JPH0368595A - ドキソルビシン白金配位化合物 - Google Patents
ドキソルビシン白金配位化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗腫瘍抗生物質として有用なドキソルビシン
の白金配位化合物に関する。 〔従来の技術〕 ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノマイシン
及びそれらの誘導体並びにその同族体は癌化学療法剤と
して現在臨床で用いられ、あるいは開発中である。しか
し、これらグリコシドは強い副作用を有し、特に重篤な
心筋障害（心電図異常、頻脈、不整脈、胸痛等）や心不
全を引き起こすため全投与量が限定されるのが大きな欠
点であり、さらに広範な使用を妨げている要因である。 従来よりアントラサイクリングリコシドの金属錯体が、
この心筋毒性の軽減を目的として台底されており、鉄（
■）、銅（■）、コバルト（Ｉ［）、イッテルビウム（
Ｉ［［）及びパラジウムｕ） ｔｉＦ体などが公知の化
合物である。これらの錯体は金属がアントラサイクリン
部にキレートした図１の構造を有する。これは配位子の
溶液に金属イオンを添加したときの特徴的な可視吸収ス
ペクトルの変化より確認されている。また糖部分のアミ
ノ基に関しては錯生成に関与しているか否かは明かでな
い点が多い、白金錯体はシスプラチンの発見以来、抗腫
瘍剤としての誘導体の開発が盛んに行われているが、代
表的アントラサイクリングリコシドであるドキソルビシ
ンの白金錯体を合威し、副作用の低減と抗腫瘍活性の相
乗効果の発現を試みた例も知られている。ヨレスは特開
昭５７−１７９１９４号明細書において各種アントラサ
イクリン及びそのグリコシドとシスプラチンとをボール
ミル中で攪拌し反応生成物を得たことを報告した。とり
わけドキソルビシンとの反応によって得られた紫色固体
はザルコーマ１８０マウスに腹腔内投与することにより
相乗的な抗腫瘍活性を示したと報告している。この化合
物はジメチルホルムアミド中で４７５゜５３０．６７５
ｎｍに吸収を有し、化合物中の白金含量は４７．６２
Ｘであることから、シスプラチン対ドキソルビシンの比
はほぼ５：１であると報告している。 オールマンらは（Ａｌｌｍａｎ ａｔ ａｌ、）ジャー
ナル オブ インオーガニック バイオケミストリー第
３０巻第３５〜４３頁（１９８７年） （Ｊ、Ｉｎｏ
ｒｇ、Ｂｉｏｃｈｅｌ＋、＋３０＋３５〜４３．１９８
７ ）において、ドキソルビシンとテトラクロロ白金酸
カリウムおよび塩化白金とをジメチルスルホキシド中で
反応させることにより、赤色固体を単離したことを報告
している。白金（■）はアグリコン部分とは全く相互作
用せず、糖部分の３”−アミノ基と結合すると結論して
いるが、得られた生成物の元素分析値からの構造の帰属
は失敗に終わっている。一方水溶液中で反応させた場合
には、直ちに分解が起こり生成物は得られず、溶液の色
にも変化がなかったと報告している。また化合物の治療
効果については記載がない、またパシニらは（Ｐａｓｉ
ｎｉ ｅｔ ａｌ、）インオーガニカ キミカ アクタ
第１３７巻第１２３〜１２４頁（１９８７年）（Ｉｎｏ
ｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、１３７．１２３〜１２４１
９８７）においてドキソルビシンの３°−アミノ基とｔ
ｅｒｔ−ブチルアよンが白金（ＩＩ）にシス配位した化
合物を得たことを報告した。この化合物はＰ２Ｓ５およ
びＬ１２１０マウスに対して活性を示し、さらにシスプ
ラチン及びドキソルビシン耐性癌に対しても活性であっ
たと報告している。 （発明が解決しようとする課題〕 しかし、これらの化合物はいずれも吸収スペクトル等に
よる錯生成の証明が行われていない等、十分に錯体化学
的考察が加えられていない、またその推定構造も、他の
金属について一般的に知られる図１のものとは異なって
おり、図１のごとくアグリコン部分と結合した構造を有
する白金錯体およびその錯体の治療効果は、現在のとこ
ろ知られていない。 （課題を解決するための手段） 本発明者は上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結
果、ドキソルビシンを１Ｏ−４モル濃度以上に調製し、
ｐＨ約５〜８の水溶液中でテトラおよびヘキサクロロ白
金酸塩と反応させたところ、先述のオールマンらの報告
に反し、水溶液中でも分解することなく、図２に示す特
徴的な可視吸収スペクトルの変化を伴って錯体が生成す
ることを見いだした。さらにジョブ（Ｊｏｂ ）プロッ
ト法及び単離した錯体の元素分析よりグリコシドと白金
は正しく１＝１の比で結合していることが明らかとなっ
た１反応溶液中での特徴的な吸収スペクトルの変化から
、本発明の化合物は図１の構造を有していることが過去
の例より明らかであり、新規アントラサイクリングリコ
ンド白金配位化合物を製造できることが見いだされた０
本化合物はＬ１２１０細胞の増殖を抑制し、さらに本化
合物をＬ１２１０細胞を移植した実験腫瘍マウスに腹腔
内投与したところ、ドキソルビシンを上回る抗癌活性及
び延命効果を示した。しかも毒性的所見はドキソルビシ
ンより低いものであることを見いだし本発明を完成する
に至った。 本発明は、一般弐Ｎ） （式中、ｎは２又は４の整数で、白金の陽イオン電荷を
示す、）で表されるドキソルビシンと白金（ｎ）又は白
金（ＩＶ）の白金陽イオンがキレートしたドキソルビシ
ン白金配位化合物に関する。 すなわち本発明はドキソルビシン１モル当り、１モルの
白金（ＩＴ）および白金（ＴＶ）からなる群から選択さ
れる白金陽イオン１モルがキレート化された新規抗腫瘍
ドキソルビシン白金配位化合物である。 本発明について配位子として用いられる塩酸ドキソルビ
シンは、構造式（ＩＩ）で表される。 本発明のドキソルビシン白金配位化合物は適当な溶媒中
ｐＨ約５〜８の条件下において、ドキソルビシン（Ｉｔ
）にテトラあるいはへキサクロロ白金酸カリウムまたは
ナトリウム塩を反応させることにより製造される。溶媒
としては水、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルなどドキソルビシン
を１０１モル程度の濃度で熔解させられるものであれば
、単独であるいは混合溶媒として使用することが可能で
あるが、最も好ましくは水である。ドキソルビシンと塩
化白金酸塩との反応割合は前者１モルに対し後者０．５
〜２．５モル好ましくは１〜１．５モルである。溶媒の
ｐＨ１節には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ溶液あるいは各種バッファー溶液を用いることも
可能である。バッファーとしてはリン酸二カリウム−水
酸化ナトリウムバッファーや４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）
バッファー等が用いられる０反応温度は１０〜８０’Ｃ
であるが好ましくは２０〜４０°Ｃである０反応時間は
１〜７２時間であるが好ましくは２〜３６時間である。 具体例として本配位化合物は以下に示す方法によって台
底することができる。 〔実施例１〕 塩酸ドキソルビシン（１１４，０ｍｇ、０．１９７ａ＋
＋５ｏｌ）を水ＩＱＭ！に溶かし、室温で攪拌下テトラ
クロロ白金酸カリウム（１００，０ｍｇ、０．２４１＋
ｕ＋ｏｌ）を水１０ｍ１に溶かしたものを加えた。しば
らく攪拌した後０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４
，０ｍｇ、０．４０ｍｇｏ＋）をゆっくりと加えた。加
え終わった後、遮光下で一晩室温で攪拌した。生成した
沈澱を濾取し、水洗後、減圧下で乾燥することにより暗
赤色粉末（１２６，２ｍｇ）を得た。 λ″” ４８３，５００，５３５，５９０ｎｍ１＆ｘ 元素分析（Ｃ＊ＪｚｓＮＯ□Ｐｔ’ ｌ・０．５ （Ｏ
ｌｌ）・０．５ＣＩ）理論値（Ｘ） ：Ｃ，４２，４５
；Ｈ，３，７６；Ｎ、 １．８３；Ｐｔ、２５．５；Ｃ
１，２，３実測値（Ｘ） ：Ｃ，４３，８７；Ｈ，４，
１８；Ｎ、 １．６６；Ｐｔ、２Ｂ、３；Ｃ１，２，８
［実施例２］ 塩酸ドキソルビシン（１２３，９ｍｇ、０．２１３開ｏ
１）を水１０ｍ１に溶かし、室温で攪拌下へキサクロロ
白金酸カリウム（１２０，０ｍｇ、０．２４７ａｎｏｌ
ンを水１０ｍ１に溶かしたものを加えた。しばらく攪拌
した後０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４，２鶴１
，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくっと加えた。加え終わっ
た後、遮光下で一晩室温で攪拌した。生成した沈澱を濾
取し、水洗後、減圧下で乾燥することにより赤色粉末（
１２１，１ｍｇ）を得た。 λ”’ ４８０，４９８，５３５．５８８ｎａ＋−職Ｘ 元素分析（Ｃｚ７１１ｔＪＯ＋ ＋Ｐｔ” −１，５（
ＯＮ） −１，５ＣＩ）理論［（Ｘ） ：Ｃ，３９，７
２；Ｈ，３，６４；Ｎ、 １．７１；Ｐｔ、２３．９；
Ｃ１，６，５実測値（χ）：Ｃ，４２，２６；Ｈ，４，
５３；Ｎ、 １．５７；Ｐｔ、２３．２；Ｃ１，６，２
〔実施例３〕 塩酸ドキソルビシン（９，８１１ｇ、０．０１７ａｎｏ
ｌ）を水２ｍｇに溶かし、室温で攪拌下テトラクロロ白
金酸カリウム（８，４＋ｇ、０．０２０ｍ＋ｗｏｌ）を
水２ｍｇに溶かしたものを加えた。しばらく撹拌した後
０．２モル濃度のリン酸二カリウム−水酸化ナトリウム
バッファー （ｐＨ５，８） １ｍｇを加えた。加え終
わった後、遮光下で一晩室温で攪拌した。生成した沈澱
を濾取し、水洗後、減圧下で乾燥することにより暗赤色
粉末（７，６＋ｇｇ）を得た。 〔実施例４〕 塩酸ドキソルビシン（９，８ｍｇ、０．０１７ａｎｏｌ
）を水２ｍｇに溶かし、室温で撹拌下へキサクロロ白金
酸カリウム（９，８ｍｇ、０．０２０開ｏ１）を水２ｍ
ｇに溶かしたちのを加えた。しばらく撹拌した後０．２
モル濃度のリン酸二カリウム−水酸化ナトリウムバッフ
ァー（ｐＨ７，２）１ｍｇを加えた。加え終わった後、
遮光下で一晩室温で撹拌した。゛生成した沈澱を濾取し
、水洗後、減圧下で乾燥することにより赤色粉末（７゜
８ａ＋ｇ）を得た。 表１は実施例１及び２の生成物について核磁気共鳴スペ
クトル（’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄｔ 、２５０Ｍ）Ｉ
ｚ））の測定を行なった分析結果である。 表１ Ｎｏ、 ５°−ＣＨ＊ ３’−Ｈ１４−ＩＩ
７−）１ １’−１１１１，２６−１，２８（ｄ）
３．７９（ｂｒ） ４．７６−４．７９（ｄ） ５．０
４（ｂｒ） ５．０４（ｂｒ）２ １．２６−Ｌ２９（
ｄ） ３．８１（ｂｒ） ４．７６（ｓ） ５．１
４（ｂｒ） ５．４９（ｂｒ）Ｓ’ １．２４−１．
２７（ｄ） ３．７１（ｂｒ） ４．７９（ｓ）
５．１０（ｂｒ） ５．４６（ｂｒ）注：１）Ｓは塩酸
ドキソルビシンを示す。 ２）化合物は１．３ Ｘｌ０−１Ｍで測定しｔら表１の
’Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトの変化及び可視吸収スペ
クトルの変化からも明らかなように、本発明化合物は錯
体を生成していることが明らかであり、元素分析及び可
視吸収スペクトルをジタブプロット法によって解析する
ことにより、そのｔｊｌ戒比は１：１であり、−ａ式（
１）の構造が支持された。 次に薬効及び毒性試験の結果を示す。 〔試験例１〕 後記表２は本発明における化合物の抗腫瘍試験の結果で
ある。これらの実験はＬ１２１０細胞に対する５０ ％
増殖抑制濃度（ＩＤｓｓ）を指標として行われた。 Ｌ
１２１０細胞を５ ＄ Ｆｅ２−ＲＰＭＩ １６４０培
地ニ１０’個／＋ｓｌの濃度で懸濁し、２４大のプレー
トに１ｍ＋１ずつ播種した後各被験物質をそれぞれの終
濃度（１゜０．３．０．１．０．０３．０．０１．０．
００３．０．００１μｇ ／ｍｌ）で添加した。これら
の培地を５ ＄ ＣＯ２、インキュベータ中３７℃の条
件において卿卵器で３日間培養した後、トリパンブルー
染色法で生細胞数を数えることにより ＩＤ、。値を求
めた。 表２ 表３ 急性毒性試験 被験物質 ＩＤｓ＠ （ｐ ｇ／ｍｌ） 被験物質 ＬＤｓｅ及び９５χ信頼限界（ｍｇ／ｋ
ｇ）ドキソルビシン ０．０２０実施例１ 実施例２ ０．０４５ ０．０２２ ドキソルビシン １２．３ （１０，４−１４，５
）実施例１ ３３．８ （２５，７−４４，
４）実施例２ ２２．９ （１９，８−２６
，６）〔試験例２〕 表３は同化合物の急性毒性試験の結果である。 これらの試験はＩＣＲ系雄性マウス６週令６匹を１群と
し、下記の用量の被験物質を腹腔内投与後２週間症状及
び死亡率を観察した。投与量（−ｇ／ｋｇ）６．７．１
０．０．１５．０．２２．５．３３．８ （ドキソル
ビシン） １０．０．１５６０．２２，５．３３．８．
５０．７．７６．１ （実施例１及び実施例２の化合物
）
の白金配位化合物に関する。 〔従来の技術〕 ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノマイシン
及びそれらの誘導体並びにその同族体は癌化学療法剤と
して現在臨床で用いられ、あるいは開発中である。しか
し、これらグリコシドは強い副作用を有し、特に重篤な
心筋障害（心電図異常、頻脈、不整脈、胸痛等）や心不
全を引き起こすため全投与量が限定されるのが大きな欠
点であり、さらに広範な使用を妨げている要因である。 従来よりアントラサイクリングリコシドの金属錯体が、
この心筋毒性の軽減を目的として台底されており、鉄（
■）、銅（■）、コバルト（Ｉ［）、イッテルビウム（
Ｉ［［）及びパラジウムｕ） ｔｉＦ体などが公知の化
合物である。これらの錯体は金属がアントラサイクリン
部にキレートした図１の構造を有する。これは配位子の
溶液に金属イオンを添加したときの特徴的な可視吸収ス
ペクトルの変化より確認されている。また糖部分のアミ
ノ基に関しては錯生成に関与しているか否かは明かでな
い点が多い、白金錯体はシスプラチンの発見以来、抗腫
瘍剤としての誘導体の開発が盛んに行われているが、代
表的アントラサイクリングリコシドであるドキソルビシ
ンの白金錯体を合威し、副作用の低減と抗腫瘍活性の相
乗効果の発現を試みた例も知られている。ヨレスは特開
昭５７−１７９１９４号明細書において各種アントラサ
イクリン及びそのグリコシドとシスプラチンとをボール
ミル中で攪拌し反応生成物を得たことを報告した。とり
わけドキソルビシンとの反応によって得られた紫色固体
はザルコーマ１８０マウスに腹腔内投与することにより
相乗的な抗腫瘍活性を示したと報告している。この化合
物はジメチルホルムアミド中で４７５゜５３０．６７５
ｎｍに吸収を有し、化合物中の白金含量は４７．６２
Ｘであることから、シスプラチン対ドキソルビシンの比
はほぼ５：１であると報告している。 オールマンらは（Ａｌｌｍａｎ ａｔ ａｌ、）ジャー
ナル オブ インオーガニック バイオケミストリー第
３０巻第３５〜４３頁（１９８７年） （Ｊ、Ｉｎｏ
ｒｇ、Ｂｉｏｃｈｅｌ＋、＋３０＋３５〜４３．１９８
７ ）において、ドキソルビシンとテトラクロロ白金酸
カリウムおよび塩化白金とをジメチルスルホキシド中で
反応させることにより、赤色固体を単離したことを報告
している。白金（■）はアグリコン部分とは全く相互作
用せず、糖部分の３”−アミノ基と結合すると結論して
いるが、得られた生成物の元素分析値からの構造の帰属
は失敗に終わっている。一方水溶液中で反応させた場合
には、直ちに分解が起こり生成物は得られず、溶液の色
にも変化がなかったと報告している。また化合物の治療
効果については記載がない、またパシニらは（Ｐａｓｉ
ｎｉ ｅｔ ａｌ、）インオーガニカ キミカ アクタ
第１３７巻第１２３〜１２４頁（１９８７年）（Ｉｎｏ
ｒｇ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、１３７．１２３〜１２４１
９８７）においてドキソルビシンの３°−アミノ基とｔ
ｅｒｔ−ブチルアよンが白金（ＩＩ）にシス配位した化
合物を得たことを報告した。この化合物はＰ２Ｓ５およ
びＬ１２１０マウスに対して活性を示し、さらにシスプ
ラチン及びドキソルビシン耐性癌に対しても活性であっ
たと報告している。 （発明が解決しようとする課題〕 しかし、これらの化合物はいずれも吸収スペクトル等に
よる錯生成の証明が行われていない等、十分に錯体化学
的考察が加えられていない、またその推定構造も、他の
金属について一般的に知られる図１のものとは異なって
おり、図１のごとくアグリコン部分と結合した構造を有
する白金錯体およびその錯体の治療効果は、現在のとこ
ろ知られていない。 （課題を解決するための手段） 本発明者は上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結
果、ドキソルビシンを１Ｏ−４モル濃度以上に調製し、
ｐＨ約５〜８の水溶液中でテトラおよびヘキサクロロ白
金酸塩と反応させたところ、先述のオールマンらの報告
に反し、水溶液中でも分解することなく、図２に示す特
徴的な可視吸収スペクトルの変化を伴って錯体が生成す
ることを見いだした。さらにジョブ（Ｊｏｂ ）プロッ
ト法及び単離した錯体の元素分析よりグリコシドと白金
は正しく１＝１の比で結合していることが明らかとなっ
た１反応溶液中での特徴的な吸収スペクトルの変化から
、本発明の化合物は図１の構造を有していることが過去
の例より明らかであり、新規アントラサイクリングリコ
ンド白金配位化合物を製造できることが見いだされた０
本化合物はＬ１２１０細胞の増殖を抑制し、さらに本化
合物をＬ１２１０細胞を移植した実験腫瘍マウスに腹腔
内投与したところ、ドキソルビシンを上回る抗癌活性及
び延命効果を示した。しかも毒性的所見はドキソルビシ
ンより低いものであることを見いだし本発明を完成する
に至った。 本発明は、一般弐Ｎ） （式中、ｎは２又は４の整数で、白金の陽イオン電荷を
示す、）で表されるドキソルビシンと白金（ｎ）又は白
金（ＩＶ）の白金陽イオンがキレートしたドキソルビシ
ン白金配位化合物に関する。 すなわち本発明はドキソルビシン１モル当り、１モルの
白金（ＩＴ）および白金（ＴＶ）からなる群から選択さ
れる白金陽イオン１モルがキレート化された新規抗腫瘍
ドキソルビシン白金配位化合物である。 本発明について配位子として用いられる塩酸ドキソルビ
シンは、構造式（ＩＩ）で表される。 本発明のドキソルビシン白金配位化合物は適当な溶媒中
ｐＨ約５〜８の条件下において、ドキソルビシン（Ｉｔ
）にテトラあるいはへキサクロロ白金酸カリウムまたは
ナトリウム塩を反応させることにより製造される。溶媒
としては水、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルなどドキソルビシン
を１０１モル程度の濃度で熔解させられるものであれば
、単独であるいは混合溶媒として使用することが可能で
あるが、最も好ましくは水である。ドキソルビシンと塩
化白金酸塩との反応割合は前者１モルに対し後者０．５
〜２．５モル好ましくは１〜１．５モルである。溶媒の
ｐＨ１節には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のア
ルカリ溶液あるいは各種バッファー溶液を用いることも
可能である。バッファーとしてはリン酸二カリウム−水
酸化ナトリウムバッファーや４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）
バッファー等が用いられる０反応温度は１０〜８０’Ｃ
であるが好ましくは２０〜４０°Ｃである０反応時間は
１〜７２時間であるが好ましくは２〜３６時間である。 具体例として本配位化合物は以下に示す方法によって台
底することができる。 〔実施例１〕 塩酸ドキソルビシン（１１４，０ｍｇ、０．１９７ａ＋
＋５ｏｌ）を水ＩＱＭ！に溶かし、室温で攪拌下テトラ
クロロ白金酸カリウム（１００，０ｍｇ、０．２４１＋
ｕ＋ｏｌ）を水１０ｍ１に溶かしたものを加えた。しば
らく攪拌した後０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４
，０ｍｇ、０．４０ｍｇｏ＋）をゆっくりと加えた。加
え終わった後、遮光下で一晩室温で攪拌した。生成した
沈澱を濾取し、水洗後、減圧下で乾燥することにより暗
赤色粉末（１２６，２ｍｇ）を得た。 λ″” ４８３，５００，５３５，５９０ｎｍ１＆ｘ 元素分析（Ｃ＊ＪｚｓＮＯ□Ｐｔ’ ｌ・０．５ （Ｏ
ｌｌ）・０．５ＣＩ）理論値（Ｘ） ：Ｃ，４２，４５
；Ｈ，３，７６；Ｎ、 １．８３；Ｐｔ、２５．５；Ｃ
１，２，３実測値（Ｘ） ：Ｃ，４３，８７；Ｈ，４，
１８；Ｎ、 １．６６；Ｐｔ、２Ｂ、３；Ｃ１，２，８
［実施例２］ 塩酸ドキソルビシン（１２３，９ｍｇ、０．２１３開ｏ
１）を水１０ｍ１に溶かし、室温で攪拌下へキサクロロ
白金酸カリウム（１２０，０ｍｇ、０．２４７ａｎｏｌ
ンを水１０ｍ１に溶かしたものを加えた。しばらく攪拌
した後０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（４，２鶴１
，０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくっと加えた。加え終わっ
た後、遮光下で一晩室温で攪拌した。生成した沈澱を濾
取し、水洗後、減圧下で乾燥することにより赤色粉末（
１２１，１ｍｇ）を得た。 λ”’ ４８０，４９８，５３５．５８８ｎａ＋−職Ｘ 元素分析（Ｃｚ７１１ｔＪＯ＋ ＋Ｐｔ” −１，５（
ＯＮ） −１，５ＣＩ）理論［（Ｘ） ：Ｃ，３９，７
２；Ｈ，３，６４；Ｎ、 １．７１；Ｐｔ、２３．９；
Ｃ１，６，５実測値（χ）：Ｃ，４２，２６；Ｈ，４，
５３；Ｎ、 １．５７；Ｐｔ、２３．２；Ｃ１，６，２
〔実施例３〕 塩酸ドキソルビシン（９，８１１ｇ、０．０１７ａｎｏ
ｌ）を水２ｍｇに溶かし、室温で攪拌下テトラクロロ白
金酸カリウム（８，４＋ｇ、０．０２０ｍ＋ｗｏｌ）を
水２ｍｇに溶かしたものを加えた。しばらく撹拌した後
０．２モル濃度のリン酸二カリウム−水酸化ナトリウム
バッファー （ｐＨ５，８） １ｍｇを加えた。加え終
わった後、遮光下で一晩室温で攪拌した。生成した沈澱
を濾取し、水洗後、減圧下で乾燥することにより暗赤色
粉末（７，６＋ｇｇ）を得た。 〔実施例４〕 塩酸ドキソルビシン（９，８ｍｇ、０．０１７ａｎｏｌ
）を水２ｍｇに溶かし、室温で撹拌下へキサクロロ白金
酸カリウム（９，８ｍｇ、０．０２０開ｏ１）を水２ｍ
ｇに溶かしたちのを加えた。しばらく撹拌した後０．２
モル濃度のリン酸二カリウム−水酸化ナトリウムバッフ
ァー（ｐＨ７，２）１ｍｇを加えた。加え終わった後、
遮光下で一晩室温で撹拌した。゛生成した沈澱を濾取し
、水洗後、減圧下で乾燥することにより赤色粉末（７゜
８ａ＋ｇ）を得た。 表１は実施例１及び２の生成物について核磁気共鳴スペ
クトル（’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄｔ 、２５０Ｍ）Ｉ
ｚ））の測定を行なった分析結果である。 表１ Ｎｏ、 ５°−ＣＨ＊ ３’−Ｈ１４−ＩＩ
７−）１ １’−１１１１，２６−１，２８（ｄ）
３．７９（ｂｒ） ４．７６−４．７９（ｄ） ５．０
４（ｂｒ） ５．０４（ｂｒ）２ １．２６−Ｌ２９（
ｄ） ３．８１（ｂｒ） ４．７６（ｓ） ５．１
４（ｂｒ） ５．４９（ｂｒ）Ｓ’ １．２４−１．
２７（ｄ） ３．７１（ｂｒ） ４．７９（ｓ）
５．１０（ｂｒ） ５．４６（ｂｒ）注：１）Ｓは塩酸
ドキソルビシンを示す。 ２）化合物は１．３ Ｘｌ０−１Ｍで測定しｔら表１の
’Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトの変化及び可視吸収スペ
クトルの変化からも明らかなように、本発明化合物は錯
体を生成していることが明らかであり、元素分析及び可
視吸収スペクトルをジタブプロット法によって解析する
ことにより、そのｔｊｌ戒比は１：１であり、−ａ式（
１）の構造が支持された。 次に薬効及び毒性試験の結果を示す。 〔試験例１〕 後記表２は本発明における化合物の抗腫瘍試験の結果で
ある。これらの実験はＬ１２１０細胞に対する５０ ％
増殖抑制濃度（ＩＤｓｓ）を指標として行われた。 Ｌ
１２１０細胞を５ ＄ Ｆｅ２−ＲＰＭＩ １６４０培
地ニ１０’個／＋ｓｌの濃度で懸濁し、２４大のプレー
トに１ｍ＋１ずつ播種した後各被験物質をそれぞれの終
濃度（１゜０．３．０．１．０．０３．０．０１．０．
００３．０．００１μｇ ／ｍｌ）で添加した。これら
の培地を５ ＄ ＣＯ２、インキュベータ中３７℃の条
件において卿卵器で３日間培養した後、トリパンブルー
染色法で生細胞数を数えることにより ＩＤ、。値を求
めた。 表２ 表３ 急性毒性試験 被験物質 ＩＤｓ＠ （ｐ ｇ／ｍｌ） 被験物質 ＬＤｓｅ及び９５χ信頼限界（ｍｇ／ｋ
ｇ）ドキソルビシン ０．０２０実施例１ 実施例２ ０．０４５ ０．０２２ ドキソルビシン １２．３ （１０，４−１４，５
）実施例１ ３３．８ （２５，７−４４，
４）実施例２ ２２．９ （１９，８−２６
，６）〔試験例２〕 表３は同化合物の急性毒性試験の結果である。 これらの試験はＩＣＲ系雄性マウス６週令６匹を１群と
し、下記の用量の被験物質を腹腔内投与後２週間症状及
び死亡率を観察した。投与量（−ｇ／ｋｇ）６．７．１
０．０．１５．０．２２．５．３３．８ （ドキソル
ビシン） １０．０．１５６０．２２，５．３３．８．
５０．７．７６．１ （実施例１及び実施例２の化合物
）
【試験例３】
表４はＬＬ２１０白血病細胞腹腔内移植マウスに対する
延命効果を示したものである。 これらの試験はＢＤＦ、系雄性マウス６週令６匹を１群
とし、各用量の被験物質を１日１回５日間腹腔内投与す
ることにより行なった。 （以下余白） （以下余白） 表４ Ｍ、Ｓ、Ｄ、 −生存日数中央値（ｍｅｄｉａｎ ５ｕ
ｒｖｉｖａｌ ｄａｙ）１、Ｌ、Ｓ、 −生存率（ｉｎ
ｃｒｅａｓｅ ｉｎ １ｉｆｅ ５ｐａｎ）表２．３．
４から明らかなように本発明化合物はＬ１２１０細胞に
対して優れた抗腫瘍活性を有し、しかもドキソルビシン
に比べ大幅に毒性が軽減されていることが認められた。 またＬ１２１０マウスに対してドキソルビシンには見ら
れない著しい延命効果を有することが認められた。 〔発明の効果〕 本発明は抗腫瘍剤として毒性を低減し、かつ高い活性を
有するドキソルビシン白金配位化合物およびその製造方
法を提供するものである。
延命効果を示したものである。 これらの試験はＢＤＦ、系雄性マウス６週令６匹を１群
とし、各用量の被験物質を１日１回５日間腹腔内投与す
ることにより行なった。 （以下余白） （以下余白） 表４ Ｍ、Ｓ、Ｄ、 −生存日数中央値（ｍｅｄｉａｎ ５ｕ
ｒｖｉｖａｌ ｄａｙ）１、Ｌ、Ｓ、 −生存率（ｉｎ
ｃｒｅａｓｅ ｉｎ １ｉｆｅ ５ｐａｎ）表２．３．
４から明らかなように本発明化合物はＬ１２１０細胞に
対して優れた抗腫瘍活性を有し、しかもドキソルビシン
に比べ大幅に毒性が軽減されていることが認められた。 またＬ１２１０マウスに対してドキソルビシンには見ら
れない著しい延命効果を有することが認められた。 〔発明の効果〕 本発明は抗腫瘍剤として毒性を低減し、かつ高い活性を
有するドキソルビシン白金配位化合物およびその製造方
法を提供するものである。
図１はアントラサイクリン系グリコシドと金属（鉄（Ｉ
ｌｌ）、！１ｉｉ（Ｉｒ）、コバルト（ＩＩ）等）との
配位化合物の構造式である。 図２はアントラサイクリングリコシドに白金イオンを添
加した時の水溶液中における可視吸収スペクトルを示し
たものである。測定条件を以下に示す。 錯生成反応はアントラサイクリングリコシドを０．１Ｍ
−ＫＣＬ水溶液を用いて２．４ Ｘｌ０−’ｍｏｌ／Ｉ
に調整したものを０．５−と、同じ＜０．１ Ｍ−ＫＣ
Ｌ水溶液を用いて、Ｏ，６，０Ｘｌ０−’、１．２Ｘ１
０−コ、１゜８ ｘｔｏ−３，２，４Ｘｌ０−’ 、
３．６ ＸＩＯ−３ｍｏｌ／Ｉの各濃度に調整したテト
ラクロロ白金酸カリウム溶液０．５−とを混合し、さら
に０．２ Ｍ−ＫＨ！ ＰＯ，−ＮａＯＨ！１衝液１．
Ｏｍをそれぞれ加え、ｐＨ５，８で４０°Ｃで６時間攪
拌することにより行った。 吸収スペクトルの測定は、反応液をそれぞれ０．５−と
り０．１ Ｍ−ＫＣＬ水溶液５．０−で希釈して行った
。 ａ：テトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加しない時 ｂ ： ６．ＯＸＩＯ°’ｍｏｌ／１の濃度に調整した
テトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｃ ： １．２ Ｘｌ０−”■ｏｆ／１の濃度に調整し
たテトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｄ ： １．８ Ｘｌ０−”ｍｏｌ／１の濃度に調整し
たテトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｅ ： ２．４ Ｘｌ０−〜０１／１の濃度に調整した
テトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｆ ： ３．６ Ｘｌ０−３＋ｏｌ／ｌの濃度に調整し
たテトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 図２から明らかなように添加した白金イオンの当量が増
加するに従い錯体が生威し４８０ｎ園の吸収が減少し、
６００ ｎｍ付近の吸収が増加した。この特徴的な吸収
は、その他の白金イオン、条件を用いても同様に観察す
ることができる。 図３は実施例１で得られた化合物のジメチルホルムアミ
ド中（０，３３ｍｇ１５ｍｌ）における可視吸収スペク
トルである。 図４は実施例２で得られた化合物のジメチルホルムアミ
ド中（０，２６ｍｇ１５ｍ１）における可視吸収スペク
トルである。 森下製薬株式会社 Ｍ″゛ ｉ ｕｇａｒ 図１゜ アントラサイクリン系グリコシドと金属（鉄（ＩＩＩ） 銅（ｎ） コバルト （ｎ）等）の配位 化合物の構造式 白金イオン添加による可視吸収スペク ト ル の変化 図 ３゜ 実施例１ 化合物のＤＭＦ中可視吸収スペク トル 図 ４゜ 実施例２化合物のＤＭＦ中可視吸収スベクトル
ｌｌ）、！１ｉｉ（Ｉｒ）、コバルト（ＩＩ）等）との
配位化合物の構造式である。 図２はアントラサイクリングリコシドに白金イオンを添
加した時の水溶液中における可視吸収スペクトルを示し
たものである。測定条件を以下に示す。 錯生成反応はアントラサイクリングリコシドを０．１Ｍ
−ＫＣＬ水溶液を用いて２．４ Ｘｌ０−’ｍｏｌ／Ｉ
に調整したものを０．５−と、同じ＜０．１ Ｍ−ＫＣ
Ｌ水溶液を用いて、Ｏ，６，０Ｘｌ０−’、１．２Ｘ１
０−コ、１゜８ ｘｔｏ−３，２，４Ｘｌ０−’ 、
３．６ ＸＩＯ−３ｍｏｌ／Ｉの各濃度に調整したテト
ラクロロ白金酸カリウム溶液０．５−とを混合し、さら
に０．２ Ｍ−ＫＨ！ ＰＯ，−ＮａＯＨ！１衝液１．
Ｏｍをそれぞれ加え、ｐＨ５，８で４０°Ｃで６時間攪
拌することにより行った。 吸収スペクトルの測定は、反応液をそれぞれ０．５−と
り０．１ Ｍ−ＫＣＬ水溶液５．０−で希釈して行った
。 ａ：テトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加しない時 ｂ ： ６．ＯＸＩＯ°’ｍｏｌ／１の濃度に調整した
テトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｃ ： １．２ Ｘｌ０−”■ｏｆ／１の濃度に調整し
たテトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｄ ： １．８ Ｘｌ０−”ｍｏｌ／１の濃度に調整し
たテトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｅ ： ２．４ Ｘｌ０−〜０１／１の濃度に調整した
テトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 ｆ ： ３．６ Ｘｌ０−３＋ｏｌ／ｌの濃度に調整し
たテトラクロロ白金酸カリウム溶液を添加した時 図２から明らかなように添加した白金イオンの当量が増
加するに従い錯体が生威し４８０ｎ園の吸収が減少し、
６００ ｎｍ付近の吸収が増加した。この特徴的な吸収
は、その他の白金イオン、条件を用いても同様に観察す
ることができる。 図３は実施例１で得られた化合物のジメチルホルムアミ
ド中（０，３３ｍｇ１５ｍｌ）における可視吸収スペク
トルである。 図４は実施例２で得られた化合物のジメチルホルムアミ
ド中（０，２６ｍｇ１５ｍ１）における可視吸収スペク
トルである。 森下製薬株式会社 Ｍ″゛ ｉ ｕｇａｒ 図１゜ アントラサイクリン系グリコシドと金属（鉄（ＩＩＩ） 銅（ｎ） コバルト （ｎ）等）の配位 化合物の構造式 白金イオン添加による可視吸収スペク ト ル の変化 図 ３゜ 実施例１ 化合物のＤＭＦ中可視吸収スペク トル 図 ４゜ 実施例２化合物のＤＭＦ中可視吸収スベクトル
Claims (1)
- （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２又は４の整数で、白金の陽イオン電荷を
示す。）で表されるドキソルビシンと白金（II）又は白
金（IV）の白金陽イオンが１：１でキレートしたドキソ
ルビシン白金配位化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1207204A JPH0368595A (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | ドキソルビシン白金配位化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1207204A JPH0368595A (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | ドキソルビシン白金配位化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0368595A true JPH0368595A (ja) | 1991-03-25 |
Family
ID=16535959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1207204A Pending JPH0368595A (ja) | 1989-08-09 | 1989-08-09 | ドキソルビシン白金配位化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0368595A (ja) |
-
1989
- 1989-08-09 JP JP1207204A patent/JPH0368595A/ja active Pending
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