JPH0123476B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
本発明は、一般式
（式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間
の〓は、単結合または二重結合を示し、X1は水
素原子、メチル基またはハロゲン原子であり、
X2は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｙは
β位のヒドロキシ基もしくはハロゲン原子である
か、またはカルボニル基であり、Ｚは水素原子で
あるかあるいはα配位またはβ配位の低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基もしくは低級アシルオキ
シ基であり、Ｒは置換または非置換の低級アルキ
ル基、アラルキル基もしくはアリール基である。）
で表わされる20−オキソプレグナン系ステロイド
17α−エステル21−クロリド化合物の製造法に関
するものであり、副腎皮質ホルモン剤として極め
て有用性の高い20−オキソプレグナン系ステロイ
ド17α−エステル21−クロリド化合物の新規な工
業的製造法を提供するものである。
従来、20−オキソプレグナン系ステロイド17α
−エステル21−クロリド化合物の製造する方法と
しては、17α，21−ジヒドロキシ化合物より得ら
れる20−オキソプレグナン系ステロイド17α，21
−環状オルトエステル化合物を、酸加水分解によ
つて17α−エステル21−ヒドロキシ化合物とし、
次いで21位をメシレートまたはトシレートなどに
変換したのち塩化リチウムと反応させて17α−エ
ステル21−クロリド化合物とする方法、または
17α，21−ジヒドロキシ化合物より直接21−メシ
レート（またはトシレートなど）体とし、さらに
17α位および21位以外に水酸基を有する場合に
は、それを保護したのち17α−エステル化を行
い、これを塩化リチウムと反応させ、次いで前述
の保護基を脱離させて17α−エステル21−クロリ
ド化合物を得る方法が知られている。しかしなが
ら、これら従来法は多くの工程数を要し、かつ21
−クロル化の反応には長時間の加熱を必要とする
など、有用性の高い方法とは言い難いものであつ
た。また、前者の方法によれば、20−オキソ−
17α，21−環状オルトエステル化合物の開裂によ
つて、目的とする17α−エステル体の他に21−エ
ステル体を生成させるため、17α−エステル化合
物の単離精製には非常な困難をきたし、また後者
の方法では、17α，21−ジヒドロキシ基以外に水
酸基が存在する場合には、前述した如く、この水
酸基の保護およびその保護基の脱離などの工程を
必要とするなどいずれも好ましい方法とは言い難
いものである。
近年、20−オキソ−17α，21−環状オルトエス
テル化合物と塩化トリチルとの反応が提案された
が〔C.A.，83，P10602a，（1975）；87，
P102537u，（1977）〕、この反応では目的とする
17α−エステル21−クロリド化合物を得ることは
極めて困難であり、場合によつては、全く得られ
ない。
本発明者等は、一般式〔〕の20−オキソプレ
グナン系ステロイド17α−エステル21−クロリド
化合物を得るための工業的製法につき鋭意検討し
た結果、一般式、
（式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間
の〓は、単結合または二重結合を示し、R′は低
級アルキル基であり、X1，X2，Ｙ，ＺおよびＲ
は前記の定義を有する。）で表わされる17α，21
−ジヒドロキシ−20−オキソプレグナン系ステロ
イドの17α，21−環状オルトエステル化合物にク
ロロギ酸エステルを反応させることにより、
17α，21−オルトエステル環が開裂し、17α位が
エステル化されると同時に21位に塩素原子が導入
されることを見出した。本発明はかかる知見に基
づくものである。すなわち、本発明は一般式
（）の環状オルトエステル化合物を原料として
一般式（）の17α−エステル21クロリド化合物
を一工程で製造する方法を提供するものである。
本発明方法を以下に詳細に説明する。
本発明方法においては、一般式（）で表わさ
れる17α，21−ジヒドロキシ−20−オキソプレグ
ナン系ステロイドの17α，21−環状オルトエステ
ル化合物を適当な溶媒に溶かし、次いでこの溶液
にクロロギ酸エステルを加え撹拌するか、または
クロロギ酸エステルを適当な溶媒に溶かし、次い
でこの溶液に一般式（）の化合物を加え撹拌す
る。反応の進行とともに17α，21−オルトエステ
ル環が開裂するとともに、17α−エステル化と同
時に21位に塩素原子が導入される。この反応によ
り、一般式（）の20−オキソプレグナン系ステ
ロイド17α−エステル21−クロリド化合物が好収
率で生成する。
反応終了後、一般式（）の化合物の単離、精
製は極めて簡便な操作で行うことができるが、通
常、再結晶法、分取薄層クロマトグラフイーもし
くはカラムクロマトグラフイーなどの手法が好ま
しく採用される。
この反応に用いられる溶媒としては、クロロギ
酸エステルが不活性化を受けない溶媒であればす
べて使用することができ、特定の溶媒の使用は必
須要件ではない。たとえば、ベンゼン、トルエン
などの炭化水素系溶媒、ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ジオキサンなどのエー
テル系、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチ
ル−２−ピペリドンなどの第三級アミド系溶媒も
しくはアセトニトリルなど、が好適に用いられ
る。これらの溶媒は各々単独で用いてもあるいは
必要に応じて二種以上組合わせて用いることがで
きる。
上記の反応は、加熱することなく、あるいは加
熱下で行うことができるが、好適には70℃ないし
120℃の範囲で行うのが良く、この場合反応に要
する時間は通常１時間程で充分である。
クロロギ酸エステルとしては、通常市販されて
いるものを用いることができるが、必要に応じ別
途に調製したものを使用してもよい。このエステ
ルの種類は特定されない。たとえば、置換または
非置換のアルキルエステル、アラルキルエステル
あるいはアリールエステルなどのクロロギ酸エス
テルを供することができる。
本発明方法は、前記した如くの17α，21−ジヒ
ドロキシ基以外に水酸基を有する化合物であつて
も、その水酸基を保護する必要は全くない。
このように、本発明方法は、一般式（）の化
合物よりわずか一工程の反応によつて、一般式
（）の20−オキソプレグナン系ステロイド17α
−エステル21−クロリド化合物を極めて短時間に
容易、且つ好収率で得ることができる優れた製造
法である。
出発原料として用いた一般式（）の化合物
は、前記した如く対応する17α，21−ジヒドロキ
シ化合物より好収率で製造することができ、これ
を単離、精製したのち用いるか、または必要に応
じ粗生成物のまま供しても良い。すなわち、
17α，21−ジヒドロキシ化合物と一般式（）
Ｒ−Ｃ（OR′）3 （）
（式中、ＲおよびR′は前記と同じ意味であ
る。）で表わされるオルトエステル化合物とを酸
触媒の存在下、適当な溶媒、たとえばベンゼン、
アセトニトリル、ジクロロエタンまたはジメチル
ホルムアミドなど、を用いて70〜120℃で加熱す
る。などの公知方法により容易に製造することが
できる。この反応に用いられる酸触媒としては、
トルエンスルホン酸などが好適であり、一方、一
般式（）のオルトエステル化合物は、特定され
ないが、たとえば、オルト酢酸、オルトプロピオ
ン酸、オルト酪酸、オルトイソ酪酸、オルト吉草
酸、オルトイソ吉草酸、オルトフエニル酢酸ある
いはオルト安息香酸など、の各エステルを用いる
ことができ、これらエステルの中ではメチルエス
テルまたはエチルエステルなどが好適に使用され
る。
これらオルトエステル化合物（）を用いて製
造された一般式（）の20−オキソ−17α，21−
環状オルトエステル化合物は、すべて本発明方法
の適当な出発原料として用いられる。
本発明方法により得られる一般式（）の化合
物は、有効な副腎皮質ホルモン剤であり、リユウ
マチ、各種皮膚疾患、各種アレルギー性炎症、局
所炎症その他の疾患などの治療に極めて有用なも
のが多く、さらに各種医薬用の有用な中間体とな
り得るものである。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例 １
6α−メチルプレドニゾロン17α−ブチレート21
−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン374mgをジメチルホ
ルムアミド６mlに溶解し、エチルオルトブチレー
ト380mgを加え、さらにｐ−トルエンスルホン酸
９mgを加えてアルゴン気流中で80℃で１時間30分
にわたり加熱撹拌したのち、反応液を酢酸エチル
50ml中へあけ、直ちに10％炭酸ナトリウム液１ml
を加え、さらに水30mlを加える。溶液をよく振
り、酢酸エチル層を分取し、水30mlで２回洗浄後
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。過後、液を
留去して得た粗結晶をアセトン−ヘキサンより再
結晶すると、6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトブチレートが無色針状晶として
430mg（収率90.9％）得られた。
m.p.164.0〜166.0℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3340，1720，1645.
MSm／ｅ：473（M+＋１），472（M+），427，356，
311，297，279，161，136，135（ベースピー
ク），121.
元素分析値（C28H40O6として）
計算値（％）Ｃ；71.16，Ｈ；8.53
実測値（％）Ｃ；71.03，Ｈ；8.71
つぎに、この6α−メチルプレドニゾロン17α，
21−エチルオルトブチレート270mgをモレキユラ
ーシーブで乾燥したジメチルホルムアミド３mlに
溶解し、アルゴン気流下で81〜83℃に加熱撹拌し
た。これにクロロギ酸フエニル178mgを一度に加
え、30分加熱撹拌を続けた。次いで、反応液を室
温にもどし、これに酢酸エチル80mlを加え、次い
で10％炭酸ナトリウム１mlおよび水30mlを加えて
振盪する。酢酸エチル層を分取し、水30mlで２回
洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
過後、液を濃縮し、得られた粗生成物を分取薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル）に付する
と、6α−メチルプレドニゾロン17α−ブチレート
21−クロリド182mg（収率68.9％）が得られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータは
次のとおりである。
m.p.121.5〜123.0℃
バイルシユタン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1715，1645.
NMRδCDCl3：0.93（3H，ｍ，CH2CＨ 3），1.00
（3H，ｓ，18位CH3），1.13（3H，ｄ，Ｊ＝８
Hz，C6α−CH3），1.46（3H，ｓ，19位CH3），
4.15（2H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，C21−CH2），4.48
（1H，br.C11−CH），6.03（1H，ｓ，C4−
CH），6.26（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C2−CH），
7.33（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）．
MSm／ｅ：464（M+＋２），463，462（M+），
374，297，279，161，137，136（ベースピー
ク），135，121.
元素分析値（C26H35ClO5として）
計算値(%)Ｃ；67.45，Ｈ；7.62，Cl；7.66
実測値(%)Ｃ；67.48，Ｈ；7.76，Cl；7.52
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 ２
6α−メチルプレドニゾロン17α−バレレート21
−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン374mgをジメチルホ
ルムアミド３mlに溶かし、これにメチルオルトバ
レレート324mgを加え、さらにｐ−トルエンスル
ホン酸17mgを加えてアルゴン気流中で90℃で５時
間加熱撹拌を行う。次いで、室温で、反応液に酢
酸エチル50mlおよび10％炭酸ナトリウム液0.5ml
を加え、さらに水30mlを加え振る。酢酸エチル層
を分取し、さらにこれを水洗したのち無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。過後、液を濃縮して得
られる粗生成物をトリエチルアミン含浸のシリカ
ゲルを用い、カラムクロマトグラフイーによる分
離を行うと、6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトバレレートが無色無晶形固体とし
て433mg（収率91.7％）得られた。
IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1645.
MSm／ｅ：473（M+＋１），472（M+），441（M+−
31），356，297，161，136，135（ベースピー
ク），121.
元素分析値（C28H40O6として）
計算値（％）Ｃ；71.16，Ｈ；8.53
実測値（％）Ｃ；71.23，Ｈ；8.69
次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトバレート264mgをモレキユラーシ
ーブを用いて充分乾燥したジメチルホルムアミド
３mlに溶かし、アルゴン気流中で82〜85℃に加熱
撹拌した。これにクロロギ酸フエニル175mgを一
度に加え、30分間加熱撹拌を続けたのち、室温で
酢酸エチル80ml、10％炭酸ナトリウム１mlおよび
水30mlを加えよく振盪する。酢酸エチル層を分取
し、これをさらに水30mlで２回洗浄したのち無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。過後、液を濃縮
し、得られる粗生成物を分取薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル）に付すると6α−メチルプレ
ドニゾロン17α−バレレート21−クロリド144mg
（53.4％）が得られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータを
示す。
m.p.110.0〜112.0℃
バイルシユタン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1715，1650.
NMRδCDCl3：0.93（3H，ｍ，CH2CＨ 3），1.02
（3H，ｓ，18位CH3），1.16（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，C6α−CH3），1.48（3H，ｓ，19位CH3），
4.20（2H，ｄ，Ｊ＝２Hz，C21−CH2），4.63
（1H，br.C11−CH），6.03（1H，ｓ，C4−
CH），6.28（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C2−CH），
7.30（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）．
MSm／ｅ：478（M+＋２），477，476（M+），
475，297，279，161，136（ベースピーク），
135，121.
元素分析値（C27H37ClO5として）
計算値(%)Ｃ；67.98，Ｈ；7.82，Cl；7.43
実測値(%)Ｃ；67.88，Ｈ；7.97，Cl；7.31
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 ３
6α−メチルプレドニゾロン17α−イソブチレー
ト21−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン749mgをジメチルホ
ルムアミド６mlに溶かし、これにメチルオルトイ
ソブチレート889mgおよびｐ−トルエンスルホン
酸34mgを加えてアルゴン気流中で80℃で、１時間
加熱撹拌する。次いで、室温で、反応液に酢酸エ
チル80mlおよび10％炭酸ナトリウム液２mlを加
え、水50mlを加える。この混合液をよく振り、酢
酸エチル層を分取し、さらに水洗を行つたのち無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。過後、液を濃
縮して得られる結晶性粗生成物をクロロホルム−
ヘキサンより再結晶すると、6α−メチルプレド
ニゾロン17α，21−メチルオルトイソブチレート
が無色針状晶として862mg（収率93.9％）得られ
た。
この化合物の物性および各分析データは、次の
とおりである。
m.p.172.0〜175.0℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3320，1715，1645.
MSm／ｅ：459（M+＋１），458（M+），427（M+−
31），325，297，279，161，136（ベースピー
ク），135，121.
元素分析値（C27H38O6として）
計算値（％）Ｃ；70.71，Ｈ；8.35
実測値（％）Ｃ；70.58，Ｈ；8.41
また、上記の反応で反応液に酢酸エチルの代わ
りに塩化メチレンを加え、同様に処理しても全く
同一物質が得られた。
次に、こうして得られた6α−メチルプレドニ
ゾロン17α，21−メチルオルトブチレート250mg
を、乾燥したジメチルホルムアミド３mlに溶か
し、83〜85℃にて加熱撹拌する。これにクロロギ
酸フエニル170mgを一度に加え、この温度でこの
まま30分間撹拌を続ける。次いで、実施例１にお
けるクロロギ酸フエニル添加後の反応液処理と同
様に処理すると6α−メチルプレドニゾロン17α−
イソブチレート21−クロリド159mg（収率62.4％）
が得られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータ
は、次のとおりである。
m.p.145.5〜149.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1715，1645.
NMRδCDCl3：1.02（3H，ｓ，18位CH3），1.16
（6H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
The present invention is based on the general formula (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, and X 1 is a hydrogen atom, a methyl group, or a halogen atom,
X 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y is a hydroxy group or a halogen atom at the β position, or a carbonyl group, and Z is a hydrogen atom or a lower alkyl group with an α or β coordination. , a lower alkoxy group or a lower acyloxy group, and R is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, aralkyl group or aryl group. )
20-oxopregnan steroid expressed as
This invention relates to a method for producing a 17α-ester 21-chloride compound, and provides a new industrial method for producing a 20-oxopregnan steroid 17α-ester 21-chloride compound, which is extremely useful as an adrenocortical hormone agent. . Conventionally, 20-oxopregnan steroid 17α
- As a method for producing an ester 21-chloride compound, a 20-oxopregnan steroid 17α,21 obtained from a 17α,21-dihydroxy compound is used.
- converting a cyclic orthoester compound into a 17α-ester 21-hydroxy compound by acid hydrolysis;
Then, the 21st position is converted to mesylate or tosylate, and then reacted with lithium chloride to produce a 17α-ester 21-chloride compound, or
21-mesylate (or tosylate, etc.) form directly from the 17α,21-dihydroxy compound, and further
When a hydroxyl group is present at a position other than the 17α-position and the 21-position, it is protected and then subjected to 17α-esterification, which is then reacted with lithium chloride, and then the aforementioned protecting group is removed to form the 17α-ester 21-chloride. Methods of obtaining the compounds are known. However, these conventional methods require a large number of steps and 21
-The chlorination reaction required long-time heating, so it could not be said to be a highly useful method. Also, according to the former method, 20-oxo-
Due to the cleavage of the 17α,21-cyclic orthoester compound, a 21-ester is produced in addition to the desired 17α-ester, which makes it extremely difficult to isolate and purify the 17α-ester compound. In the latter method, if there is a hydroxyl group other than the 17α,21-dihydroxy group, as described above, steps such as protection of the hydroxyl group and removal of the protecting group are required, so neither method is preferable. It's hard to say. Recently, a reaction between a 20-oxo-17α,21-cyclic orthoester compound and trityl chloride has been proposed [CA, 83 , P10602a, (1975); 87 ,
P102537u, (1977)], in this reaction the objective
It is extremely difficult to obtain 17α-ester 21-chloride compounds, and in some cases they are not obtained at all. The present inventors have conducted intensive studies on industrial production methods for obtaining the 20-oxopregnan steroid 17α-ester 21-chloride compound of the general formula [], and found that the general formula: (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, R' is a lower alkyl group, and X 1 , X 2 , Y, Z and R
has the above definition. ) expressed as 17α, 21
-By reacting the 17α,21-cyclic orthoester compound of dihydroxy-20-oxopregnan steroid with chloroformate,
It was found that the 17α,21-orthoester ring was cleaved and the 17α position was esterified, and at the same time a chlorine atom was introduced at the 21st position. The present invention is based on this knowledge. That is, the present invention provides a method for producing a 17α-ester 21 chloride compound of the general formula () in one step using a cyclic orthoester compound of the general formula () as a raw material. The method of the present invention will be explained in detail below. In the method of the present invention, a 17α,21-cyclic orthoester compound of a 17α,21-dihydroxy-20-oxopregnan steroid represented by the general formula () is dissolved in an appropriate solvent, and then a chloroformate is added to this solution and stirred. Alternatively, the chloroformate is dissolved in a suitable solvent, and then the compound of general formula () is added to this solution and stirred. As the reaction progresses, the 17α,21-orthoester ring cleaves, and a chlorine atom is introduced at the 21st position simultaneously with the 17α-esterification. Through this reaction, a 20-oxopregnan steroid 17α-ester 21-chloride compound of the general formula () is produced in a good yield. After completion of the reaction, isolation and purification of the compound of general formula () can be carried out by extremely simple operations, but methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, or column chromatography are usually preferred. Adopted. As the solvent used in this reaction, any solvent that does not inactivate the chloroformate can be used, and the use of a specific solvent is not an essential requirement. For example, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloroethane, ether solvents such as dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl-2-piperidone, etc. A tertiary amide solvent or acetonitrile is preferably used. These solvents can be used alone or in combination of two or more, if necessary. The above reaction can be carried out without heating or under heating, but preferably at 70°C or
It is preferable to carry out the reaction at a temperature of 120°C, and in this case, the time required for the reaction is usually about 1 hour. As the chloroformic acid ester, normally commercially available ones can be used, but if necessary, separately prepared ones may also be used. The type of this ester is not specified. For example, chloroformates such as substituted or unsubstituted alkyl esters, aralkyl esters or aryl esters can be provided. In the method of the present invention, even if the compound has a hydroxyl group in addition to the 17α,21-dihydroxy group as described above, there is no need to protect the hydroxyl group. As described above, the method of the present invention can produce the 20-oxopregnan steroid 17α of the general formula () by just one reaction step from the compound of the general formula ().
This is an excellent production method that allows the -ester 21-chloride compound to be obtained easily in an extremely short period of time and in a good yield. The compound of general formula () used as a starting material can be produced in a good yield from the corresponding 17α,21-dihydroxy compound as described above, and it can be used after isolation and purification, or if necessary, The crude product may be used as is. That is,
A 17α,21-dihydroxy compound and an orthoester compound represented by the general formula () R-C(OR') 3 () (where R and R' have the same meanings as above) are combined in the presence of an acid catalyst. Below, a suitable solvent such as benzene,
Heat at 70-120°C using acetonitrile, dichloroethane or dimethylformamide, etc. It can be easily manufactured by a known method such as. The acid catalyst used for this reaction is
Toluenesulfonic acid and the like are preferred, while orthoester compounds of general formula () include, but are not specified, orthoacetic acid, orthopropionic acid, orthobutyric acid, orthoisobutyric acid, orthovaleric acid, orthoisovaleric acid, orthophenylacetic acid. Alternatively, esters such as orthobenzoic acid can be used, and among these esters, methyl ester, ethyl ester, etc. are preferably used. 20-oxo-17α,21- of general formula () produced using these orthoester compounds ()
All cyclic orthoester compounds serve as suitable starting materials for the process of the invention. The compound of the general formula () obtained by the method of the present invention is an effective adrenocortical hormone agent, and is often extremely useful for the treatment of rheumatoid arthritis, various skin diseases, various allergic inflammations, local inflammations, and other diseases. Furthermore, it can be used as a useful intermediate for various pharmaceuticals. The present invention will be described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. Example 1 6α-Methylprednisolone 17α-butyrate 21
-Production of chloride 374 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, 380 mg of ethyl orthobutyrate was added, and further 9 mg of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was heated and stirred at 80°C for 1 hour and 30 minutes in an argon stream. Afterwards, the reaction solution was diluted with ethyl acetate.
Pour into 50ml and immediately add 1ml of 10% sodium carbonate solution.
and then add 30ml of water. Shake the solution well, separate the ethyl acetate layer, wash it twice with 30 ml of water, and dry it over anhydrous sodium sulfate. After that, the crude crystals obtained by distilling off the liquid were recrystallized from acetone-hexane to yield 6α-methylprednisolone 17α, 21
-Ethyl orthobutyrate as colorless needles
430 mg (yield 90.9%) was obtained. mp164.0~166.0℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3340, 1720, 1645. MSm/e: 473 (M + +1), 472 (M + ), 427, 356,
311, 297, 279, 161, 136, 135 (base peak), 121. Elemental analysis value (as C 28 H 40 O 6 ) Calculated value (%) C; 71.16, H; 8.53 Actual value (%) C; 71.03 , H; 8.71 Next, this 6α-methylprednisolone 17α,
270 mg of 21-ethyl orthobutyrate was dissolved in 3 ml of dimethylformamide dried with a molecular sieve, and the mixture was heated and stirred at 81 to 83°C under an argon stream. To this was added 178 mg of phenyl chloroformate at once, and the mixture was heated and stirred for 30 minutes. Next, the reaction solution was returned to room temperature, and 80 ml of ethyl acetate was added thereto, followed by 1 ml of 10% sodium carbonate and 30 ml of water, and the mixture was shaken. The ethyl acetate layer is separated, washed twice with 30 ml of water, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
After filtration, the liquid was concentrated, and the obtained crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to produce 6α-methylprednisolone 17α-butyrate.
182 mg (yield 68.9%) of 21-chloride was obtained. The physical properties and spectral data of this compound are as follows. mp121.5-123.0℃ Weilschuttan reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1720, 1715, 1645. NMRδCDCl 3 : 0.93 (3H, m, CH 2 C H 3 ), 1.00
(3H, s, 18th CH 3 ), 1.13 (3H, d, J = 8
Hz, C 6 α-CH 3 ), 1.46 (3H, s, 19th CH 3 ),
4.15 (2H, d, J=1.5Hz, C21 - CH2 ), 4.48
(1H, br.C 11 −CH), 6.03 (1H, s, C 4 −
CH), 6.26 (1H, d, J=10Hz, C 2 −CH),
7.33 (1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MSm/e: 464 (M + +2), 463, 462 (M + ),
374, 297, 279, 161, 137, 136 (base peak), 135, 121. Elemental analysis value (as C 26 H 35 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 67.45, H; 7.62, Cl; 7.66 Actual value (%)C; 67.48, H; 7.76, Cl; 7.52 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 2 6α-methylprednisolone 17α-valerate 21
-Production of chloride 374 mg of 6α-methylprednisolone is dissolved in 3 ml of dimethylformamide, 324 mg of methyl orthovalerate is added thereto, and further 17 mg of p-toluenesulfonic acid is added, followed by heating and stirring at 90° C. for 5 hours in an argon stream. Then, at room temperature, add 50 ml of ethyl acetate and 0.5 ml of 10% sodium carbonate solution to the reaction solution.
Add 30ml of water and shake. The ethyl acetate layer is separated, further washed with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the crude product obtained by concentrating the liquid was separated by column chromatography using triethylamine-impregnated silica gel, and 6α-methylprednisolone 17α, 21
-433 mg (yield 91.7%) of ethyl orthovalerate was obtained as a colorless amorphous solid. IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1720, 1645. MSm/e: 473 (M + + 1), 472 (M + ), 441 (M + -
31), 356, 297, 161, 136, 135 (base peak), 121. Elemental analysis value (as C 28 H 40 O 6 ) Calculated value (%) C; 71.16, H; 8.53 Actual value (%) C; 71.23, H; 8.69 Next, this 6α-methylprednisolone 17α, 21
- 264 mg of ethyl orthovalate was dissolved in 3 ml of dimethylformamide thoroughly dried using a molecular sieve, and the solution was heated and stirred at 82 to 85°C in an argon stream. Add 175 mg of phenyl chloroformate to this at once, continue heating and stirring for 30 minutes, then add 80 ml of ethyl acetate, 1 ml of 10% sodium carbonate and 30 ml of water at room temperature and shake well. The ethyl acetate layer is separated, washed twice with 30 ml of water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the liquid was concentrated and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to yield 144 mg of 6α-methylprednisolone 17α-valerate 21-chloride.
(53.4%) was obtained. The physical properties and spectral data of this compound are shown. mp110.0～112.0℃ Weilschuttan reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1720, 1715, 1650. NMRδCDCl 3 : 0.93 (3H, m, CH 2 C H 3 ), 1.02
(3H, s, 18th CH 3 ), 1.16 (3H, d, J = 6
Hz, C 6 α-CH 3 ), 1.48 (3H, s, 19th CH 3 ),
4.20 (2H, d, J=2Hz, C21 - CH2 ), 4.63
(1H, br.C 11 −CH), 6.03 (1H, s, C 4 −
CH), 6.28 (1H, d, J = 10Hz, C 2 −CH),
7.30 (1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MSm/e: 478 (M + +2), 477, 476 (M + ),
475, 297, 279, 161, 136 (base peak),
135, 121. Elemental analysis value (as C 27 H 37 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 67.98, H; 7.82, Cl; 7.43 Actual value (%) C; 67.88, H; 7.97, Cl; 7.31 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 3 Production of 6α-methylprednisolone 17α-isobutyrate 21-chloride 749 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, 889 mg of methyl orthoisobutyrate and 34 mg of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated for 80 min in an argon atmosphere. Heat and stir at ℃ for 1 hour. Next, 80 ml of ethyl acetate and 2 ml of 10% sodium carbonate solution are added to the reaction solution at room temperature, followed by 50 ml of water. Shake the mixture well, separate the ethyl acetate layer, wash with water, and then dry over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the liquid was concentrated and the resulting crystalline crude product was dissolved in chloroform-
Recrystallization from hexane gave 862 mg (yield 93.9%) of 6α-methylprednisolone 17α,21-methylorthoisobutyrate as colorless needles. The physical properties and analytical data of this compound are as follows. mp172.0~175.0℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3320, 1715, 1645. MSm/e: 459 (M + + 1), 458 (M + ), 427 (M + -
31), 325, 297, 279, 161, 136 (base peak), 135, 121. Elemental analysis value (as C 27 H 38 O 6 ) Calculated value (%) C; 70.71, H; 8.35 Actual value (%) C; 70.58, H; 8.41 In addition, when methylene chloride was added to the reaction solution instead of ethyl acetate in the above reaction and the same treatment was carried out, exactly the same substance was obtained. Next, 250 mg of the thus obtained 6α-methylprednisolone 17α,21-methyl orthobutyrate
was dissolved in 3 ml of dry dimethylformamide and heated and stirred at 83-85°C. Add 170 mg of phenyl chloroformate to this at once, and continue stirring at this temperature for 30 minutes. Then, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, 6α-methylprednisolone 17α-
Isobutyrate 21-chloride 159 mg (yield 62.4%)
was gotten. The physical properties and spectral data of this compound are as follows. mp145.5-149.0℃ Baylustautain reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1720, 1715, 1645. NMRδCDCl 3 : 1.02 (3H, s, CH 3 at 18th position), 1.16
(6H, d, J=6Hz,
【式】），1.16
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C6α−CH3），1.50
（3H，ｓ，19位CH3），4.12，2H，ｓ，C21−
CH2），4.50（1H，br，C11−CH），6.03（1H，
ｓ，C4−CH），6.27（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C2
−CH），7.35（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−
CH）．
MSm／ｅ：464（M+＋２），463，462（M+），374，
297，279，161，136（ベースピーク），135，
121.
元素分析値（C26H35ClO5として）
計算値(%)Ｃ；67.45，Ｈ；7.62，Cl；7.66
実測値(%)Ｃ；67.51，Ｈ；7.69，Cl；7.54
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 ４
6α−メチルプレドニゾロン17α−イソバレレー
ト21−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン749mgをジメチルホ
ルムアミド６mlに溶かし、これにメチルオルトイ
ソバレレート973mgおよびｐ−トルエンスルホン
酸34mgを加えてアルゴン気流中で80℃で１時間加
熱撹拌を行う。次いで、室温で、反応液に酢酸エ
チル80mlおよび10％炭酸ナトリウム液0.5ml、さ
らに水30mlを加えよく振る。酢酸エチル層を分取
し、これを水30mlで２回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。過後、液を濃縮して得られ
る粗生成物をベンゼン−ヘキサンより再結晶する
と、6α−メチルプレドニゾロン17α，21−メチル
オルトイソバレレートが無色針状晶として783mg
（収率82.8％）得られた。
m.p.168.0〜171.0℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3400，1715，1650.
MSm／ｅ：473（M+＋１），472（M+），441（M+−
31），356，297，161，136，135（ベースピー
ク），121.
元素分析値（C28H40O6として）
計算値（％）Ｃ；71.16，Ｈ；8.53
実測値（％）Ｃ；71.01，Ｈ；8.41
こうして得られた6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−メチルオルトイソバレレート188mgを
乾燥したジメチルホルムアミド３mlに溶かし、87
〜90℃に加熱撹拌を行う。次いで、これにクロロ
ギ酸フエニル124mgを一度に加え、この温度で30
分間撹拌を続ける。次いで、室温で、反応液に酢
酸エチル80ml、10％炭酸ナトリウム１mlおよび水
30mlを加えよく振盪し、酢酸エチル層を分取す
る。これを水30mlで２回洗浄したのち無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後過して液を濃縮し、得られ
る粗生成物を分取薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル）に付すると、6α−メチルプレドニゾロ
ン17α−イソバレレート21−クロリド112mg（収
率58.7％）が得られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータ
は、次のとおりである。
m.p.118.0〜121.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1710，1650.
NMRδCDCl3：1.00（9H，ｍ，[Formula]), 1.16 (3H, d, J=6Hz, C 6 α−CH 3 ), 1.50
(3H, s, 19th CH 3 ), 4.12, 2H, s, C 21 −
CH 2 ), 4.50 (1H, br, C 11 −CH), 6.03 (1H,
s, C 4 −CH), 6.27 (1H, d, J = 10Hz, C 2
−CH), 7.35 (1H, d, J=10Hz, C 1 −
CH). MSm/e: 464 (M + +2), 463, 462 (M + ), 374,
297, 279, 161, 136 (base peak), 135,
121. Elemental analysis value (as C 26 H 35 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 67.45, H; 7.62, Cl; 7.66 Actual value (%) C; 67.51, H; 7.69, Cl; 7.54 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 4 Production of 6α-methylprednisolone 17α-isovalerate 21-chloride 749 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, 973 mg of methyl orthoisovalerate and 34 mg of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated for 80 min in an argon atmosphere. Heat and stir at ℃ for 1 hour. Then, at room temperature, add 80 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of 10% sodium carbonate solution, and 30 ml of water to the reaction solution and shake well. The ethyl acetate layer is separated, washed twice with 30 ml of water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the liquid was concentrated and the resulting crude product was recrystallized from benzene-hexane to yield 783 mg of 6α-methylprednisolone 17α,21-methylorthoisovalerate as colorless needles.
(yield 82.8%). mp168.0~171.0℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1715, 1650. MSm/e: 473 (M + + 1), 472 (M + ), 441 (M + -
31), 356, 297, 161, 136, 135 (base peak), 121. Elemental analysis value (as C 28 H 40 O 6 ) Calculated value (%) C; 71.16, H; 8.53 Actual value (%) C; 71.01, H; 8.41 6α-methylprednisolone thus obtained
Dissolve 188 mg of 17α,21-methylorthoisovalerate in 3 ml of dry dimethylformamide,
Heat and stir to ~90°C. Next, 124 mg of phenyl chloroformate was added to this at once, and the mixture was heated at this temperature for 30
Continue stirring for a minute. Next, 80 ml of ethyl acetate, 1 ml of 10% sodium carbonate and water were added to the reaction solution at room temperature.
Add 30 ml, shake well, and separate the ethyl acetate layer. This was washed twice with 30 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the resulting crude product was subjected to preparative thin layer chromatography (silica gel) to reveal that 6α-methylprednisolone 17α- 112 mg (yield 58.7%) of isovalerate 21-chloride was obtained. The physical properties and spectral data of this compound are as follows. mp118.0-121.0°C Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1720, 1710, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.00 (9H, m,
【式】およ
び18位CH3），1.14（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C6α
−CH3），1.46（3H，ｓ，19位CH3），4.16
（2H，ｓ，C21−CH2），4.50（1H，br.，C11
−CH），6.07（1H，ｓ，C4−CH），6.30（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz，C2−CH），7.35（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz，C1−CH）．
MSm／ｅ：478（M+＋２），477，476（M+），374，
297，279，161，136（ベースピーク），135，
121.
元素分析値（C27H37ClO5として）
計算値(%)Ｃ；67.98，Ｈ；7.82，Cl；7.43
実測値(%)Ｃ；68.06，Ｈ；7.63，Cl；7.47
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 ５
6α−メチルプレドニゾロン17α−プロピオネー
ト21−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン749mgをジメチルホ
ルムアミド４mlに溶かし、これにエチルオルトプ
ロピオネート705mgおよびｐ−トルエンスルホン
酸17mgを加え、窒素気流中で80〜85℃で１時間30
分間加熱撹拌する。次いで室温で反応液に酢酸エ
チル50ml、10％炭酸ナトリウム0.5mlおよび水30
mlを加え、よく振盪する。酢酸エチル層を分取
し、水30mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。過後、液を濃縮して得られた粗生成
物をアセトン−ヘキサンより再結晶すると、6α
−メチルプレドニゾロン17α，21−エチルオルト
プロピオネートが無色針状晶として836mg（収率
91.2％）得られた。
m.p.160.0〜164.0℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3350，1720，1645.
MSm／ｅ：459（M+＋１），458（M+），413，356，
297，279，161，136，135（ベースピーク），
121.
元素分析値（C27H38O6として）
計算値（％）Ｃ；70.71，Ｈ；8.35
実測値（％）Ｃ；70.59，Ｈ；8.47
次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトプロピオネート252mgを乾燥した
ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、アルゴン気
流下で85℃にて加熱撹拌した。これにクロロギ酸
フエニル172mgを一度に加え、その温度でそのま
ま30分間撹拌を続けた。次に、実施例１における
クロロギ酸フエニニル添加後の反応液処理と同様
の処理を行うと6α−メチルプレドニゾロン17α−
プロピオネート21−クロリド201mg（収率81.3％）
が得られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータ
は、次のとおりである。
m.p.147.5〜149.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3360，1720，1710，1645.
NMRδCDCl3：1.00〜1.20（9H，ｍ，CH2CＨ 3，
18位CH3およびC6α−CH3），1.47（3H，ｓ，
19位CH3），4.14（2H，ｓ，C21−CH2），4.50
（1H，br.，C11−CH），6.00（1H，ｓ，C4−
CH），6.25（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C2−CH），
7.37（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）．
MSm／ｅ：450（M+＋２），449，448（M+），447
（M+），374，297，279，161，136（ベースピ
ーク），135，121.
元素分析値（C25H33ClO5として）
計算値(%)Ｃ；66.89，Ｈ；7.41，Cl；7.90
実測値(%)Ｃ；66.92，Ｈ；7.51，Cl；7.87
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 ６
6α−メチルプレドニゾロン17α−プロピオネー
ト21−クロリドの製造
実施例５で得た6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトプロピオネート92mgを乾
燥した１，２−ジクロロエタン４mlに溶かし、83
℃にて加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニル
63mgを一度に加え、その温度で１時間撹拌し、次
いで室温に戻したのち反応液に酢酸エチル50ml、
10％炭酸ナトリウム0.5mlおよび水30mlを加えよ
く振り、酢酸エチル層を分取する。次いで、実施
例１におけるクロロギ酸フエニル添加後の酢酸エ
チル層分取後の処理と同様に処理すると、6α−
メチルプレドニゾロン17α−プロピオネート21−
クロリド47mg（収率52.2％）が得られた。この化
合物の物性および各スペクトルデータは、実施例
５で得られたものと全てにおいて一致した。
実施例 ７
6α−メチルプレドニゾロン17α−プロピオネー
ト21−クロリドの製造
実施例５で得られた6α−メチルプレドニゾロ
ン17α，21−エチルオルトプロピオネート100mg
を乾燥したベンゼン５mlに溶かし、83〜85℃にて
加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニル68mgを
一度に加えその温度で１時間撹拌したのち室温に
戻し、反応混合液に酢酸エチル50ml、10％炭酸ナ
トリウム0.5mlおよび水30mlを加えよく振り、酢
酸エチル層を分取する。その後実施例１における
クロロギ酸フエニル添加後のエチル層分取後の処
理と同様に処理すると、6α−メチルプレドニゾ
ロン17α−プロピオネート21−クロリド54mg（収
率55.1％）が得られた。この化合物の物性および
各スペクトルデータは、実施例５で得られたもの
と全てにおいて一致した。
以下、同様に6α−メチルプレドニゾロン17α，
21−エチルオルトプロピオネート100mgおよびク
ロロギ酸フエニル68mgを用いての反応を、各種溶
媒中で行つた結果を、実施例８〜12として次表に
記す。[Formula] and 18th CH 3 ), 1.14 (3H, d, J = 6Hz, C 6 α
-CH 3 ), 1.46 (3H, s, 19th CH 3 ), 4.16
(2H, s, C 21 −CH 2 ), 4.50 (1H, br., C 11
-CH), 6.07 (1H, s, C 4 -CH), 6.30 (1H,
d, J = 10Hz, C 2 −CH), 7.35 (1H, d, J
= 10Hz, C 1 −CH). MSm/e: 478 (M + +2), 477, 476 (M + ), 374,
297, 279, 161, 136 (base peak), 135,
121. Elemental analysis value (as C 27 H 37 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 67.98, H; 7.82, Cl; 7.43 Actual value (%) C; 68.06, H; 7.63, Cl; 7.47 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 5 Production of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride 749 mg of 6α-methylprednisolone was dissolved in 4 ml of dimethylformamide, 705 mg of ethyl orthopropionate and 17 mg of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was dissolved in a nitrogen stream for 80 min. ~85℃ for 1 hour 30
Heat and stir for a minute. Then add 50 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of 10% sodium carbonate and 30 ml of water to the reaction solution at room temperature.
ml and shake well. The ethyl acetate layer is separated, washed twice with 30 ml of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the liquid was concentrated and the resulting crude product was recrystallized from acetone-hexane to give 6α
-Methylprednisolone 17α,21-ethyl orthopropionate as colorless needles (836 mg (yield)
91.2%) obtained. mp160.0~164.0℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3350, 1720, 1645. MSm/e: 459 (M + +1), 458 (M + ), 413, 356,
297, 279, 161, 136, 135 (base peak),
121. Elemental analysis value (as C 27 H 38 O 6 ) Calculated value (%) C; 70.71, H; 8.35 Actual value (%) C; 70.59, H; 8.47 Next, this 6α-methylprednisolone 17α, 21
-252 mg of ethyl orthopropionate was dissolved in 3 ml of dry dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 85°C under an argon stream. To this, 172 mg of phenyl chloroformate was added at once, and stirring was continued for 30 minutes at that temperature. Next, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenynyl chloroformate, 6α-methylprednisolone 17α-
Propionate 21-chloride 201 mg (yield 81.3%)
was gotten. The physical properties and spectral data of this compound are as follows. mp147.5-149.0°C Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3360, 1720, 1710, 1645. NMRδCDCl 3 : 1.00-1.20 (9H, m, CH 2 C H 3 ,
18th CH 3 and C 6 α-CH 3 ), 1.47 (3H, s,
19th place CH 3 ), 4.14 (2H, s, C 21 −CH 2 ), 4.50
(1H, br., C 11 −CH), 6.00 (1H, s, C 4 −
CH), 6.25 (1H, d, J = 10Hz, C 2 −CH),
7.37 (1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MSm/e: 450 (M + +2), 449, 448 (M + ), 447
(M + ), 374, 297, 279, 161, 136 (base peak), 135, 121. Elemental analysis value (as C 25 H 33 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 66.89, H; 7.41, Cl; 7.90 Actual value (%) C; 66.92, H; 7.51, Cl; 7.87 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 6 Production of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride 6α-methylprednisolone obtained in Example 5
Dissolve 92 mg of 17α,21-ethyl orthopropionate in 4 ml of dry 1,2-dichloroethane,
Heat and stir at ℃. This includes phenyl chloroformate.
Add 63 mg at once, stir at that temperature for 1 hour, then return to room temperature, then add 50 ml of ethyl acetate,
Add 0.5 ml of 10% sodium carbonate and 30 ml of water, shake well, and separate the ethyl acetate layer. Next, the same treatment as in Example 1 after separating the ethyl acetate layer after addition of phenyl chloroformate resulted in 6α-
Methylprednisolone 17α-propionate 21−
47 mg (yield 52.2%) of chloride was obtained. The physical properties and spectral data of this compound all agreed with those obtained in Example 5. Example 7 Production of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride 100 mg of 6α-methylprednisolone 17α,21-ethyl orthopropionate obtained in Example 5
Dissolve in 5 ml of dry benzene and heat and stir at 83-85°C. Add 68 mg of phenyl chloroformate to this at once, stir at that temperature for 1 hour, then return to room temperature. Add 50 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of 10% sodium carbonate and 30 ml of water to the reaction mixture, shake well, and separate the ethyl acetate layer. do. Thereafter, the same treatment as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate and separation of the ethyl layer was performed to obtain 54 mg (yield 55.1%) of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride. The physical properties and spectral data of this compound all agreed with those obtained in Example 5. Similarly, 6α-methylprednisolone 17α,
The results of reactions using 100 mg of 21-ethyl orthopropionate and 68 mg of phenyl chloroformate in various solvents are shown in the following table as Examples 8 to 12.
【表】
これら実施例８〜12で得られた6α−メチルプ
レドニゾロン17α−プロピオネート21−クロリド
の物性および各スペクトルデータは、実施例５で
得られたものとそれぞれ一致した。
実施例 13
6α−メチルプレドニゾロン17α−アセテート21
−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン749mgをジメチルホ
ルムアミド３mlに溶かし、これにエチルオルトア
セテート649mgおよびｐ−トルエンスルホン酸17
mgを加え、75℃で１時間30分の間加熱撹拌する。
次に、室温で、反応液に酢酸エチル80mlおよび10
％炭酸ナトリウム0.51mlを加え、次いで水30mlを
加えてよく振盪する。酢酸エチル層を分取し、水
30mlで２回洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。過後、液を濃縮し、粗生成物を結晶性固
体として得、これをアセトン−ヘキサンより再結
晶すると、6α−メチルプレドニゾロン17α，21−
エチルオルトアセテートが、無色針状晶として
822mg（収率92.5％）得られた。
m.p.134.0〜136.0℃（分解）
IRνKBr naxcm-1：3440，1715，1650.
MSm／ｅ：445（M+＋１），444（M+），399，356，
297，279，237，161，136，135（ベースピー
ク），121.
元素分析値（C26H36O6として）
計算値（％）Ｃ；70.24，Ｈ；8.16
実測値（％）Ｃ；70.13，Ｈ；8.08
次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−エチルオルトアセテート245mgを乾燥したジメ
チルホルムアミド３mlに溶解し、アルゴン気流中
で80〜85℃に加熱撹拌した。これにクロロギ酸フ
エニル172mgを一度に加え、その温度でそのまま
30分加熱撹拌を続けた。次いで、実施例１におけ
るクロロギ酸フエニル添加後の反応液処理と同様
の処理を行うと、6α−メチルプレドニゾロン17α
−アセテート21−クロリド113mg（収率47.3％）
が得られた。この化合物の物性および各スペクト
ルデータは、次のとおりである。
m.p.242.0〜246.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3300，1725，1715，1645.
NMRδCDCl3：0.98（3H，ｓ，18位CH3），1.12
（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C6α−CH3），1.47
（3H，ｓ，19位CH3），2.05（3H，ｓ，
COCH3），4.18（2H，ｓ，C21−CH2），4.50
（1H，br.C11−CH），6.04（1H，ｓ，C4−
CH），6.28（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C2−CH），
7.37（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH）．
MSm／ｅ：436（M+＋２），435，434（M+），374，
297，279，161，136（ベースピーク），135，
121.
元素分析値（C24H31ClO5として）
計算値(%)Ｃ；66.27，Ｈ；7.18，Cl；8.15
実測値(%)Ｃ；66.21，Ｈ；7.25，Cl；8.10
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 14
6α−メチルプレドニゾロン17α−ベンゾエート
21−クロリドの製造
6α−メチルプレドニゾロン2.0ｇ、メチルオル
トベンゾエート2.0ｇおよびｐ−トルエンスルホ
ン酸0.09ｇをジメチルホルムアミドに溶かしアル
ゴン気流中で、80℃にて５時間加熱撹拌した。次
いで、室温で、この、反応液に４mlの10％炭酸ナ
トリウム水溶液を加え、さらに水40mlおよび酢酸
エチル100mlを加え振盪し、酢酸エチル層を分取
する。これを水30mlで２回洗浄したのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、過した後、液を減圧下
に濃縮する。得られた粗生成物をトリエチルアミ
ン含浸のシリカゲルにてカラムクロマトグラフイ
ーに付すると、6α−メチルプレドニゾロン17α，
21−メチルオルトベンゾエート1.75ｇ（収率66.4
％）が得られた。
この化合物は、無色無晶形の物質であるが次に
示す如き物性および各スペクトルからその構造を
確認した。
IRνKBr naxcm-1：3350，1715，1645.
MSm／ｅ：493（M+＋１），492（M+），475（M+−
17），461（M+−31），356，297，279，161，
136，135，105（ベースピーク），77.
次に、この6α−メチルプレドニゾロン17α，21
−メチルオルトベンゾエート328mgを乾燥したジ
メチルホルムアミド４mlに溶解し、アルゴン気流
中で、85℃にて加熱撹拌した。次いでこれにクロ
ロギ酸フエニル208mgを一度に加え、その温度で
30分間撹拌を続けた。次に、実施例１におけるク
ロロギ酸フエニル添加後の反応液処理と同様の処
理すると、6α−メチルプレドニゾロン17α−ベン
ゾエート21−クロリド168mg（収率51.2％）が得
られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータ
は、次のとおりである。
m.p.156.0〜158.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3400，1715，1700，1650.
NMRδCDCl3：1.08（3H，ｓ，18位CH3），1.23
（3H，ｍ，C6α−CH3），1.53（3H，ｓ，19位
CH3），4.18（2H，Ｓ，C21−CH2），4.61
（1H，br.C11−CH），6.09（1H，ｓ，C4−
CH），6.29（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C2−CH），
7.35（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz，C1−CH），7.25〜
8.10（5H，ｍ，Ph）．
MSm／ｅ：498（M+＋２），497，496（M+），401，
374，297，279，161，136（ベースピーク），
135，122，105，77.
元素分析値（C29H33ClO5として）
計算値(%)Ｃ；70.08，Ｈ；6.69，Cl；7.13
実測値(%)Ｃ；70.23，Ｈ；6.76，Cl；6.98
なお、本化合物は文献未載の新規物質である。
実施例 15
6α−メチルプレドニゾロン17α−プロピオネー
ト21−クロリドの製造
実施例５で得た6α−メチルプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトプロピオネート46mgを乾
燥したジメチルホルムアミド３mlに溶かしアルゴ
ン気流中で、85〜87℃に加熱撹拌する。これにク
ロロギ酸ベンジル220mg（30〜35％のトルエン溶
液）を一度に加え、その温度で30分撹拌する。次
いで、実施例１におけるクロロギ酸フエニル添加
後の反応液処理と同様の処理を行うと、標記化合
物26mg（収率56.7％）が得られた。
この化合物の物性および各スペクトルデータ
は、実施例５で得られたものと全てにおいて一致
した。
上記と同様の操作により、ジメチルホルムアミ
ド３ml中で6α−メチルプレドニゾロン17α，21−
エチルオルトプロピオネート46mgおよび、各種ク
ロロギ酸エステルを用いて反応を行わせた。その
結果を次表に実施例16〜18として記す。[Table] The physical properties and spectral data of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride obtained in Examples 8 to 12 were consistent with those obtained in Example 5. Example 13 6α-Methylprednisolone 17α-acetate 21
-Production of chloride Dissolve 749 mg of 6α-methylprednisolone in 3 ml of dimethylformamide, add 649 mg of ethyl orthoacetate and 17 mg of p-toluenesulfonic acid.
mg was added, and the mixture was heated and stirred at 75°C for 1 hour and 30 minutes.
Then, at room temperature, add 80 ml of ethyl acetate and 10 ml of ethyl acetate to the reaction solution.
Add 0.51 ml of % sodium carbonate, then add 30 ml of water and shake well. Separate the ethyl acetate layer and add water
Wash twice with 30 ml and dry with anhydrous sodium sulfate. After filtration, the liquid was concentrated to obtain a crude product as a crystalline solid, which was recrystallized from acetone-hexane to yield 6α-methylprednisolone 17α,21-
Ethyl orthoacetate as colorless needle crystals
822 mg (yield 92.5%) was obtained. mp134.0~136.0℃ (decomposition) IRν KBr nax cm -1 : 3440, 1715, 1650. MSm/e: 445 (M + + 1), 444 (M + ), 399, 356,
297, 279, 237, 161, 136, 135 (base peak), 121. Elemental analysis value (as C 26 H 36 O 6 ) Calculated value (%) C; 70.24, H; 8.16 Actual value (%) C; 70.13 , H; 8.08 Next, this 6α-methylprednisolone 17α, 21
-245 mg of ethyl orthoacetate was dissolved in 3 ml of dry dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 80-85°C in an argon stream. Add 172mg of phenyl chloroformate to this and leave it at that temperature.
Heating and stirring was continued for 30 minutes. Next, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, 6α-methylprednisolone 17α
-Acetate 21-chloride 113 mg (yield 47.3%)
was gotten. The physical properties and spectral data of this compound are as follows. mp242.0～246.0℃ Baylustautain reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3300, 1725, 1715, 1645. NMRδCDCl 3 : 0.98 (3H, s, CH 3 at 18th position), 1.12
(3H, d, J=6Hz, C 6 α−CH 3 ), 1.47
(3H, s, 19th CH 3 ), 2.05 (3H, s,
COCH 3 ), 4.18 (2H, s, C 21 −CH 2 ), 4.50
(1H, br.C 11 −CH), 6.04 (1H, s, C 4 −
CH), 6.28 (1H, d, J = 10Hz, C 2 −CH),
7.37 (1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH). MSm/e: 436 (M + +2), 435, 434 (M + ), 374,
297, 279, 161, 136 (base peak), 135,
121. Elemental analysis value (as C 24 H 31 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 66.27, H; 7.18, Cl; 8.15 Actual value (%) C; 66.21, H; 7.25, Cl; 8.10 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 14 6α-Methylprednisolone 17α-benzoate
Production of 21-chloride 2.0 g of 6α-methylprednisolone, 2.0 g of methyl orthobenzoate and 0.09 g of p-toluenesulfonic acid were dissolved in dimethylformamide and stirred under heating at 80° C. for 5 hours in an argon stream. Next, 4 ml of 10% aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction solution at room temperature, followed by 40 ml of water and 100 ml of ethyl acetate, followed by shaking, and the ethyl acetate layer was separated. This is washed twice with 30 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. When the obtained crude product was subjected to column chromatography using triethylamine-impregnated silica gel, 6α-methylprednisolone 17α,
1.75 g of 21-methylorthobenzoate (yield 66.4
%)was gotten. This compound is a colorless, amorphous substance, and its structure was confirmed from the physical properties and spectra shown below. IRν KBr nax cm -1 : 3350, 1715, 1645. MSm/e: 493 (M + + 1), 492 (M + ), 475 (M + -
17), 461 (M + −31), 356, 297, 279, 161,
136, 135, 105 (base peak), 77. Next, this 6α-methylprednisolone 17α, 21
- 328 mg of methyl orthobenzoate was dissolved in 4 ml of dry dimethylformamide, and the mixture was heated and stirred at 85°C in an argon stream. Next, 208 mg of phenyl chloroformate was added to this at once, and the mixture was heated at that temperature.
Stirring was continued for 30 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, to obtain 168 mg (yield: 51.2%) of 6α-methylprednisolone 17α-benzoate 21-chloride. The physical properties and spectral data of this compound are as follows. mp156.0～158.0℃ Baylustautain reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3400, 1715, 1700, 1650. NMRδCDCl 3 : 1.08 (3H, s, CH 3 at 18th position), 1.23
(3H, m, C 6 α−CH 3 ), 1.53 (3H, s, 19th position
CH 3 ), 4.18 (2H, S, C 21 −CH 2 ), 4.61
(1H, br.C 11 −CH), 6.09 (1H, s, C 4 −
CH), 6.29 (1H, d, J = 10Hz, C 2 −CH),
7.35 (1H, d, J = 10Hz, C 1 −CH), 7.25~
8.10 (5H, m, Ph). MSm/e: 498 (M + +2), 497, 496 (M + ), 401,
374, 297, 279, 161, 136 (base peak),
135, 122, 105, 77. Elemental analysis value (as C 29 H 33 ClO 5 ) Calculated value (%) C; 70.08, H; 6.69, Cl; 7.13 Actual value (%) C; 70.23, H; 6.76, Cl ;6.98 This compound is a new substance that has not been described in any literature. Example 15 Production of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride 6α-methylprednisolone obtained in Example 5
46 mg of 17α,21-ethyl orthopropionate is dissolved in 3 ml of dry dimethylformamide and heated to 85-87°C with stirring in an argon stream. To this, add 220 mg of benzyl chloroformate (30-35% toluene solution) at once and stir at that temperature for 30 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, to obtain 26 mg (yield 56.7%) of the title compound. The physical properties and spectral data of this compound all agreed with those obtained in Example 5. By the same operation as above, 6α-methylprednisolone 17α,21-
The reaction was carried out using 46 mg of ethyl orthopropionate and various chloroformic acid esters. The results are shown in the following table as Examples 16 to 18.
【表】
これらの実施例16〜18で得られた6α−メチル
プレドニゾロン17α−プロピオネート21−クロリ
ドの物性および各スペクトルデータは、実施例５
で得られたものとそれぞれ一致した。
実施例 19
ハイドロコルチゾン17α−プロピオネート21−
クロリドの製造
ハイドロコルチゾン1.09ｇをジメチルホルムア
ミド３mlに溶かし、これにエチルオルトプロピオ
ネート1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸26mg
を加え、アルゴン気流中で83℃で１時間加熱撹拌
する。次いで実施例１における最初のアルゴン気
流中での反応後の反応液処理と同様の処理を行う
と、ハイドロコルチゾン17α，21−エチルオルト
プロピオネートが無色針状晶として1.21ｇ（収率
89.9％）得られた。
m.p.186.0〜189.5℃
IRνKBr naxcm-1：3420，1715，1650.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：447（M+＋１），446（M+），401.
次に、このハイドロコルチゾン17α，21−エチ
ルオルトプロピネート134mgを乾燥ジメチルホル
ムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で80〜83
℃にて加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニル
94mgの乾燥ジメチルホルムアミド0.5ml溶液を一
気に加え、この温度で30分間撹拌する。次いで実
施例１におけるクロロギ酸フエニル添加後の反応
液処理と同様の処理を行うと、ハイドロコルチゾ
ン17α−プロピオネート21−クロリド91mg（収率
69.3％が得られた。
m.p.239.5〜241.5℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3360，1725，1715，1645.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：438（M+＋２），437，436（M+）
，
418，401，380，362，345，327，326，286，
267，163，121，105，57（ベースピーク）．
実施例 20
ハイドロコルチゾン17α−ブチレート21−クロ
リドの製造
実施例19に記載した方法に従い、ハイドロコル
チゾン362mgをメチルオルトブチレート296mgとを
反応せしめると、ハイドロコルチゾン17α，21−
メチルオルトブチレートが無色針状晶として390
mg（収率87.3％）得られた。
m.p.186.0〜188.5℃
MSdirect 30eVｍ／ｅ：447（M+＋１），446（M+），401.
次いで、この化合物100mgを乾燥したジメチル
ホルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で85
〜88℃にて加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエ
ニル70mgを一度に加え、この温度で30分間撹拌す
る。次いで、実施例１におけるクロロギ酸フエニ
ル添加後の反応液処理と同様の処理を行うと、ハ
イドロコルチゾン17α−ブチレート21−クロリド
68mg（収率67.5％）が得られた。
m.p.194.0〜197.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：452（M+＋２），451，450（M+）
，
432，415.
実施例 21
ハイドロコルチゾン17α−ベンゾエート21−ク
ロリドの製造
実施例19に記載した方法に従い、ハイドロコル
チゾン362mgをメチルオルトベンゾエート364mgと
を反応せしめると、ハイドロコルチゾン17α，21
−メチルオルトベンゾエートが無色針状晶として
381mg（収率71.4％）得られた。
m.p.210.0〜212.5℃
MSdirect 30eVｍ／ｅ：481（M+＋１），480（M+），449.
次いで、この化合物240mgを乾燥したジメチル
ホルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で85
℃にて加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニル
156mgを一度に加え、この温度で30分間撹拌する。
次いで、実施例１におけるクロロギ酸フエニル添
加後の反応液処理と同様の処理を行うと、ハイド
ロコルチゾン17α−ベンゾエート21−クロリド
125mg（収率51.7％）が得られた。
m.p.229.0〜231.5℃
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：486（M+＋２），485，484（M+）
，
449.
実施例 22
プレドニゾロン17α−プロピオネート21−クロ
リドの製造
プレドニゾロン1.08ｇをジメチルホルムアミド
４mlに溶かし、これにエチルオルトプロピオネー
ト1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸26mgを加
え、アルゴン気流中で、80〜83℃で１時間加熱撹
拌する。次いで、実施例１における最初のアルゴ
ン気流中での反応後の反応液処理と同様の処理に
より、プレドニゾロン17α，21−エチルオルトプ
ロピオネートを無色針状晶として1.24ｇ（収率
93.1％）得られた。
m.p.187.5〜189.5℃
IRνKBr naxcm-1：3390，1718，1655.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：445（M+＋１），444（M+），427
，
416，399，381，324，297，147，121，57（ベ
ースピーク）．
次に、乾燥したジメチルホルムアミド２mlにク
ロロギ酸フエニル94mgを加え、アルゴン気流中で
80〜84℃にて加熱撹拌を１分間行う。この混合液
に上記プレドニゾロン17α，21−エチルトプロピ
オネート133mgを一度に加え、そのまま30分間加
熱撹拌した。次いで、実施例１におけるクロロギ
酸フエニル添加後の反応液処理と同様に処理する
と、プレドニゾロン17α−プロピオネート21−ク
ロリドが無色針状晶として107mg（収率82.3％）
得られた。
m.p.224.5〜226.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3360，1725，1715，1645.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：436（M+＋２），435，434（M+）
，
416，399，360，325，284，265，223，161，
135，121，57（ベースピーク）．
実施例 23
プレドニゾロン17α−バレレート21−クロリド
の製造
実施例22に記載した方法に準じ、プレドニゾロ
ン360mgとメチルオルトバレレート324mgとを反応
させると、プレドニゾロン17α，21−メチルオル
トバレレートが無色針状晶として396mg（収率
85.9％）得られた。
m.p.159.0〜161.5℃
MSdirect 30eVｍ／ｅ：459（M+＋１），458（M+），427.
次に、この化合物230mgを乾燥したジメチルホ
ルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で82〜
85℃に加熱撹拌する。次いで、これにクロロギ酸
ベンジル550mg（30〜35％のトルエン溶液）を一
度に加え、そのまま30分間撹拌する。次に、実施
例１におけるクロロギ酸フエニル添加後の反応液
処理と同様の処理すると、プレドニゾロン17α−
バレレート21−クロリド157mg（収率67.5％）が
得られた。
m.p.193.5〜196.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：464（M+＋２），463，462（M+）
，
427.
実施例 24
デキサメサゾン17α−プロピオネート21−クロ
リドの製造
デキサメサゾン1.18ｇをジメチルホルムアミド
３mlに溶かし、これに、エチルオルトプロピオネ
ート1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸26mgを
加え、アルゴン気流中で77〜88℃にて１時間加熱
撹拌する。次いで、実施例１における最初のアル
ゴン気流中での反応後の反応液処理と同様の処理
を行うと、デキサメサゾン17α，21−エチルオル
トプロピオネート1.21ｇ（収率84.7％）が無色針
状晶として得られた。
m.p.217.5〜219.5℃
IRνKBr naxcm-1：3300，1720，1655.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：477（M+＋１），476（M+），448
，
431，374，329，236，187，159，135，121，
57（ベースピーク）．
次に、この化合物143mgを乾燥したジメチルホ
ルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で78〜
83℃に加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニル
94mgを一度に加え、そのまま30分間加熱撹拌す
る。次いで反応液を室温に戻し、これに酢酸エチ
ル80ml、10％炭酸ナトリウム0.5mlおよび水30ml
を加えよく振盪する。酢酸エチル層を分取し、水
30mlで２回洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。過後、液を濃縮することによつて得
られた粗生成物をシリカゲル（ワコーゲルＣ−
200）カラムクロマトグラフイー（溶媒：ジクロ
ロメタン）により精製すると、デキサメサゾン
17α−プロピオネート21−クロリド88mg（収率
62.9％）が得られた。
m.p.243.0〜244.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3270，1730，1720，1655.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：468（M+＋２），467，466（M+）
，
456，410，372，313，295，187，135，121，
57（ベースピーク）．
実施例 25
ベータメサゾン17α−プロピオネート21−クロ
リドの製造
ベータメサゾン590mgをジメチルホルムアミド
４mlに溶かし、これにエチルオルトプロピオネー
ト530mgおよびｐ−トルエンスルホン酸13mgを加
え、アルゴン気流中で83〜86℃にて１時間加熱撹
拌する。次いで、実施例１における最初のアルゴ
ン気流中での反応後の反応処理と同様の処理を行
うと、ベータメサゾン17α，21−エチルオルトプ
ロピオネートが無色針状晶として582mg（収率
81.4％）得られた。
m.p.210.0〜211.5℃
MSdirect 30eVｍ／ｅ：477（M+＋１），476（M+），448
，
431，374，329，318，304，236，187，159，
147，135，121，57（ベースピーク）．
次に、この化合物143mgを乾燥したジメチルホ
ルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で75〜
80℃にて加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニ
ル94mgを一度に加え、そのまま30分間加熱撹拌す
る。次いで、実施例１におけるクロロギ酸フエニ
ル添加後の反応液処理と同様の処理を行うと、ベ
ータメサゾン17α−プロピオネート21−クロリド
が無色針状晶として71mg（収率50.8％）得られ
た。
m.p.194.0〜196.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：468（M+＋２），467，466（M+）
，
446，411，410，389，333，315，313，187，
135，121，57.
実施例 26
ベクロメサゾン17α−プロピオネート21−クロ
リドの製造
ベクロメサゾン327mg、エチルオルトプロピオ
ネートおよびｐ−トルエンスルホン酸14mgをジメ
チルホルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中
で75〜80℃にて１時間加熱撹拌する。次いで、実
施例１における最初のアルゴン気流中での反応後
の反応液処理と同様の処理するとベクロメサゾン
17α，21−エチルオルトプロピオネートが無色針
状晶として331mg（収率84.0％）得られた。
m.p.146.0〜147.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：3340，1715，1655.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：448（M+＋２−OEt），446（M+−
OEt），410，396，359，331（ベースピーク），
313，298，247.
次に、この化合物148mgを乾燥ジメチルホルム
アミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で81〜82℃
に加熱撹拌する。次に、この溶液にクロロギ酸フ
エニル94mgを一度に加え、そのまま30分間加熱撹
拌する。その後、実施例１におけるクロロギ酸フ
エニル添加後の反応液処理と同様に処理すると、
ベクロメサゾン17α−プロピオネート21−クロリ
ド49mg（収率33.8％）が得られた。
m.p.229.0〜230.5℃
IRνKBr naxcm-1：3460，1730，1720，1660.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：486（M+＋４），485，484（M+＋
２），483，482（M+），446（M+−HCl），372，
358，331，295，277，187，147，135，121，
91，57（ベースピーク）．
実施例 27
17α−プロパノイルオキシ−21−クロロ−４−
プレグネン−３，20−ジオンの製造
17α，21−ジヒドロキシ−４−プレグネン−
３，20−ジオン1.04ｇをジメチルホルムアミド４
mlに溶かし、これにエチルオルトプロピオネート
1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸26mgを加え
アルゴン気流中で、80℃にて１時間加熱撹拌す
る。次に、実施例１における最初のアルゴン気流
中での反応後の反応液処理と同様の処理を行う
と、４−プレグネン−３，20−ジオン17α，21−
エチルオルトプロピオネートが無色針状晶として
1.14ｇ（収率88.4％）得られた。
m.p.180.5〜182.5℃
IRνKBr naxcm-1：1723，1658.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：431（M+＋１），430（M+），402
，
385，328，283，227，124，119，103，93，
57（ベースピーク）．
次に、乾燥したジメチルホルムアミド２mlにク
ロロギ酸フエニル94mgを加えアルゴン気流中で81
〜83℃にて加熱撹拌し、これに４−プレグネン−
３，20−ジオン17α，21エチルオルトプロピオネ
ート129mgを一度に加え、そのまま30分間撹拌す
る。次いで、実施例１におけるクロロギ酸フエニ
ル添加後の反応液処理と同様の処理を行い、得ら
れた粗生成物をエーテル−ヘキサンより再結晶す
ると、17α−プロパノイルオキシ−21−クロロ−
４−プレグネン−３，20−ジオン106mg（収率
84.1％）が得られた。
m.p.177.5〜178.5℃
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：1725，1715，1660.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：422（M+＋２），421，420（M+）
，
385，371，364，346，329，297，244，147，
121，105，57（ベースピーク）．
なお、本化合物は文献未載の新規化合物であ
る。
実施例 28
プレドニゾン17α−プロピオネート21−クロリ
ドの製法
プレドニゾン1.08ｇをジメチルホルムアミド４
mlに溶かし、これにエチルオルトプロピオネート
1.06ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸26mgを加
え、アルゴン気流中で78〜80℃にて１時間30分に
わたり、加熱撹拌する。次いで、実施例１におけ
る最初のアルゴン気流中での反応後の反応液処理
と同様の処理を行うと、プレドニゾン17α，21−
エチルオルトプロピオネートが無色針状晶として
1.22ｇ（収率91.7％）得られた。
m.p.188.5〜191.0℃
IRνKBr naxcm-1：1723，1698，1658.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：443（M+＋１），442（M+），414
，
397，368，295，255，242，197，147，121，
57（ベースピーク）．
次に、乾燥したジメチルホルムアミド２mlにク
ロロギ酸フエニル94mgを加えアルゴン気流中、82
℃にて加熱撹拌し、これにプレドニゾン17α，21
−エチルオルトプロピオネート133mgを一度に加
え、そのまま30分間撹拌を行う。次いで、実施例
１におけるクロロギ酸フエニル添加後の反応液処
理と同様に処理を行うと、プレドニゾン17α−プ
ロピオネート21−クロリド94mg（収率72.3％）が
得られた。
この化合物は非晶質であり明瞭な融点を示さな
かつた。
バイルシユタイン反応：陽性
IRνKBr naxcm-1：1730，1725，1700，1660.
MSdirect 30eVｍ／ｅ：434（M+＋２），433，432（M+）
，
397，376，358，299，281，255，161，131，
121，57（ベースピーク）．
実施例 29
6α，9α−ジフルオロプレドニゾロン17α−プロ
ピオネート21−クロリドの製造
6α，9α−ジフルオロプレドニゾロン396mg、メ
チルオルトプロピオネート268mgおよびｐ−トル
エンスルホン酸17mgをジメチルホルムアミド４ml
に溶かし、アルゴン気流中で85〜90℃にて１時間
加熱撹拌する。次いで、実施例１における最初の
アルゴン気流中での反応後の反応液処理と同様の
処理を行うと、6α，9α−ジフルオロプレドニゾ
ロン17α，21−メチルオルトプロピオネートが無
色針状晶として382mg（収率81.9％）得られた。
m.p.186.0〜189.5℃
MSdirect 30eVｍ／ｅ：467（M+＋１），466（M+），435.
次に、この化合物233mgを乾燥したジメチルホ
ルムアミド２mlに溶かし、アルゴン気流中で83℃
にて加熱撹拌する。これにクロロギ酸フエニル
156mgを一度に加え、そのまま30分間撹拌し、次
に、実施例１におけるクロロギ酸フエニル添加後
の反応液処理と同様の処理を行うと、6α，9α−
ジフルオロプレドニゾロン17α−プロピオネート
21−クロリド169mg（収率71.9％）が得られた。
m.p.228.5〜230.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：472（M+＋２），471，470（M+）
，
435.
実施例 30
9α−クロロプレドニゾロン17α−アセテート21
−クロリドの製造
9α−クロロプレドニゾロンとエチルオルトア
セテートから製した9α−クロロプレドニゾロン
17α，21−エチルオルトアセテート232mgを乾燥
したジメチルホルムアミド３mlに溶かし、アルゴ
ン気流中で85℃にて加熱撹拌する。次いでこれに
クロロギ酸フエニル156mgを一度に加え、そのま
ま30分間加熱撹拌し、次いで実施例１におけるク
ロロギ酸フエニル添加後の反応液処理と同様の処
理を行うと、9α−クロロプレドニゾロン17α−ア
セテート21−クロリド152mg（収率67.1％）が得
られた。
m.p.221.5〜223.0℃（分解）
MSdirect 30eVｍ／ｅ：458（M+＋４），457，456（M+＋
２），455，454（M+），419.
実施例 31
9α−クロロプレドニゾロン17α−プロピオネー
ト21−クロリドの製造
9α−クロロプレドニゾロンとエチルオルトプ
ロピオネートとから製した9α−クロロプレドニ
ゾロン17α，21−エチルオルトプロピオネート
143mgを乾燥したジメチルホルムアミド２mlに溶
かし、アルゴン気流中で80〜82℃にて加熱撹拌す
る。次いでこれにクロロギ酸フエニル94mgを一度
に加え、そのまま30分間加熱撹拌し、次いで、実
施例１におけるクロロギ酸フエニル添加後の反応
液処理と同様の処理を行うと、9α−クロロプレ
ドニゾロン17α−プロピオネート21−クロリド
104mg（収率73.8％）が得られた。
m.p.230.0〜233.0℃
MSdirect 30eVｍ／ｅ：472（M+＋４），471，470（M+＋
２），469，468（M+），433.
実施例 32
9α−フルオロ−16α−メトキシハイドロコルチ
ゾン17α−アセテート21−クロリドの製造
9α−フルオロ−16α−メトキシハイドロコルチ
ゾンとエチルオルトアセテートとから製した9α
−フルオロ−16α−メトキシハイドロコルチゾン
17α，21−エチオルトアセテート192mgを乾燥し
たジメチルホルムアミド２mlに溶かし、アルゴン
気流中で83℃にて加熱撹拌する。次いで、これに
クロロギ酸フエニル125mgを一度に加え、そのま
ま10分間加熱撹拌し、次に、実施例１におけるク
ロロギ酸フエニル添加後の反応液処理と同様の処
理を行うと、9α−フルオロ−16α−メトキシハイ
ドロコルチゾン17α−アセテート21−クロリド
141mg（収率75.1％）が得られた。
m.p.244.5〜248.5℃（分解）
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：472（M+＋２），471，470（M+）
，
435.
実施例 33
9α−フルオロ−16α−アセトキシプレドニゾロ
ン17α−プロピオネート21−クロリドの製造
9α−フルオロ−16α−アセトキシプレドニゾロ
ンとエチルオルトプロピオネートとから製した
9α−フルオロ−16α−アセトキシプレドニゾロン
104mgを乾燥したジメチルホルムアミド２mlに溶
かし、アルゴン気流中で83〜86℃にて加熱撹拌す
る。次いで、これにクロロギ酸フエニル63mgを一
度に加え、そのまま20分間加熱撹拌し、次に、実
施例１におけるクロロギ酸フエニル添加後の反応
液処理と同様の処理を行うと、9α−フルオロ−
16α−アセトキシプレドニゾロン17α−プロピオ
ネート21−クロリド60mg（収率58.4％）が得られ
た。
m.p.286.5〜289.0℃
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：512（M+＋２），511，510（M+）
，
475.
実施例 34
11−デヒドロベータメサゾン17α−ブチレート
21−クロリドの製造
11−デヒドロベータメサゾンとメチルオルトブ
チレートとから製した11−デヒドロベータメサゾ
ン17α，21−メチルオルトブチレート142mgを乾
燥したジメチルホルムアミド２mlに溶かし、アル
ゴン気流中で85〜88℃にて加熱撹拌する。次い
で、これにクロロギ酸フエニル94mgを一度に加
え、そのまま30分間加熱撹拌し、次に、実施例１
におけるクロロギ酸フエニル添加後の反応液処理
と同様の処理を行うと、11−デヒドロベータメサ
ゾン17α−ブチレート21−クロリド96mg（収率
66.7％）が得られた。
この化合物は明瞭な融点を示さなかつた。
（参考m.p.88.0〜99.5℃）
バイルシユタイン反応：陽性
MSdirect 30eVｍ／ｅ：480（M+＋２），479，478（M+）
，
443.[Table] The physical properties and spectral data of 6α-methylprednisolone 17α-propionate 21-chloride obtained in Examples 16 to 18 are as shown in Example 5.
The results were consistent with those obtained in . Example 19 Hydrocortisone 17α-propionate 21-
Production of chloride Dissolve 1.09 g of hydrocortisone in 3 ml of dimethylformamide, add 1.06 g of ethyl orthopropionate and 26 mg of p-toluenesulfonic acid.
was added, and heated and stirred at 83°C for 1 hour in an argon stream. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after the initial reaction in an argon stream, and 1.21 g of hydrocortisone 17α,21-ethyl orthopropionate was obtained as colorless needles (yield:
89.9%) obtained. mp186.0～189.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3420, 1715, 1650. MS direct 30eV m/e: 447 (M + +1), 446 (M + ), 401. Next, this hydrocortisone 17α, 21 - 134 mg of ethyl orthopropinate was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and 80 to 83
Heat and stir at ℃. This includes phenyl chloroformate.
A solution of 94 mg of dry dimethylformamide in 0.5 ml is added all at once and stirred at this temperature for 30 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, resulting in 91 mg of hydrocortisone 17α-propionate 21-chloride (yield
69.3% was obtained. mp239.5-241.5℃ Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3360, 1725, 1715, 1645. MS direct 30eV m/e: 438 (M + +2), 437, 436 (M + )
，
418, 401, 380, 362, 345, 327, 326, 286,
267, 163, 121, 105, 57 (base peak). Example 20 Production of hydrocortisone 17α-butyrate 21-chloride According to the method described in Example 19, 362 mg of hydrocortisone was reacted with 296 mg of methyl orthobutyrate to produce hydrocortisone 17α,21-chloride.
Methyl orthobutyrate as colorless needle crystals 390
mg (yield 87.3%) was obtained. mp186.0~188.5℃ MS direct 30eV m/e: 447 (M + +1), 446 (M + ), 401. Next, 100 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated to 85 ml in an argon stream.
Heat and stir at ~88°C. Add 70 mg of phenyl chloroformate to this at once and stir at this temperature for 30 minutes. Next, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, hydrocortisone 17α-butyrate 21-chloride
68 mg (yield 67.5%) was obtained. mp194.0～197.0℃ Weilstein reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 452 (M + +2), 451, 450 (M + )
，
432, 415. Example 21 Production of hydrocortisone 17α-benzoate 21-chloride When 362 mg of hydrocortisone was reacted with 364 mg of methyl orthobenzoate according to the method described in Example 19, hydrocortisone 17α, 21
-Methyl orthobenzoate as colorless needles
381 mg (yield 71.4%) was obtained. mp210.0~212.5℃ MS direct 30eV m/e: 481 (M + +1), 480 (M + ), 449. Then, 240 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated to 85% in an argon stream.
Heat and stir at ℃. This includes phenyl chloroformate.
Add 156 mg at once and stir at this temperature for 30 minutes.
Next, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, hydrocortisone 17α-benzoate 21-chloride
125 mg (yield 51.7%) was obtained. mp229.0～231.5℃ Weilstein reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 486 (M + +2), 485, 484 (M + )
，
449. Example 22 Production of prednisolone 17α-propionate 21-chloride 1.08 g of prednisolone was dissolved in 4 ml of dimethylformamide, 1.06 g of ethyl orthopropionate and 26 mg of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated to 80 to Heat and stir at 83°C for 1 hour. Next, 1.24 g of prednisolone 17α,21-ethyl orthopropionate was obtained as colorless needle crystals (yield
93.1%) obtained. mp187.5～189.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3390, 1718, 1655. MS direct 30eV m/e: 445 (M + +1), 444 (M + ), 427
，
416, 399, 381, 324, 297, 147, 121, 57 (base peak). Next, 94 mg of phenyl chloroformate was added to 2 ml of dry dimethylformamide, and the mixture was heated in an argon stream.
Heat and stir at 80-84°C for 1 minute. To this mixed solution, 133 mg of the above prednisolone 17α,21-ethyltopropionate was added at once, and the mixture was heated and stirred for 30 minutes. Then, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, and 107 mg of prednisolone 17α-propionate 21-chloride was obtained as colorless needles (yield: 82.3%).
Obtained. mp224.5-226.0℃ Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3360, 1725, 1715, 1645. MS direct 30eV m/e: 436 (M + +2), 435, 434 (M + )
，
416, 399, 360, 325, 284, 265, 223, 161,
135, 121, 57 (base peak). Example 23 Production of prednisolone 17α-valerate 21-chloride When 360 mg of prednisolone and 324 mg of methyl orthovalerate were reacted according to the method described in Example 22, prednisolone 17α,21-methyl orthovalerate was formed into colorless needle-like crystals. as 396 mg (yield
85.9%) obtained. mp159.0~161.5℃ MS direct 30eV m/e: 459 (M + +1), 458 (M + ), 427. Next, 230 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated at 82 ~
Heat and stir to 85℃. Next, 550 mg of benzyl chloroformate (30-35% toluene solution) is added all at once, and the mixture is stirred for 30 minutes. Next, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, prednisolone 17α-
157 mg (yield 67.5%) of valerate 21-chloride was obtained. mp193.5～196.0℃ Weilstein reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 464 (M + +2), 463, 462 (M + )
，
427. Example 24 Preparation of dexamethasone 17α-propionate 21-chloride 1.18 g of dexamethasone was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, 1.06 g of ethyl orthopropionate and 26 mg of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated to Heat and stir at 88°C for 1 hour. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after the initial reaction in an argon stream, and 1.21 g (yield: 84.7%) of dexamethasone 17α,21-ethyl orthopropionate was converted into colorless needle-shaped crystals. obtained as. mp217.5～219.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3300, 1720, 1655. MS direct 30eV m/e: 477 (M + +1), 476 (M + ), 448
，
431, 374, 329, 236, 187, 159, 135, 121,
57 (base peak). Next, 143 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and
Heat and stir to 83℃. This includes phenyl chloroformate.
Add 94mg at once and heat and stir for 30 minutes. Next, the reaction solution was returned to room temperature, and 80 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of 10% sodium carbonate, and 30 ml of water were added to it.
Add and shake well. Separate the ethyl acetate layer and add water
After washing twice with 30 ml, dry with anhydrous sodium sulfate. After filtration, the crude product obtained by concentrating the liquid was immersed in silica gel (Wakogel C-
200) When purified by column chromatography (solvent: dichloromethane), dexamethasone
17α-propionate 21-chloride 88 mg (yield
62.9%) was obtained. mp243.0～244.0℃ Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3270, 1730, 1720, 1655. MS direct 30eV m/e: 468 (M + +2), 467, 466 (M + )
，
456, 410, 372, 313, 295, 187, 135, 121,
57 (base peak). Example 25 Production of betamethasone 17α-propionate 21-chloride 590 mg of betamethasone was dissolved in 4 ml of dimethylformamide, 530 mg of ethyl orthopropionate and 13 mg of p-toluenesulfonic acid were added thereto, and the mixture was heated at 83 to 86°C in an argon stream for 1 hour. Heat and stir for an hour. Next, the same reaction treatment as that after the initial reaction in an argon stream in Example 1 was carried out, and 582 mg of betamethasone 17α,21-ethyl orthopropionate was obtained as colorless needle crystals (yield:
81.4%) obtained. mp210.0～211.5℃ MS direct 30eV m/e: 477 (M + +1), 476 (M + ), 448
，
431, 374, 329, 318, 304, 236, 187, 159,
147, 135, 121, 57 (base peak). Next, 143 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide, and the
Heat and stir at 80℃. Add 94 mg of phenyl chloroformate to this at once, and heat and stir for 30 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, to obtain 71 mg (yield: 50.8%) of betamethasone 17α-propionate 21-chloride as colorless needles. mp194.0～196.0℃ Weilstein reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 468 (M + +2), 467, 466 (M + )
，
446, 411, 410, 389, 333, 315, 313, 187,
135, 121, 57. Example 26 Preparation of beclomethasone 17α-propionate 21-chloride 327 mg of beclomethasone, ethyl orthopropionate and 14 mg of p-toluenesulfonic acid were dissolved in 2 ml of dimethylformamide at 75-80°C in an argon atmosphere. Heat and stir for 1 hour. Then, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after the initial reaction in an argon stream, beclomethazone was
331 mg (yield 84.0%) of 17α,21-ethyl orthopropionate was obtained as colorless needle crystals. mp146.0～147.0℃ Weilshutaine reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 3340, 1715, 1655. MS direct 30eV m/e: 448 (M + +2−OEt), 446 (M + −
OEt), 410, 396, 359, 331 (base peak),
313, 298, 247. Next, 148 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated at 81-82°C in an argon stream.
Heat and stir. Next, 94 mg of phenyl chloroformate was added to this solution at once, and the mixture was heated and stirred for 30 minutes. Thereafter, when the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate,
49 mg (yield 33.8%) of beclomethasone 17α-propionate 21-chloride was obtained. mp229.0～230.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 3460, 1730, 1720, 1660. MS direct 30eV m/e: 486 (M + +4), 485, 484 (M + +
2), 483, 482 (M + ), 446 (M + -HCl), 372,
358, 331, 295, 277, 187, 147, 135, 121,
91, 57 (base peak). Example 27 17α-propanoyloxy-21-chloro-4-
Production of pregnene-3,20-dione 17α,21-dihydroxy-4-pregnene-
1.04 g of 3,20-dione in dimethylformamide 4
ml and add ethyl orthopropionate to this.
Add 1.06 g and 26 mg of p-toluenesulfonic acid, and heat and stir at 80°C for 1 hour in an argon stream. Next, when the reaction solution was treated in the same way as the reaction solution after the initial reaction in an argon stream in Example 1, 4-pregnene-3,20-dione 17α,21-
Ethyl orthopropionate as colorless needle crystals
1.14g (yield 88.4%) was obtained. mp180.5～182.5℃ IRν KBr nax cm -1 : 1723, 1658. MS direct 30eV m/e: 431 (M + +1), 430 (M + ), 402
，
385, 328, 283, 227, 124, 119, 103, 93,
57 (base peak). Next, 94 mg of phenyl chloroformate was added to 2 ml of dry dimethylformamide, and 81 mg of phenyl chloroformate was added to 2 ml of dry dimethylformamide.
Heat and stir at ~83°C, add 4-pregnene-
Add 129 mg of 3,20-dione 17α,21 ethyl orthopropionate at once and stir for 30 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, and the obtained crude product was recrystallized from ether-hexane to give 17α-propanoyloxy-21-chloro-
106 mg of 4-pregnene-3,20-dione (yield
84.1%) was obtained. mp177.5～178.5℃ Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 1725, 1715, 1660. MS direct 30eV m/e: 422 (M + +2), 421, 420 (M + )
，
385, 371, 364, 346, 329, 297, 244, 147,
121, 105, 57 (base peak). Note that this compound is a new compound that has not been published in any literature. Example 28 Prednisone 17α-propionate 21-chloride production method 1.08 g of prednisone was dissolved in dimethylformamide 4
ml and add ethyl orthopropionate to this.
Add 1.06 g and 26 mg of p-toluenesulfonic acid, and heat and stir at 78 to 80°C for 1 hour and 30 minutes in an argon stream. Next, when the reaction solution was treated in the same way as the reaction solution after the initial reaction in an argon stream in Example 1, prednisone 17α,21-
Ethyl orthopropionate as colorless needle crystals
1.22g (yield 91.7%) was obtained. mp188.5～191.0℃ IRν KBr nax cm -1 : 1723, 1698, 1658. MS direct 30eV m/e: 443 (M + +1), 442 (M + ), 414
，
397, 368, 295, 255, 242, 197, 147, 121,
57 (base peak). Next, 94 mg of phenyl chloroformate was added to 2 ml of dry dimethylformamide, and 82
Heat and stir at ℃, add prednisone 17α, 21
- Add 133 mg of ethyl orthopropionate at once and continue stirring for 30 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, to obtain 94 mg (yield 72.3%) of prednisone 17α-propionate 21-chloride. This compound was amorphous and showed no clear melting point. Weilstein reaction: Positive IRν KBr nax cm -1 : 1730, 1725, 1700, 1660. MS direct 30eV m/e: 434 (M + +2), 433, 432 (M + )
，
397, 376, 358, 299, 281, 255, 161, 131,
121, 57 (base peak). Example 29 Production of 6α,9α-difluoroprednisolone 17α-propionate 21-chloride 396 mg of 6α,9α-difluoroprednisolone, 268 mg of methyl orthopropionate and 17 mg of p-toluenesulfonic acid were added to 4 ml of dimethylformamide.
The solution is heated and stirred at 85-90°C for 1 hour in an argon stream. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after the initial reaction in an argon stream, and 382 mg of 6α,9α-difluoroprednisolone 17α,21-methyl orthopropionate was obtained as colorless needle crystals ( Yield: 81.9%). mp186.0~189.5℃ MS direct 30eV m/e: 467 (M + +1), 466 (M + ), 435. Next, 233 mg of this compound was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated at 83℃ in an argon stream.
Heat and stir at . This includes phenyl chloroformate.
Add 156 mg at once, stir for 30 minutes, and then treat the reaction solution in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate. As a result, 6α, 9α-
Difluoroprednisolone 17α-propionate
169 mg (yield 71.9%) of 21-chloride was obtained. mp228.5～230.0℃ Weil Shuutaine reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 472 (M + +2), 471, 470 (M + )
，
435. Example 30 9α-chloroprednisolone 17α-acetate 21
-Production of chloride 9α-chloroprednisolone prepared from 9α-chloroprednisolone and ethyl orthoacetate
232 mg of 17α,21-ethyl orthoacetate is dissolved in 3 ml of dry dimethylformamide and heated and stirred at 85°C in an argon stream. Next, 156 mg of phenyl chloroformate was added at once, the mixture was heated and stirred for 30 minutes, and then the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, resulting in 9α-chloroprednisolone 17α-acetate 21- 152 mg (yield 67.1%) of chloride was obtained. mp221.5~223.0℃ (decomposition) MS direct 30eV m/e: 458 (M + +4), 457, 456 (M + +
2), 455, 454 (M + ), 419. Example 31 Production of 9α-chloroprednisolone 17α-propionate 21-chloride 9α-chloroprednisolone 17α, 21- produced from 9α-chloroprednisolone and ethyl orthopropionate Ethyl orthopropionate
143 mg was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated and stirred at 80-82°C in an argon stream. Next, 94 mg of phenyl chloroformate was added at once, and the mixture was heated and stirred for 30 minutes. Then, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, resulting in 9α-chloroprednisolone 17α-propionate 21 -chloride
104 mg (yield 73.8%) was obtained. mp230.0～233.0℃ MS direct 30eV m/e: 472 (M + +4), 471, 470 (M + +
2), 469, 468 (M + ), 433. Example 32 Production of 9α-fluoro-16α-methoxyhydrocortisone 17α-acetate 21-chloride Produced from 9α-fluoro-16α-methoxyhydrocortisone and ethyl orthoacetate 9α
-Fluoro-16α-methoxyhydrocortisone
192 mg of 17α,21-ethiortacetate is dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide and heated and stirred at 83° C. in an argon stream. Next, 125 mg of phenyl chloroformate was added at once, and the mixture was heated and stirred for 10 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, resulting in 9α-fluoro-16α- Methoxyhydrocortisone 17α-acetate 21-chloride
141 mg (yield 75.1%) was obtained. mp244.5 - 248.5℃ (decomposition) Weilstein reaction: positive MS direct 30eV m/e: 472 (M + +2), 471, 470 (M + )
，
435. Example 33 Preparation of 9α-fluoro-16α-acetoxyprednisolone 17α-propionate 21-chloride Produced from 9α-fluoro-16α-acetoxyprednisolone and ethyl orthopropionate
9α-fluoro-16α-acetoxyprednisolone
Dissolve 104 mg in 2 ml of dry dimethylformamide and heat and stir at 83-86°C in an argon stream. Next, 63 mg of phenyl chloroformate was added at once, and the mixture was heated and stirred for 20 minutes. Next, the reaction solution was treated in the same manner as in Example 1 after addition of phenyl chloroformate, resulting in 9α-fluoro-
60 mg (yield 58.4%) of 16α-acetoxyprednisolone 17α-propionate 21-chloride was obtained. mp286.5～289.0℃ Weilstein reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 512 (M + +2), 511, 510 (M + )
，
475. Example 34 11-Dehydrobetamethasone 17α-butyrate
Production of 21-chloride 142 mg of 11-dehydrobeta methazone 17α,21-methyl orthobutyrate prepared from 11-dehydrobeta methazone and methyl orthobutyrate was dissolved in 2 ml of dry dimethylformamide, and the mixture was heated to Heat and stir at 88°C. Next, 94 mg of phenyl chloroformate was added to this at once, and the mixture was heated and stirred for 30 minutes.
When the reaction solution was treated in the same way as the reaction solution after addition of phenyl chloroformate, 96 mg of 11-dehydrobetamethasone 17α-butyrate 21-chloride (yield
66.7%) was obtained. This compound did not exhibit a clear melting point. (Reference mp88.0 - 99.5℃) Weilstein reaction: Positive MS direct 30eV m/e: 480 (M + +2), 479, 478 (M + )
，
443.
Claims (1)
の〓は、単結合または二重結合を示し、X1は水
素原子、メチル基またはハロゲン原子であり、
X2は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｙは
オキソ基またはβ位のヒドロキシ基あるいはハロ
ゲン原子を示し、Ｚは水素原子であるかあるいは
α配位またはβ配位の低級アルキル基、低級アル
コキシ基もしくは低級アシルオキシ基であり、Ｒ
は置換または非置換の低級アルキル基、アラルキ
ル基もしくはアリール基であり、R′は低級アル
キル基である。）で表わされる17α，21−ジヒド
ロキシ−20−オキソプレグナン系ステロイドの
17α，21−環状オルトエステル化合物をクロロギ
酸エステルと反応させることを特徴とする一般
式、 （式中、ステロイド核Ａ環における１〜２位間
の〓は、単結合または二重結合を示し、X1，X2，
Ｙ，ＺおよびＲは前記の定義を有する）で表わさ
れる20−オキソプレグナン系ステロイド17α−エ
ステル21−クロリド化合物の製造法。[Claims] 1. General formula (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, and X 1 is a hydrogen atom, a methyl group, or a halogen atom,
X 2 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y is an oxo group, a β-position hydroxy group, or a halogen atom, and Z is a hydrogen atom or an α- or β-coordinated lower alkyl group or lower alkoxy group. or a lower acyloxy group, R
is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, aralkyl group or aryl group, and R' is a lower alkyl group. ) of the 17α,21-dihydroxy-20-oxopregnan steroid
A general formula characterized by reacting a 17α,21-cyclic orthoester compound with a chloroformate, (In the formula, 〓 between the 1st and 2nd positions in the steroid nucleus A ring represents a single bond or a double bond, and X 1 , X 2 ,
A method for producing a 20-oxopregnan steroid 17α-ester 21-chloride compound represented by (Y, Z and R have the above definitions).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21429681A JPS58118600A (en) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Preparation of pregnane-based steroid 17 alpha-ester 21-chloride compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21429681A JPS58118600A (en) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Preparation of pregnane-based steroid 17 alpha-ester 21-chloride compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58118600A JPS58118600A (en) | 1983-07-14 |
| JPH0123476B2 true JPH0123476B2 (en) | 1989-05-02 |
Family
ID=16653375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21429681A Granted JPS58118600A (en) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | Preparation of pregnane-based steroid 17 alpha-ester 21-chloride compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58118600A (en) |
-
1981
- 1981-12-29 JP JP21429681A patent/JPS58118600A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58118600A (en) | 1983-07-14 |
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