルドピロキサントン（１０４■）を得た。ベンゼン不
溶部については、ベンゼン−アセトン系の混合溶媒で再
結晶を繰り返し、既知物質のアルトニンＥ　（１，１ｇ
　）を得た。また２０％アセトン含有ベンゼン溶出部（
フラクション７″〜８＃、１．０ｇ）について、ゲル濾
過（溶媒：メタノール）を行ったあと、高速液体クロマ
トグラフィー（溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
３、カラム：　ＳＳＣシリカ４２５１−Ｎ（１０φ×２
５０■）、検出器：ＵＶ２８０ｎｍ）に付すことにより
、目的化合物である化合物（Ｉ［）　　（ＩＶ）を得た
。

以下に本実施例によって得られたフラボン誘導体（ＩＶ
）及び（Ｖ）の物理化学的性状を以下に示す。

・黄白色粉末・融点　１８９〜１９４℃（分解点）・塩化第二鉄反応：陽性（褐色）・マグネシウム−塩酸反応：陽性（赤橙色）・ギブス反
応：陽性・ＰＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ（イオン化電圧７０ｅＶ、相対強
度）；５０６（Ｍ”　、７３）、　４６３（１２）、　
４５１（１０）。

４３７（５Ｂ）、　３９５（１１）、　３８３（２０）
。

３８１（１００）、　３３９（１１）、　３２８（２０
）。

３２５（２２）、　１６５（２０）・高分解能ＭＳ：Ｃ１゜Ｈ，，０？（Ｍ”　）　　５０６．２３０５　　
５０６．２３２５ＣｚｓｌＬｚｓＯｔ（Ｍ”　）　　４
３７．１６００　　４３７．１６１７Ｃ！ＩＨ，？０？
（Ｍ”　）　　３Ｂ１．０９７４　　３８１．０９６８
Ｍ３ＯＮ・Ｕ■　λｗａｘ　　ｆｉｌｅ　Ｃｌｏｇ　　り　　：
２０６（４，６９）、　２３０（ｓｈ　４．３９Ｌ　２
５８（４，４４）。

３０２（４，０５）、　３２５（ｓｈ　３．９８）２３
５（ｉｎｆｌ　４．３４）、　２６３（４，４０）。

３１５（４，０４）、　３９５（ｉｎｆｌ　３．９８）
ＩＲν　ＩＩＩＩＸ　　Ｃｍ−’　：３４００（ｂｒ）、　　１６６０．　１６３０．　１５
９５．　１５３０゜＋１（−ＮＭＲ（アセトン−ｄｉ）
δ：　１．４６　（３８、ｂｒｓ。

Ｃ−１１−ＣＨ３）、　　１．５４１　１．６０（ｅａ
ｃｈ　３Ｈ，ｂｒｓ。

Ｃ−１６−ＣＨ３）、　　１．６４，１．７７（ｅａｃ
ｈ、３Ｌｂｒｓ、　　Ｃ−２１−ＣＨ３）、　１．８８
（２Ｈ，ｍ、　　Ｃ−１３−Ｈｘ２）、　　１．９９（
２Ｈ，ｖｇ、　　Ｃ−１４−ＨＸ２）、　　３．１５（
２１，ｂｒｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ。

Ｃ−９−ＨＸ２）、　　３．３５（２Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ。

ｃ−１９−Ｈｘ２）、５．０４（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、Ｃ−１０−Ｈ）。

５．２８（１）１．　　ｂｒｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ−
２０−Ｈ）、　　６．３８（ＬＨ，ｓ。

Ｃ−８−Ｈ）、　　６．５８（ＩＨ，ｓ、Ｃ−３’−Ｈ
）、　　６．８１（ＩＨ，ｓ。

Ｃ−６’−Ｈ）、　　１３．４５（１１，ｓ、Ｃ−５−
ＯＨ）　　。

・黄色針状晶・融点　１９８〜２０３℃ ・　〔α）ａ　　Ｏ＠　（ｃ＝０．３１．メタノール）
・塩化第二鉄反応：陽性（緑褐色）・マグネシウム−塩酸反応：陽性（赤色）・ギブス反応
：陽性 −Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｚ（イオン化電圧７０ｅＶ、相対強
度）５０４　（Ｍ″、１００）、　４６Ｈ９１）、　４
４９（９５）。

４０５（３０）、　３９３（１Ｂ）、　３６３（１１）
。

３５０（６）、　１６５（４）・高分解能ＭＳ：Ｃ３Ｊｉ！０？（Ｍ”　　）　　　　５０４．２１４８
　　　　　５０４．２１４３ＣｚＪｚｓ（ｈ（Ｍ”　）
　　４６１．１６００　　４６１．１５８５ＣｚＪｚｓ
Ｏｔ（Ｍ”　）　　４４９．１６００　　４４９．１５
７９２１０（４，６４）、　２３４（４，３７）、　２
７１（４，２９）。

３３０（ｉｎｆｌ、４．１１）、　３７６（４，２９）
ＣＭ３０Ｍ＋ＡＬＣＬ３　　　。

λ□ ２３５（ｓｈ　４．３６）、　２８０（４，２８）。

３１０（ｓｈ　３．９０）、　　３６５（ｓｈ　４．２
１）。

３９０　（４゜２４）３５５０、３４００（ｂｒ）、　１６４５．１６０５．
１５５０゜・’Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ、）δ：　１
．３０．１．６３（ｅａｃｈ３Ｈ，ｓ、Ｃ−１１−ＣＨ
ｓ）−１，６４（６Ｈ，ｂｒｓ、Ｃ−１６−ＣＨｚａｎ
ｄ　Ｃ−２１−ＣＨ３）、１．７７（６Ｈ，ｂｒｓ、Ｃ
−１６−ＣＨｓａｎｄ　Ｃ−２１−ＣＨｓ）、　　２．
３３（１）１．　　ｔ、　　Ｊ＝１５）１ｚ。

Ｃ−９−Ｈ）、　　３．１９（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝７
　ａｎｄ　１５Ｈｚ。

Ｃ−１０−Ｈ）、　　３．３５（２Ｈ，ｂｒｄ、　　Ｊ
＝７Ｈｚ。

Ｃ−１４−ＨＸ２）、　　３．３７（１Ｍ、　　ｄｄ、
　　Ｊ＝７　　ａｎｄ　１５Ｈｚ。

Ｃ−９−Ｈ）、　　３．３９（２Ｂ、　　ｂｒｄ、　　
Ｊ＝７Ｈｚ、　　Ｃ−１９−ＨＸ２）。

５．２７（２Ｂ、ｍ、　　Ｃ−１５−Ｈａｎｄ　Ｃ−２
０−Ｈ）、　　６．７１（１Ｂ。

ｓ、　　Ｃ−８−Ｈ）、　　１３．５１（ＩＨ，ｓ、　
　Ｃ−５−ＯＨ）　　。

化合物Ｖ（１４ｇ）を無水７＊ドア（３０ｍｊり中、無
水炭酸カリウム（３ｇ）およびジメチル硫酸（０，１ｍ
ｊりとともに１５時間還流煮沸した。

常法通り処理した後、ｎ−ヘキサン−アセトンの混合溶
媒より結晶化を繰り返すことにより、化合物■のトリメ
チルエーテル（Ｖａ）を得た。

以下に本実施例によって得られた化合物ＩＶａの物理化
学的性状を示す。

・黄色針状晶　　融点　２２０℃ ・塩化第二鉄反応　陽性・ＥＩ−ＭＳ　ｍ／ｚ　：　５４６（Ｍ”　）＋　５３
１．５０３．４９１（ｂｐ）・’Ｈ−ＮＭＲ（δ、アセ
トンーｄ６）：６１．３９　（３Ｈ，ｓ。

Ｃ−１１−ＣＨ３）＋　１．６４．１．６７（ｅａｃｈ
　３Ｈ，ｂｒｓ。

Ｃ−１６−ａｎｄ　Ｃ−２１−ＣＨ３）、　１．７１（
３Ｈ，ｓ、　Ｃ−１１−ＣＨ３）、　１．７８＋　１．
７９（ｅａｃｈ　３Ｈ，ｂｒｓ、　Ｃ−１６ａｎｄＣ−
２１−ＣＨ３）、　２．３８（ＩＩ、　ｔ、　Ｊ＝１５
．　Ｃ−９−Ｈ）。

３．２５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝７　ａｎｄ　１５．　Ｃ
−１０−Ｈ）、　３．３５（４Ｈ，ｍ、　　Ｃ−１４−
ａｎｄ　　ｃ−１９−Ｈｘ２）、　　３．４２（１１（
。

ｄｄ、　Ｊ＝７　ａｎｄ　１５．　Ｃ−９−Ｈ）、　３
．８５．４．００゜４．０３（ｅａｃｈ　３Ｂ、　ｓ、
　ＯＣＲ，）、　５．１？、　５．２２（ｅａｃｈ１８
、　＊、　Ｃ−１５−Ｈａｎｄ　Ｃ−２０−Ｈ）、　６
．７１（１Ｂ、　ｓ。

Ｃ−８−Ｈ）、　１３．３５（１Ｂ、　ｓ、　Ｃ−５−
０）１）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアルケ
ニル基例えば式▲数式、化学式、表等があります▼を意
味し、ｎは１または２の整数を意味する）で表わされるフラボ
ン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩
（２）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１記載のフラボン誘導体。
（３）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求項１記載のフラボン誘導体。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５は、水酸基またはメトキシ基を意味しＲ＾
２は、水酸基またはメトキシ基を意味し、Ｒ＾３は、水
素原子または、低級アルキル基またはアルケニル基例え
ば式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味し、Ｒ＾４は、水酸基またはメトキシ基を意味
する）で表わされるフラボン誘導体およびその薬理学的に許容
できる塩。
（５）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる請求項４記載のフラボン誘導体。
（６）次の化学構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる請求項４記載のフラボン誘導体。