JPH04112867A - Production of beta-lactam compound - Google Patents
Production of beta-lactam compoundInfo
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は３位に水酸基か保護されたヒドロキシエチル基
を有し、４位にシリルエーテル基あるいは置換メルカプ
ト基を有するβ−ラクタム化合物の製造法に関する。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention relates to the production of β-lactam compounds having a hydroxyl group or a protected hydroxyethyl group at the 3-position and a silyl ether group or a substituted mercapto group at the 4-position. Regarding the law.
本発明によるβ−ラクタム化合物は、４位に反応性に富
む官能基を有し、様々の誘導体に変換できる有用な中間
体である。たとえば、４位の活性な官能基をさらに変換
することにより、第４世代のβ−ラクタム系抗生物質と
して知られているチェナマイシン製造に有用な４−アセ
トキン−３−（１−ヒドロキシエチル）−アゼチンシー
２−オン、’３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ハロ
アセチジン−２−オン、３−（１−ヒドロキシエチル）
−４−スルホニルアセチシン−２−オンなどか取得でき
る。The β-lactam compound according to the present invention has a highly reactive functional group at the 4-position and is a useful intermediate that can be converted into various derivatives. For example, by further converting the active functional group at the 4-position, 4-acetoquine-3-(1-hydroxyethyl)- Azetincy 2-one, '3-(1-hydroxyethyl)-4-haloacetidin-2-one, 3-(1-hydroxyethyl)
-4-sulfonylaceticin-2-one and the like can be obtained.
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］ハロスル
ホニルイソシアナートは反応性か高く、入手が容易な反
応剤としてβ−ラクタム合成に広く用いられる。しかし
生成したＮ−ノ＼ロスルホニルーβ−ラクタムか４位に
活性な官能基を有するばあい、Ｎ上のハロスルホニル基
を脱離させ、無保護のβ−ラクタムを収串良くうるため
の反応剤としては、工業生産上取り扱いにくいものや後
処理の際に反応剤より生しる副生物の除去が困難になっ
たりするものが多い。[Prior Art/Problems to be Solved by the Invention] Halosulfonyl isocyanates are widely used in β-lactam synthesis as highly reactive and easily available reactants. However, when the generated N-no\rosulfonyl-β-lactam has an active functional group at the 4-position, a reactant is used to remove the halosulfonyl group on N and obtain an unprotected β-lactam in good yield. However, many of them are difficult to handle in industrial production, and it is difficult to remove by-products generated from the reactants during post-treatment.
４位にシリルエーテル基を有するβ−ラクタム化合物と
その製造法に関しては特開昭６１−１８７９１号公報、
４位に置換メルカプト基を有するβ−ラクタム化合物と
その製造法に関しては特開昭６１−２０７３７３号公報
に報告されているかその製造過程でのβ−ラクタム環の
Ｎ上のクロロスルホニル基の脱離においては、脱離に使
用した反応剤より生成してくるアルミ化合物、メトキン
エタノール、ジスルフィドなどの除去あるいは処理にお
いて工業的な面から大きな問題点かあった。Regarding β-lactam compounds having a silyl ether group at the 4-position and their production method, JP-A-61-18791;
The β-lactam compound having a substituted mercapto group at the 4-position and its production method are reported in JP-A-61-207373, or the removal of the chlorosulfonyl group on the N of the β-lactam ring during the production process. However, from an industrial perspective, there were major problems in the removal or treatment of aluminum compounds, Metquin ethanol, disulfides, etc. produced from the reactants used for desorption.
この問題を解決するために、本発明者らは鋭意検討を行
なった結果、硫化水素もしくはメルカプトベンゾチアゾ
ールと塩基により還元反応を行なうことにより、簡単に
上記の１位窒素原子上のハロスルホニル基を効率的に脱
離させ、しかも収率よく目的とするβ−ラクタム化合物
（Ｉ）かえられ、しかも反応剤より副生ずるのは硫化水
素のばあいは反応性のないイオウてあり、メルカプトベ
ンゾチアゾールのばあいはそのジスルフィドであり、い
ずれも溶媒に溶けにくいことを利用し、ろ過操作たけて
容易に除去することかできることを見出し本発明を完成
するにいたった。In order to solve this problem, the present inventors conducted intensive studies and found that by carrying out a reduction reaction with hydrogen sulfide or mercaptobenzothiazole and a base, the halosulfonyl group on the 1-position nitrogen atom can be easily removed. The desired β-lactam compound (I) can be efficiently eliminated and returned to the target β-lactam compound (I) in a high yield.In the case of hydrogen sulfide, the by-product from the reactant is non-reactive sulfur, and the mercaptobenzothiazole In this case, it is a disulfide, and by taking advantage of the fact that both are difficult to dissolve in solvents, they found that they can be easily removed by filtration, leading to the completion of the present invention.
［課題を解決するための手段および作用］本発明は一般
式（■）：
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を示し、Ａは酸素原子ま
たはイオウ原子であり、八が酸素原子よびＲ５は炭素数
１〜６の低級アルキル基、フェニル基またはアラルキル
基を示す）を示し、Ａがイオウ原子のばあい、Ｒ２はト
リフェニルメチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、低級
アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基または
ハロゲン置換フェニル基を示し、Ｘはハロゲンを示す）
で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法に関する。[Means and effects for solving the problems] The present invention is based on the general formula (■): (In the formula, R1 represents a hydroxyl protecting group, A is an oxygen atom or a sulfur atom, 8 is an oxygen atom, and R5 is (represents a lower alkyl group, phenyl group or aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and when A is a sulfur atom, R2 is a triphenylmethyl group, t-butyl group, phenyl group, lower alkylphenyl group, lower represents an alkoxyphenyl group or a halogen-substituted phenyl group, and X represents a halogen)
The present invention relates to a method for producing a β-lactam compound represented by:
前記一般式（１１中の３位のヒドロキシエチル基の〇−
保護基である Ｒ１としては、一般式（■）：（式中、
Ｒ６Ｒ７およびＲ８は炭素数１〜６の低級アルキル基、
フェニル基またはアラルキル基を示す）で表わされるト
リアルキルシリル基、たとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、トリイソプロピルシリル基、イソプロピル
ジメチルシリル基、イソブチルジメチルシリル基、ジメ
チル−（１，２−ジメチルプロピル）シリル基、ジメチ
ル−（１，１，２−トリノチルプロピル）シリル基や、
その他ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、トリクロロエ
トキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などがあげら
れる。The general formula (〇- of the 3-position hydroxyethyl group in 11)
As R1, which is a protecting group, the general formula (■): (in the formula,
R6R7 and R8 are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms,
phenyl group or aralkyl group), such as tert-butyldimethylsilyl group, triisopropylsilyl group, isopropyldimethylsilyl group, isobutyldimethylsilyl group, dimethyl-(1,2-dimethylpropyl)silyl group, dimethyl-(1,1,2-trinotylpropyl)silyl group,
Other examples include tert-butyl group, benzyl group, trichloroethoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, and p-nitrobenzyloxycarbonyl group.
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を示し、Ａは酸素原子ま
たはイオウ原子であり、＾か酸素原子Ｒ５は炭素数１〜
６の低級アルキル基、フェニル基またはアラルキル基を
示す）を示し、八がイオウ原子のばあい、Ｒ２はトリフ
ェニルメチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、低級アル
キルフェニル基、低級アルコキシフェニル基またはハロ
ゲン置換フェニル基を示し、Ｘはハロゲンを示す）で表
わされるＮ−ハロスルホニル−β−ラクタム化合物を有
機溶媒または水溶媒中、硫化水素もしくはメルカプトベ
ンゾチアゾールと塩基により還元することを特徴とする
一般式（■）：（式中、ＲＩ ＡおよびＲ２は前記
と同じ）で表わされるβ−ラクタム化合物の製造法に関
するものである。That is, the present invention relates to the general formula (I): (wherein, R1 represents a hydroxyl protecting group, A is an oxygen atom or a sulfur atom, and the oxygen atom R5 has 1 to 1 carbon atoms.
When 8 is a sulfur atom, R2 is a triphenylmethyl group, t-butyl group, phenyl group, lower alkylphenyl group, lower alkoxyphenyl group or A general method characterized by reducing an N-halosulfonyl-β-lactam compound represented by (representing a halogen-substituted phenyl group, X represents a halogen) with hydrogen sulfide or mercaptobenzothiazole and a base in an organic solvent or an aqueous solvent. This invention relates to a method for producing a β-lactam compound represented by formula (■): (wherein RI A and R2 are the same as above).
本発明を反応式で示すと以下の通りである。The reaction formula of the present invention is as follows.
本反応における原料のＮ−ハロスルホニル−βラクタム
類ＣＩ＋としては３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−
（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン、３−
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル
）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキ
シ）アセチジン−２−オン、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホ
ニル−４−（ジメチルイソプロピルシリロキシ）アゼチ
ジン−２−オン、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）アゼチジン−
２−オン、１−クロロスルホニル−３−（１（ジメチル
イソプロピルシリロキシ）エチル）４−（トリメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オン、■−クロロスルホニ
ルー３−（１−（ジメチル（１゜１．２−）ジメチルプ
ロピル）シリロキシ）エチル）４−（トリメチルシリロ
キシ）アゼチジン−２−オン、■−クロロスルホニルー
３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）
エチル）−４−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−
２−オン、■−クロロスルホニルー３−（１−（ジメチ
ル（１，２−ジメチルプロピル）シリロキシ）エチル）
−４−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン
、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキンエチル）−１−クロロ
スルホニル−エチルシリロキシ）アセチシン−２−オン
、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−クロロ
スルホニル−４（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−
２−オン、３− （１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル
オキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリ
メチルシリロキシ）アセチシン−２−オン、３−（１−
ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１−クロロスルホニル−
４−（トリエチルシリロキシ）アセチジン−２−オン、
１−クロロスルホニル−４−トリエチルシリル基キ−３
−（１−（ トリメチルシリロキシ）エチル）アゼチジ
ン−２−オン、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（
フェニルチオ）アゼチジン−２−オン、３−（１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル−１−クロ
ロスルホニル−４−（ｐ−メトキシフェニルチオ）アゼ
チジン−２−オン、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４
−（Ｐ−クロロフェニルチオ）アゼチジン−２−オン、
３−（ｌ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エ
チル）−■ークロロスルホニルー４−（ｐ−メトキシフ
ェニルチオ）アセチジン−２−オン、３−（１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロ
ロスルホニル−４−（ｐ−メチルフェニルチオ）アセチ
フン−２ーオン、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−
（ｐ−フルオロフェニルチオ）アゼチジン−２−オン、
３−（１ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）
−１−クロロスルホニル−４−（３．４−ジクロロフェ
ニルチオ）アゼチジン−２−オンがあげられる。The raw material N-halosulfonyl-β-lactams CI+ in this reaction is 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-
(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one, 3-
(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)acetidin-2-one, 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1- Chlorosulfonyl-4-(dimethylisopropylsilyloxy)azetidin-2-one, 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-
(tert-butyldimethylsilyloxy)azetidine-
2-one, 1-chlorosulfonyl-3-(1(dimethylisopropylsilyloxy)ethyl) 4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one, ■-chlorosulfonyl-3-(1-(dimethyl(1゜1) .2-)dimethylpropyl)silyloxy)ethyl)4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one, ■-chlorosulfonyl-3-(1-(tert-butyldiphenylsilyloxy)
ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidine-
2-one, ■-chlorosulfonyl-3-(1-(dimethyl(1,2-dimethylpropyl)silyloxy)ethyl)
-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one, 3-(1-tert-butquinethyl)-1-chlorosulfonyl-ethylsilyloxy)aceticin-2-one, 3-(1-tert-butoxyethyl )-1-chlorosulfonyl-4(trimethylsilyloxy)azetidine-
2-one, 3-(1-(tert-butylcarbonyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)aceticin-2-one, 3-(1-
tert-butoxyethyl)-1-chlorosulfonyl-
4-(triethylsilyloxy)acetidin-2-one,
1-chlorosulfonyl-4-triethylsilyl group key 3
-(1-(trimethylsilyloxy)ethyl)azetidin-2-one, 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(
phenylthio)azetidin-2-one, 3-(1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl-1-chlorosulfonyl-4-(p-methoxyphenylthio)azetidin-2-one, 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl- 4
-(P-chlorophenylthio)azetidin-2-one,
3-(l-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-■-chlorosulfonyl-4-(p-methoxyphenylthio)acetidin-2-one, 3-(1-(te
rt-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(p-methylphenylthio)acetyfun-2-one, 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl- 4-
(p-fluorophenylthio)azetidin-2-one,
3-(1tert-butyldimethylsilyloxyethyl)
-1-chlorosulfonyl-4-(3,4-dichlorophenylthio)azetidin-2-one is mentioned.
これらの原料は特開昭６１−１８７９１号および同６１
２０７３７３号公報に報告されている方法で合成した。These raw materials are disclosed in JP-A-61-18791 and JP-A-61-18791.
It was synthesized by the method reported in Japanese Patent No. 207373.
つぎに、本反応により生成したβ−ラクタム化合物の窒
素上の置換基を脱離させ、目的化合物（Ｉｌｌをうる反
応について述べる。Next, a reaction will be described in which the substituent on the nitrogen of the β-lactam compound produced by this reaction is eliminated to obtain the target compound (Ill).
本反応の化合物（１１および化合物（Ｉ）において八が
酸素原子のばあい、Ｒ２はトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル基などがあげられ、Ａがイオ
ウ原子のばあい、Ｒ２はフェニル基、ｐ−メトキシフェ
ニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−メチルフェニル基
、ｐ−フルオロフェニル基、３．４−ジクロロフェニル
基、トリフェニルメチル基、ｔ−ブチル基などがあげら
れる。また、Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子なとのハロゲンであり、好ましくは塩素原子で
ある。In compounds (11 and compound (I) for this reaction, when 8 is an oxygen atom, R2 is a trimethylsilyl group, triethylsilyl group, dimethylisopropylsilyl group, ter
Examples include t-butyldimethylsilyl group, and when A is a sulfur atom, R2 is a phenyl group, p-methoxyphenyl group, p-chlorophenyl group, p-methylphenyl group, p-fluorophenyl group, 3.4 -dichlorophenyl group, triphenylmethyl group, t-butyl group, etc. Further, X is a halogen such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and preferably a chlorine atom.
この反応は有機溶媒中、あるいは水溶媒中、一般式（１
）に示した化合物に硫化水素もしくはメルカプトベンゾ
チアゾールと塩基を作用させることにより行なわれる。This reaction is carried out using the general formula (1) in an organic solvent or an aqueous solvent.
) is reacted with hydrogen sulfide or mercaptobenzothiazole and a base.
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、ジ
プロピルアミン、ジブチルアミン、ジエチルアミン、ア
ニリン、シクロヘキシルアミン等の一級、二級、三級ア
ミン、およびアンモニア、水酸化ナトリウムなどの無機
塩基か用いられる。As a base, trimethylamine, triethylamine,
Primary, secondary, and tertiary amines such as tributylamine, tripropylamine, pyridine, dipropylamine, dibutylamine, diethylamine, aniline, and cyclohexylamine, and inorganic bases such as ammonia and sodium hydroxide are used.
反応溶媒としては、たとえばトルエン、ヘキサン、エー
テルなどの有機溶媒、および水溶媒が使用できる。As the reaction solvent, for example, organic solvents such as toluene, hexane, and ether, and water solvents can be used.
反応は−１（１１）℃から溶媒沸点付近の任意の温度で
行なえるか、好ましくは−５（１℃から室温程度である
。原料であるハウスルホニルラクタムを反応試剤に添加
してもよく、またはハロスルホニルラクタムの溶媒中に
反応試剤を添加してもよい。硫化水素もしくはメルカプ
トベンゾチアゾールと塩基の量としてはハロスルホニル
ラクタムの当量に対してそれぞれ１当量以上あればよい
。この還元反応を行なったのちに水洗処理、濃縮、ろ過
等を行なうことにより目的とするＮ−無置換のβ−ラク
タム化合物を収率よく簡単にうろことができる。The reaction can be carried out at any temperature from -1 (11) °C to around the boiling point of the solvent, preferably from -5 (1 °C) to room temperature. House sulfonyllactam as a raw material may be added to the reaction reagent, Alternatively, a reaction reagent may be added to the solvent of the halosulfonyllactam.The amount of hydrogen sulfide or mercaptobenzothiazole and the base may be at least 1 equivalent per equivalent of the halosulfonyllactam.This reduction reaction is performed. By subsequently carrying out water washing treatment, concentration, filtration, etc., the desired N-unsubstituted β-lactam compound can be easily obtained in good yield.
［実施例コ
次に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが本
発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。[Examples] The present invention will now be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
参考例
！ｌ−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）
エチル）−１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オン生成の確認クロロスル
ホニルイソシアナート３５μｇをトルエンｄ８に溶解し
、アルゴンカス雰囲気下、７８℃に冷却しなから３−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）ブチ−１−ニル
トリメチルシリルエーテル１００ｍｇを添加した。１時
間後、この反応液の一部を抜き取り、−７０℃に液体窒
素で冷却しなから１）１−ＮＭ）ｉスペクトルを測定す
ると原料である３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）ブチ−１−ニルトリメチルシリルーテルの１位プ
ロトン（６，５ｐｐｍ付近、ｄ）と、２位プロトン（５
，２ｐｐｍ付近、ｍ）のシグナルか消失し、６．２ｐｐ
ｍ（ｄ。Reference example! l-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)
Confirmation of formation of ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one 35 μg of chlorosulfonyl isocyanate was dissolved in toluene d8, cooled to 78°C under an argon gas atmosphere, and then 3-(
100 mg of tert-butyldimethylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether was added. After 1 hour, a portion of this reaction solution was taken out and cooled to -70°C with liquid nitrogen.The 1)1-NM)i spectrum was measured, and the raw material 3-(tert-butyldimethylsilyloxy)butylene was detected. The 1-position proton (around 6.5 ppm, d) and the 2-position proton (5
, around 2ppm, the signal of m) disappeared, and 6.2ppm
m(d.
ラクタム４位） 、２．８ｒｙｐｍ （ｔｎ、ラクタム
３位）に新たなシグナルが生成していることより、３−
（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル
）−Ｉ−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキ
シ）アゼチジン−２〜オンの生成を確認した。lactam 4th position) and 2.8rypm (tn, lactam 3rd position), a new signal was generated at 3-
The production of (1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-I-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was confirmed.
実施例１
（３Ｒ，４Ｒ＞−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（）リメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソンアナート０．３５ｍ１をト／ｌ
／ エン５ ｍｌに加えた溶液を、アルゴンガス雰囲気
下、−７０℃に冷却しなから、３− （（Ｒ）−ｔｅｒ
Ｌ−ブチルジメチルシリロキシ）ブチ−１−ニルトリメ
チルシリルエーテル１ｇを反応液の内温を一７０℃以下
に保ちながら約１０分間で滴下後、１時間撹拌を行なっ
た。Example 1 Synthesis of (3R,4R>-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one Nat 0.35ml/l
The solution added to 5 ml of 3-((R)-ter
1 g of L-butyldimethylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether was added dropwise over about 10 minutes while maintaining the internal temperature of the reaction solution at -70° C. or below, followed by stirring for 1 hour.
これとは別の反応容器に、硫化水素０．３１ｇ、トリエ
チルアミン １．１ｍｌ ）ルエン１５ｃｃの混合物
を室温下で調製し、アルゴン雰囲気下−２０℃に冷却し
ておいた。先に調製した３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル
−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン
のトルエン溶液を、この還元反応剤中へ温度が上がらな
いように注意深く移送した。In a separate reaction vessel, a mixture of 0.31 g of hydrogen sulfide, 1.1 ml of triethylamine, and 15 cc of toluene was prepared at room temperature and cooled to -20° C. under an argon atmosphere. The previously prepared toluene solution of 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was poured into this reducing reactant at a temperature. I moved it carefully to avoid it rising.
移送終了後、−２０℃で３０分撹拌し、氷水５０ｃｃ中
に注いだ。１５分間撹拌し、トルエン２５ｃｃで洗い込
みながら分液ロートに移した。After the transfer was completed, the mixture was stirred at -20°C for 30 minutes and poured into 50 cc of ice water. The mixture was stirred for 15 minutes and transferred to a separating funnel while being washed with 25 cc of toluene.
分液後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン層をガ
スクロマトグラフィーにより定量分析すると目的物であ
る（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−プ
チルジメチルシリロキシ）エチル） −４−（トリメチ
ルシリロキシ）アセチジン−２−オンが０６７ｇ生成し
ていることが分かった。（反応収率６３％）。After separation, the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the toluene layer was quantitatively analyzed by gas chromatography to find the target product (3R,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)- It was found that 067 g of 4-(trimethylsilyloxy)acetidin-2-one was produced (reaction yield 63%).
このトルエン層をロータリーエバポレーターで濃縮した
のち、ヘキサン３ｃｃを加え、−３０℃で１晩放置する
ことにより析出した結晶をグラスフィルターで手早くろ
過、乾燥することにより純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−１−（
（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）
エチル）−４−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−
２−オン０．５ｇをえた。After concentrating this toluene layer using a rotary evaporator, 3 cc of hexane was added and left overnight at -30°C. The precipitated crystals were quickly filtered with a glass filter and dried to obtain pure (3R,4R)-1- (
(R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)
ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidine-
0.5 g of 2-one was obtained.
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤＣｇ３）δ（ｐｐｍ）
：０．０９（１３Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）、
０．９０（９Ｈ，Ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｄ）、２．９
６（ＬＨ，ｄｄ） 、５．３３（ＬＨ。'H-NMR (90MHz SCDCg3) δ (ppm)
: 0.09 (13H, s), 0.20 (6H, s),
0.90 (9H, S), 1.26 (3H, d), 2.9
6 (LH, dd), 5.33 (LH.
ｄ）、７．２３（ＬＨ）
１、ｐ、 ＋ ９５〜９６℃
［ａ ］ ２ｏ’ ： −９，５° （ｃ−１，０、
ＣＨ（Ｊ３）実施例２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−［ジメチル（１，
１，２−）リメチルプロピル）シリロキシ］エチル］−
４−（トリメチルシリロキシ）アセチジン−２−オンの
合成実施例１の３−（Ｒ１−ｔｅｒｔ−プチルジメチル
シリロキンブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテルお
よびトリエチルアミンの代わりに、３−（（Ｒ１−ジメ
チル（１，１，２−トリメチルプロピル）シリロキシ）
ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１ｇおよびジ
ノルマルプロピルアミン ０．８ｇをそれぞれ用い、実
施例１と同様の操作をすることにより、目的物０．８７
ｇを含むトルエン溶液をえた（収率６０％）。えられた
トルエン溶液を、実施例１と同様に濃縮後、ｎ−ヘキサ
ンより再結晶することによって、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）
−３−［（Ｒｌｌ−［ジメチル（１，１，２）−トリメ
チルプロピル）シリロキシ］エチル］−４−（１−リメ
チルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０．３ｇをえた
。d), 7.23 (LH) 1, p, + 95-96°C [a] 2o': -9,5° (c-1,0,
CH(J3) Example 2 (3R,4R)-3-[(R)-1-[dimethyl(1,
1,2-)limethylpropyl)silyloxy]ethyl]-
Synthesis of 4-(trimethylsilyloxy)acetidin-2-one Instead of 3-(R1-tert-butyldimethylsilylokine but-1-yltrimethylsilyl ether and triethylamine in Example 1, 3-((R1-dimethyl (1,1,2-trimethylpropyl)silyloxy)
By carrying out the same operation as in Example 1 using 1 g of but-1-nyltrimethylsilyl ether and 0.8 g of di-n-propylamine, the desired product was obtained with a yield of 0.87 g.
A toluene solution containing g was obtained (yield 60%). The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 1, and then recrystallized from n-hexane to obtain pure (3R,4R)
0.3 g of -3-[(Rll-[dimethyl(1,1,2)-trimethylpropyl)silyloxy]ethyl]-4-(1-limethylsilyloxy)azetidin-2-one was obtained.
”Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤＣＩｘ）δ（ｐｐｍ）
：０．０８（ＢＨ，ｓ）、０．２０（ＯＨ，ｓ）、０
．８３（ＯＨ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｄ）、１．５０
（ＩＨ，ｍ）、３．ｏ（ｔＨ，ａｄ）、４．１（ＬＨ，
＋ａ） 、５．３５（ＩＨ，ｄ）、６ 、５ （ＩＨ、
ｂｒｏａｄ）
実施例３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ジメチルイソプ
ロピルシリロキシ）エチル）−４−（１−リメチルシリ
ロキン）アセチシン−２−オンの合成
実施例１の３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ
ロキシブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテルの代わ
りに、３−（（Ｒ）−ジメチルイソプロピルシリロキシ
）ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル０．９５ｇ
を用い、実施例１と同様の操作をすることにより、（３
！？、４１？） −３−（ｆＲ）−Ｌ−（ジメチルイソ
プロピルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシリ
ロキシ）アゼチジン−２−オン（０，５ｇ）を含むトル
エン溶液をえた（反応収率４５％）。"H-NMR (90MHz SCDCIx) δ (ppm)
: 0.08 (BH, s), 0.20 (OH, s), 0
．． 83 (OH, s), 1.20 (3H, d), 1.50
(IH, m), 3. o(tH, ad), 4.1(LH,
+a), 5.35 (IH, d), 6, 5 (IH,
Broad) Example 3 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(dimethylisopropylsilyloxy)ethyl)-4-(1-limethylsilyloquine)aceticin-2-one Example 1 0.95 g of 3-((R)-dimethylisopropylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether instead of 3-(R)-tert-butyldimethylsilyloxybut-1-nyltrimethylsilyl ether.
By performing the same operation as in Example 1, (3
! ? , 41? ) A toluene solution containing -3-(fR)-L-(dimethylisopropylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one (0.5 g) was obtained (reaction yield 45%).
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤ（Ｊ ３）δ（ｐｐ
ｍ）：０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．２１（９１（、ｓ）
、１ 、２９ （３Ｈ，ｄ）、１．７５（ＩＨ，ｍ）、
１．９８（６Ｈ，ｄ）、３．０５（ＬＨ。'H-NMR (90MHz, CD(J3)δ(pp
m): 0.08 (6H, s), 0.21 (91 (, s)
, 1 , 29 (3H, d), 1.75 (IH, m),
1.98 (6H, d), 3.05 (LH.
ｄｄ） 、４．２（１（ＬＨ，ｍ）、５．３５（ＩＩ（
、ｄ）、６．９（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）
実施例４
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルシメチルンリロキシノエチル）−４−（トリメチルシ
リロキン）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１のトリエチルアミンの代わりに、ンノルマルプ
ロピルアミン０．８ｇを用い、実施例１と同様の操作を
することにより、目的物０．６７ｇを含むトルエン溶液
をえた（収率６３％）。えられたトルエン溶液を、実施
例１と同様に濃縮後、ｎ−ヘキサンより再結晶すること
によって、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｆＲ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４
−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０．
５ｇをえた。dd), 4.2(1(LH,m), 5.35(II(
, d), 6.9 (LH, broad) Example 4 (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butylsimethylrinryloxinoethyl)-4-(trimethylsilyloquine)azetidine Synthesis of -2-one A toluene solution containing 0.67 g of the target compound was obtained by carrying out the same procedure as in Example 1, using 0.8 g of normal propylamine in place of triethylamine in Example 1. The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 1, and then recrystallized from n-hexane to obtain pure (3R,4R)-3-(fR)-1-.
(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4
-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one 0.
I got 5g.
実施例５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（１−リメチル
シリロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１のトリエチルアミンの代わりに、シクロヘキシ
ルアミン０，７ｇを用い、実施例１と同様の操作をする
ことにより、目的物０．６０ｇを含むトルエン溶液をえ
た（収率５６％）。えられたトルエン溶液を、実施例１
と同様に濃縮後、ｎ−へキサンより再結晶することによ
って、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｆＲ）−１−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−Ｄ
リメチルシリロキシ）アセチジン−２−オン０．４５ｇ
をえた。Example 5 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(1-limethylsilyloxy)azetidin-2-one of Example 1 A toluene solution containing 0.60 g of the target product was obtained by using 0.7 g of cyclohexylamine instead of triethylamine and performing the same operation as in Example 1 (yield: 56%). The obtained toluene solution was prepared in Example 1.
After concentration in the same manner as above, pure (3R,4R)-3-(fR)-1-(t
ert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-D
(limethylsilyloxy)acetidin-2-one 0.45g
I got it.
実施例６
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（）リメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１のトリエチルアミンの代わりに、トリブチルア
ミン１．５０ｇを用い、実施例１と同様の操作をするこ
とにより、目的物０．８７ｇを含むトルエン溶液をえた
（収率６３％）。えられたトルエン溶液を、実施例１と
同様に濃縮後、ｎ−へキサンより再結晶することによっ
て、純粋な（３Ｒ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（）
リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０，５ｇを
えた。Example 6 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one Triethylamine of Example 1 By performing the same operation as in Example 1 using 1.50 g of tributylamine instead, a toluene solution containing 0.87 g of the target product was obtained (yield: 63%). The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 1, and then recrystallized from n-hexane to obtain pure (3R,4R)-3-((R1-1-(te
rt-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()
0.5 g of azetidin-2-one (limethylsilyloxy) was obtained.
実施例７
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（フェニルチオ
）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソシアナート０．３５ｍ１をトルエ
ン５ ｍｌに加えた溶液を、アルゴンガス雰囲気下、１
５℃に冷却しながら、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテン
１ｇを反応液の内温を１５℃以下に保ちながら約１０分
間で滴下後、１時間撹拌を行なった。Example 7 Synthesis of (3S,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(phenylthio)azetidin-2-one 0.35 ml of lolosulfonyl isocyanate was dissolved in toluene. The solution added to 5 ml was added to 1 mL under an argon gas atmosphere.
While cooling to 5°C, 1 g of (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-phenylthio-1-butene was added dropwise over about 10 minutes while keeping the internal temperature of the reaction solution below 15°C, and then for 1 hour. Stirring was performed.
これとは別の反応容器に、硫化水素０．５２ｇ、トリエ
チルアミン １．２ｍｌ、 ）ルエン２５ｃｃの混合
物を室温下で調製し、アルゴン雰囲気下−２０℃に冷却
していた。先に調製した３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル
−４−（フェニルチオ）アゼチジン−２−オンのトルエ
ン溶液を、この還元反応剤中へ温度が上がらないように
注意深く移送した。In a separate reaction vessel, a mixture of 0.52 g of hydrogen sulfide, 1.2 ml of triethylamine, and 25 cc of toluene was prepared at room temperature and cooled to -20°C under an argon atmosphere. The previously prepared toluene solution of 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(phenylthio)azetidin-2-one was poured into this reducing reactant without the temperature rising. I moved it carefully.
移送終了後、−２０℃で３０分間撹拌し、氷水５０ＣＣ
中に注いだ。１５分間撹拌し、トルエン２５ｃｃで洗い
込みながら分液ロートに移した。After the transfer, stir at -20℃ for 30 minutes and add 50cc of ice water.
I poured it inside. The mixture was stirred for 15 minutes and transferred to a separating funnel while being washed with 25 cc of toluene.
分液後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン層を液
体クロマトクラフィーにより定量分析すると目的物であ
る（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（フェニルチ
オ）アゼチジン−２−オンが０．４６ｇ生成しているこ
とか分かった（反応収率４０％）。After separation, the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate and quantitatively analyzed by liquid chromatography, which revealed the target product (3S,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl). It was found that 0.46 g of -4-(phenylthio)azetidin-2-one was produced (reaction yield 40%).
このトルエン層をロータリーエバポレーターで濃縮した
後、ヘキサン３ｃｃを加え、−３０℃で１晩放置するこ
とにより析出した結晶をグラスフィルターで手早くろ過
、乾燥することにより純粋な（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｆ
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エ
チル）−４−（フェニルチオ）アゼチジン−２−オン０
．３８ｇをえた。After concentrating this toluene layer using a rotary evaporator, 3 cc of hexane was added and left overnight at -30°C. The precipitated crystals were quickly filtered with a glass filter and dried to obtain pure (3S,4R)-3- (f
R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(phenylthio)azetidin-2-one 0
．． I got 38g.
ｌＨ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤ（Ｊ ３）δ（ｐｐ
ｍ）：０．０５（６Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、
１．１８（３Ｈ，ｄ）、３．０１ （ＩＨ，ｄｄ）、４
．２１ （ＩＨ，ｄ）、５．０２（ＩＨ）、６．７５（
ＬＨ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）１１．１）、：１２Ｂ〜
１２７℃
［ｆｆ１％。：＋７７．５° （ｃ−０，ＬＬ 、ＣＨ
Ｃｌ３）実施例８
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル） −４−（４−クロロ
フェニルチオ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例７の（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンの代わりに
、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−（４−クロロフェニルチオ）−１−ブテン１．
１２ｇを用い、実施例７と同様の操作をすることにより
、（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル） −４−（４−クロ
ロフェニルチオ）アゼチジン−２−オン（０，５ｓｒ
）を含むトルエン溶液をえた（反応収率４０％）。lH-NMR (90MHz, CD(J3)δ(pp
m): 0.05 (6H, s), 0.87 (9H, s),
1.18 (3H, d), 3.01 (IH, dd), 4
．． 21 (IH, d), 5.02 (IH), 6.75 (
LH), 7.35 (5H, m) 11.1), :12B~
127℃ [ff1%. :+77.5° (c-0, LL, CH
Cl3) Example 8 Synthesis of (3S,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-chlorophenylthio)azetidin-2-one Example 7 (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-(4-chlorophenylthio)-1-butene 1 instead of (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-phenylthio-1-butene ．．
By performing the same operation as in Example 7 using 12 g, (3S,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-chlorophenylthio)azetidine -2-one (0,5sr
) was obtained (reaction yield 40%).
えられたトルエン溶液を、実施例７と同様に濃縮後、ｎ
−へキサンより再結晶することによって、純粋な（３Ｓ
、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）エチル） −４−（４−クロロフェニ
ルチオ）アゼチジン−２−オン０．４ｇをえた。The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 7, and then
- pure (3S) by recrystallization from hexane
, 4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-chlorophenylthio)azetidin-2-one 0.4 g was obtained.
実施例９
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（［Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（４−メトキシ
フェニルチオ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例７の（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンの代わりに
、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ１−（４−メトキシフェニルチオ）−１−ブテン１．
ｌＯｇを用い、実施例７と同様の操作をすることにより
、（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（４−メトキ
シフェニルチオ）アゼチジン−２−オン（０，５ｇ）を
含むトルエン溶液をえた（反応収率４０％）。Example 9 Synthesis of (3S,4R)-3-([R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-methoxyphenylthio)azetidin-2-one of Example 7 ( (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-(4-methoxyphenylthio)-1-butene instead of (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-phenylthio-1-butene.
By performing the same operation as in Example 7 using 1Og, (3S,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-methoxyphenylthio) A toluene solution containing azetidin-2-one (0.5 g) was obtained (reaction yield 40%).
えられたトルエン溶液を、実施例７と同様に濃縮後、ｎ
−へキサンより再結晶することによって、純粋な（３Ｓ
、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）エチル）−４−（４−メトキシフェニ
ルチオ）アゼチジン−２−オン０．４ｇをえた。The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 7, and then
- pure (3S) by recrystallization from hexane
, 4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-methoxyphenylthio)azetidin-2-one was obtained.
実施例１０
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソシアナート１．１４ｇとトルエン
ｌｏｍｌよりなる溶液を窒素ガス雰囲気下７０℃に冷却
した。この溶液に３− （（Ｒ１−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）ブチ−１−ニルトリメチルシリルエ
ーテル２．１８ｇを反応液の内温を７０℃以下に保ちな
がら約５分間で滴下し、１時間撹拌を行なった。Example 10 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one Lorosulfonyl isocyanate 1. A solution consisting of 14 g and 1 ml of toluene was cooled to 70° C. under a nitrogen gas atmosphere. To this solution, 2.18 g of 3-((R1-tert-butyldimethylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether was added dropwise over about 5 minutes while keeping the internal temperature of the reaction solution below 70°C, and stirred for 1 hour. I did it.
これとは別の反応容器に硫化水素２．２７ｇ、 ２９％
アンモニア水４．２８ｇの溶液を調製し、５℃に冷却し
た。この溶液に先に調製した３−（１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−１−クロロスルホ
ニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−
オンのトルエン溶液を温度が上がらないように注意深く
加えた。In a separate reaction vessel, 2.27 g of hydrogen sulfide, 29%
A solution of 4.28 g of aqueous ammonia was prepared and cooled to 5°C. Add the previously prepared 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidine-2- to this solution.
A toluene solution of 100% was added carefully to prevent the temperature from rising.
添加終了後、１０℃で１０分間撹拌し、トルエン１０ｍ
１で洗い込みながら分液ロートに移した。After the addition, stir at 10°C for 10 minutes and add 10ml of toluene.
The mixture was transferred to a separatory funnel while washing with Step 1.
分液後、トルエン層をガスクロマトグラフィーにより定
量分析すると目的物である（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ
）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチ
ル）−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−
オンが９．Ｊ１５ｇ生成していることがわかった（反応
収率４６％）。After separation, quantitative analysis of the toluene layer by gas chromatography revealed the target product (3R,4R)-3-((R
)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidine-2-
On is 9. It was found that 15g of J was produced (reaction yield: 46%).
このトルエン層をロータリーエフ１ボレーターで濃縮し
たのち、ヘキサン４４ｍ１を加え、−３０℃で１晩放置
して析出した結晶をグラスフィルターでろ過、真空乾燥
することにより純粋な（３Ｒ１４Ｒ）−３−（［Ｒ）−
１−（ｔｅｒｔ−プチルジメチ）Ｌｔ シ’Ｊ 口キシ
）エチル）−４−（）リメチルシリロキシ）アセチジン
−２−オン８．８６ｇをえた。After concentrating this toluene layer with a rotary F1 volator, 44 ml of hexane was added and left overnight at -30°C. The precipitated crystals were filtered through a glass filter and vacuum dried to obtain pure (3R14R)-3-( [R)-
8.86 g of 1-(tert-butyldimethy)Lt-ethyl)-4-()limethylsilyloxy)acetidin-2-one was obtained.
実施例１１
（３Ｒ，４Ｒ＞−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリエチルア
ミン・キシ）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソシアナート１．１２ｇとトルエン
１０ｍ１よりなる溶液を窒素ガス雰囲気下−７０℃に冷
却した。この溶液に３− （（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ）ブチ−１−ニルトリメチルシリル
エーテル１．８２ｇを反応液の内温を一７０℃以下に保
ちながら約５分間で滴下し、１時間撹拌を行なった。Example 11 Synthesis of (3R,4R>-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(triethylamine xy)azetidin-2-one Lorosulfonyl isocyanate 1. A solution consisting of 12 g and 10 ml of toluene was cooled to -70°C under a nitrogen gas atmosphere.To this solution was added 1.82 g of 3-((R)-tert-butyldimethylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether. The mixture was added dropwise over about 5 minutes while keeping the internal temperature at -70°C or below, and stirred for 1 hour.
これとは別の反応容器に硫化水素２．１２ｇ、トリエチ
ルアミン７．３７ｇ 、水２０ｍ１の溶液を調製し５℃
に冷却した。この溶液に先に調製した３−（ｌ−（Ｌｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）ｌ−クロロ
スルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン
−２−オンのトルエン溶液を温度が上がらないように注
意深く加えた。In a separate reaction vessel, prepare a solution of 2.12 g of hydrogen sulfide, 7.37 g of triethylamine, and 20 ml of water at 5°C.
It was cooled to The previously prepared 3-(l-(Le)
A toluene solution of rt-butyldimethylsilyloxy)ethyl)l-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was carefully added so as not to increase the temperature.
添加終了後、１０℃で１０分間撹拌し、トルエン１０ｍ
１で洗い込みながら分液ロートに移した。After the addition, stir at 10°C for 10 minutes and add 10ml of toluene.
The mixture was transferred to a separatory funnel while washing with Step 1.
分液後、トルエン層をガスクロマトグラフィーにより定
量分析すると目的物である（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ
１−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチ
ル）−４−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−
オンが０．６３ｇ生成していることがわかった（反応収
率３０，１％）。After separation, quantitative analysis of the toluene layer by gas chromatography revealed the target product (3R,4R)-3-((R
1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidine-2-
It was found that 0.63 g of on was produced (reaction yield 30.1%).
このトルエン層をロータリーエバポレーターで濃縮した
のち、ヘキサン４４ｍ１を加え、−３０℃で１晩放置し
て析出した結晶をグラスフィルタでろ過、真空乾燥する
ことにより純粋な（３Ｒ１４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４
−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０．
５６ｇをえた。After concentrating this toluene layer using a rotary evaporator, 44 ml of hexane was added and left overnight at -30°C. The precipitated crystals were filtered through a glass filter and vacuum dried to obtain pure (3R14R)-3-((R )-1-
(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4
-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one 0.
I gained 56g.
実施例１２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（）リメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソシアナー） ５．６２ｇとトルエ
ン５０ｍ１よりなる溶液を窒素ガス雰囲気下−７０℃に
冷却した。この溶液に３− （［Ｒ１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）ブチ−１−ニルトリメチルシリ
ルエーテル９．２０ｇを反応液の内温を一７０℃以下に
保ちながら約１０分間で滴下し、１時間撹拌を行なった
。Example 12 Synthesis of (3R,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one lolosulfonyl isocyaner) A solution consisting of 5.62 g and 50 ml of toluene was cooled to -70°C under a nitrogen gas atmosphere. To this solution, 9.20 g of 3-([R1-tert-butyldimethylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether was added dropwise over about 10 minutes while keeping the internal temperature of the reaction solution below -70°C, and the mixture was stirred for 1 hour. I did this.
これとは別の反応容器に硫化水素２．９８ｇ、ジエチル
アミン７．９９ｇ 、水５ ｍｌの溶液を調製し５℃に
冷却した。この溶液に先に調製した３−（１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル） −１−クロ
ロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）アゼチジ
ン−２−オンのトルエン溶液を温度が上がらないように
注意深く加えた。In a separate reaction vessel, a solution of 2.98 g of hydrogen sulfide, 7.99 g of diethylamine, and 5 ml of water was prepared and cooled to 5°C. Add the previously prepared 3-(1-(ter)
A toluene solution of t-butyldimethylsilyloxy)ethyl-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was carefully added so as not to raise the temperature.
添加終了後、１０℃で１０分間撹拌し、トルエン１０ｍ
１で洗い込みながら分液ロートに移した。After the addition, stir at 10°C for 10 minutes and add 10ml of toluene.
The mixture was transferred to a separatory funnel while washing with Step 1.
分液後、トルエン層をガスクロマトグラフィーにより定
量分析すると目的物である（３Ｒ，４Ｒ）−３（［Ｒ］
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル
）−４−（トリメチルシリロキシ）アセチシン−２−オ
ンが６．５３ｇ生成していることかわかった（反応収率
６１．４％）。After separation, quantitative analysis of the toluene layer by gas chromatography revealed the target product (3R,4R)-3([R]
It was found that 6.53 g of -1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)aceticin-2-one was produced (reaction yield 61.4%).
実施例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（）リメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソシアナート０．３５ｍ１を、トル
エン５ｍｌに加えた溶液をアルゴンガス雰囲気下、−７
０℃に冷却しなから３− （（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ）ブチー■−ニルトリメチルシリル
エーテル１ｇを反応液の内温を一７０℃以下に保ちなが
ら約１０分間で滴下後、１時間撹拌を行なった。Example 13 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one Lolosulfonyl isocyanate A solution of 0.35 ml added to 5 ml of toluene was heated to -7 in an argon gas atmosphere.
After cooling to 0°C, 1 g of 3-((R)-tert-butyldimethylsilyloxy)buty-nyltrimethylsilyl ether was added dropwise over about 10 minutes while keeping the internal temperature of the reaction solution below -70°C, and then Stirring was performed for hours.
これとは別の反応容器に、２−メルカプトベンゾチアゾ
ール１．３４ｇ、 トリエチルアミン １ 、１ ｍ
ｌおよびトルエン２．５ｃｃの混合物を室温下で調製し
、アルゴン雰囲気下−２０℃に冷却しておいた。In a separate reaction vessel, 1.34 g of 2-mercaptobenzothiazole, 1 m of triethylamine
A mixture of 1 and 2.5 cc of toluene was prepared at room temperature and kept cooled to -20°C under an argon atmosphere.
先に調製した３−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ）エチル）−１−クロロスルホニル−４−（ト
リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンのトルエン
溶液をこの還元反応剤中へ温度が上らないように注意深
く移送した。The previously prepared toluene solution of 3-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was poured into this reducing reactant as the temperature rose. I moved it carefully to avoid it.
移送終了後、−２０℃で３０分間撹拌し、氷水５０ｃｃ
中に注いた。析出した沈澱物をろ過により除去し、トル
エン５０ｃｃで洗い込みながら分液ロートに移した。After the transfer, stir at -20℃ for 30 minutes and add 50cc of ice water.
I poured it inside. The deposited precipitate was removed by filtration and transferred to a separating funnel while washing with 50 cc of toluene.
分液後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン層をガ
スクロマトグラフィーにより定量分析すると目的物であ
る（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−プ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチル
シリロキシ）アセチジン−２−オンが０．６７ｇ生成し
ていることがわかった（反応収率６０％）。After separation, drying with anhydrous sodium sulfate, quantitative analysis of the toluene layer by gas chromatography revealed the target product (3R,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)- It was found that 0.67 g of 4-(trimethylsilyloxy)acetidin-2-one was produced (reaction yield 60%).
このトルエン層をロータリーエバポレータで濃縮したの
ち、ヘキサン３ｃｃを加え、−３０℃で１晩放置するこ
とにより析出した結晶をグラスフィルターで手早くろ過
、乾燥することにより純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（［
Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エ
チル）−４−（１−リメチルシリロキシ）アゼチジン−
２−オン０．３ｇをえた。After concentrating this toluene layer using a rotary evaporator, 3 cc of hexane was added and the crystals precipitated by standing overnight at -30°C were quickly filtered with a glass filter and dried to obtain pure (3R,4R)-3- ([
R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(1-limethylsilyloxy)azetidine-
0.3 g of 2-one was obtained.
ＩＨ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤ（Ｊ り ６ （ｐ
ｐｍ） ：０．０９（６Ｈ，ｓ）、０．２０（ＯＨ，ｓ
）、０．９０（９Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｄ）、２
．９６（ｌＨ，ｄｄ） 、５．３３（ＩＨ。IH-NMR (90 MHz, CD (J ri 6 (p
pm): 0.09 (6H, s), 0.20 (OH, s
), 0.90 (9H, s), 1.26 (3H, d), 2
．． 96 (IH, dd), 5.33 (IH.
ｄ）、７．２３（ＩＨ）
ａ＋、ｐ、 ： ９５〜９６℃
［α コ ２Ｄ５ ： −９，５° （ｅ−１，０
、ＣＩ（Ｊ３）実施例１４
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−［ジメチル（１，
１，２−トリメチルプロピル）シリロキシ］エチル］−
４−Ｄリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オンの合
成実施例１３の３−（Ｒ１−ｔｅｒｔ−プチルジメチル
シリロキシブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテルお
よびトリエチルアミンの代わりに、！３−（（Ｒ１−ジ
メチル（１，１，２−トリメチルプロピル）シリロキシ
）ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１ｇおよび
ジノルマルプロピルアミン０．８ｇをそれぞれ用い、実
施例１３と同様の操作をすることにより、目的物０．６
７ｇを含むトルエン溶液をえた（収率６０％）。えられ
たトルエン溶液を、実施例１３と同様に濃縮後、ｎ−へ
キサンより再結晶することによって、純粋な（３Ｒ，４
Ｒ）−３−［（Ｒ）−１［ジメチル（１，１，２）−１
−リメチルブロピル）シリロキシ］エチル］−４−（１
−リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０．３ｇ
をえた。d), 7.23 (IH) a+, p, : 95 to 96°C [α ko 2D5 : -9,5° (e-1,0
, CI(J3) Example 14 (3R,4R)-3-[(R)-1-[dimethyl(1,
1,2-trimethylpropyl)silyloxy]ethyl]-
Synthesis of 4-D-limethylsilyloxy)azetidin-2-one Instead of 3-(R1-tert-butyldimethylsilyloxybut-1-nyltrimethylsilyl ether and triethylamine in Example 13, !3-((R1 -Dimethyl(1,1,2-trimethylpropyl)silyloxy)but-1-yltrimethylsilyl ether (1 g) and di-n-propylamine (0.8 g) were used in the same manner as in Example 13 to obtain the desired product. 6
A toluene solution containing 7 g was obtained (yield 60%). The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 13, and then recrystallized from n-hexane to obtain pure (3R,4
R)-3-[(R)-1[dimethyl(1,1,2)-1
-limethylpropyl)silyloxy]ethyl]-4-(1
-limethylsilyloxy)azetidin-2-one 0.3g
I got it.
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５）δ（ｐｐｓ
＋） ：０．０８（６Ｈ，ｓ）、０．２０（６Ｈ，ｓ）
、０．８３（６Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｄ）、１．
５０（ＬＨ，ｍ）、３．０（ＬＨ，ｄｄ）、４．１（Ｌ
Ｈ，ｍ） 、５．３５（ＬＨ，ｄ）、６．５（ＩＨ。'H-NMR (90MHz, CDCl5) δ (pps
+): 0.08 (6H, s), 0.20 (6H, s)
, 0.83 (6H, s), 1.20 (3H, d), 1.
50 (LH, m), 3.0 (LH, dd), 4.1 (L
H, m), 5.35 (LH, d), 6.5 (IH.
ｂｒｏａｄ）
実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ジメチルイソプ
ロピルシリロキシ）エチル）−４−（）リメチルシリロ
キシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１３の３−（Ｒ１−ｔｅｒｔ−プチルジメチルシ
リロキシブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテルの代
わりに、３−（［Ｒ）−ジメチルイソプロピルシリロキ
シ）ブチ−１−ニルトリメチルシリルエーテル０．９５
ｇを用い、実施例１３と同様の操作をすることにより、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ジメチルイソプ
ロピルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシリロ
キシ）アゼチジン−２−オン（０，５ｇ）を含むトルエ
ン溶液をえた（反応収率４５％）。Broad) Example 15 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(dimethylisopropylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one Example 13-3 -(R1-tert-butyldimethylsilyloxybut-1-nyltrimethylsilyl ether instead of 3-([R)-dimethylisopropylsilyloxy)but-1-nyltrimethylsilyl ether 0.95
By using g and performing the same operation as in Example 13,
A toluene solution containing (3R,4R)-3-((R1-1-(dimethylisopropylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one (0.5 g) was obtained (reaction yield 45%).
’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）
：０．０８（ＢＨ，ｓ）、０．２１（９Ｈ，ｓ）、１
．２９（３Ｈ，ｄ）、１゜７５（ＩＨ，Ｉ）、１．９８
（ＯＨ，ｄ） 、３．０５（ＩＨ。'H-NMR (90MHz SCDC13) δ (ppm)
: 0.08 (BH, s), 0.21 (9H, s), 1
．． 29 (3H, d), 1°75 (IH, I), 1.98
(OH, d), 3.05 (IH.
ｄｄ） 、４．２０（ＬＨ，ｓ）、５．３５ （ｌＨ，
ｄ）、６．９（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）
実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（）リメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１３のトリエチルアミンの代わりに、ジノルマル
プロピルアミン０．８ｇを用い、実施例１３と同様の操
作をすることにより、目的物０，６７ｇを含むトルエン
溶液をえた（収率６８％）。えられたトルエン溶液を、
実施例１８と同様に濃縮後、ｎ−へキサンより再結晶す
ることによって、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（［Ｒ）
−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル
）−４−０リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン
０．５ｇをえた。dd), 4.20 (LH, s), 5.35 (lH,
d), 6.9 (IH, broad) Example 16 (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidine Synthesis of -2-one A toluene solution containing 0.67 g of the target compound was obtained by using 0.8 g of di-n-propylamine instead of triethylamine in Example 13 and carrying out the same procedure as in Example 13. rate 68%). The obtained toluene solution was
After concentration in the same manner as in Example 18, pure (3R,4R)-3-([R)
0.5 g of -1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-0lymethylsilyloxy)azetidin-2-one was obtained.
実施例１７
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｆＲ）−１−（ｔｅｒｔ−プチ
ルジメチルシＩＪロキシ）エチル）−４−（）リメチル
シリロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例Ｉ３のトリエチルアミンの代わりに、シクロヘキ
シルアミン０．７ｇを用い、実施例１３と同様の操作を
することにより、目的物ｏ、ｅｏｇを含むトルエン溶液
をえた（収率５６％）。えられたトルエン溶液を、実施
例１３と同様に濃縮後、ｎ−ヘキサンより再結晶するこ
とによって、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−
４−（）リメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０
．４５ｇをえた。Example 17 Synthesis of (3R,4R)-3-(fR)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one Triethylamine of Example I3 Instead, 0.7 g of cyclohexylamine was used and the same operation as in Example 13 was performed to obtain a toluene solution containing the target products o and eog (yield: 56%). The obtained toluene solution was concentrated in the same manner as in Example 13, and then recrystallized from n-hexane to obtain pure (3R,4R)-3-((R1-1
-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-
4-()limethylsilyloxy)azetidin-2-one 0
．． I got 45g.
実施例１８
（：（Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチル
シリロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１３のトリエチルアミンの代わりに、トリブチル
アミン１．５０ｇを用い、実施例１３古同様の操作をす
ることにより、目的物０．６７ｇを含むトルエン溶液を
えた（収率６３％）。えられたトルエン溶液を、実施例
１３と同様に濃縮後、ｎ−へキサンより再結晶すること
によって、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４
−（トリメチルシリロキシ）アゼチジン−２−オン０．
５ｇをえた。Example 18 Synthesis of (:(R,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one of triethylamine of Example 13) Instead, by using 1.50 g of tributylamine and performing the same operation as in Example 13, a toluene solution containing 0.67 g of the target product was obtained (yield 63%). After concentration in the same manner as in 13, pure (3R,4R)-3-((R)-1-
(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4
-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one 0.
I got 5g.
実施例ｌ９
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（フェニルチオ
）アゼチジン−２−オンの合成
りロロスルホニルイソシアナート０．３５ｍ１を、トル
エン５ ｍｌに加えた溶液をアルゴンガス雰囲気下、１
５℃に冷却しながら（３Ｒ）−３−１ｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテン１
ｇを反応液の内温を１５℃以下に保ちながら約１０分間
で滴下後、１時間撹拌を行なった。Example 19 Synthesis of (3S,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(phenylthio)azetidin-2-one 0.35 ml of lolosulfonyl isocyanate was , a solution added to 5 ml of toluene was added to 1 ml of toluene under an argon gas atmosphere.
(3R)-3-1ert-butyldimethylsilyloxy-1-phenylthio-1-butene 1 while cooling to 5°C.
g was added dropwise over about 10 minutes while maintaining the internal temperature of the reaction solution at 15° C. or lower, and the mixture was stirred for 1 hour.
これとは別の反応容器に、２−メルカプトベンゾチアゾ
ール１．４６ｇ、 ）リエチルアミン １．’２ｍｌ
トルエン２５ｃｃの混合物を室温下で調製し、アルゴン
雰囲気下−２０℃に冷却しておいた。先に調製した３−
＜１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル
）−１−クロロスルホニル−４−（フェニルチオ）アゼ
チジン−２−オンのトルエン溶液を、この還元反応剤中
へ温度が上がらないように注意深く移送した。In a separate reaction vessel, 1.46 g of 2-mercaptobenzothiazole, ) ethylamine 1. '2ml
A mixture of 25 cc of toluene was prepared at room temperature and kept cooled to -20°C under an argon atmosphere. The previously prepared 3-
A toluene solution of <1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-1-chlorosulfonyl-4-(phenylthio)azetidin-2-one was carefully transferred into the reducing reactant to avoid an increase in temperature.
移送終了後、−２０℃で３０分間撹拌し、氷水ｓ。After the transfer was completed, the mixture was stirred at -20°C for 30 minutes and then washed with ice water.
ＣＣ中に注いだ。析出した沈澱物をろ過により除去し、
トルエン５０ｃｃで洗い込みながら分液ロートに移した
。Pour into CC. The deposited precipitate was removed by filtration,
The mixture was transferred to a separating funnel while washing with 50 cc of toluene.
分液後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン層を液
体クロマトグラフィーにより定量分析すると目的物であ
る（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル） −４−（フェニル
チオ）アゼチジン−２−オンが０．４６ｇ生成している
ことがわかった（反応収率４ｏ％）。After separation, the toluene layer was dried over anhydrous sodium sulfate and quantitatively analyzed by liquid chromatography, which revealed the target product (3S,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl). It was found that 0.46 g of -4-(phenylthio)azetidin-2-one was produced (reaction yield: 40%).
このトルエン層をロータリーエバポレーターて濃縮した
のち、ヘキサン３ｃｃを加え、−３０℃で１晩放置する
ことにより析出した結晶をグラスフィルターで手早くろ
過、乾燥することにより純粋な（３Ｓ、４Ｒ）−３−（
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）
エチル）−４−（フェニルチオ）アゼチジン−２−オン
０．３１１ｇをえた。After concentrating this toluene layer using a rotary evaporator, 3 cc of hexane was added and left overnight at -30°C. The precipitated crystals were quickly filtered with a glass filter and dried to obtain pure (3S,4R)-3- (
(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)
0.311 g of ethyl)-4-(phenylthio)azetidin-2-one was obtained.
ｌ）ｌ−ＮＭＲ（９０Ｍ肚、ＣＤＣｌ５）δ（ｐｐｍ）
：０．０５（ＯＨ，Ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１
．１８（３１１，ｄ）、３．０１（ＬＨ，ｄｄ） 、４
．２１（ＬＨ，ｄ）、５．０２（ＩＨ）、６．７５（Ｉ
Ｈ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）ｓ、ｐ、： １２Ｓ
〜 １２７℃［α コ ２Ｄ。 ： ＋７７．５
＠ （ｃ＝０．１１ 、 ＣＨＣ＃ ３）実
施例２０
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（４−クロロフ
ェニルチオ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例Ｉ９の（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンの代わり
に、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−（４−クロロフェニルチオ）−１−ブテン１
．１２゜を用い、実施例１９と同様の操作をすることに
より、（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（４−ク
ロロフェニルチオ）アゼチジン−２−オン（０，５ｇ）
を含むトルエン溶液をえた。（反応収率４０％）。l) l-NMR (90M, CDCl5) δ (ppm)
:0.05(OH,S), 0.87(9H,s), 1
．． 18 (311, d), 3.01 (LH, dd), 4
．． 21 (LH, d), 5.02 (IH), 6.75 (I
H), 7.35 (5H, m)s, p,: 12S
~127℃ [α ko 2D. : +77.5
@ (c=0.11, CHC# 3) Example 20 (3S,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-chlorophenylthio)azetidine Synthesis of -2-one Instead of (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-phenylthio-1-butene in Example I9, (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-( 4-chlorophenylthio)-1-butene 1
．． By using 12° and performing the same operation as in Example 19, (3S,4R)-3-((R1-1-(tert
-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-chlorophenylthio)azetidin-2-one (0.5g)
A toluene solution containing (Reaction yield 40%).
えられたトルエン溶液を、実施例１９と同様に濃縮後、
ｎ−へキサンより再結晶することによって、純粋な（３
Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリロキシ）エチル）−４−（４−クロロフェニ
ルチオ）アゼチジン−２−オン０．４ｇをえた。After concentrating the obtained toluene solution in the same manner as in Example 19,
Pure (3
0.4 g of S,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-chlorophenylthio)azetidin-2-one was obtained.
実施例２１
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（［Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（４−メトキシ
フェニルチオ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１９の（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−フェニルチオ−１−ブテンの代わり
に、（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ１−（４−メトキシフェニルチオ）−１−ブテン１
．ｌ。Example 21 Synthesis of (3S,4R)-3-([R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-methoxyphenylthio)azetidin-2-one of Example 19 ( (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-(4-methoxyphenylthio)-1-butene 1 instead of (3R)-3-tert-butyldimethylsilyloxy-1-phenylthio-1-butene
．． l.
ｇを用い、実施例１９と同様の操作をすることにより、
（３Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ−プチ
ルジメチルンリロキシ）エチル）−４−（４−メトキシ
フェニルチオ）アセチジン−２−オン（０，５ｇ）を含
むトルエン溶液をえた（反応収率４０％）。By performing the same operation as in Example 19 using g,
A toluene solution containing (3S,4R)-3-((R1-1-(tert-butyldimethyllinyloxy)ethyl)-4-(4-methoxyphenylthio)acetidin-2-one (0.5 g) was obtained. (Reaction yield 40%).
えられたトルエン溶液を、実施例１９と同様に濃縮後、
ｎ−へキサンより再結晶することによって、純粋な（３
Ｓ、４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｉ−ブチルジ
メチルシリロキシ）エチル）−４−（４−メトキシフェ
ニルチオ）アゼチジン−２−オン０．４ ｇをえた。After concentrating the obtained toluene solution in the same manner as in Example 19,
Pure (3
0.4 g of S,4R)-3-((R1-1-(teri-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(4-methoxyphenylthio)azetidin-2-one was obtained.
実施例２２
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチルシ
リロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１３と同様にして、調製した３−（（Ｒ１−（１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−
１−クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）
アゼチジン−２−オンのトルエン溶液を、２−メルカプ
トベンゾチアゾール１．３４ｇ、 トリエチルアミン
水２．５ｃｃより調製し、氷冷したこの還元剤水溶液中
によく撹拌しながら移送した。１０分間撹拌したのち、
実施例１３と同様の後処理を行ない、えられたトルエン
層をガスクロマトグラフィーにより定量分析すると目的
物である（３Ｒ４Ｒ）−３−（（Ｒ１−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメ
チルシリロキシ）アゼチジン−２−オンか０５２ｇ生成
していることかわかった（反応収率４５％）。Example 22 Synthesis of (3R,4R)-3-((R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one in the same manner as in Example 13. , prepared 3-((R1-(1
-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-
1-chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)
A toluene solution of azetidin-2-one was prepared from 1.34 g of 2-mercaptobenzothiazole and 2.5 cc of triethylamine water, and transferred into this ice-cooled reducing agent aqueous solution with thorough stirring. After stirring for 10 minutes,
After performing the same post-treatment as in Example 13, quantitative analysis of the obtained toluene layer by gas chromatography revealed the target product (3R4R)-3-((R1-1-(tert
It was found that 052 g of -butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was produced (reaction yield: 45%).
実施例２３
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（Ｒ１−（１−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ）エチル）−４−（トリメチル
シリロキシ）アゼチジン−２−オンの合成
実施例１３と同様にして、調製した３−（（Ｒ１−（１
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−
１＝クロロスルホニル−４−（トリメチルシリロキシ）
アゼチジン−２−オンのトルエン溶液を、２−メルカプ
トベンゾチアゾール１．３４ｇ、 ２９％アンモニア水
４２８ｇの溶液を調製し、氷冷したこの還元剤水溶液中
によく撹拌しながら移送した。１０分間撹拌したのち、
実施例１３と同様の後処理を行ない、えられたトルエン
層をガスクロマトグラフィーにより定量分析すると目的
物である（３Ｒ２４Ｒ）−３−（ｆＲ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル−４−（トリメ
チルシリロキシ）アゼチジン−２−オンが０．５２ｇ生
成していることがわかった（反応収率４５％）。Example 23 Synthesis of (3R,4R)-3-((R1-(1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one in the same manner as in Example 13) , prepared 3-((R1-(1
-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-
1=chlorosulfonyl-4-(trimethylsilyloxy)
A toluene solution of azetidin-2-one, 1.34 g of 2-mercaptobenzothiazole, and 428 g of 29% aqueous ammonia was prepared, and transferred into this ice-cooled reducing agent aqueous solution with thorough stirring. After stirring for 10 minutes,
After performing the same post-treatment as in Example 13, quantitative analysis of the obtained toluene layer by gas chromatography revealed the target product (3R24R)-3-(fR)-1-(ter
It was found that 0.52 g of t-butyldimethylsilyloxy)ethyl-4-(trimethylsilyloxy)azetidin-2-one was produced (reaction yield: 45%).
［発明の効果］
Ｎ−ハロスルホニル−β−ラクタムのハロスルホニル基
を脱離させる反応において、従来技術より収率よく、か
つ副生物の処理および除去に困難を伴わないＮ−無保護
のβ−ラクタム化合物の製造法を特徴する[Effects of the Invention] In the reaction for eliminating the halosulfonyl group of N-halosulfonyl-β-lactam, the N-unprotected β- Characterizing the production method of lactam compounds
Claims (1)
またはイオウ原子であり、Ａが酸素原子のばあい、Ｒ＾
２は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３、Ｒ＾
４およびＲ＾５は炭素数１〜６の低級アルキル基、フェ
ニル基またはアラルキル基を示す）を示し、Ａがイオウ
原子のばあい、Ｒ＾２はトリフェニルメチル基、ｔ−ブ
チル基、フェニル基、低級アルキルフェニル基、低級ア
ルコキシフェニル基またはハロゲン置換フェニル基を示
し、Ｘはハロゲンを示す）で表わされるＮ−ハロスルホ
ニル−β−ラクタム化合物を有機溶媒または水溶媒中に
おいて、硫化水素もしくはメルカプトベンゾチアゾール
と塩基により還元することを特徴とする一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、ＡおよびＲ＾２は前記と同じ）で表わ
されるβ−ラクタム化合物の製造法。 ２ 硫化水素と塩基により還元する請求項１記載の製造
法。 ３ メルカプトベンゾチアゾールと塩基により還元する
請求項１記載の製造法。 ４ Ｒ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は炭素数１〜６の
低級アルキル基、フェニル基またはアラルキル基を表わ
す）である請求項１、２または３記載の製造法。 ５ 塩基が一級アミン、二級アミン、三級アミンまたは
アンモニアである請求項１、２または３記載の製造法。[Claims] 1. General formula (I): ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(I) (In the formula, R^1 represents a protecting group for a hydroxyl group, and A is an oxygen atom or a sulfur atom. , if A is an oxygen atom, R^
2 has ▲mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(R^3, R^
4 and R^5 represent a lower alkyl group, phenyl group, or aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and when A is a sulfur atom, R^2 represents a triphenylmethyl group, a t-butyl group, or a phenyl group. , a lower alkylphenyl group, a lower alkoxyphenyl group, or a halogen-substituted phenyl group, and X represents a halogen), an N-halosulfonyl-β-lactam compound represented by General formula (II) characterized by reduction with benzothiazole and a base: ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼(II) (In the formula, R^1, A and R^2 are the same as above) A method for producing the represented β-lactam compound. 2. The manufacturing method according to claim 1, wherein the reduction is carried out using hydrogen sulfide and a base. 3. The method according to claim 1, wherein the reduction is carried out using mercaptobenzothiazole and a base. 4 R^1 is ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (III) (In the formula, R^6, R^7 and R^8 are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, phenyl groups or aralkyl groups. 4. The manufacturing method according to claim 1, 2 or 3, wherein: 5. The production method according to claim 1, 2 or 3, wherein the base is a primary amine, secondary amine, tertiary amine or ammonia.
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|---|---|---|---|
| JP2233776A JP2604897B2 (en) | 1990-09-03 | 1990-09-03 | Production method of β-lactam compound |
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|---|---|
| JPH04112867A true JPH04112867A (en) | 1992-04-14 |
| JP2604897B2 JP2604897B2 (en) | 1997-04-30 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2604897B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108145A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Kaneka Corporation | Method for producing beta-lactam compound |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6118791A (en) * | 1984-07-05 | 1986-01-27 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Novel beta-lactam compound and preparation thereof |
| JPS6284057A (en) * | 1985-10-07 | 1987-04-17 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Production of 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidine-2-one derivative |
| JPS62195359A (en) * | 1986-02-22 | 1987-08-28 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Production of 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivative |
| JPS6467A (en) * | 1987-02-20 | 1989-01-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Production of 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivative |
-
1990
- 1990-09-03 JP JP2233776A patent/JP2604897B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
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| WO2008108145A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Kaneka Corporation | Method for producing beta-lactam compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2604897B2 (en) | 1997-04-30 |
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