JPH0358930A - 眼内圧低下性９，１５―ジアシルプロスタグランジン - Google Patents

眼内圧低下性９，１５―ジアシルプロスタグランジン

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JPH0358930A
JPH0358930A JP2201043A JP20104390A JPH0358930A JP H0358930 A JPH0358930 A JP H0358930A JP 2201043 A JP2201043 A JP 2201043A JP 20104390 A JP20104390 A JP 20104390A JP H0358930 A JPH0358930 A JP H0358930A
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JP2201043A
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English (en)
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Ming F Chan
ミン　ファイ　チャン
David F Woodward
ディヴィッド　フレデリック　ウォドワード
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Original Assignee
Allergan Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は眼内圧を低下または維持する方法に関する。よ
り詳しくは本発明は９，１５−ジアシルエステルプロス
タグランジンを眼に許容できる担体中に含む組成物の投
与を含む眼内圧を低下または維持する方法および組成物
に関する。
本発明の方法および組成物は緑内障、高い眼内圧に特徴
がある眼の疾患、の管理に殊に有用である。その病因学
に基づいて、緑内障は原発または続発として分類された
。例えば、成人における原発緑内障、先天性緑内障、は
慢性開放隅角あるいは急性または慢性隅角閉塞であるこ
とができる。
続発緑内障は先住する眼の疾患例えばぶとう膜炎、眼内
腫瘍または拡大白内障に起因する。
原発緑内障の基礎原因はまだ十分に知られていない。高
い眼圧は眼房水流出の閉塞のためである。
慢性開放隅角緑内障において、前眼房およびその解剖構
造は正常に思われるが、しかし眼房水の排出か妨げられ
る。急性および慢性隅角閉塞緑内障において前眼房が浅
く、濾過角が狭められ、虹彩がシュレム管への人口で小
柱網を閉塞することができる。瞳孔の拡張は虹彩の根を
隅角に対して前へ押し出すことができ、または瞳孔の閉
塞を生じ、従って急性発作を起こすことができる。狭い
））ｆ１眼房隅角をもつ眼は種々の程度の重さの急性隅
角閉塞緑内障発作の素因を与える。
続発緑内障は後眼房から前眼房中への、従ってシュレム
管中への眼房水の流れの妨害により起こされる。前置の
炎症性疾患は釘形ボンベ中の完全な虹彩後８Ｍを生ずる
ことにより房水逃出を妨げることができ、滲出液で排出
路を塞ぐことができる。他の普通の原因は眼内腫瘍、拡
大白内障、中心網膜静脈閉塞、眼に対する外傷、手術処
置および眼内出血である。
すべての型を一緒に考えると、緑内障は４０才を越える
すべての人の約２％に生じ、視力の急速な喪失の進行前
に何年間も無症候であることができる。手術を指示され
ない場合に、局所β−アドレナリン受容体拮抗薬が伝統
的に緑内障の治療に運ばれる薬物であった。
一定のエイコサノイド、殊に一定のプロスタグランジン
のＣ−１エステルが眼の低液圧（ｈｙｐｏｔｅｎｓ　ｉ
　ｖｅ）活性を存することが報告された。しかし、プロ
スタグランジン眼低液圧薬は一般に種々の重さおよび持
続の粘膜充血痛み、および異物感の誘発、並びに一定の
眼に有利な担体中の溶解度問題の提起の不利益に悩まさ
れる。
本発明は薬学的に許容できるビヒクル中に配合された既
知プロスタグランジンの誘発体、およびこれらのプロス
タグランジンの眼に対する使用に関する。本発明は眼低
液圧が眼の表面充血の低い発生率で達成される点で有利
である。
発明の要素 本発明の一観点において、式ｌ、 により示される１１．１５−ジアシル化合物を眼窩液圧
（ｏｃｕｌａｒ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）の治療に
十分な量、眼に適用することを含む眼窩液圧を治療する
方法が提供される。式ｌ中、破線付結合はシスまたはト
ランス配置にあることかできる二重結合、または単結合
を示し；Ａは一０Ｈ１−〇　−Ｘ　”（式中、Ｘ＋は薬
学的に許容できるカチオンである）、または−ＯＲよ　
（式中、Ｒ２は低級アルキルである）であり；Ｒ１は−
ＯＨまたは二〇であり；Ｒ基は独立に１〜２０個の炭素
原子をもつ飽和または不飽和の非環式炭化水素、または
−（ＣＨ３）。Ｒ１（式中、ｎは０〜１０であり、Ｒ１
は３〜７個の炭素原子の炭化水素環あるいは芳香族また
は複素芳香族環である）である。
本発明の他の観点によれば、眼に対する局所適用のだ狛
の眼に許容できる賦形剤中に存在する少くとも１種の前
記９，１５−ジアシルプロスタグランジンを含む眼窩液
圧を低下する眼に許容できる組成物が提供される。その
ような賦形剤は普通の治療法で使用したときに眼に有害
または不適当な作用を有しないものである。
本発明の他の特徴および利点は実施例および特許請求の
範囲と一緒に考えると次の好ましい態様の詳細な説明か
ら明らかになろう。
発明の詳細な説明 一定のプロスタグランジンが、眼に局所的に適用したと
きにヒトおよび他の嘘乳動物における眼内圧を低下する
ことが見出された。正確な機構はまだ知られていないけ
れども、プロスタグランジンは眼房水流出を増加して正
常圧または低液圧状態に戻すと思われる。しかし、プロ
スタグランジンの局所適用は一般に副作用例えば粘膜充
血、痛みおよび異物感を生じ、それは個々の患者および
十分な圧力調整効果を生ずるために必要な用量によって
程度が好ましくないから容認できないまでの範囲内にあ
る。
前記例示並びに後記において、波状線結合はアルファ（
α）またはベータ（β）の配置を示す。
炭素５と６の間（Ｃ−５）、炭素１３と１４の間（Ｃ−
１３）、およびＣ−１７とＣ−１８の間（Ｃ−１７）の
結合上の点線は単結合あるいはシスまたはトランス配置
にあることができる二重結合を示す。２実線がＣ−５、
Ｃ−１３またはＣ−１７に使用されれば、それはその二
重結合に対する指示配置を示す。位置Ｃ−９、Ｃ−１１
およびＣ−１５に用いたハツチ線はα配置を示す。β配
置を画こうとすれば実三角線がこれらの３位置のいずれ
にも使用されよう。
ＰＧＦ、αの天然に存在する立体化学はＣ−９、Ｃ−１
１およびＣ−１５位置ヒドロキシル基をα配置で含む。
しかし、本発明の組成物においてＣ−９、Ｃ−１１また
はＣ−１５ヒドロキシル基をβ配置にもつプロスタグラ
ンジンのエステルもまた意図される。
本発明における使用に適する９、１５−ジアシルプロス
タグランジンは９および１５の二つの位置に種々のアシ
ル置換基を含むことができる。式ｌのとおり、いずれの
Ｒ基も１〜２０個の炭素原子（包括）をもつ脂肪族非環
式炭化水素であることができる。好ましくは各Ｒ基は１
〜１０個の炭素原子をもつ。最も好ましくは各Ｒ基は同
一であって、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、またはそれらの異性体形態である。好ましい異性
体形態はイソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔ
−ブチル異性体である。
あるいは各Ｒ基は環式成分を含むことができる。
殊にどのＲ基も（ＣＨ２）、Ｒ、（式中、ｎは０〜１０
であり、Ｒ２は飽和または不飽和環、好ましくは３〜７
個（包括）の炭素原子をもつ飽和環、あるいは５〜７個
の炭素原子の、複素芳香族環の場合に酸素、窒素または
硫黄をもつ芳香族または複素芳香族環である）であるこ
とができる。好ましくはｎはθ〜４である。
こ−に与えたすべての式において、シクロペンタン環に
対する破線結合はα配置における置換基を示す。シクロ
ペンタン環に対する太い実線結合はβ配置における置換
基を示す。例えばＰＧＦβ化合物はＣ−９位置における
ヒドロキシルがβ配置にあることを除いて前記ＰＧＦα
化合物と同じ構造を有する。また、Ｃ−１５炭素原子に
対するヒドロキシル基の破線結合はα配置を意味し、従
ってＣ−１５におけるヒドロキシル基に対してエビ配置
をもつ化合物は１５βの使用により示され、β配置の指
示がなければαであると仮定される。
本発明の好ましい化合物は次の構造を有するものである
。
メ、 １１０ つ この好ましい群内で、最も好ましい化合物は両Ｒ基カ同
一テあ一、て−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　、、
＝ＣＨ（ＣＨ，＞２、または−Ｃ（ＣＨ３）：ｌである
ものである。
Ａが０−ｘ＋の塩形態である場合にＸ＋は薬学的に許容
できるカチオンであり、従って薬学的に許容できる塩を
形成することができる。そのような塩は、そのような塩
を形成できる官能性、殊にここに開示したプロスタグラ
ンジンのＣＩにカルボン酸基、をもつこの開示中の任意
の化合物に対して製造することができる。薬学的に許容
できる塩は親化合物の活性を保持し、それが投与される
患者に、それが投与される関係で、有害または望ましく
ない作用を与えない任意の塩である。
これらの塩は有機または無機塩基から誘導することがで
きる。そのような塩は一価または多価イオンであること
ができる。殊に重要なものは無機イオン、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛である
。有機アンモニウム塩はアミン例えばモノ−ジーおよび
トリーアルキルアミンまたはエタノールアミン類で形成
することができる。塩はまたカフェイン、トロメタミン
および類似の分子で形成することができる。
他の観点において、本発明は眼内圧を低下するために眼
に局所適用できる組成物に関する。この組成物はその中
に１種またはそれ以上の前記９゜１５−ジアシルプロス
タグランジンを含む。組成物は眼薬供給当業者に知られ
ているように種々の眼に許容できる担体を含むことがで
きる。適用の好ましい方法は薬学的に許容できる局所配
合物中で局所であろう。そのような担体は塩類液および
（または）補助溶媒からなり、薬学的に必要または有利
なアジュバント並びに有効量の眼内圧低下剤を含むこと
ができる。
本発明の好ましい態様によれば、担体はポリソルベー）
８０−１０ｍＭ）リスを約０．０５〜１．０重量％の範
囲内で、好ましくは約０．１９６を有する溶液を含み、
それは液体点眼剤の形態の投与に殊に適する。この担体
はさらに薬学的に有利なアジュバント例えば保存剤、抗
生／抗真菌物質、ｐＨ緩衝剤または滲透圧平衡剤を含む
ことかできる。本発明の好ましい態様において眼内圧低
下剤はＰＧＦ２αの誘導体、好ましくはＰＧＦ２αの９
，１５−ジアセチル、９，１５−ジイソブチル、９．１
５−ジバレリル、９，１５−ジイソバレリルまたは９１
５−ジピバロイル誘導体の１つまたは組合せを含む。
プロスタグランジン誘導体の最適濃度は種々の因子例え
ば適用の所望頻度および作用の接続、不利な副作用のレ
ベル並びに担体の化学的性質により包含される問題の関
数である。しかし一般に、濃度は薬学的に許容できる担
体に関して重量で杓０、０００１〜１％、好ましくは０
．００１〜０．１％の範囲内に意図される。
本発明は次の実施例により一層十分に理解できる。温度
は摂氏度である。
実施例１ ９．１５−ジピバロイルＰＧＦ２αの製造プロスタグラ
ンジンＦ、α〔キノイン・ケミカル社（Ｃｈｉｎｏｉｎ
　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）から、４０゜４■、ｏ、
　１１４　ミリモル〕を塩化メチレン（２ｍｌ）中に懸
濁し、水浴中で冷却した。ジアゾメタンのエーテル中の
溶液を前記懸濁液に、黄色の色が持続するまで滴加した
。溶液を２５°Ｃで３０分間かくはんし、溶媒を蒸発さ
せるとＰＧＦ２αメチルエステルが得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　５）６
５．３−５．６（４Ｈ，ｍ）、　４．１６（ＩＨ，ｂｒ
　ｓ）。
４．０６（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．５１　Ｈｚ）、　３．
９３（１１（、ｂｒ　ｓ）。
３．６７（３）１．　Ｓ）、　２．７０（ＩＨ，ｂｒ　
ｓ）、　２．３２（２８，ｔ。
Ｊ＝７゜３　Ｈｚ）、　１．２−２．４（２１Ｂ、　ｍ
）、および０．８８　ｐｐｍ（３Ｈ，変形ｔ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）。
前記の粗メチルエステルを塩化メチレン（０，２５ｍＡ
）中のブチルホウ酸（１４ｍｇ、０．１３７ミリモル）
とともに３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去し
、乾燥ベンゼンで置換した。ベンゼンを再び減圧下に蒸
発させた。この操作を２回繰返して痕跡量の水を共沸蒸
留により除去した。粗ボロナートを乾燥ピリジン０．２
’　ｍβ中に溶解し、トリメチルアセチルクロリド（４
２μｆ、０．３４ミリモル）を２５℃て加えた。４−ジ
メチルアミノピリジンを加え、混合物を２５°Ｃで１４
時間かくはんした。揮発性物質を真空で蒸発させた。残
留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）中に溶解し、１０％クエ
ン酸（７ｍＡ’）で洗浄した。水相を酢酸エチル（３ｘ
７＋ｎｊ７）で逆抽出し、有機抽出物を合わせてブライ
ン（７ｍｚ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。減圧下に溶媒を除去した後、残留物をメタノール
３　ｍｌ中で２５°Ｃでかくはんした。２時間後、溶媒
を除去し、新バッチのメタノールで置換し、さらに２時
間か（はんした。溶媒を蒸発させ、粗生成物（５０，７
■）をシリカゲル上で５０〜６０％酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶離剤として用いてクロマトグラフィーにかけると
１５−ピバロイルＰＧＦ２αメチルエステルが得られた
。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＯＣｊ２　Ｇ
）　’δ５，３−５．６（４１１，ｍ）、　５．１８（
Ｉｆｔ、　ｑ、　Ｊ・６．５　Ｈｚ）。
４．１９（１Ｂ、　ｂｒ　ｓ）、　３．９５（ＬＨ，ｂ
ｒ　ｓ）、　３．６７（３ｆｔ。
ｓ）、　２Ｊ３（２ｔｌ、　　ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ）、　
　１．２−２．４（２ＤＨ，ｍ）。
１、１９　（９Ｎ、　ｓ）および０．８８　ｐｐｍ（３
）１．変形ｔ、　Ｊ−７１（ｚ）。
前記のように製造した１５−ピバロイルＰＧＦ、αメチ
ルエステル（３３，９ｍｇ、　０．０７５ミリモル）を
塩化メチレン（０，２ｍ３）中に溶解し、２５℃でトリ
エチルアミン（２０μβ、０．１４２ミリモル）および
４−ジメチルアミノピリジン（１，５ｍｇ。
０、０１　ミ！Ｊモル）を加えた。固体ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン（１４ｍｇ、　０．０９４ミリモル）
をすべて−度に加え、溶液を２５℃で１５時間かくはん
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン
酸溶液で洗浄した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、
有機抽出物を合せてブラインで１回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。
濾過し、溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エ
チル、Ｒ＋０．１６）により精製すると１５−ピバロイ
ルＰＧＦ２αメチルエステル１１−　（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテルが無色油状物質として得られた。
ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ　３）　：δ５
．２５−５．５（４）１．　ｍ）、　５．１６（ＩＨ，
ｑ、　Ｊ＝６．５　Ｈｚ）。
４．０５−４．１（ｌ）Ｉ、　ｍ）、　３．９８（ＩＨ
，ｍ）、　３．６５（３Ｈ，ｓ）。
２．３０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｈｚ）、　１．１
−２．４（１８Ｈ，ｍ）。
１．１７（９Ｈ，ｓ、　　ビハラー））　、　０．８５
（１２Ｈ，ｓ＋ｍ。
ニーＢｕ十末端ＣＨ３）および０．０１ｐｐｍ（６Ｈ，
ｓ）。
１５−ピバロイルＰＧＦ、αメチルエステル１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）エーテル（３５，３■、０．０
６３ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（８
■、０．０６３ミリモル）をピリジン（０，１ｍｆ）中
に溶解し、塩化ピバロイル（２２μｍ７．０．１８ミリ
モル）を２５°Ｃで加えた。溶液を２５℃で１６時間か
くはんした。揮発性物質を真空で蒸発させたＪ残留物を
酢酸エチル（２０ｍｆ）中に溶解し、１０％クエン酸お
よびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上
で乾迷し、減圧で濃縮すると無色油状物質が残った。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸
エチル、Ｒ，０，２２）にかけると９．１５−ジピバロ
イルＰＧＦ、αメチルエステル１ｌ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）エーテルが得られた。
’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｊ！　、）
　：δ５゜４−５．６（２Ｈ，ｍ）、　５．２５−５．
４（２Ｈ，ｍ）、　５．１１（１）１゜ｑ、　Ｊ＝６．
５　Ｈｚ＞、　４．９８（ＩＮ、　ｔ、　Ｊ＝４　Ｈｚ
＞、　３．８５−３゜９５（ＩＨ，ｍ＞、　３．７５（
３Ｈ，ｓ、メチルエステル）。
２．２−２．４（４Ｈ，ｍ）、　２．２６（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．５　）１ｚ）。
１．９−２．１（４１（、ｍ）、　１．５−１．７（６
Ｈ，ｍ）、　１．２−ＩＪ（６Ｈ，ｍ）、　　１．１７
　ａｎｄ　１．１８（９）１．各、ビバラート）。
０、８７　（３Ｎ、変形ｔ、　Ｊ＝５　ｆｌｚ）、　０
．８２（９ｔ１．、ｓ、　ｔ　−Ｂｕ）および０．Ｏ４
ｐｐｍ　（６Ｈ，ｓ）。
得られたメチルエステル（３６，８ｍｇ、　０．０５７
ミリモル）をＴＨＦ　（０，２８ｍｊ’）中に溶解し、
０．５Ｍ水酸化リチウム（０，１４ｍｊ’）を加えた。
２相混合物を全出発物質が消費されるまで２５℃で１４
時間激しくかくはんした。粗反応混合物を１０％クエン
酸で酸性になし、酢酸エチル（３％７ｍｉりで抽出した
。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾煙し、
濃縮すると粗３，１５−ジピバロイルＰＧＦ、α１ｌ−
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルが得られ、それをＩ
Ｊ’Ａする二となく次の段階に用いた。
’　ＨＮ　　Ｍ　　Ｒ＜３００！１ｌｔｌｚ、　　　Ｃ
ＤＣβ　、）：６５．２−５．６（５Ｈ，ｍ）、　５．
０（Ｉｌｌ、　ｔ、　Ｊ＝５　ｆｉｚ）、　４．８５−
４．９５（ＩＨ，ｍ）、　２．２５−２．４（ＩＨ，ｍ
）、　２．３２（２１１，ｔ。
Ｊ＝７　）１ｚ）、　１．９５−２゜１５（４１１，ｍ
）、　１．１５−１．７５（１１８゜ｍ）、　１．１９
（１８Ｈ，ｓ）、　１．８７（３Ｈ，変形ｔ）、　１．
８２（９Ｈ，ｓ）および−０，０３ＦＩＦ１ｍ（６Ｈ，
ｓ）。
前記の粗生成物は酢酸（３００μりおよび水（７５μβ
）中に溶解した。溶液をかくはんしながら窒素下に１８
時間５０℃に加熱した。溶媒を真空で除去し粗生成物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン中の２５％酢酸エチル）にかけ９．１５−ジピバ
ロイルＰＧＦ２αを得た。
ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３０（１Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣ１３）　’
δ５．５３（２Ｈ，ＡＢＸ、　　ＪＡ８＝１５．４．　
ＪＡＸ＝５．９．Ｊ＠Ｘ＝７．９Ｈｚ＞、　５Ｊ３（２
１１，ＡＢＸ、　ＪＡＢ＝１３．　　ＪＡＸ＝５Ｊおよ
びＪＩＸ＝５．８　Ｈ２）、　５．２０（ＩＮ、　ｑ、
　Ｊ＝６　）１ｚ）、　１０（１）１゜変形り、　Ｊ＝
５　Ｈｚ）、　３．８８−３．９３（ＬＨ，ｍ）、　１
．９４２．５１（６Ｈ，ｍ）、　２．３１＜２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７，３　Ｈｚ）、　１．５３−１．７２（６１１
，ｍ＞、　１．２３−ＩＪ７（６Ｈ，ｍ）、　１．１ｇ
。
１．２０（９Ｈ各１　ｓ、ピバラート）および０．８７
ｐｐｍ（３Ｈ２変形ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。
１３ＣＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　３）
　’δ１７８，６．１７８．５．１７８，１．１３３．
３．１３２．０．１２９，９゜１２８．４．７６．４．
７４．２．７４．０．５５．９．４７．９．４０．８゜
３８．８．３８．７．３４．４．３３．０．３１Ｊ、　
２６．９．２６．２゜２４．９．２４．６．　２４．２
．２２．３および１３．７ｐｐｍＩ　Ｒ（ＣＨＣｊ！　
ｓ、　０．１ｍｍ）　：１７１０、１４６０．１３９５
．１３６５．１２８０．１０３０．９７０および９００
ｃｍ−’ ＭＳ（ＩＥｌ、１１−トリメチルシリルエーテルメチル
エステル、　ｍ／ｚ　６０８）： ｍ／ｚ　６０８　（Ｍ”　、　０．１％＞、　５０７（
１，４）、　４０５（３５）。
３１５（３７）、　３１４（４７）、　２６４（３１）
、　２６３（１００）。
２１６（１３）、　１９９（１７）、　１５９（１６）
および１２９（１７）。
同様に、ＰＧＦ、αの９．１５−ジイソブチリルおよび
９．１５−ジイソバレリル類似体がＭ　４された。
９．１５−ジイソブチリルＰＧＦ、α：ＨＮ　Ｍ　Ｒ（
３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ　、）：δ５．４５−５．
６０（２Ｈ，ｍ）、　５．２７−５．３９（２ｔｌ、　
ｍ）、　５．２１（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝７　Ｈｚ）、　５
．１２（１Ｎ、変形り、　Ｊ−５Ｈｚ）。
３、８８−３．９５（１Ｎ、　ｍ）、　２．２７−２．
６０（４ｆｔ、　ｍ）、　２．３１（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７　Ｈｚ＞、１．９３−２．１５（４ｔｌ、　ｍ）、１
．５−１．７２（６Ｎ、　ｍ）、　１．２２−ＩＪ８（
６）１．　ｍ）、　１．１３−１．１８（１２Ｈ）およ
び０．８７ｐｐｍ（３ｔｌ、変形ｔ、Ｊ＝７　Ｈｚ）。
”ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｊ！　−）　：
δ１７７Ｊ、　　１７６．７．　Ｈ３，５，１３２，０
，１２９，８，１２８，４゜７６．５．　７４．２．　
７４．０．　５５．８．　４７，８．　４０．８゜３４
．３．　３４．１．　３２．９．　３１Ｊ、　　２６．
２．　２４．９゜２４．６．　２４．２．　２２．３．
　１８．８．　１８．７およびＨ，７ｐｐｍ　　。
ＭＳ　（Ｂ１．　１１−トリメチルシリルエーテルメチ
ルエステル、　ｍ／ｚ　５８０）　： ｍ／ｚ　５８０（Ｍ”　、　０．２％）、　４９２（１
，５）、　４０６（１１）。
４０５（３５）、　４（１４（４６）、　３１５（３９
）、　３１４（４７）、　２６４（３１）、　２６３（
１００）、　２２８（１１）、　２１６（１４）、　１
９９（１６）。
１４５　（２５）および１１７（１３）。
９．１５−ジイソバレリルＰＧＦ、α：’ＨＮ　Ｍ　Ｒ
（３００ＭＩｌｚ、　　Ｃ口Ｃ１３）：δ５．４６−５
．５９（２Ｈ，ｍ＞、　５．２９−５Ｊ９（２ｆｔ、　
ｍ）、　５．２３（１８，ｑ、　Ｊ＝６　）１ｚ）、　
５．１２（ｌｆｔ、変形ｔ、　Ｊ＝５１（ｚ）。
３、８８−３．９５（ＩＮ、　ｍ＞、　１．９２−２．
５２（ｌｌｔｌ、　ｍ＞。
２．３２（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７　Ｈｚ＞、　１．５
−１．７４（６Ｈ，ｍ）。
１．２３−ＩＪ３（６Ｈ，ｍ＞、　１．１−１．１５（
ＬＨ，ｍ）、　０．９４（６Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ
）、　０．９５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ）およびＧ
、　８ｔｐｐｍ　（３Ｎ、変形ｔ、　Ｊ＝５　Ｈｚ＞。
ＣＮ　Ｍ　Ｒ（７５１４１（ｚ、　ＣＤＣＪ！　、）：
６１７Ｂ、４．１７３．３．１７２゜９．１３３．７．
１３２．０，１２９．８゜１２８．４．　７６．４．　
７４．４．　７４．１．　５５．８．４７．４゜４３．
７．　４３．５．　４１，２．　４０，９．　３４Ｊ、
　　３３．０゜３１．３．　２６．６．　２６．２．　
２５．６．　２５，５．　２４．９゜２４．７．　２４
．２．　２２，３．２２．２．　２２．１　　および１
３．７ｐｐｍ ｒ　Ｒ（ＣｔｌＣｊ！　、、　　０．１ｍｍ）　　：１
７２０、　１４６６、　１３７３．　１２９６．　１２
６１．　１２４２．　１１９２゜１１６９、１１２３．
１０９６　　および９７２　ｃｒｎＭＳ　（Ｅｌ、　　
１１−）リメチルシリルエーテルメチルエステル、　ｍ
／ｚ　６０８）　： ｍ／ｚ　６０８（Ｍ”　、　０．１％）、　５０７（１
，９＞、　４０６（１２）。
４０５（４１）、　４（１４（４ｇ）、　２６５（１１
）、　３１５（４３）。
３１４（４ａ）、　２６４（３１）、　２６３（１（ｔ
ｏ）、　２２Ｂ（１１）。
２１６（１２）、　１９９（１６）、　１５９（１３）
、　１４５（１５）。
１２９（１７）および１１７　（１３）。
実施例２ ウサギにおける眼内圧低下効果 ＰＧＦ２αで出発し、実験量の９．１５−ジイソブチリ
ル、９．１５−ジイソバレリル、および９．１５−ジピ
バロイル化合物を前記実施例の操作に従って製造した。
生じた９、１５−ジアシルＰ　Ｇ　Ｆ　２ａ化合物をポ
リソルベート担体に、各エステル０．０１％、０．１％
または０，１％溶液を生ずる量加えた。６〜８匹の実験
ウサギの群を、眼の表面に各溶液約１滴を投与すること
により処理し、眼内圧を圧平ニューマトノトリー（ａｐ
ｐｌａｎａｔｉｏｎｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）
　［ジギラブ（Ｄｉｇｉｌａｂ＞により製造されたモデ
ル３０ＲＴ〕により、投与のときおよびその後２．４．
６．８および１０時間の間隔で測定した。次のデータが
得られた。
前記データは９および１５両位置のアシル化がＰ　Ｇ　
Ｆ　２α−１−イソプロピルエステルに比べて眼の抗高
液圧活性を眼の表面充血の低下で生ずることを示す。

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）眼の高液圧を治療する方法であって、化合物：▲
    数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、点付線はシスまたはトランス配置における二重
    結合あるいは単結合を示し；Ａは−ＯＨ、−Ｏ＾−Ｘ＾
    ＋（式中、Ｘ＾＋は薬学的に許容できるカチオンである
    ）または−ＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２は低級アルキルであ
    る）であり；Ｒ＿１は−ＯＨまたは＝Ｏであり；Ｒ基は
    独立に１〜２０個の炭素原子をもつ飽和または不飽和の
    非環式炭化水素、あるいは−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３（
    式中、ｎは０〜１０であり、Ｒ＿３は３〜７個の炭素原
    子の炭化水素環あるいは芳香族または複素芳香族環であ
    る）である〕 を眼の高液圧の治療に十分な量、眼に許容できる賦形剤
    中で眼に適用することを含む方法。
  2. （２）Ｒ＿１が−ＯＨである、請求項（１）記載の方法
    。
  3. （３）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル、
    ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、請
    求項（２）記載の方法。
  4. （４）Ｃ−５およびＣ−１３結合がそれぞれシスおよび
    トランス二重結合であり、Ｃ−１７結合が単結合であり
    、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５置換基がα−配置に
    あり、化合物が次式：▲数式、化学式、表等があります
    ▼ を有する、請求項（３）記載の方法。
  5. （５）Ｒ基が−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、化合物が
    ジイソブチリル化合物である、請求項（４）記載の方法
    。
  6. （６）Ｒ基が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、
    化合物かジイソバレリル化合物である、請求項（４）記
    載の方法。
  7. （７）Ｒ基が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３であり、化合物がジ
    ピバロイル化合物である、請求項（４）記載の方法。
  8. （８）Ｃ−５およびＣ−１７結合がシス二重結合であり
    、Ｃ−１３結合がトランス二重結合であり、Ｒ＿１が−
    ＯＨであり、Ｃ−９、Ｃ−１７およびＣ−１５置換基が
    α配置にあり、化合物が次式、▲数式、化学式、表等が
    あります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
  9. （９）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル、
    ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、請
    求項（８）記載の方法。
  10. （１０）Ｃ−５およびＣ−１７結合が単結合であり、Ｃ
    −１３結合がトランス二重結合であり、Ｃ−９、Ｃ−１
    １およびＣ−１５置換基がα配置にあり、化合物が次式
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
  11. （１１）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
    、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
    請求項（１０）記載の方法。
  12. （１２）Ｒ＿１が＝Ｏであり、Ｃ−５およびＣ−１３結
    合がそれぞれシスおよびトランス二重結合であり、Ｃ−
    １７結合が単結合であり、Ｃ−９およびＣ−１５置換基
    がα配置にあり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１）記載の方法。
  13. （１３）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
    、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
    請求項（１２）記載の方法。
  14. （１４）眼に許容できる賦形剤および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、点付線はシスまたはトランス配置における二重
    結合あるいは単結合を示し；Ａは−ＯＨ、−Ｏ＾−Ｘ＾
    ＋（式中、Ｘ＾＋は薬学的に許容できるカチオンである
    ）または−ＯＲ＿２（式中、Ｒ＿２は低級アルキルであ
    る）であり；Ｒ＿１は−ＯＨまたは＝Ｏであり；Ｒ基は
    独立に１〜２０個の炭素原子をもつ飽和または不飽和の
    非環式炭化水素、あるいは−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＿３（
    式中、ｎは０〜１０であり、Ｒ＿３は３〜７個の炭素原
    子の炭化水素環あるいは芳香族または複素芳香族環であ
    る）である〕 の少なくとも１種の化合物を含む、眼の高液圧を低下す
    るための眼に許容できる組成物。
  15. （１５）Ｒ＿１が−ＯＨである、請求項（１４）記載の
    組成物。
  16. （１６）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
    、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
    請求項（１５）記載の組成物。
  17. （１７）Ｃ−５およびＣ−１３結合がそれぞれシスおよ
    びトランス二重結合であり、Ｃ−１７結合が単結合であ
    り、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５置換基がα配置に
    あり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１６）記載の組成物。
  18. （１８）Ｒ基が−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、化合物
    がジイソブチリル化合物である、請求項（１７）記載の
    組成物。
  19. （１９）Ｒ基が−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり
    、化合物がジイソバレリル化合物である、請求項（１７
    ）記載の組成物。
  20. （２０）Ｒ基が−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３であり、化合物が
    ジピバロイル化合物である、請求項（１７）記載の組成
    物。
  21. （２１）Ｃ−５およびＣ−１７結合がシス二重結合であ
    り、Ｃ−１３結合がトランス二重結合であり、Ｒ＿１が
    −ＯＨであり、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５置換基
    がα配置にあり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１４）記載の組成物。
  22. （２２）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
    、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
    請求項（２１）記載の組成物。
  23. （２３）Ｃ−５およびＣ−７結合が単結合であり、Ｃ−
    １３結合がトランス二重結合であり、Ｒ＿１が−ＯＨで
    あり、Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１７置換基がα配置
    にあり、化合物が次式、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ を有する、請求項（１４）記載の組成物。
  24. （２４）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
    、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
    請求項（２３）記載の組成物。
  25. （２５）Ｒ＿１が＝Ｏであり、Ｃ−５およびＣ−１３結
    合がそれぞれシスおよびトランス二重結合であり、Ｃ−
    １７結合が単結合であり、Ｃ−９およびＣ−１５置換基
    がα配置にあり、化合物が次式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、請求項（１４）記載の方法。
  26. （２６）Ｒ基が同一であってメチル、エチル、プロピル
    、ブチル、ペンチルまたはそれらの異性体形態である、
    請求項（２５）記載の組成物。
JP2201043A 1989-07-27 1990-07-27 眼内圧低下性９，１５―ジアシルプロスタグランジン Pending JPH0358930A (ja)

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