【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な製造法に関する。更に詳しく
は、本発明は一般式(1)
〔式中R1は低級アルコキシ基を、Ｘはハロゲン
原子を示す。〕で表わされる化合物に一般式(2)
〔式中Ａは低級アルキレン基を示す。〕
で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式(3)
〔式中R1及びＡは前記に同じ。〕
で表わされるナフタセンキノン誘導体の製造法に
関する。
本発明の製造法で製造される化合物３は、副作
用がきわめて弱い抗癌剤として有用な後記一般式
（14）で表わされる11−デオキシダウノマイシン
又は11−デオキシカルミノマイシンを合成する為
の中間体として有用である。
本明細書において、低級アルキレン基として
は、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン等
を挙げることができる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示出来る。又
ハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原
子、沃素原子等を例示できる。
本発明の一般式(1)の化合物と一般式(2)の化合物
との反応は、塩素性化合物又は酸性化合物の存在
下又は非存在下適当な溶媒中にて両者を反応させ
ればよい。一般式(1)の化合物と一般式(2)の化合物
との使用割合としては特に限定されず広い範囲内
から適宜選択できるが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量用いるのがよい。塩基性化合物とし
ては、従来公知のものを広く使用でき、具体的に
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭水素ナトリ
ウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の金属水酸化物、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチル
アミド、リチウムジメチルアミド等のリチウムジ
アルキルアミド、ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基性化合
物、ソジウムハイドライド、リチウムハイドライ
ド、カリウムハイドライド等の金属水素化物等を
例示できる。斯かる塩基性化合物の使用量として
は特に限定されず広い範囲内から適宜選択できる
が、リチウムジアルキルアミド以外の塩基性化合
物の場合には通常一般式(1)の化合物に対して1/10
０〜等モル量、好ましくは1/20〜1/2倍モル量使用
するのがよい。この場合に使用される溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものを広く使用で
き、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、
クロルベンゼン、ジクロベンゼン、ブロムベンゼ
ン等が芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等
の飽和炭水素類、ギクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等の脂肪族ハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の極性非プロトン溶媒類、酢酸エチル等を例示
できる。該反応は通常70〜250℃程度、好ましく
は100〜200℃にて好適に進行し、一般に0.5〜10
時間程度で反応は完結する。また塩基性化合物と
して、リチウムジアルキルアミドを用いた場合に
は、該化合物の使用量としては、一般式(1)の化合
物に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル
〜1.5倍モル程度使用するのがよい。使用される
溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シ
クロヘキサン等の飽和炭水素類を用いるのが好ま
しい。該反応は、通常−78℃〜50℃、好ましくは
−78℃〜室温付近で行なわれ、一般には0.1〜５
時間程度で反応は終了する。
酸性化合物としては具体的には、塩化アルミニ
ウム、塩化第二鉄、臭化アルミニウム、塩化亜
鉛、四塩化チタン、三フツ化ホウ素等のルイス酸
を例示できる。使用割合としては、一般式(1)の化
合物に対して通常0.01〜５倍モル量好ましくは
0.05〜当モル量である。反応温度としては、通常
−20〜100℃好ましくは０℃〜室温付近である。
本発明の出発原料として用いられる一般式(1)の
化合物は文献記載（Tetrahedron Letters
Vol.21、pp3351−3354、Tetrahedron Letters
Vol.21、pp4777−4780、J.Org.Chem.、1979、
44、2153）の公知化合物である。
他方の出発原料として用いられる一般式(2)の化
合物は新規物質であり、たとえば下記反応形程式
−１及び−２に示す方法に従い製造される。
〔式中Ａは前記と同じ。R2は低級アルキル基、
R3はトリ（低級アルキル）シリル基を夫々示
す。〕
反応行程式−１に示すように一般式(4)を不活性
溶媒中、酸触媒の存在下、−20〜50℃程度の温度
範囲内で１〜５時間反応させると一般式(5)で表わ
されるシクロヘキサノン誘導体が得られる。
本反応において使用される溶媒としては、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の飽
和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類等を例示できる。
酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の
無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化酢酸等
の有機酸を例示できる。
酸触媒の使用量としては化合物(4)に対して0.1
〜10モル量とするのがよい。斯くして化合物(5)を
得る。
この化合物(5)に一般式(6)で表わされる低級アル
キレンジオールを不活性溶媒中適当な塩の存在下
２〜８時間程度、50〜150℃の温度範囲内に行な
うことができる。不活性溶媒としては特に制限は
ないがより好ましくはベンゼン、トルエン、キシ
レン等の水と共沸する化合物を使用し、反応系に
デイーン・スターク（Dean Stark）等を取り付
け反応溶液中より水を共沸除去することにより効
率よい反応が得られる。
本反応における塩としては、パラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、酢酸等の酸とピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、インドール、
トリエチルアミン等の塩基の酸、塩基を互いに作
用させることによつて得られる塩が例示でき、よ
り好ましい塩としてはパラトルエンスルホン酸−
ピリジン塩がよい。
一般式(5)で表わされる化合物１等量に対する塩
の使用量としては等量以下好ましくは0.1〜0.4等
量とするのがよく、また一般式(5)で表わされる化
合物１等量に対する一般式(6)の化合物の使用量は
等量以上好ましくは等量1.5モル量程度とするの
がよい。斯くして一般式(7)で表わされる化合物が
得られる。斯くして得られた化合物(7)を不活性溶
媒中、塩基触媒の存在下にて室温〜100℃程度の
温度範囲内に10〜20時間反応させることにより一
般式(8)で表わされる化合物が得られる。
本反応において使用される不活性溶媒としては
特に制限はなく前記シクロヘキサノン誘導体合成
で使用した溶媒が例示できる。塩基性触媒として
は例えばトリエチルアミン、ジエチルアニリン、
ピリジン、ピペリジン等が例示できる。斯くして
一般式(8)で表わされるエンド（endo型）化合物
が得られる。
前記反応で得られた一般式(8)で表わされるジエ
ステル化合物は次の反応工程式−２に従つて処理
される。即ち該ジエステル化合物を不活性溶媒及
び水の存在下塩基性触媒を作用させ通常一般に行
われる加水分解により一般式(9)で表わされるジカ
ルボン酸化合物が得られる。
斯くして得られた化合物(9)に一般式(10)のアセチ
レ誘導体を不活性溶媒の存在下−20〜60℃程度の
温度範囲内に１〜５時間程度反応させて一般式(2)
の化合物を得る。
本反応において一般式(10)のより好ましいものと
してはエトキシアセチレンが例示できる。不活性
溶媒としては四塩化炭素、ジクロルエタン、ケロ
ロホルム、クロロエタン等のハロゲン化炭化水
素、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類が例示できる。化合物(9)１等量に
対する化合物(10)の使用割合は等量遺以上ましくは
等量〜２モル量とするのがよい。斯くして合成原
料である一般式(2)ピロン誘導体が得られる。
〔式中Ａ及びR2は前記と同じ、R4は低級アルキ
ル基を、R5は水素原子、低級アルキル基又はト
リ（低級アルキル）シリル基を示す。〕
本発明の製造法によれば一般式(3)で表わされる
化合物を高収率で製造できる特徴を有している。
本発明で製造される一般式(3)で表わされる化合
物は、副作用が弱い抗癌剤として有用な一般式
（14）で示される11−デオキシダウノマイシン又
は11−デオキシカルミノマイシンを合成する為の
中間体として極めて有用である。かかる本発明の
製造法を経由する方法により一般式（14）で表わ
される化合物を高収率、短行程でしかも極めて簡
単な操作で容易に製造することができる。
又、本発明において一般式(2)で表わされる本発
明の原料化合物を反応行程式−１及び２に示す新
規な製造方法によつて短行程でしかも高収率で簡
単な操作で容易に製造することができる。
一般式(3)で表わされる化合物から一般式（14）
で表われる化合物は、反応行程式−３に従い次の
様にして製造される。
〔式中Ａ及びR1は前記と同じ。〕
一般式(3)の化合物の加水分解は、酸触媒の存在
下適当な溶媒中にて行なわれる。用いられる酸触
媒としては例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、三弗化酢酸等の有機酸
等を挙げることができる。斯かる酸触媒の使用量
としては一般式(3)の化合物に対して通常少なくと
も等モル以上、好ましくは等モル〜1.5倍モル量
用いるのがよい。また用いられる溶媒としては例
えば前記芳香族炭化水素類、前記ハロゲン炭化水
素類等を挙げることができる。該反応は通常−20
℃〜100℃程度、好ましくは室温〜70℃にて行な
われ、一般に５〜72時間程度で終了する。
一般式(3)の化合物から一般式（11）の化合物、
一般式（12）の化合物及び一般式（13）の化合物
を経て一般式（14）で表わされる11−デオキシダ
ウノマイシン又は11−デオキシカルミノマイシン
に誘導することができる。
例えばJ.G.Bauman et al.、Tetrahedron
Letter、21、4777（1980）；J.P.Gesson et al.、J.
Chem.Soc.Chem.Commun.、421（1982）；S.D.
Kimboll et al.、J.Am.Chem.Soc.、103、561
（1981）；A.S.Kende J.Org.Chem.、46、2799
（1981）等に記載されている方法に従えばよい。
上記各々の工程で得られる目的化合物は通常の
分離手段により反応混合物から容易に単離精製さ
れる。斯かる分離手段としては、例えば溶媒抽出
法、溶媒希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラ
フイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー
等を挙げることができる。
以下に参考例、合成例及び実施例を挙げる。
参考例 １
エチル ２−エトキシカルボニルメチレン−４
−トリメチルシロキシシクロヘキシ−４−エン−
カルボキシレートのトランス、シス混合物0.40ｇ
をテトラヒドロフラン20mlに溶かし０℃にて10％
塩酸５mlを加えて０℃で１時間撹拌し反応温度を
室温まで昇温して１時間撹拌する。氷水で冷却し
ながら10％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、こ
の反応溶液をエーテル100mlを４回に分けて抽出
を行ない、硫酸マグネシウムにて乾燥する。エー
テルを減圧留去してオイル320mgを得る。
このオイルを無水ベンゼン10mlに溶かしエチレ
ングリコール0.1ml（1.8ｍmol）パラトルエンス
ルホン酸ピリジン塩75mg（0.3ｍmol）を加えデ
イーンスタークをつけ水を共沸除去しながら４時
間還流後反応液にベンゼン10mlを追加し希炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各10mlで順次洗
浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後ベンゼンを減圧留去
した後テトラヒドロフラン、トリエチルアミン各
10mlを加え16時間還流撹拌後、テトラヒドロフラ
ン、トリエチルアミンを減圧留去する。この残渣
にベンゼン15mlと水約５mlを加えてよく撹拌後、
有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ベ
ンゼンを減圧留去するとオイル320mgが残る。
薄層クロマトグラフイー（担体、シリカ、溶媒
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて、スポ
ツトＡ（Rf＝0.45）とスポツトＢ（Rf＝0.40）が得
られ、スポツトＡをシリカゲルカラム（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）にて単離すると、エン
ド型オレフイン体エチル２−エトキシカルボニル
−５−オキソシクロヘキシ−１−エンアセテート
１，２−エタンジイルアセタール50mgを得る。収
率70％
エンド型オレフイン体の物性：
NMP（CDCl3中）：
1.27（ｔ、6H、Ｊ（Hz）＝７）、1.78（brt、2H）、
2.4〜2.75（ｍ、4H）、3.46（brs、2H）、3.68（ｓ、
4H）、4.12（ｑ、2H、Ｊ＝７）、4.15（ｑ、2H、
Ｊ＝７）
IRνnax（CHCl3）：cm-1
1735、1730、1710、1100、1065、1030
参考例 ２
参考例１で得たエチル２−エトキシカルボニル
−５−オキソシクロヘキシ−１−エンアセテート
１，２−エタンジイルアセタール375mg（1.26ｍ
mol）をエタノール10mlに溶かし、水酸化カリウ
ム280mgを水３ml溶かし加える。浴温80〜85℃で
２時間撹拌後反応液中の不溶物を別し母液を1/
３程度に減圧濃縮する。残渣にエーテル20mlを加
え氷冷下濃酸塩を徐々に加えてPH約３とする。エ
ーテル相を分離し、水相からエーテル２回×15ml
抽出する。エーテル抽出相を硫酸マグネシウムで
充分乾燥後、エバポレーターで（浴温35℃以下）
エーテルを留去すると約１ｇが残つた。これをよ
り以上に高真空にして留去をつづけた結果、300
mgの固体が残つた。これを少量のエーテルで洗う
と粉状の白色固体の４−オキソ−３，４，５，６
−テトラヒドロホモフタル酸１，２−エタンジイ
ルアセタールが得られる。収率＞90％
融点 132〜133.5℃
質量分析
実測値 242.0789
計算値 242.0789
NMR（アセトン−d6）：
1.6〜1.9（ｍ、2H）、2.4〜2.7（ｍ、4H）、3.51
（brs、2H）、3.39（ｓ、4H）、7.3〜8.2（ｍ、2H）
IRνnax（KCl）：cm-13200〜2500、1720、1710、
1680、1625、1105、1070、1055
参考例 ３
参考例２で得た４−オキソ−３，４，５，６−
テトラヒドロホモフタル酸１，２−エタンジイル
アセタール48mg（0.20ｍmol）にジクロルメタン
１mlを加えて０℃にてエトキリアセチレン21mg
（0.30ｍmol）を加えて室温まで昇温し３時間撹
拌する。不溶物を別し、母液をエバポレーター
で減圧濃縮すると残留物の一部が固化した。更に
高真空（0.3mgHg）に保つと39mgが残る。
収率87％
６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロホ
モフタル酸無水物１，２−エタンジイルアセター
ル
融点 173〜176℃
元素分析
Ｃ Ｈ
実測値 58.92 5.40
計算値 58.78 5.35
NMR（CDCl3）：
1.7〜2.05（ｍ、2H）、2.4〜2.85（ｍ、4H）3.3〜
3.5（ｍ、2H）、4.00（ｓ、4H）
IRνnax（CHCl3）：cm-1
1810、1780、1755、1745、1675、1120、1100、
1060、1025、980
参考例 ４
参考例１と同様の方法で得たメチル２−メトキ
シカルボニル−５−オキソシクロヘキシリデンア
セテート700mg（純度約85％）を無水ベンゼン25
mlに溶かしエチレングリコール0.34ml（６ｍ
mol）、パラトルエンスルフオン酸ピリジン塩190
mg（0.8ｍmol）を加えてデイーンスタークをつ
け水を共沸除去しながら3.5時間反応させる。
反応液にベンゼン20mlを加え希炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水各10mlで順次洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥後ベンゼンを留去すると
オイル860mgが残る。このオイルをトリエチルア
ミン、テトラヒドロフラン各々40mlに溶かし15時
間還流する。エバポレーターにてトリエチルアミ
ン、テトラヒドロフランを減圧留去する。残渣に
ベンゼン30mlと水10mlを加えてよく撹拌後、有機
層を分離する。硫酸マグネシウムで乾燥後ベンゼ
ンを減圧留去によりオイル860mgを得る。薄層ク
ロマトグラフイー（シリカ、ｎ−ヘキサン：酢酸
＝１：１）にてメインスポツト（Rf＝0.44）が得
られ、これをシリカカラムクロマトグラフイー
（ｎ−ヘキサン：酢酸＝２：１）で単離すると、
目的のメチル２−メトキシカルボニル−５−オキ
ソシククロヘキシ−１−エンアセテト１，２−エ
タンジイルアセタール550mg（2.0mmol）を得た。
収率72％
元素分析
Ｃ Ｈ
分析値 57.77 6.71
計算値 57.50 6.56
NMR（CDCl3）：
1.65〜1.95（ｍ、2H）、2.4〜2.75（ｍ、4H）、
3.48（brs、2H）、3.68（ｓ、3H）、3.70（ｓ、
3H）、3.97（ｓ、4H）
IRνnax（CHCl3）
1740、1730、1710、1100、1070
実施例 １
参考例３で得た６−オキソ−５，６，７，８−
テトラヒドロホモフタル酸無水物１，２−エタン
ジイルアセタール45mg（0.20ｍmol）と公知の３
−ブロモ−５−メトキシ−１，４−ナフトキノン
（３−ブロモジユグロンメチルエーテル）59mg
（0.22ｍmol）を各々テトラヒドロフラン２mlに
加温して溶解する。窒素置換したナスコルに水素
化ナトリウム（60％オイル懸濁液）10mg（0.25ｍ
mol）を入れ、乾燥テトラヒドロフランを加え
る。これに窒素気流下０℃にて６−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロホモフタル酸無水物
１，２−エタンジイルアセタールのテトラヒドロ
フラン溶液を加え続いて３−ブロモ−５−メトキ
シ−１，４−ナフトキノンのテトラヒドロフラン
溶液を徐々に加える。氷浴をはずし室温にて７時
間撹拌を行ない飽和塩化アンモニア水を加えて反
応を停止し、しばらくし撹拌後0.1N塩酸に加え
る。ジクロメタン30mlを２回にわけて抽出し、こ
れを飽和食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、エバポレータにてジクロルメタンを減圧
留去し赤燈色の結晶95mgを得る。
この結晶の薄層クロマトグラフイー（シリカ、
ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）にてメインスポ
ツト（Rf＝0.47）をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン＝酢酸エチル＝10：１）で目
的物７，８−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−５，９（10H），12−ナフタセントリオン
９−（１，２−エタンジイルアセタール）を57mg
（0.16ｍmol）得た。収率78％
融点 221〜223℃
NMR（CDCl3）：
1.98（brt、2H、Ｊ＝７）、3.00（brt、2H、Ｊ＝
７）、3.02（brt、2H）、4.00（ｓ、7H）、4.02（ｓ、
7H）、7.25（dd、1H、Ｊ＝8.2）、7.40（ｓ、
1H）、7.64（ｔ、1H、Ｊ＝８）、7.88（dd、1H、
Ｊ＝8.2）、13.29（ｓ、1H）
IRνnax
1670、1620、1580、1120、1060、1050、1010、
965
合成例 １
実施例１で得た７，８−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−５，９（10H），12−ナフタ
セントリオン９−（１，２−エタンジイルアセタ
ール）42mg（0.16ｍmol）を三弗化酢酸４mlに溶
かし水２mlを加える。室温にて12時間撹拌後、三
弗化酢酸及び水を減圧留去すると黄燈色の固体が
残る。この固体にジクロルメタン、水を加えて固
体を溶かし有機層を分離する。
残りと水層にジクロメタンを追加し抽出する。
有機層を合せて飽和食塩水で１回洗浄する。硫酸
マグネシウムで乾燥し、ジクロメタンを減圧留去
し、黄燈色の固体35mgを得る。収率＞95％
７，８−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−４−メト
キシ−５，９（10H），12−ナフタセントリオン
融点 250〜253℃（分解）
NMR：
2.58（ｔ、2H、Ｊ＝７）、3.22（ｔ、2H、Ｊ＝
７）、3.66（ｓ、2H）、4.04（ｓ、3H）、7.28（dd、
1H、Ｊ＝8.2）、7.46（brs、1H）、7.68（ｔ、1H、
Ｊ＝８）、7.90（dd、1H、Ｊ＝8.2）、13.36（ｓ、
1H）
IR（KCl）：
1705、1670、1625、1580 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel manufacturing method. More specifically, the present invention relates to general formula (1) [In the formula, R 1 represents a lower alkoxy group, and X represents a halogen atom. ] to the compound represented by the general formula (2) [In the formula, A represents a lower alkylene group. ] General formula (3) characterized by reacting a compound represented by [In the formula, R 1 and A are the same as above. ] This invention relates to a method for producing a naphthacenequinone derivative represented by: Compound 3 produced by the production method of the present invention is useful as an intermediate for synthesizing 11-deoxydaunomycin or 11-deoxycarminomycin represented by general formula (14) described later, which is useful as an anticancer drug with extremely weak side effects. be. In this specification, examples of the lower alkylene group include methylene, ethylene, trimethylene, and the like. Examples of lower alkoxy groups include methoxy,
Examples include ethoxy, propoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy groups. Examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. The reaction between the compound of general formula (1) and the compound of general formula (2) of the present invention may be carried out by reacting the two in an appropriate solvent in the presence or absence of a chlorinated compound or an acidic compound. The ratio of the compound of general formula (1) and the compound of general formula (2) to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but usually the latter is used in at least an equimolar amount, preferably an equal molar amount to the former. Mol ~
It is recommended to use 1.5 times the molar amount. As the basic compound, a wide variety of conventionally known ones can be used, and specifically, carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium carbonate, metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and sodium methylate. ,
Metal alcoholates such as sodium ethylate, lithium dialkylamides such as lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium dimethylamide, pyridine, triethylamine,
Examples include organic basic compounds such as N,N-dimethylaniline, and metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, and potassium hydride. The amount of such a basic compound to be used is not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range, but in the case of basic compounds other than lithium dialkylamide, it is usually 1/10 of the amount of the compound of general formula (1).
It is preferable to use 0 to equimolar amount, preferably 1/20 to 1/2 molar amount. In this case, a wide range of solvents can be used that do not adversely affect the reaction, and examples include benzene, toluene, xylene,
Chlorobenzene, dichlorobenzene, brombenzene, etc. are aromatic hydrocarbons, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. ethers,
Saturated hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, and cyclohexane; aliphatic halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride; and polar non-hydrocarbons such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and hexamethylphosphoric triamide. Examples include proton solvents and ethyl acetate. The reaction normally proceeds suitably at a temperature of about 70 to 250°C, preferably 100 to 200°C, and generally at a temperature of 0.5 to 10°C.
The reaction is completed in about an hour. When lithium dialkylamide is used as the basic compound, the amount of the compound to be used is at least equimolar, preferably equimolar to 1.5 times the molar amount of the compound of general formula (1). Good. As the solvent used, it is preferable to use, for example, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, and saturated hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, and cyclohexane. The reaction is usually carried out at -78°C to 50°C, preferably -78°C to around room temperature, and generally at a temperature of 0.1 to 50°C.
The reaction completes in about an hour. Specific examples of acidic compounds include Lewis acids such as aluminum chloride, ferric chloride, aluminum bromide, zinc chloride, titanium tetrachloride, and boron trifluoride. The proportion used is usually 0.01 to 5 times the molar amount of the compound of general formula (1), preferably
The amount is 0.05 to equimolar. The reaction temperature is usually -20°C to 100°C, preferably 0°C to around room temperature. The compound of general formula (1) used as a starting material for the present invention is described in the literature (Tetrahedron Letters
Vol.21, pp3351−3354, Tetrahedron Letters
Vol.21, pp4777−4780, J.Org.Chem., 1979,
44, 2153) is a known compound. The compound of general formula (2) used as the other starting material is a new substance, and is produced, for example, according to the methods shown in reaction formulas -1 and -2 below. [In the formula, A is the same as above. R 2 is a lower alkyl group,
R 3 each represents a tri(lower alkyl)silyl group. ] As shown in Reaction Scheme-1, when general formula (4) is reacted in an inert solvent in the presence of an acid catalyst for 1 to 5 hours within a temperature range of -20 to 50°C, general formula (5) is obtained. A cyclohexanone derivative represented by is obtained. Examples of the solvent used in this reaction include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, n-
Examples include saturated hydrocarbons such as hexane, n-heptane and cyclohexane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Examples of acid catalysts include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid. The amount of acid catalyst used is 0.1 per compound (4).
The amount is preferably ~10 mol. Compound (5) is thus obtained. This compound (5) can be treated with a lower alkylene diol represented by the general formula (6) in an inert solvent in the presence of a suitable salt for about 2 to 8 hours at a temperature in the range of 50 to 150°C. There are no particular restrictions on the inert solvent, but it is more preferable to use a compound that is azeotropic with water, such as benzene, toluene, or xylene. Efficient reaction can be obtained by removing by boiling. Salts used in this reaction include acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and acetic acid, and pyridine, 4-dimethylaminopyridine, indole,
Examples include salts obtained by reacting bases such as triethylamine with acids and bases, and more preferred salts include para-toluenesulfonic acid.
Pyridine salt is good. The amount of salt to be used per equivalent of the compound represented by general formula (5) is preferably equal to or less, preferably 0.1 to 0.4 equivalent. The amount of the compound of formula (6) to be used is preferably equal to or more, preferably about 1.5 moles. In this way, a compound represented by general formula (7) is obtained. Compound (7) thus obtained is reacted in an inert solvent in the presence of a base catalyst within a temperature range of room temperature to about 100°C for 10 to 20 hours to obtain a compound represented by general formula (8). is obtained. The inert solvent used in this reaction is not particularly limited, and examples include the solvents used in the synthesis of the cyclohexanone derivatives described above. Examples of basic catalysts include triethylamine, diethylaniline,
Examples include pyridine and piperidine. In this way, an endo compound represented by general formula (8) is obtained. The diester compound represented by the general formula (8) obtained in the above reaction is treated according to the following reaction scheme-2. That is, the dicarboxylic acid compound represented by the general formula (9) can be obtained by hydrolyzing the diester compound in a conventional manner in the presence of an inert solvent and water with a basic catalyst. The thus obtained compound (9) is reacted with an acetylene derivative of general formula (10) in the presence of an inert solvent within a temperature range of -20 to 60°C for about 1 to 5 hours to obtain general formula (2).
The compound is obtained. In this reaction, a more preferable example of general formula (10) is ethoxyacetylene. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, keroloform, and chloroethane, and aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, benzene, and toluene. The proportion of compound (10) to be used per one equivalent of compound (9) is preferably equal to or more, or preferably from equivalent to 2 moles. In this way, a pyrone derivative of general formula (2), which is a raw material for synthesis, is obtained. [In the formula, A and R 2 are the same as above, R 4 represents a lower alkyl group, and R 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a tri(lower alkyl)silyl group. ] The production method of the present invention has the characteristic that the compound represented by the general formula (3) can be produced in high yield. The compound represented by the general formula (3) produced in the present invention can be used as an intermediate for synthesizing 11-deoxydaunomycin or 11-deoxycarminomycin represented by the general formula (14), which is useful as an anticancer agent with weak side effects. Extremely useful. By the method via the production method of the present invention, the compound represented by general formula (14) can be easily produced in high yield, in a short process, and with extremely simple operations. In addition, in the present invention, the raw material compound of the present invention represented by the general formula (2) can be easily produced in a short process, in high yield, and with simple operations by the novel production method shown in Reaction Schemes-1 and 2. can do. From the compound represented by general formula (3) to general formula (14)
The compound represented by is produced in the following manner according to Reaction Scheme-3. [In the formula, A and R 1 are the same as above. ] Hydrolysis of the compound of general formula (3) is carried out in a suitable solvent in the presence of an acid catalyst. Examples of acid catalysts used include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid;
Examples include organic acids such as p-toluenesulfonic acid and trifluoroacetic acid. The amount of such an acid catalyst to be used is usually at least equimolar or more, preferably equimolar to 1.5 times the molar amount of the compound of general formula (3). Examples of the solvent that can be used include the aromatic hydrocarbons mentioned above and the halogen hydrocarbons mentioned above. The reaction is usually -20
It is carried out at a temperature of about 100°C to 100°C, preferably room temperature to 70°C, and is generally completed in about 5 to 72 hours. From the compound of general formula (3) to the compound of general formula (11),
It can be induced to 11-deoxydaunomycin or 11-deoxycarminomycin represented by general formula (14) via a compound of general formula (12) and a compound of general formula (13). For example, JGBauman et al., Tetrahedron
Letter, 21 , 4777 (1980); JPGesson et al., J.
Chem.Soc.Chem.Commun., 421 (1982); SD
Kimboll et al., J.Am.Chem.Soc., 103 , 561
(1981); ASKende J.Org.Chem., 46 , 2799
(1981) etc. may be followed. The target compounds obtained in each of the above steps are easily isolated and purified from the reaction mixture by conventional separation means. Examples of such separation means include solvent extraction, solvent dilution, recrystallization, column chromatography, and preparative thin layer chromatography. Reference examples, synthesis examples, and examples are listed below. Reference example 1 Ethyl 2-ethoxycarbonylmethylene-4
-trimethylsiloxycyclohex-4-ene-
Trans, cis mixture of carboxylates 0.40g
Dissolve in 20ml of tetrahydrofuran at 0℃ to 10%
Add 5 ml of hydrochloric acid, stir at 0°C for 1 hour, raise the reaction temperature to room temperature, and stir for 1 hour. Neutralize with a 10% aqueous sodium hydroxide solution while cooling with ice water, extract the reaction solution with 100 ml of ether in four portions, and dry over magnesium sulfate. The ether was distilled off under reduced pressure to obtain 320 mg of oil. Dissolve this oil in 10 ml of anhydrous benzene, add 0.1 ml (1.8 mmol) of ethylene glycol, and 75 mg (0.3 mmol) of para-toluenesulfonic acid pyridine salt, apply a Dean-Stark, and reflux for 4 hours while removing water azeotropically, then add 10 ml of benzene to the reaction solution. and wash with 10 ml each of dilute sodium bicarbonate aqueous solution and saturated saline solution in sequence. After drying with magnesium sulfate and distilling off benzene under reduced pressure, tetrahydrofuran and triethylamine were added.
After adding 10 ml and stirring under reflux for 16 hours, tetrahydrofuran and triethylamine were distilled off under reduced pressure. After adding 15 ml of benzene and about 5 ml of water to this residue and stirring well,
The organic layer is separated, dried over magnesium sulfate, and the benzene is removed under reduced pressure, leaving 320 mg of oil. Spot A (Rf = 0.45) and spot B (Rf = 0.40) were obtained by thin layer chromatography (carrier, silica, solvent n-hexane: ethyl acetate = 2:1), and spot A was transferred to a silica gel column ( Isolation with hexane:ethyl acetate=3:1) gives 50 mg of endo-olefin ethyl 2-ethoxycarbonyl-5-oxocyclohex-1-ene acetate 1,2-ethanediyl acetal. Yield 70% Physical properties of endo-olefin: NMP (in CDCl 3 ): 1.27 (t, 6H, J (Hz) = 7), 1.78 (brt, 2H),
2.4-2.75 (m, 4H), 3.46 (brs, 2H), 3.68 (s,
4H), 4.12 (q, 2H, J=7), 4.15 (q, 2H,
J=7) IRν nax (CHCl 3 ): cm -1 1735, 1730, 1710, 1100, 1065, 1030 Reference Example 2 Ethyl 2-ethoxycarbonyl-5-oxocyclohexy-1-ene acetate obtained in Reference Example 1 1,2-ethanediyl acetal 375mg (1.26m
mol) in 10 ml of ethanol, and add 280 mg of potassium hydroxide dissolved in 3 ml of water. After stirring for 2 hours at a bath temperature of 80 to 85℃, insoluble matter in the reaction solution was separated and the mother liquor was diluted to 1/2.
Concentrate under reduced pressure to about 3. Add 20 ml of ether to the residue, and gradually add concentrated salt under ice cooling to bring the pH to about 3. Separate the ether phase and add 2 x 15 ml of ether from the aqueous phase.
Extract. After thoroughly drying the ether extraction phase with magnesium sulfate, use an evaporator (bath temperature 35°C or less).
After distilling off the ether, about 1 g remained. As a result of continuing distillation under higher vacuum, 300
mg of solid remained. When this was washed with a small amount of ether, a powdery white solid of 4-oxo-3,4,5,6
-Tetrahydrohomophthalic acid 1,2-ethanediyl acetal is obtained. Yield>90% Melting point 132-133.5℃ Mass spectrometry Actual value 242.0789 Calculated value 242.0789 NMR (acetone- d6 ): 1.6-1.9 (m, 2H), 2.4-2.7 (m, 4H), 3.51
(brs, 2H), 3.39 (s, 4H), 7.3~8.2 (m, 2H) IRν nax (KCl): cm -1 3200~2500, 1720, 1710,
1680, 1625, 1105, 1070, 1055 Reference example 3 4-oxo-3,4,5,6- obtained in Reference example 2
Add 1 ml of dichloromethane to 48 mg (0.20 mmol) of tetrahydrohomophthalic acid 1,2-ethanediyl acetal and prepare 21 mg of ethoxylacetylene at 0°C.
(0.30 mmol) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. Insoluble matter was separated and the mother liquor was concentrated under reduced pressure using an evaporator, and a portion of the residue solidified. If it is further kept under high vacuum (0.3mgHg), 39mg remains. Yield 87% 6-oxo-5,6,7,8-tetrahydrohomophthalic anhydride 1,2-ethanediyl acetal Melting point 173-176℃ Elemental analysis C H Actual value 58.92 5.40 Calculated value 58.78 5.35 NMR (CDCl 3 ): 1.7~2.05 (m, 2H), 2.4~2.85 (m, 4H) 3.3~
3.5 (m, 2H), 4.00 (s, 4H) IRν nax (CHCl 3 ): cm -1 1810, 1780, 1755, 1745, 1675, 1120, 1100,
1060, 1025, 980 Reference Example 4 700 mg of methyl 2-methoxycarbonyl-5-oxocyclohexylidene acetate (purity about 85%) obtained in the same manner as Reference Example 1 was mixed with anhydrous benzene 25
0.34ml (6ml) of ethylene glycol dissolved in
mol), para-toluenesulfonic acid pyridine salt 190
mg (0.8 mmol) is added, Dean-Stark is applied, and water is azeotropically removed while reacting for 3.5 hours. Add 20 ml of benzene to the reaction solution and wash sequentially with 10 ml each of dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline.
After drying with magnesium sulfate, the benzene is distilled off, leaving 860 mg of oil. Dissolve this oil in 40 ml each of triethylamine and tetrahydrofuran and reflux for 15 hours. Triethylamine and tetrahydrofuran are distilled off under reduced pressure using an evaporator. Add 30 ml of benzene and 10 ml of water to the residue, stir well, and then separate the organic layer. After drying over magnesium sulfate, benzene was distilled off under reduced pressure to obtain 860 mg of oil. A main spot (Rf = 0.44) was obtained using thin layer chromatography (silica, n-hexane: acetic acid = 1:1), and this was obtained using silica column chromatography (n-hexane: acetic acid = 2:1). When isolated,
550 mg (2.0 mmol) of the desired methyl 2-methoxycarbonyl-5-oxocyclohex-1-ene acetate 1,2-ethanediylacetal was obtained.
Yield 72% Elemental analysis C H Analysis value 57.77 6.71 Calculated value 57.50 6.56 NMR ( CDCl3 ): 1.65-1.95 (m, 2H), 2.4-2.75 (m, 4H),
3.48 (brs, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.70 (s,
3H), 3.97 (s, 4H) IRν nax (CHCl 3 ) 1740, 1730, 1710, 1100, 1070 Example 1 6-oxo-5,6,7,8- obtained in Reference Example 3
Tetrahydrohomophthalic anhydride 1,2-ethanediyl acetal 45 mg (0.20 mmol) and known 3
-Bromo-5-methoxy-1,4-naphthoquinone (3-bromodyugulone methyl ether) 59mg
(0.22 mmol) were each dissolved in 2 ml of tetrahydrofuran by heating. Sodium hydride (60% oil suspension) 10 mg (0.25 m
mol) and add dry tetrahydrofuran. 6-oxo-5,
A solution of 6,7,8-tetrahydrohomophthalic anhydride 1,2-ethanediyl acetal in tetrahydrofuran is added, and then a solution of 3-bromo-5-methoxy-1,4-naphthoquinone in tetrahydrofuran is gradually added. The ice bath was removed, the mixture was stirred at room temperature for 7 hours, saturated ammonium chloride solution was added to stop the reaction, and after stirring for a while, 0.1N hydrochloric acid was added. Extract with 30 ml of dichloromethane twice and wash with saturated saline. Dry over magnesium sulfate, and remove dichloromethane under reduced pressure using an evaporator to obtain 95 mg of reddish crystals. Thin layer chromatography of this crystal (silica,
The target product 7,8-dihydro-6-hydroxy-4-methoxy was purified by silica gel column chromatography (benzene:ethyl acetate=10:1) on the main spot (Rf=0.47) using benzene:ethyl acetate=5:1. -57mg of 5,9(10H),12-naphthacentrion 9-(1,2-ethanediylacetal)
(0.16 mmol) was obtained. Yield 78% Melting point 221-223℃ NMR ( CDCl3 ): 1.98 (brt, 2H, J=7), 3.00 (brt, 2H, J=
7), 3.02 (brt, 2H), 4.00 (s, 7H), 4.02 (s,
7H), 7.25 (dd, 1H, J=8.2), 7.40 (s,
1H), 7.64 (t, 1H, J=8), 7.88 (dd, 1H,
J=8.2), 13.29 (s, 1H) IRν nax 1670, 1620, 1580, 1120, 1060, 1050, 1010,
965 Synthesis Example 1 42 mg (0.16 mmol) in 4 ml of trifluoroacetic acid and add 2 ml of water. After stirring at room temperature for 12 hours, trifluoroacetic acid and water were distilled off under reduced pressure, leaving a yellow solid. Add dichloromethane and water to this solid to dissolve the solid and separate the organic layer. Add dichloromethane to the remaining and aqueous layer and extract.
The organic layers are combined and washed once with saturated brine. Dry over magnesium sulfate and remove dichloromethane under reduced pressure to obtain 35 mg of yellowish solid. Yield>95% 7,8-dihydro-6-hydroxy-4-methoxy-5,9(10H),12-naphthacentrion Melting point 250-253°C (decomposition) NMR: 2.58 (t, 2H, J=7 ), 3.22 (t, 2H, J=
7), 3.66 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.28 (dd,
1H, J=8.2), 7.46 (brs, 1H), 7.68 (t, 1H,
J = 8), 7.90 (dd, 1H, J = 8.2), 13.36 (s,
1H) IR (KCl): 1705, 1670, 1625, 1580