JPH0361679B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0361679B2 JPH0361679B2 JP15492683A JP15492683A JPH0361679B2 JP H0361679 B2 JPH0361679 B2 JP H0361679B2 JP 15492683 A JP15492683 A JP 15492683A JP 15492683 A JP15492683 A JP 15492683A JP H0361679 B2 JPH0361679 B2 JP H0361679B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- yield
- dihydroxy
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- -1 20-oxopregnan steroid Chemical class 0.000 description 16
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 2
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000010451 perlite Substances 0.000 description 2
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABUISBDTYAZRHY-RBKZJGKHSA-N (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 ABUISBDTYAZRHY-RBKZJGKHSA-N 0.000 description 1
- YZZVVLUNOZJXCM-DADBAOPHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-7,8,9,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2=O YZZVVLUNOZJXCM-DADBAOPHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFYTOIAJLLHDS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)(O)OCC OCFYTOIAJLLHDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCCXEDUYUNYNB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane-1,1-diol Chemical compound COC(O)(O)C(C)C JXCCXEDUYUNYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBXTZMSXJRIXSV-ZEQQQVMLSA-N CCC(=S)OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O Chemical compound CCC(=S)OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O RBXTZMSXJRIXSV-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OGFRCKORMIKXHH-MWGRHRFLSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-3-oxo-17-propanoyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound CCC([C@]1(CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)OC(CC)=O)=O OGFRCKORMIKXHH-MWGRHRFLSA-N 0.000 description 1
- SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SIKHQNIGPLUJDX-ZEQQQVMLSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical class O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間
の〓は、単結合または二重結合を示し、X1は水
素原子、メチル基またはハロゲン原子であり、
X2は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｙは
β位のヒドロキシ基もしくはハロゲン原子である
か、またはカルボニル基であり、Ｚは水素原子で
あるかあるいはα配位またはβ配位の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基もしくは低級アシルオキ
シ基であり、Ｒは置換または非置換の低級アルキ
ル基、アラルキル基もしくはアリール基である。）
で表わされる20−オキソプレグナン系ステロイド
17α−エステル化合物の製造法に関するものであ
り、副腎皮質ホルモン剤として極めて有用性の高
い20−オキソプレグナン系ステロイド17α−エス
テル化合物の新規な工業的製造法を提供するもの
である。
上記式（）で表わされる20−オキソプレグナ
ン系ステロイド17α−エステル化合物（）を製
造する方法としては、従来、17α，21−ジヒドロ
キシ化合物より得られる20−オキソプレグナン系
ステロイド17α，21−環状オルトエステル化合物
を希硫酸などの無機酸あるいは希酢酸または希シ
ユウ酸などの有機酸など、いずれもプロトン酸を
用いた環開裂反応による方法が知られている。し
かしながら、これらの方法によれば目的とする
17α−エステル化合物の他に位置異性体である21
−エステル化合物が多量に生成し、目的とする
17α−エステル化合物の収率を低下させるばかり
でなく、反応生成物から目的物を分離し、精製す
る操作をも困難にするという欠点が存在する。こ
のため、この副生する21−エステル化合物の生成
を抑える試みがこれまでに数多くなされてきた
が、満足すべき方法はまだ見出されていない。さ
らに、目的の17α−エステル化合物は、これらの
方法で用いられるプロトン酸の存在下では容易に
分子内転位を起して前記21−エステル化合物に変
換し、あるいは加水分解を起して原料物質の
17α，21−ジヒドロキシ化合物に戻り易いなど、
副次的に起るこれらの反応によつても目的化合物
の収率が低下し易いという問題点が存在する。従
つて、反応条件の設定や後処理等の操作に制限が
あるのでこれらの従来方法は、満足すべき方法と
は言い難いものであつた。これらの方法により得
られる目的の17α−エステル化合物の収率は、通
常40〜70％程度である。
本発明者等は、前記した如き従来法における欠
点を克服すべく鋭意研究した結果、一般式
（式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間
の〓は、単結合または二重結合を示し、R′は低
級アルキル基であり、X1，X2，Ｙ，ＺおよびＲ
は前記の定義を有する。）で表わされる17α，21
−ジヒドロキシ−20−オキソプレグナン系ステロ
イドの17α，21−環状オルトエステル化合物にシ
リカ・アルミナ系固体酸を作用させることによつ
て、17α，21−オルトエステル環の開裂により、
前記式（）で表わされる17α−エステル化合物
が高収率で得られることを見出した。本発明はか
かる知見に基づくものである。すなわち、本発明
は、上記一般式（）の17α−21−環状オルトエ
ステル化合物を原料として、一般式（）の17α
−エステル化合物を製造する新規な方法を提供す
るものである。
本発明方法を以下に詳細に説明する。
本発明方法においては、上記一般式（）で表
わされる17α−21−ジヒドロキシ−20−オキソプ
レグナン系ステロイドの17α，21−環状オルトエ
ステル化合物をメタノールまたはエタノールなど
の含水アルコールに加え、次いでこれにシリカ・
アルミナ系固体酸を加え室温で撹拌もしくは加熱
するという極めて簡便な方法によつてなされる。
反応終了後、一般式（）の17α−エステル化
合物の単離、精製は極めて簡便な操作で行うこと
ができるが、通常、再結晶法、分取薄層クロマト
グラフイーもしくはカラムクロマトグラフイーな
どの手法が好ましく採用される。
本発明方法を行うにあたつては、前記の含水ア
ルコールとしては90〜95％のメタノールまたはエ
タノールが好ましく用いられる。上記のシリカ・
アルミナ系固体酸は、通常は、市販のもので充分
である。一般式（）の17α，21−環状オルトエ
ステル化合物に対しこのシリカ・アルミナ系固体
酸は、通常、５〜30％（重量）使用される。用い
るシリカ・アルミナ系固体酸としては、たとえ
ば、無水ケイ酸およびアルミナを含有している活
性白土、酸性白土、カ焼クレー、カオリン、パー
ライト、ベントナイト、ケイ藻土などの天然物質
かまたは合成ケイ酸アルミニウム、合成ゼオライ
トなどの合成物質が好適に用いられる。無水ケイ
酸自体を単独で用いても良い。反応時間は、通常
30分ないし５時間程度で充分である。本発明方法
における17α−エステル化合物（）の収率は極
めて高く、75〜97％に達する。
本発明方法は前掲した如く、極めて簡便な手段
により目的とする一般式（）で表わされる17α
−エステル化合物を得ることができるものである
が、さらに以下に述べる如き多くの利点を有して
いる。まず、本発明の方法は、従来法とは異な
り、固−液の２相系の反応であるため前記した従
来法で惹起する如き副反応は生起しない。ちなみ
に、本発明者等は、得られた一般式（）の17α
−エステル化合物を95％メタノール中、合成ケイ
酸アルミニウム（10％使用）の存在下３時間環流
を行なつても、その17α−エステル化合物は全く
変化を起さないということを別途に確認してい
る。また、従来法では反応終了後希アルカリなど
を用いて反応液を中和するなどの操作を要した
が、本発明方法では単に、ろ過するのみでシリ
カ・アルミナ系固体酸を容易に除去することがで
き、かつ、そのろ液を濃縮するのみで極めて簡単
に生成物を得ることができるなど、煩雑な処理操
作を全く必要としないという利点がある。さら
に、ろ別されたシリカ・アルミナ系固体酸は、再
使用に供することができるという点も優れた特徴
的利点である。
このように、本発明方法は、一般式（）の化
合物の温和な環開裂反応により、極めて高収率で
一般式（）の20−オキソプレグナン系ステロイ
ド17α−エステル化合物を得ることができるとい
う優れた製造法であるが、安全性が高いこと、操
作性の容易なことから特に工業的製造法として優
れているものである。
出発原料として用いた一般式（）の化合物
は、対応する17α，21−ジヒドロキシ化合物より
好収率で製造することができる。すなわち、
17α，21−ジヒドロキシ化合物と一般式、
Ｒ−Ｃ（OR′）3 （）
（式中、ＲおよびR′は前記と同じ意味であ
る。）
で表わされるオルトエステル化合物とを酸触媒の
存在下、適当な溶媒、たとえばベンゼン、アセト
ニトリル、ジクロロエタンまたはジメチルホルム
アミドなど、を用いて70〜120℃で加熱する、な
どの公知方法により容易に製造することができ
る。この反応に用いられる酸触媒としては、トル
エンスルホン酸などが好適であり、一方、一般式
（）のオルトエステル化合物は、特定されない
が、たとえば、オルト酢酸、オルトプロピオン
酸、オルト酪酸、オルトイソ酪酸、オルト吉草
酸、オルトイソ吉草酸、オルトフエニル酢酸ある
いはオルト安息香酸など、の各エステルを用いる
ことができ、これらエステルの中ではメチルエス
テルまたはエチルエステルなどが好適に使用され
る。
これらオルトエステル化合物（）を用いて製
造された一般式（）の20−オキソ−17α，21−
環状オルトエステル化合物は、すべて本発明方法
の適当な出発原料として用いられる。
本発明方法により得られる一般式（）の化合
物は、有効な副腎皮質ホルモン剤であり、リユウ
マチ、各種皮膚疾患、各種アレルギー性炎症、局
所炎症その他の疾患などの治療に極めて有用なも
のが多く、さらに各種医薬用の有用な中間体とな
り得るものである。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例 １
17α−ブチリルオキシ−11β，21−ジヒドロキ
シ−6α−メチル−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオンの製造法
ａ 6α−メチルプレドニゾロン374mgをジメチル
ホルムアミド６mlに溶解し、エチルオルトブチ
レート380mgを加え、さらにｐ−トルエンスル
ホン酸９mgを加えてアルゴン気流中で80℃で、
１時間30分加熱撹拌したのち、反応液を酢酸エ
チル50ml中へあけ、直ちに10％炭酸ナトリウム
液１mlを加え、さらに水30mlを加える。溶液を
よく振り、酢酸エチル層を分取し、水30mlで２
回洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
これを過した後液を留去すると粗結晶が得
られるが、それをアセトン−ヘキサンより再結
晶すると、6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトブチレートが無色針状晶として
430mg（収率90.9％）得られた。
m.p.164.0−166.0℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3340，1720，1645。
MS ｍ／ｅ：473（M+＋１），472（M+），427，
356，311，297，279，161，136，135（ベー
スピーク），121。
ｂ ａで得られた6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトブチレート200mgを95
％エタノール５mlに溶かし、これに無水ケイ酸
60mgを加え80℃で２時間加熱する。次いで、反
応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮することに
より、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレンで
溶出させると17α−ブチリルオキシ−11β，21
−ジヒドロキシ−6α−メチル−１，４−プレ
グナジエン−３，20−ジオン−156mg（収率83
％）が得られた。
この化合物は無色無晶形であるが、以下に述べ
る物性および各種分析の結果より純粋であること
が確認された。
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）：Rf
0.51（単一スポツト、ベンゼン：エタノール
＝５：１）
IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1710，1650。
NMRδCDCl3：0.80〜1.20（9H，ｍ，−CH2CH 3 ，
18位CH3およびC6α−CH3），1.47（3H，
ｓ，19位CH3），4.26（2H，br，ｓ，C21−
CH2），4.52（1H，br，C11−CH），6.03
（1H，ｓ，C4−CH），6.28（1H，dd，Ｊ＝
10Hz，２Hz，C2−CH），7.36（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz，C1−CH）。
MS ｍ／ｅ：445（M+＋１），444（M+），413（M+
−31），356，327，309，297，279，161，
136（ベースピーク），135，121，71。
実施例 ２
11β，21−ジヒドロキシ−17α−イソブチルオ
キシ−6α−メチル−１，４−プレグナジエン
−３，20−ジオンの製造法
6α−メチルプレドニゾロン374mgを用いて、実
施例１、ａで述べた如くしてメチルオルトイソブ
チレート445mgとの反応を行わせ、6α−メチルプ
レドニゾロン17α，21−メチルオルトイソブチレ
ートの無色針状晶（m.p.172〜175℃、分解）439
mg（収率96％）を得た。次いで、その229mgを用
い、それを95％メタノール10mlに溶かし、これに
合成ケイ酸アルミニウム50mgを加え、70℃で１時
間加熱した。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液
を減圧下で濃縮して得られる粗生成物を分取薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル）に付し、標題
の化合物215mg（収率96.8％）を得た。この化合
物は、無色の無晶形物質として得られたが、以下
の物性とスペクトルから純粋なものであることを
確認した。
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）：Rf0.52
（単一スポツト、ベンゼン：エタノール＝
４：１）。
IRνKBr naxcm-1：3400（OH），1720（Ｃ＝０），1710（
Ｃ
＝０），1650（Ｃ＝０）。
NMRδCDCl3：0.95（3H，ｓ，18位 CH3），1.15
（6H，ｄ，
The present invention is based on the general formula (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, and X 1 is a hydrogen atom, a methyl group, or a halogen atom,
X 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y is a hydroxy group or a halogen atom at the β position, or a carbonyl group, and Z is a hydrogen atom or a lower alkyl group with an α or β coordination. , a lower alkoxy group or a lower acyloxy group, and R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, aralkyl group or aryl group. )
20-oxopregnan steroid expressed as
The present invention relates to a method for producing a 17α-ester compound, and provides a new industrial method for producing a 20-oxopregnan steroid 17α-ester compound, which is extremely useful as an adrenocortical hormone agent. Conventionally, as a method for producing the 20-oxopregnanoid steroid 17α-ester compound () represented by the above formula (), a 20-oxopregnanoid steroid 17α,21-cyclic orthoester compound obtained from a 17α,21-dihydroxy compound has been used. Methods using ring-cleavage reactions using protic acids, such as inorganic acids such as dilute sulfuric acid, or organic acids such as dilute acetic acid or dilute oxalic acid, are known. However, according to these methods, the objective
In addition to 17α-ester compounds, 21 which are positional isomers
- A large amount of ester compounds are produced and the target
This method has the disadvantage that it not only reduces the yield of the 17α-ester compound, but also makes it difficult to separate and purify the target product from the reaction product. For this reason, many attempts have been made to suppress the formation of this by-product 21-ester compound, but no satisfactory method has yet been found. Furthermore, in the presence of the protic acid used in these methods, the target 17α-ester compound easily undergoes intramolecular rearrangement and is converted into the above-mentioned 21-ester compound, or undergoes hydrolysis to convert the starting material into the 21-ester compound.
Easily reverts to 17α,21-dihydroxy compounds, etc.
There is also a problem in that the yield of the target compound tends to decrease due to these side-effect reactions. Therefore, these conventional methods cannot be said to be satisfactory since there are limitations in setting reaction conditions and operations such as post-treatment. The yield of the target 17α-ester compound obtained by these methods is usually about 40 to 70%. As a result of intensive research to overcome the drawbacks of the conventional methods as described above, the present inventors discovered the general formula (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, R' is a lower alkyl group, and X 1 , X 2 , Y, Z and R
has the above definition. ) expressed as 17α, 21
- By treating the 17α,21-cyclic orthoester compound of dihydroxy-20-oxopregnan steroid with a silica/alumina solid acid, the 17α,21-orthoester ring is cleaved.
It has been found that the 17α-ester compound represented by the above formula () can be obtained in high yield. The present invention is based on this knowledge. That is, the present invention uses the 17α-21-cyclic orthoester compound of the general formula () as a raw material to produce 17α of the general formula ().
- Provides a new method for producing ester compounds. The method of the present invention will be explained in detail below. In the method of the present invention, a 17α,21-cyclic orthoester compound of a 17α-21-dihydroxy-20-oxopregnan steroid represented by the above general formula () is added to a water-containing alcohol such as methanol or ethanol, and then silica and
This is done by an extremely simple method of adding an alumina-based solid acid and stirring or heating at room temperature. After completion of the reaction, the 17α-ester compound of general formula () can be isolated and purified by extremely simple operations, but usually by methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, or column chromatography. method is preferably adopted. In carrying out the method of the present invention, 90 to 95% methanol or ethanol is preferably used as the hydroalcohol. The above silica
Commercially available alumina solid acids are usually sufficient. The silica-alumina solid acid is usually used in an amount of 5 to 30% (by weight) of the 17α,21-cyclic orthoester compound of the general formula (). The silica/alumina solid acids to be used include, for example, natural substances such as activated clay, acid clay, calcined clay, kaolin, perlite, bentonite, and diatomaceous earth containing silicic anhydride and alumina, or synthetic silicic acids. Synthetic materials such as aluminum and synthetic zeolites are preferably used. Silicic anhydride itself may be used alone. The reaction time is usually
About 30 minutes to 5 hours is sufficient. The yield of 17α-ester compound () in the method of the present invention is extremely high, reaching 75-97%. As mentioned above, the method of the present invention uses extremely simple means to obtain the target 17α expressed by the general formula ().
- ester compounds, but also has many advantages as described below. First, unlike the conventional method, the method of the present invention is a solid-liquid two-phase reaction, so side reactions that occur in the conventional method described above do not occur. Incidentally, the present inventors have determined that 17α of the obtained general formula ()
- It was separately confirmed that even if the ester compound was refluxed for 3 hours in the presence of synthetic aluminum silicate (10% used) in 95% methanol, the 17α-ester compound did not change at all. There is. In addition, while the conventional method required operations such as neutralizing the reaction solution using dilute alkali after the reaction, the method of the present invention easily removes the silica/alumina solid acid by simply filtering it. It has the advantage that it does not require any complicated processing operations, such as the ability to obtain the product extremely simply by concentrating the filtrate. Furthermore, the filtrated silica-alumina solid acid has an excellent characteristic advantage in that it can be reused. As described above, the method of the present invention has an excellent property of being able to obtain the 20-oxopregnan steroid 17α-ester compound of the general formula () in an extremely high yield through a mild ring cleavage reaction of the compound of the general formula (). This manufacturing method is particularly excellent as an industrial manufacturing method because it is highly safe and easy to operate. The compound of general formula () used as a starting material can be produced in good yield from the corresponding 17α,21-dihydroxy compound. That is,
A 17α,21-dihydroxy compound and an orthoester compound represented by the general formula R-C(OR') 3 () (wherein R and R' have the same meanings as above) are combined in the presence of an acid catalyst. , using a suitable solvent such as benzene, acetonitrile, dichloroethane or dimethylformamide, and heating at 70 to 120°C. The acid catalyst used in this reaction is preferably toluenesulfonic acid, while the orthoester compound of general formula () is not specified, but examples include orthoacetic acid, orthopropionic acid, orthobutyric acid, orthoisobutyric acid, Various esters such as orthovaleric acid, orthoisovaleric acid, orthophenylacetic acid or orthobenzoic acid can be used, and among these esters, methyl ester or ethyl ester is preferably used. 20-oxo-17α,21- of general formula () produced using these orthoester compounds ()
All cyclic orthoester compounds serve as suitable starting materials for the process of the invention. The compound of the general formula () obtained by the method of the present invention is an effective adrenocortical hormone agent, and is often extremely useful for the treatment of rheumatoid arthritis, various skin diseases, various allergic inflammations, local inflammations, and other diseases. Furthermore, it can be used as a useful intermediate for various pharmaceuticals. The present invention will be described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 17α-butyryloxy-11β,21-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-
Method for producing 3,20-dione a 374 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, 380 mg of ethyl orthobutyrate was added, and further 9 mg of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was heated at 80°C in an argon stream.
After heating and stirring for 1 hour and 30 minutes, the reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate, and immediately 1 ml of 10% sodium carbonate solution was added, followed by 30 ml of water. Shake the solution well, separate the ethyl acetate layer, and dilute with 30 ml of water.
After washing twice, dry with anhydrous sodium sulfate.
After this period, the liquid is distilled off to obtain crude crystals, which are recrystallized from acetone-hexane to yield 6α-methylprednisolone 17α, 21
-Ethyl orthobutyrate as colorless needles
430 mg (yield 90.9%) was obtained. mp164.0−166.0℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3340, 1720, 1645. MS m/e: 473 (M + +1), 472 (M + ), 427,
356, 311, 297, 279, 161, 136, 135 (base peak), 121. b 6α-Methylprednisolone obtained in a.
95 17α,21-Ethyl orthobutyrate 200mg
% ethanol, and add silicic anhydride to this.
Add 60mg and heat at 80℃ for 2 hours. Then, the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was subjected to silica gel column chromatography and eluted with methylene chloride, resulting in 17α-butyryloxy-11β, 21
-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione-156 mg (yield 83
%)was gotten. Although this compound is colorless and amorphous, it was confirmed to be pure from the physical properties and various analysis results described below. Thin layer chromatography (silica gel): Rf 0.51 (single spot, benzene:ethanol = 5:1) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1720, 1710, 1650. NMRδCDCl3 : 0.80~1.20 (9H, m, -CH2CH3 ,
18th CH 3 and C 6 α−CH 3 ), 1.47 (3H,
s, 19th CH 3 ), 4.26 (2H, br, s, C 21 −
CH 2 ), 4.52 (1H, br, C 11 −CH), 6.03
(1H, s, C 4 −CH), 6.28 (1H, dd, J=
10Hz, 2Hz, C 2 −CH), 7.36 (1H, d, J
= 10Hz, C 1 −CH). MS m/e: 445 (M + +1), 444 (M + ), 413 (M +
−31), 356, 327, 309, 297, 279, 161,
136 (base peak), 135, 121, 71. Example 2 Preparation of 11β,21-dihydroxy-17α-isobutyloxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione Using 374 mg of 6α-methylprednisolone, as described in Example 1, a. and reacted with 445 mg of methyl orthoisobutyrate to produce colorless needle-shaped crystals of 6α-methylprednisolone 17α,21-methylorthoisobutyrate (mp172-175℃, decomposition)439
mg (yield 96%). Next, 229 mg of the solution was dissolved in 10 ml of 95% methanol, 50 mg of synthetic aluminum silicate was added thereto, and the mixture was heated at 70° C. for 1 hour. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to obtain 215 mg (yield 96.8%) of the title compound. Ta. This compound was obtained as a colorless amorphous substance, and it was confirmed that it was pure from the following physical properties and spectrum. Thin layer chromatography (silica gel): Rf0.52
(Single spot, benzene:ethanol=
4:1). IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1720 (C=0), 1710 (
C
=0), 1650 (C=0). NMRδCDCl 3 : 0.95 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.15
(6H, d,
【式】），1.15（3H，
ｄ，C6〓−CH3），1.47（3H，ｓ，19位
CH3），4.23（2H，ｓ，C21−CH2），4.50
（1H，br，C11−CH），6.05（1H，ｓ，C4
−CH），6.28（1H，dd，Ｊ＝10Hz，２Hz，
C2−CH），7.30（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−
CH）。
MS ｍ／ｅ：445（M+＋１），444（M+），413，
（M+−31），358，297，279，161，136，
135（ベースピーク），121。
実施例 ３
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−
バレリルオキシ−１，４−プレグナジエン−
３，20−ジオンの製造法。
6α−メチルプレドニゾロン374mgとメチルオル
トバレレート324mgとの反応を実施例１，ａで述
べた如くに行い、6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−メチルオルトバレレート433mg（収率
92％）を得た。
IRνKBr naxcm-1：3400（OH），1720（Ｃ＝０），1645（
Ｃ
＝０）。
MSm／ｅ：473（M+＋１），472（M+），441，356，
297，279，161，136，135（ベースピーク），
121，85。
次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−メチルオルトバレレート142mgを95％エタノー
ル４mlに溶かし、これに酸性白土14mgを加え、室
温で３時間撹拌する。次に、反応生成物をろ過
し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物を分取薄層
クロマトグラフイー（シリカゲル）に付して、標
題の化合物105mg（収率76.6％）を得た。
このものは、以下の物性および各分析結果から
その構造が確認された。
薄層クロマトグラフイー：Rf 0.53（シリカゲル、
単一スポツト、ベンゼン／エタノール＝４／
１）。
IRνKBr naxcm-1：3400（OH），1720（Ｃ＝０），1715（
Ｃ
＝０），1655（Ｃ＝０）。
NMRδppm（CDCl3）：0.95（3H，ｓ，18位
CH3），0.88−1.25（3H，ｍ，
CH2CH2CH2CH 3 ），1.11（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，C6〓，−CH3），1.52（3H，ｓ，19位
CH3），4.28（2H，ｓ，C21−CH2）4.52（1H，
br，C11−CH），6.02（1H，br，ｓ，C4−
CH），6.24（1H，dd，Ｊ＝10Hz，２Hz，C2−
CH），7.38（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）。
MS ｍ／ｅ：459（M+＋１），458（M+），441，
440，427，356，327，325，297，281，279，
161，136（ベースピーク），135，121，85。
実施例 ４
17α−ベンゾイルオキシ−11β，21−ジヒドロ
キシ−6α−メチル−１，４−プレグナジエン
−３，20−ジオンの製造法
実施例１、ａで述べたと同じ様な方法にて得た
6α−メチルプレドニゾロン17α，21−メチルオル
トベンゾエート98mgを90％メタノールに容かし、
これにカオリン15mgを加えて50℃で２時間撹拌す
る。次に、反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して
得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフイー
（シリカゲル）に付して標題の化合物76mg（収率
79.2％）を得た。
薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）：Rf0.53
（単一スポツト、ベンゼン：エタノール＝
４：１）
IRνKBr naxcm-1：3400（OH），1710（Ｃ＝０），1705（
Ｃ
＝０）。
MS ｍ／ｅ：479（M+＋１），478（M+），447（M+
−31），327，309，297，281，161，136，
135，122，105（ベースピーク），77。
実施例 ５
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−
プロパノイルオキシ−１，４−プレグナジエン
−３，20−ジオンの製造法
実施例１、ａで述べた如くにして得た6α−メ
チルプレドニゾロン17α，21−エチルオルトプロ
ピオネート275mgを95％メタノール６mlに溶かし、
これに合成ケイ酸アルミニウム50mgを加え、70℃
で１時間撹拌する。次いで、反応生成物をろ過
し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル）に付して、標題
の化合物219mg（収率84.9％）を得た。
Rf値：0.52（シリカゲル、単一スポツト、ベンゼ
ン：エタノール＝４：１）。
IRνKBr naxcm-1：3400（OH），1725，1715，1650（Ｃ＝
０）。
MS ｍ／ｅ：431（M+＋１），430（M+），413，
412，356，325，297，279，161，136，135
（ベースピーク），121，57。
実施例 ６
6α−メチルプレドニゾロン17α，24−エチルオ
ルトプロピオネート92mgを95％メタノール２mlに
溶かし、これに活性白土９mgを加え室温で５時間
撹拌する。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液を
濃縮して得られる粗生成物を分取薄層クロマトグ
ラフイー（シリカゲル）に付して11β，21−ジヒ
ドロキシ−6α−メチル−17α−プロパノイルオキ
シ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオン65
mg（収率75.6％）を得た。
この化合物の物性およびスペクトルデータは、
前記実施例５で得られたものと一致した。
実施例 ６
11β，21−ジヒドロキシ−6α−メチル−17α−
メチルチオアセトキシ−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオンの製造法
ａ 実施例１、ａで述べたようにして、6α−メ
チルプレドニゾロン1.88ｇとエチルオルトメチ
ルチオアセテート1.6ｇとの反応より、6α−メ
チルプレドニゾロン17α，21−エチルオルトメ
チルチオアセテートの無色針状晶2.15ｇ（収率
87.8％）を得た。
この化合物は新規物質であるが、その物性お
よび各種分析データは次のとおりである。
m.p.184.0〜186.0℃
IRνKBr naxcm-1：3560（OH），1715，1660（Ｃ＝０）
。
NMRδCDCl3：0.87（3H，ｓ，18位CH3），1.10
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，CH2CＨ 3），1.12（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz，C6〓−CH3），1.47（3H，ｓ，
19位CH3），2.16（3H，ｓ，SCH3），2.84
（2H，ｓ，COCＨ 2SCH3），3.57（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz，ＣＨ 2CH3），3.92，4.30（2H，dd，
Ｊ＝17Hz，C21−CH2），4.53（1H，ｍ，C11−
CH），6.04（1H，br，ｓ，C4−CH），6.27
（1H，dd，Ｊ＝10Hz，２Hz，C2−CH），7.28
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）。
MS ｍ／ｅ：491（M+＋１），490（M+），445，
429，357，297，279，161，136，135（ベース
ピーク），121，61。
元素分析値 C27H38O6S
計算値（％） Ｃ，66.09；Ｈ，7.81。
実測値（％） Ｃ，66.13；Ｈ，7.75。
ｂ 上記ａで得られた6α−メチルプレドニゾロ
ン17α，21−エチルオルトメチルチオアセテー
ト210mgを95％メタノール５mlに溶かし、これ
に合成ケイ酸アルミニウム42mgを加え70℃で５
時間撹拌する。次いで、反応生成物をろ過し、
ろ液を濃縮して得られる粗生成物を分取薄層ク
ロマトグラフイーに付して標題の化合物161mg
（収率80.9％）を得た。
この化合物は新規化合物であるが、その分析
データは次のとおりである。
IRνKBr naxcm-1：3440（OH），1720，1715，1650，
（Ｃ＝０）。
NMRδCDCl3：0.98（3H，ｓ，18位 CH3），
1.12（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C6〓−CH3），1.48
（3H，ｓ，19位 CH3），2.16（3H，ｓ，
SCH3），3.15（2H，ｓ，COCＨ 2SCH3），
4.32（2H，ｓ，C21−CH2），4.52（1H，brs，
C11−CH），6.05（1H，ｓ，C4−CH），6.28
（1H，dd，Ｊ＝10Hz，２Hz，C2−CH），7.32
（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）。
MS ｍ／ｅ：463（M+＋１），462（M+），444，
431，356，325，297，279，161，136，135，
121，91，61（ペースピーク）。
元素分析値 C25H34O6S
計算値（％） Ｃ，64.91；Ｈ，7.44。
実測値（％） Ｃ，65.12；Ｈ，7.27。
実施例 ７
11β，21−ジヒドロキシ−17α−メトキシアセ
トキシ−6α−メチル−１，４−プレグナジエ
ン−３，20−ジオンの製造法
実施例１、ａで述べた方法に従い、6α−メチ
ルプレドニゾロン748mgとエチルオルトメトキシ
アセテート768mgとの反応より、6α−メチルプレ
ドニゾロン17α，21−エチルオルトメトキシアセ
テート826mg（収率87.1％）を立体異性体の混合
物として得た。
この化合物は新規物質である。
元素分析値 C27H38O7
計算値（％） Ｃ，68.33；Ｈ，8.07。
実測値（％） Ｃ，68.24；Ｈ，8.15。
次に、この化合物142mgを95％エタノール３ml
に溶かし、これに合成ケイ酸アルミニウム20mgを
加え80℃で２時間撹拌する。次いで、反応生成物
をろ過し、ろ液を濃縮することにより得た粗生成
物を分取薄層クロマトグラフイー（シリカゲル）
に付して標題の化合物105mg（収率78.4％）を得
た。
m.p. 198〜201℃
実施例 ８
17α−ブチリルオキシ−11β，21−ジヒドロキ
シ−４−プレグネン−３，20−ジオンの製造法
ハイドロコーチゾン17α，21−エチルオルトブ
チレート280mgを95％メタノール６mlに溶かし、
これに合成ケイ酸アルミニウム28mgを加え、70℃
で１時間撹拌する。次いで、反応生成物をろ過
し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル）に付して標題の
化合物205mg（収率77.7％）を得た。
m.p. 203〜205℃
MS ｍ／ｅ：433（M+＋１），432（M+），401，
345，344，331，315，285，269，267，134，
105，91，71（ベースピーク）。
実施例 ９
11β，21−ジヒドキシ−17α−バレリルオキシ
−１，４−プレグナジエン−３，20−ジオンの
製造法
プレドニゾロン17α，21−メチルオルトバレレ
ート485mgを95％エタノール10mlに溶かし、これ
に合成ケイ酸アルミニウム30mgを加え70℃で１時
間撹拌する。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液
を濃縮することにより得られる粗生成物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル）に付して標題
の化合物341mg（収率76.8％）を得た。
m.p. 207〜208.5℃
実施例 10
21−ヒドロキシ−17α−プロパノイルオキシ−
１，４−プレグナジエン−３，11，20−トリオ
ンの製造法
実施例１、ａに述べた如き方法に従つて、プレ
ドニゾン17α，21−エチルオルトプロピオネート
の無色針状晶を得た。
m.p. 188.5〜191.0℃
IRνKBr naxcm-1：1723，1698，1658（Ｃ＝０）。
MS ｍ／ｅ：443（M+＋１），442（M+），414，
397，368，295，255，242，121，57（ベース
ピーク）。
次に、この化合物155mgを95％メタノール４ml
に溶かし、これにケイ藻土30mgを加え60℃で３時
間撹拌する。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液
を濃縮することにより得られる粗生成物を分取薄
層クロマトグラフイーに付して標題の化合物119
mg（収率82％）を得た。
m.p. 212〜214℃
実施例 11
11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイル
オキシ−１，４−プレグナジエン−３，20−ジ
オンの製造法
プレドニゾロン17α，21−エチルオルトプロピ
オネート222mgを95％エタノール５mlに溶かし、
これに酸性白土40mgを加えて室温で４時間撹拌す
る。次いで、反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮し
て得られる粗生成物をアセトン−エーテルより再
結晶して標題の化合物175mg（収率84％）を得た。
m.p. 205〜207.5℃
実施例 12
11β，21−ジヒドロキシ−17α−プロパノイル
オキシ−４−プレグネン−３，20−ジオンの製
造法
ハイドロコーチゾン17α，21−オチルオルトプ
ロピオネート90mgを95％メタノール２mlに溶か
し、これに合成ケイ酸アルミニウム９mgを加え70
℃で１時間撹拌する。次いで反応生成物をろ過
し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物を分取薄層
クロマトグラフイーに付して標題の化合物68mg
（収率81.9％）を得た。
m.p. 196.0〜198.0℃
実施例 13
9α−クロロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β−
メチル−17αプロパノイルオキシ−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオンの製造法
ベクロメタゾン17α，21−エチルオルトプロピ
オネート（m.p.146.0〜147.0℃；ｍ／ｅ 448，
446（M+−oEt，１：３）123mgを95％エタノール
３mlに溶かし、これにパーライト20mgを加え70℃
で２時間撹拌する。次いで反応生成物をろ過し、
ろ液を濃縮して得られる粗生成物を分取薄層クロ
マトグラフイーに付して標題の化合物106mg（収
率91.4％）を得た。
m.p. 194.5〜196.5℃
実施例 14
11β，21−ジヒドロキシ−17α−バレリルオキ
シ−４−プレグネン−３，20−ジオンの製造法
ハイドロコーチゾン17α，21−メチルオルトバ
レレート（m.p.209〜210℃）138mgを90％エタノ
ール３mlに溶かし、これにカ焼クレー30mgを加え
80℃で２時間撹拌する。次いで反応生成物をろ過
し、ろ液を濃縮して得られる粗生成物をアセトン
−エーテルより結晶させて標題の化合物112mg
（収率83.6％）を得た。
m.p. 162〜163.5℃
実施例 15
9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16α
−メチル−17α−プロパノイルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンの製造法
デキサメサゾン17α，21−エチルオルトプロピ
オネート（m.p.218〜220℃）133mgを95％メタノ
ール３mlに溶かし、これに合成ケイ酸アルミニウ
ム28mgを加え還流を５時間行なう。次いで反応生
成物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られる粗生成物
を分取薄層クロマトグラフイーに付して標題の化
合物110mg（収率88％）を得た。
m.p. 216〜218℃
実施例 16
9α，フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−17α−バレリルオキシ−１，４−プ
レグナジエン−３，20−ジオンの製造法
ベータメサゾン17α，21−メチルオルトバレレ
ート（m.p.151〜153℃）98mgを90％エタノール２
mlに溶かし、これに活性白土10mgを加え40℃で４
時間撹拌する。次いで反応生成物をろ過し、ろ液
を濃縮することにより得る粗生成物を分取薄層ク
ロマトグラフイーに付して標題の化合物86mg（収
率90.5％）を得た。
m.p. 183〜185℃
実施例 17
17α−ブチリルオキシ−6α，9α−ジフルオロ−
11β，21−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジ
エン−３，20−ジオンの製造法
6α，9α−ジフルオロプレドニゾロン17α，21−
メチルオルトブチレート（m.p.193〜195℃）139
mgを95％メタノール３mlに溶かし、これにベント
ナイト20mgを加え70℃で２時間撹拌する。次いで
反応生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得る粗生成
物を分取薄層クロマトグラフイーに付して標題の
化合物112mg（収率82.9％）を得た。
m.p. 192〜194℃
実施例 18
9α−フルオロ−11β，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−17α−プロパノイルオキシ−１，４
−プレグナジエン−３，20−ジオンの製造法
ベータメサゾン17α，21−エチルオルトプロピ
オネート（m.p.209〜211℃）143mgを95％メタノ
ール３mlに溶かし、これに合成ケイ酸アルミニウ
ム28mgを加え70℃で５時間撹拌する。次いで反応
生成物をろ過し、ろ液を濃縮して得られる粗生成
物を分取薄層クロマトグラフイーに付して標題の
化合物124mg（収率91.8％）を得た。
m.p. 231〜233℃[Formula]), 1.15 (3H, d, C 6 〓−CH 3 ), 1.47 (3H, s, 19th position
CH 3 ), 4.23 (2H, s, C 21 −CH 2 ), 4.50
(1H, br, C 11 −CH), 6.05 (1H, s, C 4
−CH), 6.28 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz,
C 2 −CH), 7.30 (1H, d, J=10Hz, C 1 −
CH). MS m/e: 445 (M + +1), 444 (M + ), 413,
(M + −31), 358, 297, 279, 161, 136,
135 (base peak), 121. Example 3 11β,21-dihydroxy-6α-methyl-17α-
Valeryloxy-1,4-pregnadiene-
Method for producing 3,20-dione. A reaction of 374 mg of 6α-methylprednisolone with 324 mg of methyl orthovalerate was carried out as described in Example 1, a, and 6α-methylprednisolone
17α,21-methylorthovalerate 433 mg (yield
92%). IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1720 (C=0), 1645 (
C
=0). MSm/e: 473 (M + +1), 472 (M + ), 441, 356,
297, 279, 161, 136, 135 (base peak),
121, 85. Next, this 6α-methylprednisolone 17α,21
- Dissolve 142 mg of methyl orthovalerate in 4 ml of 95% ethanol, add 14 mg of acid clay, and stir at room temperature for 3 hours. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to obtain 105 mg (yield 76.6%) of the title compound. . The structure of this product was confirmed from the following physical properties and analysis results. Thin layer chromatography: Rf 0.53 (silica gel,
Single spot, benzene/ethanol = 4/
1). IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1720 (C=0), 1715 (
C
=0), 1655 (C=0). NMRδppm (CDCl 3 ): 0.95 (3H, s, 18th
CH 3 ), 0.88−1.25 (3H, m,
CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 1.11 (3H, d, J=6
Hz, C 6 〓, −CH 3 ), 1.52 (3H, s, 19th place
CH 3 ), 4.28 (2H, s, C 21 −CH 2 ) 4.52 (1H,
br, C 11 −CH), 6.02 (1H, br, s, C 4 −
CH), 6.24 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz, C 2 −
CH), 7.38 (1H, d, J = 10Hz, C1 - CH). MS m/e: 459 (M + +1), 458 (M + ), 441,
440, 427, 356, 327, 325, 297, 281, 279,
161, 136 (base peak), 135, 121, 85. Example 4 Method for producing 17α-benzoyloxy-11β,21-dihydroxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione Obtained in the same manner as described in Example 1, a.
Dissolve 98mg of 6α-methylprednisolone 17α,21-methylorthobenzoate in 90% methanol,
Add 15 mg of kaolin to this and stir at 50°C for 2 hours. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to obtain 76 mg of the title compound (yield:
79.2%). Thin layer chromatography (silica gel): Rf0.53
(Single spot, benzene:ethanol=
4:1) IRν KBr nax cm -1 :3400(OH), 1710(C=0), 1705(
C
=0). MS m/e: 479 (M + +1), 478 (M + ), 447 (M +
−31), 327, 309, 297, 281, 161, 136,
135, 122, 105 (base peak), 77. Example 5 11β,21-dihydroxy-6α-methyl-17α-
Process for producing propanoyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 275 mg of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethylorthopropionate obtained as described in Example 1, a was added to 6 ml of 95% methanol. Dissolve in
Add 50mg of synthetic aluminum silicate to this and heat at 70°C.
Stir for 1 hour. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to column chromatography (silica gel) to obtain 219 mg (yield: 84.9%) of the title compound. Rf value: 0.52 (silica gel, single spot, benzene:ethanol = 4:1). IRν KBr nax cm -1 : 3400 (OH), 1725, 1715, 1650 (C=
0). MS m/e: 431 (M + +1), 430 (M + ), 413,
412, 356, 325, 297, 279, 161, 136, 135
(base peak), 121, 57. Example 6 92 mg of 6α-methylprednisolone 17α,24-ethyl orthopropionate is dissolved in 2 ml of 95% methanol, 9 mg of activated clay is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to obtain 11β,21-dihydroxy-6α-methyl-17α-propanoyloxy. -1,4-pregnadiene-3,20-dione 65
mg (yield 75.6%). The physical properties and spectral data of this compound are
This was consistent with that obtained in Example 5 above. Example 6 11β,21-dihydroxy-6α-methyl-17α-
Method for producing methylthioacetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione a As described in Example 1, a, 6α- 2.15 g of colorless needles of methylprednisolone 17α,21-ethylorthomethylthioacetate (yield
87.8%). Although this compound is a new substance, its physical properties and various analytical data are as follows. mp184.0～186.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 3560 (OH), 1715, 1660 (C=0)
. NMRδCDCl 3 : 0.87 (3H, s, 18th CH 3 ), 1.10
(3H, t, J=7Hz, CH 2 C H 3 ), 1.12 (3H,
d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.47(3H, s,
19th place CH 3 ), 2.16 (3H, s, SCH 3 ), 2.84
(2H, s, COC H 2 SCH 3 ), 3.57 (2H, q,
J = 7Hz, CH 2 CH 3 ), 3.92, 4.30 (2H, dd,
J=17Hz, C21 - CH2 ), 4.53(1H, m, C11-
CH), 6.04 (1H, br, s, C 4 −CH), 6.27
(1H, dd, J = 10Hz, 2Hz, C 2 −CH), 7.28
(1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MS m/e: 491 (M + +1), 490 (M + ), 445,
429, 357, 297, 279, 161, 136, 135 (base peak), 121, 61. Elemental analysis value C27H38O6S Calculated value (%) C , 66.09; H, 7.81. Actual value (%) C, 66.13; H, 7.75. b 210 mg of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethylorthomethylthioacetate obtained in step a above was dissolved in 5 ml of 95% methanol, 42 mg of synthetic aluminum silicate was added thereto, and the mixture was heated at 70°C.
Stir for an hour. The reaction product is then filtered,
The crude product obtained by concentrating the filtrate was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 161 mg of the title compound.
(yield 80.9%). This compound is a new compound, and its analytical data are as follows. IRν KBr nax cm -1 : 3440 (OH), 1720, 1715, 1650,
(C=0). NMRδCDCl 3 : 0.98 (3H, s, 18th CH 3 ),
1.12 (3H, d, J=6Hz, C 6 〓−CH 3 ), 1.48
(3H, s, 19th CH 3 ), 2.16 (3H, s,
SCH 3 ), 3.15 (2H, s, COC H 2 SCH 3 ),
4.32 (2H, s, C 21 −CH 2 ), 4.52 (1H, brs,
C 11 −CH), 6.05 (1H, s, C 4 −CH), 6.28
(1H, dd, J = 10Hz, 2Hz, C 2 −CH), 7.32
(1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MS m/e: 463 (M + +1), 462 (M + ), 444,
431, 356, 325, 297, 279, 161, 136, 135,
121, 91, 61 (pace peak). Elemental analysis value C25H34O6S Calculated value (%) C , 64.91; H, 7.44. Actual value (%) C, 65.12; H, 7.27. Example 7 Process for producing 11β,21-dihydroxy-17α-methoxyacetoxy-6α-methyl-1,4-pregnadiene-3,20-dione According to the method described in Example 1, a, 748 mg of 6α-methylprednisolone and ethyl From the reaction with 768 mg of orthomethoxy acetate, 826 mg (yield 87.1%) of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethyl orthomethoxy acetate was obtained as a mixture of stereoisomers. This compound is a new substance. Elemental analysis value C 27 H 38 O 7 Calculated value (%) C, 68.33; H, 8.07. Actual value (%) C, 68.24; H, 8.15. Next, add 142 mg of this compound to 3 ml of 95% ethanol.
20 mg of synthetic aluminum silicate was added to this, and the mixture was stirred at 80°C for 2 hours. Next, the reaction product was filtered and the crude product obtained by concentrating the filtrate was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel).
105 mg (yield 78.4%) of the title compound was obtained. mp 198-201℃ Example 8 Method for producing 17α-butyryloxy-11β,21-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione Dissolve 280 mg of hydrocortisone 17α,21-ethyl orthobutyrate in 6 ml of 95% methanol,
Add 28mg of synthetic aluminum silicate to this, and heat at 70°C.
Stir for 1 hour. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to column chromatography (silica gel) to obtain 205 mg (yield 77.7%) of the title compound. mp 203-205℃ MS m/e: 433 (M + +1), 432 (M + ), 401,
345, 344, 331, 315, 285, 269, 267, 134,
105, 91, 71 (base peak). Example 9 Method for producing 11β,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 485 mg of prednisolone 17α,21-methylorthovalerate was dissolved in 10 ml of 95% ethanol, and synthetic silicic acid was added to the solution. Add 30 mg of aluminum and stir at 70°C for 1 hour. Next, the reaction product was filtered, and the crude product obtained by concentrating the filtrate was subjected to column chromatography (silica gel) to obtain 341 mg (yield 76.8%) of the title compound. mp 207-208.5℃ Example 10 21-Hydroxy-17α-propanoyloxy-
Preparation of 1,4-pregnadiene-3,11,20-trione Colorless needles of prednisone 17α,21-ethylorthopropionate were obtained according to the method described in Example 1, a. mp 188.5-191.0°C IRν KBr nax cm -1 : 1723, 1698, 1658 (C=0). MS m/e: 443 (M + +1), 442 (M + ), 414,
397, 368, 295, 255, 242, 121, 57 (base peak). Next, add 155 mg of this compound to 4 ml of 95% methanol.
Add 30 mg of diatomaceous earth to this and stir at 60℃ for 3 hours. Next, the reaction product was filtered, and the crude product obtained by concentrating the filtrate was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain the title compound 119.
mg (yield 82%). mp 212-214℃ Example 11 Method for producing 11β,21-dihydroxy-17α-propanoyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 222 mg of prednisolone 17α,21-ethylorthopropionate was added to 5 ml of 95% ethanol. Dissolve in
Add 40 mg of acid clay to this and stir at room temperature for 4 hours. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was recrystallized from acetone-ether to obtain 175 mg (yield: 84%) of the title compound. mp 205-207.5℃ Example 12 Process for producing 11β,21-dihydroxy-17α-propanoyloxy-4-pregnene-3,20-dione Add 90 mg of hydrocortisone 17α,21-octylorthopropionate to 2 ml of 95% methanol Melt it, add 9 mg of synthetic aluminum silicate to it and add 70
Stir for 1 hour at °C. The reaction product was then filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 68 mg of the title compound.
(yield 81.9%). mp 196.0-198.0℃ Example 13 9α-chloro-11β,21-dihydroxy-16β-
Method for producing methyl-17αpropanoyloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione Beclomethasone 17α,21-ethyl orthopropionate (mp146.0-147.0℃; m/e 448,
Dissolve 123 mg of 446 (M + -oEt, 1:3) in 3 ml of 95% ethanol, add 20 mg of perlite, and heat at 70°C.
Stir for 2 hours. The reaction product is then filtered,
The crude product obtained by concentrating the filtrate was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 106 mg (yield 91.4%) of the title compound. mp 194.5-196.5℃ Example 14 Production method of 11β,21-dihydroxy-17α-valeryloxy-4-pregnene-3,20-dione Hydrocortisone 17α,21-methylorthovalerate (mp209-210℃) 138mg at 90% Dissolve in 3 ml of ethanol and add 30 mg of calcined clay to this.
Stir at 80°C for 2 hours. Then, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the crude product obtained was crystallized from acetone-ether to give 112 mg of the title compound.
(yield 83.6%). mp 162-163.5℃ Example 15 9α-fluoro-11β,21-dihydroxy-16α
-Methyl-17α-propanoyloxy-1,4
-Production method of pregnadiene-3,20-dione Dissolve 133 mg of dexamethasone 17α,21-ethyl orthopropionate (mp 218-220°C) in 3 ml of 95% methanol, add 28 mg of synthetic aluminum silicate, and reflux for 5 hours. . The reaction product was then filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 110 mg (yield: 88%) of the title compound. mp 216-218℃ Example 16 9α, fluoro-11β, 21-dihydroxy-16β
-Methyl-17α-valeryloxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione production method Betamethasone 17α,21-methyl orthovalerate (mp151-153℃) 98mg is added to 90% ethanol 2
ml, add 10mg of activated clay to this and heat at 40℃ for 4 hours.
Stir for an hour. Next, the reaction product was filtered, and the crude product obtained by concentrating the filtrate was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 86 mg (yield 90.5%) of the title compound. mp 183-185℃ Example 17 17α-Butyryloxy-6α,9α-difluoro-
Process for producing 11β,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 6α,9α-difluoroprednisolone 17α,21-
Methyl orthobutyrate (mp193~195℃) 139
mg was dissolved in 3 ml of 95% methanol, 20 mg of bentonite was added thereto, and the mixture was stirred at 70°C for 2 hours. The reaction product was then filtered, and the filtrate was concentrated to give a crude product, which was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 112 mg (yield: 82.9%) of the title compound. mp 192-194℃ Example 18 9α-fluoro-11β,21-dihydroxy-16β
-Methyl-17α-propanoyloxy-1,4
-Production method of pregnadiene-3,20-dione Dissolve 143 mg of betamethasone 17α,21-ethyl orthopropionate (mp 209-211℃) in 3 ml of 95% methanol, add 28 mg of synthetic aluminum silicate, and heat at 70℃ for 5 hours. Stir. Next, the reaction product was filtered, the filtrate was concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography to obtain 124 mg (yield: 91.8%) of the title compound. mp 231~233℃
Claims (1)
の〓は、単結合または二重結合を示し、X1は水
素原子、メチル基またはハロゲン原子であり、
X2は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｙは
オキソ基またはβ位のヒドロキシ基あるいはハロ
ゲン原子を示し、Ｚは水素原子であるかあるいは
α配位またはβ配位の抵級アルキル基、低級アル
コキシ基もしくは低級アシルオキシ基であり、Ｒ
は置換または非置換の低級アルキル基、アラルキ
ル基もしくはアリール基であり、R′は低級アル
キル基である。）で表わされる17α，21−ジヒド
ロキシ−20−オキソプレグナン系ステロイドの
17α，21−環状オルトエステル化合物をシリカ・
アルミナ系固体酸と反応させることを特徴とする
一般式、 （式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間
の〓は、単結合または二重結合を示し、X1，X2，
Ｙ，ＺおよびＲは前記の定義を有する）で表わさ
れる20−オキソプレグナン系ステロイド17α−エ
ステル化合物の製造法。[Claims] 1. General formula (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, and X 1 is a hydrogen atom, a methyl group, or a halogen atom,
X 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y is an oxo group, a β-position hydroxy group, or a halogen atom, and Z is a hydrogen atom or an α- or β-coordinated lower alkyl group, lower alkoxy group or lower acyloxy group, and R
is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, aralkyl group or aryl group, and R' is a lower alkyl group. ) of the 17α,21-dihydroxy-20-oxopregnan steroid
17α,21-cyclic orthoester compound with silica
A general formula characterized by reacting with an alumina-based solid acid, (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, and X 1 , X 2 ,
Y, Z and R have the above definitions).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15492683A JPS6048998A (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Production of pregnan steroid/7alpha-ester compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15492683A JPS6048998A (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Production of pregnan steroid/7alpha-ester compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6048998A JPS6048998A (en) | 1985-03-16 |
| JPH0361679B2 true JPH0361679B2 (en) | 1991-09-20 |
Family
ID=15594964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15492683A Granted JPS6048998A (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Production of pregnan steroid/7alpha-ester compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048998A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06296381A (en) * | 1994-03-23 | 1994-10-21 | Ricoh Co Ltd | Drive control device |
-
1983
- 1983-08-26 JP JP15492683A patent/JPS6048998A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6048998A (en) | 1985-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6228158B2 (en) | ||
| JPH0665286A (en) | New process for producing 11-ketosteroid derivative | |
| EP0532562B1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 10$g(b)-H-STEROIDS | |
| EP0201452B1 (en) | Process for the preparation of 17-alpha-ethynyl-17-beta-hydroxy-18-methyl-estra-4,15-dien-3-one and the starting products for this process | |
| JPH0361679B2 (en) | ||
| JPS62142197A (en) | Steroids | |
| JPH0276896A (en) | Steroid compound and production thereof | |
| EP0187847A1 (en) | PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 6$g(A)-METHYL STEROIDS | |
| US4368160A (en) | Process for preparing 17α-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dione derivatives | |
| HU187843B (en) | Process for producing 17-alpha-hydroxy-17-beta-bracket-hydroxy-acetyl-bracket closed-steroides | |
| JPH0122280B2 (en) | ||
| US3167544A (en) | Process for the preparation of nicotinic acid esters of steroid compounds | |
| US4482494A (en) | Process for preparing 17α-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dione | |
| AU636433B2 (en) | Process for dehydrating corticosteroid intermediates | |
| JPH0123476B2 (en) | ||
| JPH0565294A (en) | 20-isocyano-20-sulfonyl-delta 16-steroid and process for producing same | |
| JPS61112095A (en) | Novel steroid and preparation | |
| KR20240048007A (en) | Δ9,11 steroid synthesis | |
| JP2714392B2 (en) | Method for producing steroid derivatives | |
| JPS6118559B2 (en) | ||
| JPS6352633B2 (en) | ||
| JPS6353995B2 (en) | ||
| DE2749104A1 (en) | 17-Ethynyl-17-hydroxy-18-methyl-4,15-oestradiene-3-one derivs. prodn. - from intermediates with ethylene di:thio:ketal protecting group | |
| JPS6353998B2 (en) | ||
| IL38143A (en) | Process for the preparation of 11,12-enolates of 9alpha-halo-11-keto steroids and of 9alpha,12-dihalo or 9alpha,12,12,12-trihalo 11-keto(or11-hydroxy)steroids |