JPH0365235A - 成形圧縮品からの残留溶剤の抽出方法及び塗布錠剤からの有機残留溶剤の抽出方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、錠剤の如き成形圧検品からの残留溶剤の抽出
法に関する。この方法は、超臨界状態における不活性流
体相に、あるいは臨界状態に近い不活性ガス相に成形圧
検品をさらすことからなる。

溶剤は成形圧検品から不活性相に移される。

〔発明の背景〕

多くのばら材料からの揮発性溶剤の除去法が知られてい
る。風乾は種々の理由からしばしば不十分である。溶剤
に乏しい乾燥空気が溶剤に富む部分上を通る時、平衡が
確立されるまで一部の溶剤が蒸発する。溶剤に富む空気
が（標準空気流もしくは他により）除去される時、他の
溶剤に乏しい空気で取り替えられ、より多くの溶剤が除
去される。この方法は平衡に達するまで続けられ、全て
もしくはほとんどの溶剤が除去される。ある条件下（例
えば、高溶剤揮発性、最小溶剤／支持体親和力、高分散
速度など）においては、このような工程は数分以内に迅
速に起こるが、他の場合においてはこの溶剤損失は低い
溶剤揮発性、強い溶剤／支持体結合、もしくは低い分散
速度のために抑制される。多くの場合において、蒸発速
度は許容できない低さである。

多くの他のとりうる方法および改良が知られている。例
えば、加熱が蒸発速度を高めるために適用され、減圧が
その組み合せと同様に適用される。

液状溶剤交換（抽出）も用いられる。この方法において
、残留溶剤を含む固形物は、残留溶剤が除去される固形
物に対してより低い溶解性を有するが、残留溶剤に対し
てより高い溶解性を有する他の液体にさらされる。残留
溶剤はそれから固形物から他の液体に移され、溶剤に富
む液体は次いで固形物から分離される。

未塗布もしくは塗布錠剤の如き成形圧検品からの溶剤の
除去は極めて困難である。塗布錠剤からの除去には、薄
塗および被覆圧縮錠剤コアーからの完全な蒸発が必要で
ある。

薬学的投薬形態、例えば塗布錠剤中の極めて低い溶剤含
有量に対する増大する要求は、前記従来の溶剤除去法の
いずれもが十分ではないことを指示する。

溶剤をなくすべき製品を超臨界状態における不活性流体
もしくは臨界状態に近い不活性ガス相にさらすことによ
る残留溶剤の抽出は、ばら材料の如き固体に適用されて
いる他の既知の方法である。

特に食品工業において、この方法は未乾燥のコーヒーか
らカフェインを、もしくはタバコからニコチンおよび液
体添加物を除去するのに適用されてきた。この方法は、
溶剤を含まない製品に関する美的品質、例えば、形状、
色、表面特性もしくは物理的外観があまり関連しないど
の場合においても適用できる。

かって、成形圧縮錠剤（残留溶剤も含んでいる〉の如き
固形品を超臨界状態における流体、あるいは臨界状態に
近いガスにさらすことを試みたことはなかった。

〔本発明の目的〕

成形圧検品、例えば粒質物あるいは塗布もしくは未塗布
錠剤から、固形品の外観および／もしくは安定性並びに
放出速度の如きその薬学的特性をかなり変えたり低下さ
せることなく、残留溶剤を除去するための改良された方
法を提供することが本発明の目的である。

さらに、固形品から残留溶剤を回収することも本発明の
目的である。

〔本発明の概要〕

本発明は、固形品から残留溶剤を抽出する方法に関し、
固形品を超臨界状態における不活性液体相もしくは臨界
状態に近い不活性ガス相にさらし、一部の残留溶剤を固
形品から不活性流体もしくはガス相に移し、そして溶剤
に富む不活性相を溶剤の枯渇した固形品から除去するこ
とからなり、残留溶剤が成形圧検品から抽出されること
を特徴とする特 〔本発明の詳細な説明〕 「残留溶剤」なる語は、夾雑物として固形品、例えば未
塗布もしくは塗布錠剤中に、準備工程、例えば湿潤粒質
物の製造もしくは有機液体での塗布におけるそれら溶剤
の存在のために存在する水もしくは有機溶剤と定義する
。それらの毒性のため、残留溶剤、例えばメタノールも
しくは塩化メチレンの存在は特に不適当である。

「固形品」なる語は、残留溶剤が抽出される成形圧縮品
と定義する。この用語は好ましくは、塗布もしくは未塗
布錠剤、グラニユールあるいは小丸剤もしくは架剤を含
む。いわゆる湿式造粒による錠剤の如き標準薬理学的方
法に従い得られる上記圧縮品が好ましい。塗布錠剤、特
に経口浸透系なる用語で当業者に公知のものが特に好ま
しい。

最も好ましくは、成形圧縮品は薄塗錠剤である。

このような錠剤の最も好ましいタイプは、経口浸透（Ｏ
ＲＯ３”　Ａｌｚａ）投薬形態−多くのこのような投薬
形態は米国特許明細書４．３２６．５２５．４．４３９
．１９５．４、４５５．１４３および３．９１６．８９
９などに記載されている−として知られているタイプの
薄塗錠剤である。

い（つかのそれら投薬形態は市販されている。

好ましくは、塗布錠剤における薄塗は、セルロースエー
テルおよびエステル、例えは、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、セルロースアセテートフタレートを
含むセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ゼラチン、製薬用うわぐすり、
ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレ
ート、スクロース、カルナバ蝋、マイクロワックス、ア
クリル酸エステルおよび／もしくはメタクリル酸エステ
ルとアクリル酸および／もしくはメタクリル酸コポリマ
ー、他のビニル性ポリマー並びにコポリマー、例えばポ
リビニルピロリドンから選ばれ、ヒマジン油、ジアセチ
ル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、グリセリン
、モノおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、およびトリアセ
チン、シトレートエステル、フタレートエステノペ鉱油
および植物油から典型的に選ばれる可塑剤を有しあるい
は有さす、さらに、着色剤を有し、もしくは有さず；よ
り好ましくは、セルロースエーテル、セルロースアセテ
ート、ビニルポリマー、アクリルエステルおよびコポリ
マーポリグリコールから選ばれ、着色剤を有しもしくは
有さず；最も好ましくは、セルロースエーテル、セルロ
ースアセテート、ポリグリコール、アクリル酸エステル
、およびコポリマーから選ばれ着色剤を有しもしくは有
さない。これらの着色剤は、例えば、流動層、もしくは
噴霧槽中での例えば、噴霧法の如き製薬法において公知
の方法に従い有機溶液から錠剤コアーに適用される。

超臨界状態における不活性流体相は、その臨界温度およ
び臨界圧より上の純成分または成分の混合物を含む。純
成分には、それより上に加圧しても凝縮（液体もしくは
固体〉相を生じないある特定の温度がある。その温度は
その成分の臨界温度と定義する。凝縮相を最初に生成す
る臨界温度での圧力は、臨界圧という。臨界温度および
臨界圧は臨界点ビ定義する。臨界点は純成分にそれぞれ
唯一であるが、混合物の臨界点は混合物の組成に依存し
、それぞれの成分のモル比で変化する。

超臨界状態における流体は、液体およびガスの両方に似
た特性を示す。たとえば、いわゆる超臨界流体は、液体
で観測されるものと大きさにおいて同様の密度および溶
媒和力を有するが、ガスと関連した拡散速度を示す。超
臨界流体と関連した他の特性は、温度および／もしくは
圧力における少しの変化が、密度もしくは溶媒和ポテン
シャルの如き特性において著しい変化をもたらすことで
ある。

臨界状態に近い不活性ガス相は、温度が典型的には少し
臨界温度より高いが圧力が臨界圧よりも少し低い、ある
いは温度が臨界温度よりも少し低く、圧力がその温度で
の液化圧よりも少し低いガスもしくはガス混合物を含む
。

適当ないわゆる超臨界流体もしくは臨界に近いガスは溶
剤が除去される固形品に対して不活性である。流体もし
くはガスは、特に固形品に存在する活性化剤に不活性で
あり、その中に含まれる担体物質および添加剤に対して
も不活性である。重要な化学反応を固形品の成分のいず
れとも起こさないことが必要である。物理的外観、例え
ば形状、硬度、脆砕性、もしくは色が工程生保たれる。

適当ないわゆる超臨界流体もしくは臨界に近いガスは、
分解せずにその臨界点より上のもしくは近い温度および
／もしくは圧力に上げることができ、このような温度お
よび圧力が固形品に不利に影響しないもしくは分解しな
い、いずれの液体もしくはガスである。典型的な超臨界
流体、および臨界に近いガスは、その臨界温度および臨
界圧とともに次のものを含むがこれに限定されない。

ａ）アンモニア（１３２，５℃、１１２．５ａｔｍ）　
、ヘキサフッ化硫黄（４５，６℃、３７．７ａｔｍ）、
アルゴン（−１２２，３℃、４８ａｔｍ）、二酸化炭素
（３１℃、７２．９ａｔｍ）、ジ誹つテリウム（−２３
４，８℃、１６．４ａｔｍ）、ヘリウム（−２６７，９
℃、２．２６ａｔｍ）、水素（−２３９，９℃、１２、
３ａｔｍ）、クリプトン（−６３，８℃、５４．３ａｔ
円）、ネオン（−２２８，７℃、２６．９ａｔｍ）、窒
素（−１４７℃、３３、５ａｔｍ）、亜酸化窒素（３６
，５℃、？１．７ａｔｍ）、およびキセノン（１６，６
℃、５８ａｔｍ）　；並びにｂ）クロロジフルオロメタ
ン（９６℃、４８．５ａｔｍ）、７／Ｌ／オロメタ：／
（４４，６℃、５３ａｔｍ）、メタン（−８２，１℃、
４５．８ａｔｍ）、プロモトリフルオロメタン（６７℃
、５０、３ａｔｍ）、クロロトリフルオロメタン（２８
，８５℃、３８、２ａｔｍ）、ジクロロジフルオロメタ
ン（１１１，５℃、３９、５ａｔｍ）、ＣＰ、　（−４
５，７℃、４１．４ａｔｍ）、メタン（３５，５℃、６
１．６ａｔｍ）、メタン（９，９℃、５０．５ａｔｍ）
、フルオロエタン（１０２，１６℃、４９．６ａｔｍ）
、エタン（３２，２℃、４８゜２ａｔｔｎ）、メチルエ
ーテル（１２７℃、５２、５ａｔｍ）、プロパジエン（
１２０℃、４３．５ａｔｍ）、プロピン（１２７，８℃
、５２．８ａｔｍ）、プロパン（９６，８℃、４２ａｔ
ｍ）、ｎ−ブテン（１４６℃、３９．７ａｔｍ）、ｉ−
ブタン（１３５℃、３５ａｔｍ）、ペルフルオロ−ｎ−
ブタン（１１３，２℃、２３ａｔｍ）。

これらのガスもしくは液体のうちで、約１５０℃より低
い臨界温度を有するものが好ましいが、約１００℃より
低い臨界温度を有するものがより好ましい。極めて好ま
しいのはＣＤ２、アルゴン、ヘリウム、ネオン、亜酸化
窒素、窒素、およびメタンであり；より極めて好ましい
のは亜酸化窒素およびＣＯ２であり；最も極めて好まし
いのはＣＯ２である。

臨界に近いガスは、適当には、臨界温度の真下から約８
０％の範囲内、好ましくは少なくとも臨界温度の８５％
、より好ましくは少なくとも９０％、そして最も好まし
くは少なくとも９５％の範囲内であり、その温度である
いは臨界温度もしくはそれを超える温度でその液化圧の
９０％より太きく１００％より小さく、そして、ちょう
ど臨界圧の真下から約８０％、好ましくは少なくとも臨
界圧の８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も
好ましくは少なくとも９５％の圧力にあるガスである。

本発明においてＣＯ２の使用のために有利な条件設定は
、２０℃〜６５℃、より好ましくは約２５℃〜６５℃、
そして４０〜１０００ｂａｒ　、好ましくは４０〜３５
０ｂａｒである。成形圧縮固形品が抽出剤にさらされる
べき時間の長さは、抽出される溶剤、浸透されるべを最
終的な錠剤の塗膜、および用いた抽出剤による。

抽出状態は溶剤の除去を確実にするため１０分〜２４時
間以上の間保持することができる。しかしながら好まし
くは、抽出状態は約１５分〜約１６時間、より好ましく
は約３０分・〜約１２時間、さらにより好ましくは約４
時間〜約８時間保持される。

本発明による成形圧縮品から抽出することのできる好ま
しい溶剤は、２０℃でｌｍｍＨｇより大きい蒸気圧を有
する有機化合物および水を含み；より好ましくはアセト
ン、エタノール、アミレンヒドラート、ベンジルベンゾ
エート、メチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム
、トウモロコシ油、綿実油、グリセリン、イソプロピル
アルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチル
イソブチルケトン、鉱油、ビーナツツ油、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、プロピレング
リコール、セサミ油であり；最も好ましくはメチルアル
コール、塩化メチレン、アセトンおよび水である。

この瞬時の発明による処理の後桟る残留溶剤は、このよ
うな処理の前に存在するものよりもかなり少なく、この
ような処理の前の残留溶剤含有量の少なくとも５０％よ
り少なく、好ましくは３０％より少なく、さらにより好
ましくは２０％より少なく、最も好ましくは約７％より
少ない。

成形圧縮品の溶剤含有量は、その製品の約ｉ、０％〜０
．０００１重量％、特に０．０１％〜０．００１重量％
の範囲まで減少される。本発明に従う方法により得られ
るこの極めて低い溶剤含有量は標準ＧｏｏｄＭａｎｕｆ
ａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　（ＧＭＰ）で表
される薬品製造の必要条件を超える。

所望ならば、溶剤に富むいわゆる超臨界流体もしくは臨
界に近いガスを成形圧縮品からそこから溶剤を回収する
ように分離することができる。典型的には、化合物を超
臨界流体もしくは臨界に近いガスから分離するための当
業者に公知のいずれの方法も用いてもよいが、臨界点よ
り低い圧力の単なる減少が必要な全てである。

本発明は特に固形品から有機残留溶剤を抽出する方法に
関し、固形品を臨界状態に近いもしくは超臨界状態にお
ける二酸化炭素もしくは亜酸化窒素の不活性相にさらし
、一部の有機溶剤を固形品から不活性相に移し、そして
溶剤の枯渇した固形品から有機溶剤に富む不活性相を除
去することからなり、有機溶剤が塗布錠剤から抽出され
ることを特徴とする方法に関する。

この好ましいプロセス変更は、上記好ましい態様に従い
達成される。

本発明は、以下の例でより明らかに理解されるであろう
が、これは単に例であり、発明を限定するものではない
。

例１ １０８．６ｋｇのフマル酸メトプロロール粉末および５
、４　ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混
合する。混合物を次いで１７．９ｋｇの６５／３５重量
／重量（Ｗ／Ｗ）の５Ｄ３Ａ無水エタノールと水の溶液
（５，４ｋｇのポビドンが溶解している）と粉砕する。

湿式造粒物を次いでＦ　１ｔｚｐａｔｒ　ｉｃｋ微粉砕
機を用いて微粉砕する。この混合物を次いで８．７　ｋ
ｇの６５／３５　（Ｗ／Ｗ）のＳ［１３Ａ無水エタノー
ルと水の溶液で再粉砕し、再微粉砕する。湿潤グラニユ
ールをおよそ１６時間４０℃で乾燥させる。乾燥したグ
ラニユールを次いで微粉砕し、３．４ｋｇのステアリン
酸マグネシウムと配合する。配合混合物を次いで４３０
ｍｇ錠剤コアー中に圧縮する。

錠剤あたり５　ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース塗料は、２．５重量％のヒドロキシプロピルメチル
セルロースを含む６３／３７ｗ／ｗの塩化メチレンとメ
タノールの混合物を噴霧することにより、錠剤コアーに
塗布される。錠剤あたり４０ｍｇの、８５％のセルロー
スアセテート、１１％のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、および残部のポリエチレングリコールを含むラ
ミネートを次いで同様に８０／２０ｗ／ｗの塩化メチレ
ンとメタノールの溶剤混合物を用いて塗布する。塗布操
作はＧｌａｔｔＷｕｒｓｔｅｒ　Ｃｏａｔｅｒ■（流動
層）で行われる。塗布錠剤に次いで孔をあけ、内部錠剤
コアーと外気をつなぐ約０．３　ｍｍの直径の内腔を得
る。

噴霧塗布操作の結果として、塗布錠剤は約０．４重量％
の塩化メチレンと０．１６重量％のメタノールを含む。

錠剤を次いでＣＯ２に１ｌｌｂａｒ、　６０℃で８時間
さらす。抽出後の薄塗錠剤の溶剤含有量は、約０、００
５重量％の塩化メチレンと０．０１重量％のメタノール
である。

用いた実験装置は、１の１６０ｍ１／時間の高圧ピスト
ンポンプ、１の温度調節器および加熱マントルを備えた
２５０ｍ１！の底部供給抽出容器、２の圧力段階降下容
器（この適用には必要でない）、および最終ドライアイ
ストラップを本質的に含むＭｉｌｔｏｎＲｏｙ　５ｕｐ
ｅｒｃｒｘｔｘｃａｌ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　５ｅｒ
ｅｅｎｅｒである。

種々のバルブ、圧力調整器およびバルブも所望の抽出圧
を保持するために必要である。溶剤含有物の分析はガス
クロマトグラフィーで行った。

例２ 本質的に例１で記載した同じ方法を用い、錠剤コアーヲ
製造Ｌ、１０７．７ｋｇのフマル酸メトプロロールを６
５／３５重量／重量（Ｗ／Ｗ）の５Ｄ３Ａ無水エタノー
ルと水の溶液中の１２．６ｋｇのポビドンと粉砕する。

微粉砕および乾燥工程の後、３．３　ｋｇのステアリン
酸マグネシウムをグラニユールと配合し、次いで混合物
を１９０ｍｇ錠剤コアーに圧縮する。

錠剤コアーを塗布するために本質的に例１で記載した同
じ方法を用い（１度のみ塗布を適用することを除＜）、
８４％のセルロースアセテート、８％の８０／２０Ｗ／
Ｗの塩化メチレンとメタノールの混合溶剤を含むラミネ
ートを錠剤あたり２１■塗布する。塗布錠剤に次いで孔
をあけ、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約０．３　ｍｍ
の直径の内腔を得る。

噴霧塗布操作の結果として、塗布錠剤は約０，７６重量
％の塩化メチレンと０．４４重量％のメタノールを含む
。この錠剤を次いでＭｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ　５ｕｐｅｒ
ｃｒｉｔｉｃａｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎ　５ｃｒｅｅｎ
ｅｒにおいて２０８ｂａｒ、　５０℃で４．５時間ＣＯ
２にさらす。抽出後の薄塗錠剤の溶剤含有量は、約０．
０９５重量％の塩化メチレンと０．１１重量％のメタノ
ールである。

例３ 例２と同じ方法で製造した薄塗錠剤を用い、塩化メチレ
ンとメタノールの含有量は、それぞれおよそ０．２３重
量％と０．１０重量％からおよそ０．０６重量％の塩化
メチレンと０．０５重量％のメタノールに、錠剤をＭｉ
ｌｔｏｎ　Ｒａｙ　５ｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｅｘ
ｔｒａｃｔｉｏｎＳｃｒｅｅｎｅｒにおいて４９ｂａｒ
　、　２１℃で８時間ＣＯ２にさらすことにより減少す
る。

例　４ ３６．０ｋｇの臭化水素酸デキ、ストロメトルファン、
６、３　ｋｇのヒドロキシプロプルメチルセルロース、
８９．１ｋｇのマンニトール、および１．３５ｋｇのス
テアリン酸を混合する。次いでこの混合物を約１６．０
ｋｇの５０１５０重量／重量（Ｗ／Ｗ）の５Ｄ３Ａ無水
エタノールと水の溶液（０，０３６ｋｇのＦＤ　＆　Ｃ
Ｒｅｄ　＃３が溶解している）と粉砕する。次いで湿式
造粒物をＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ微粉砕機を用いて微粉
砕する。湿潤グラニユールをおよそ１６時間４０℃で乾
燥する。乾燥グラニユールを次いで微粉砕し、０．９ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムおよび１．３５ｋｇのス
テアリン酸と配合する。配合混合物を次いで７．５■の
錠剤コアーに圧縮する。

８２％のセルロースアセテートと１８％のポリエチレン
グリコールからなる錠剤あたり７．２■の塗料を、３重
量％の溶質固体を含む６３／３７ｗ／ｗの塩化メチレン
とメタノールの混合物を噴霧することにより錠剤コアー
に塗布する。８０％の臭化水素酸デキストロメトルファ
ンと２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
む錠剤あたり１２．５ｍｇのラミネートを次いで６３／
３７ｗ／ｗの塩化メチレンおよびメタノールの溶剤混合
物を用いて同様に塗布する。次いで７３％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと２７％の着色剤を含む第三
のラミネート（錠剤あたり２．２ｍｇ）を６３／３７Ｗ
／Ｗの塩化メチレンとエタノールの溶剤混合物を用いて
同様に塗布する。塗布操作はＧｌａｔｔ　Ｗｕｒｓｔｅ
ｒ　Ｃｏａｔｅｒ■（流動層）にて行う。次いで一部の
塗布錠剤に孔をあけ、内部錠剤コアーと外気をつなぐ約
０．３　ｍｍの直径の内腔を得る。

噴霧塗布操作の結果として、塗布錠剤は約０．２４重量
％の塩化メチレンと約０．０８重量％のメタノールを含
む。孔をあけた錠剤とあけていない錠剤の両方を次いで
Ｍｉｌｔｏｎ　Ｒｏｙ　５ｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ　
ＢｘｔｒａｅｔｘｏｎＳｃｒｅｅｎｅｒにおいて１ｌｌ
ｂａｒ、　４０℃で８時間ＣＯ２にさらず。抽出後の孔
をあけた薄塗錠剤とあけていない薄塗錠剤の両方の溶剤
含有量は０．００５電量％より少ない塩化メチレンと０
．００５重量％より少ないメタノールである。

例５ １０２．９ｋｇの塩酸フェニルプロパノールアミンと２
３．０ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを混
合する。混合物を次いで約１７゜８ｋｇの６７／３３重
量／璽量（Ｗ／Ｗ＞の５Ｄ３Ａ無水エタノールと水の溶
液と粉砕する。湿式造粒物を次いでＦｉｔｚｐａｔｒｉ
ｃｋ微粉砕機を用いて微粉砕する。湿潤グラニユールを
およそ１６時間４０℃で乾燥する。乾燥したグラニユー
ルを次いで微粉砕し、１．３ｋｇのステアリン酸と配合
する。配合混合物を次いで８０ｍｇの錠剤コアーに圧縮
する。

９０％のセルロースアセテートとｌ０％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースからなる錠剤あたり６．５■の
塗料を、３重量％溶質固体を含む６３／３７Ｗ　／　Ｗ
の塩化メチレンとメタノールの混合物を噴霧することに
より錠剤コアーに塗布する。８０％の塩酸フェニルプロ
パノールアミンと２０％のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含む錠剤あたり１２．５■のラミネートを次
いで６３／３７ｗ／ｗの塩化メチレンとメタノールの溶
剤混合物を用いて同様に塗布する。７０％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースと３０％の着色剤を含む第三
のラミネート（錠剤あたり２．３ｍｇ）を次いで６３／
３７ｗ／ｗの塩化メチレンとメタノールの溶剤混合物を
用いて同様に塗布する。塗布操作はＧｌａｔｔ　Ｗｕｒ
ｓｔｅｒ　Ｃｏａｔｅｒ■（流動層）にて行う。一部の
塗布錠剤に次いで孔をあけ、内部錠剤コアーと外気をつ
なぐ約０．３　ｍ＋ｎの直径の内腔を得る。

噴霧塗布操作の結果として、孔をあけた塗布錠剤は、約
０．６５重量％の塩化メチレンと０．６１重量％のメタ
ノールを含み、孔をあけていない塗布錠剤は約０．７４
重量％の塩化メチレンと０．７１重量％のメタノールを
含む。孔をあけた錠剤とあけていない錠剤の両方を次い
でＭｉｌｔｏｎ　Ｒａｙ　５ｕｐｅｒｃｒｉｔ＋ｃａｌ
Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　５ｃｒｅｅｎｅｒにおいて１ｌ
ｌｂａｒ、　４０℃で８時間Ｎ２０にさらす。抽出後の
孔をあけた薄塗錠剤とあけていない薄塗錠剤の両方の塩
化メチレン含有量は、０．０１重量％より少ない。抽出
後の孔をあけた薄塗錠剤とあけていない薄塗錠剤のメタ
ノール含有量はそれぞれおよそ０．２８重量％と０．３
０重量％に減少する。

例６ 例５と同じ方法で製造した薄塗錠剤を用い、孔をあけた
塗布錠剤は約０，５５重量％の塩化メチレンと０．５２
重量％のメタノールを含み、孔をあけていない塗布錠剤
は約０．６２重量％の塩化メチレンと０．５９重量％の
メタノールを含む。孔をあけた錠剤とあけていない錠剤
の両方を次いでＭｉｌｔｏｎ　ＲａｙＳｕｐｅｒｃｒｉ
ｔｉｅａｌ　Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ　５ｃｒｅｅｎｅｒ
において１１１ｂａｒ、　５０℃で８．０時間ＣＤ２ニ
さらす。抽出後の孔をあけた薄塗錠剤およびあけていな
い薄塗錠剤の両方の溶剤含有量は、およそ０．０１重量
％の塩化メチレンと０．１８重量％のメタノールに減少
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、固形品から残留溶剤を抽出する方法であって、固形
   品を超臨界状態における不活性流体相もしくは臨界状態
   に近い不活性ガス相にさらし、一部の残留溶剤を固形品
   から不活性流体相もしくは不活性ガス相に移し、そして
   溶剤の枯渇した固形品から溶剤に富む不活性相を除去す
   ることからなり、残留溶剤が成形圧縮品から抽出される
   ことを特徴とする方法。 ２、残留溶剤が未塗布もしくは塗布錠剤から抽出される
   ことを特徴とする、請求項１記載の方法。 ３、残留溶剤が薄塗錠剤から抽出されることを特徴とす
   る、請求項２記載の方法。 ４、残留溶剤が経口浸透系から抽出されることを特徴と
   する、請求項３記載の方法。 ５、残留溶剤がフマル酸メトプロロール、臭化水素酸デ
   キストロメトルファンもしくは塩酸フェニルプロパノー
   ルアミンを含む経口浸透系から抽出されることを特徴と
   する、請求項４記載の方法。 ６、有機溶剤が抽出されることを特徴とする、請求項１
   〜５のいずれかに記載の方法。 ７、塩化メチレンおよび／もしくはメタノールが抽出さ
   れることを特徴とする、請求項６記載の方法。 ８、固形品から有機残留溶剤を抽出する方法であって、
   固形品を臨界状態に近い二酸化炭素もしくは亜酸化窒素
   の不活性相にさらし、一部の有機溶剤を固形品から不活
   性相に移し、そして溶剤の枯渇した固形品から有機溶剤
   に富む不活性相を除去することからなり、有機溶剤が塗
   布錠剤から抽出されることを特徴とする方法。 ９、有機溶剤がセルロースエステルで塗布された錠剤か
   ら抽出されることを特徴とする、請求項８記載の方法。 １０、有機溶剤がセルロースエステルで塗布された経口
   浸透系から抽出されることを特徴とする、請求項８もし
   くは９記載の方法。