JPH0356419A - 抗感染剤、それらの調製方法およびそれらの治療における使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、熱傷、外傷および開放創の局所治療において
特別に適用する広域スペクトルの抗感染性剤（ａｎＬｉ
−ｉｎｒｅｃｔｉｖｅ　ａＩｒｅｎｔ）に関する．熱傷
、外傷部位および開放創の治療の成功は、感染のために
困難でありうる．上皮表面が破壊された場合、その組織
は、被服の細菌、汚れおよび破片のような異物によって
侵されるかもしれず、それが感染から局所のまたは全身
の重い合併症を生じせしめるかもしれない．＃ＩＩ｛ｊ
ｉ内の死んだ＃１ｌｓおよび有機ｎ物によって養われた
毒性微生物によって引き起こされる感染は、連鎖球菌（
ＳＬｒｅｐＬｏｅｏｅｅ：ｕ８　）およびブドウ球菌（
　ＳＬａｐｈｙｌｏｅｏｅｅｕｓ　）のみならずダラム
陰性菌およびクロストリジア（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）
のような有機体によって引き起される感染を含んだ種々
の形態を取りうる．細菌は、一般に、経時的に、抗生物
質および抗感染剤に対して耐性を得る可能性がある．し
たがって、細菌および他の微生物が既知の薬剤に対して
耐性を得るにつれて、新しい有効な抗感染剤が絶えず求
められる． 銀は、抗菌性を持ことが知られており、そして金属とし
てまたは銀塩としてのいずれかて熱傷に対する抗菌性治
療として局所的に使用されている．硝酸銀の希薄溶液（
約０．５％）が、熱傷を覆うための“湿式浸液（　ｗｅ
ｔ７ｓｏａｋ　）　”として使用されていた．従来の治
療は、硝酸銀をしみ込ませた厚いガーゼの包帯（　ｑａ
ｕｚｅ　ｂａｎｄａｇｅｓ　）で患者の熱傷を完全に包
むことを含んでいる．かかる治療は、細菌の発育を遅ら
せかつ深い第二度熱傷における上皮化を可能にする．静
菌作用（　ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａＬｉｃｅｆｆｅｃｔ
）は、熱傷の表面上でのみあり、浸透しない．硝酸銀の
希薄溶液の使用だけが可能である．なぜならば濃硝酸銀
は細菌を殺すことに加えて生きている組織を破壊してし
まうからである．銀スルファジアジン−Ｎ’−（ビリミ
ジン−２イル〉スルファニルアミドの銀塩が、重い熱傷
における感染、特に緑膿菌（　Ｐｓｅｎｄｏ論ｏｎａｓ
−　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）による感染の予防および治
療のために、挫滅壊死組織切除（　ｄｅｂｒｉｄｅｍｅ
ｎＬ　）と共に、使用される．治療は、一ｍに、治癒が
十分に進行するかまたは熱傷部位が皮膚移植の準備がで
きるまで、継続される．銀スルファジアジンはまた、感
染が治癒を妨げるかもしれないＩＩｌ漬［　（　ｌｅｇ
　ｕｌｃｅｒｓ）のような他の皮膚状態においても使用
されていた．亜鉛が抗菌活性、抗ウイルス活性および抗
真菌活性を持っており、そして種々の塩として、液剤、
散剤、軟膏剤またはエアロゾール剤へしばしば混和され
て、例えば結膜炎、座痘《アクネ：　ａｃｎｅ）、ｗＡ
癲疹および足部白瘤（乾庖状白癩）の治療のために局所
的に適用されることもまた知られている．フシジン酸お
よび無毒の無機もしくは有機の塩基との幾分水溶性の種
々の塩が、多数の病原性微生物に対して有効である．フ
シジン酸は．，ＩＩＩ菌感染、特にブドウ球菌感染の治
療において全身的にかつ局所的に使用されていた．フシ
ジン酸はダラム陰性桿菌および真閑に対して弱い活性を
持っているにすぎない． フシジン酸の銀塩、亜鉛塩または他の遷移金属塩も文献
には記載されていなかった．フシジン酸の既知の塩には
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
アンモニウム、トリエチルアミンおよび他のアミンの塩
が含まれる．本発明の目的は、感染の局所治療において
特別に適用され、モして熱傷、外傷および開放創の治癒
を促進する広域スペクトルの抗感染剤を提供することで
ある． 本発明者らは、フシジン酸の遷移金属銘体または塩、特
に銀塩および亜鉛塩、より詳細には銀塩が本発明の目的
を満足させることを見い出した．従って、本発明は、一
つの面において、フシジン酸の遷移金属錯体または塩を
提供する．塩は次の一般式： ＣｉＩ３ （式中、ＸはＭの原子価を満たすのに必要な分子の数で
あり、Ｍは遷移金属である）を有している． 特に適当な塩は、フシジン酸の銀塩および亜鉛塩である
． かくして、本発明は、フシジン酸銀を提供し、これは、
水およびヘキサンに不溶であり、そしてメタノール、酢
酸エチルおよびアセントに可溶であり；　２００〜２０
２℃で融解し，　６２３．５５の分子量を有し：実験式
Ｃ３１Ｈ４？Ａ　ｇ　Ｏ＊を有し；そしてＵＶ映像化に
よる薄層クロマトグラフイ（シリカゲル、８５：１５Ｖ
／Ｖのクロロホルムーメタノール｝で、Ｒｆ０．６５に
一つの主スポットを示す．フシジンｒａｍは次の横造式
； ＣＨ３ を有する． フシジン酸銀は、化学量論量のフシジン酸ナトリウムと
硝酸銀とを適当な極性または無極性の溶媒中で反応させ
ることによ・ってｍ製されうる．上記したように、フシ
ジン酸銀は水に不溶であり、従って、反応が水溶液中で
行われた場合、フシジン酸銀は生成するにつれて沈殿し
、そして媒質のＰ過の後に集めることができる．反応は
また、例えば酢酸エチル中でも行うことができ、そして
フシジン酸銀はヘキサンで沈殿される． フシジン酸ナトリウムのような既知の塩の調製のために
使用される方法に類似の方法を用いる遊離酸形からのフ
シジン酸銀のＴＡｇ！もまた実行可能であるべきである
． 本発明はまたフシジン酸亜鉛をも提供する．これは、水
およびヘキサンに不溶であり、またメタノール、酢酸エ
ヂルおよびアセトンに可溶であり，　１９Ｇ−　１９３
℃で融解し．　１０９６．７４の分子量を有し；実験式
Ｃ　Ｉ！Ｈ　Ｓ４Ｚ　ｎ　Ｏ　１２を有し：そしてＵｖ
映像化による薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、８
５：　１５　Ｖ／Ｖ　のクロロホルムーメタノール〉で
、Ｒｆ　Ｏ．５４　４こ１つの主スポットを示す． フシジン酸亜鉛は次の構造式： （以下余白） を有する． フシジン酸亜鉛は、化学量論星のフシジン酸ナトリウム
と塩化亜鉛または硫酸亜鉛のいずれかとを、適当な極性
または無極性の溶媒中で反応させることによって調製さ
れうる． フシジン酸亜鉛はまた水に不溶であり、従って、反応を
水溶液中で行なう場合、フシジン酸亜鉛は生成するにつ
れて沈殿し、そしてｒ過によって集めることができる．
別法として、反応を例えば酢酸エチル中で行なうことが
でき、フシジン酸亜鉛はヘキサンで沈殿される． フシジン酸の他の遷移金属塩は同様な方法で調製されう
る． 本発明はまた、フシジン酸の遷移金属錯体または塩を、
製薬上許容できるキャリヤー、希釈剤またはそのための
賦形剤と共に含んでなる抗感染性組成物とも提供する． 本発明による抗感染性組成物は、好ましくは局所的に投
与される． 好ましい遷移金属塩は上記したような銀塩および亜鉛塩
である． フシジン酸銀は、製薬上許容できる抗生物質の要求性能
を満たす抗菌、抗真菌および抗ウイルス活性を有するに
有効な抗感染剤として使用されうる．抗菌剤として、フ
シジン酸銀はグラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して
効果がある．それは、熱傷、外傷および開放創の局所治
療において特に効果がある．それは、第二度および第三
度熱傷、外傷および開放創の場合における敗血症の予防
ならびに治療のために使用されうる．フシジン酸銀は、
クロストリジウム属（ＣＩｏｓＬｒｉｄｉｕｍ）　、ブ
ロテウス属（　Ｐｒｏｔｅｕｓ　）　、シュードモナス
属（Ｐｓｅｕ−ｄｏｓｏｎｍｓ）　、ブドウ球菌属（　
ＳＬａｐｂｙ　ｌｏｃｏｃａｕｓ　）および連鎖球菌属
（　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　）の種に対して特に
効果がある．抗微生物剤としての使用において、フシジ
ン酸銀は、銀またはフシジン酸単独のいずれよりもかな
り効果があることがわかるフシジン酸銀について上記し
たように、フシジン酸亜鉛もまた、抗菌、抗真菌および
抗ウイルス活性を有する効果のある抗感染剤として使用
されうる．抗微生物剤として、フシジンＭＩｇｆ！鉛は
ダラム陽性菌に対して特に効果がある． かくして、本発明のその上の見地によれば、フシジン酸
の遷移金属錯体または塩、特に銀塩および亜鉛塩を抗感
染剤として使用する治療方法が提供される． 本発明による製薬組成物は、適当には、抗感染量のフシ
ジン酸銀またはフシジン酸亜鉛を、適当な固体もしくは
液体の製薬上のキャリヤーおよび任意に、局所投与のた
めの組成物の処方において通常使用される適切な佐剤（
ａｕｘｉｌｌｉａｒｙ凰ｇｅｎｔ　）と混合して含んで
なる．かくして、局所投与のための組成物には、例えば
クリーム、分散液、乳濁液、ゲル、液体、軟膏、粉末、
溶液，懸濁液体およびフシジン酸銀の溶液または懸濁液
をしみ込ませた包帯が含まれる．組成物は単位用量形で
あってもよく、そしてそのような用量形を処方する方法
は当業者に充分知られている．組成物はまた、ヒドロコ
ルチゾンまたはそのエステル（ｓａｌｔ）、例えば酢酸
ヒドロコルチゾンのような抗炎症剤の一定互をも含んで
いてもよい． 組威物はまた、錠剤またはカプセル剤の形状で経口投与
されてもよい． フシジン酸銀、フシジン酸亜鉛またはフシジン酸の他の
遷移金属塩の投与量は、治療を受ける被検者、治療を受
ける容態の厳しさ、投与方法および処方を書く医師の判
断に依在する． 局所投与のための配合物は、適当には、０．１〜ｌＯ重
量％のフシジン酸銀またはフシジン酸亜釦、より特別に
は１−５重量％のフシジン酸銀またはフシジン酸亜鉛を
含んでいる．適当には、軟膏剤は、白色ワセリンまたは
ラノリンの基剤中に２重量％のフシジン酸銀またはフシ
ジン酸亜鉛を含んでいる．適当なゲルはｔｎｉｔ％フシ
ジン酸銀またはフシジン酸亜鉛を含んでいる．フシジン
酸銀が抗炎症剤と混合して使用される場合、抗炎症剤は
、通常、フシジンＰｉ銀の重量の５０重量％の量で存在
している．同様に、抗炎症剤と共にフシジン酸亜鉛を使
用する場合、抗炎症剤の通常の存在量は、フシジン酸亜
鉛の重量の５０重量％である． 本発明の塩（ｓｓｌＬ）は、点耳剤、点眼剤および点鼻
薬としてならびに耳、眼および鼻の感染の治療に適した
他の配合物として、適当に処方されうる．点耳剤の場合
には、フシジン酸塩を、動物油、鉱油または植物油中に
、好ましくは扁桃油、ひまし油、やし油、綿実柚、オリ
ーブ抽、落花生油、けしの実油、ごま浦またはひまわり
油のような植物油中に適当に懸濁してもよい． フシジンＭｆｌｉもしくはフシジン酸亜鉛またはフシジ
ン酸の他の遷移金属塩を、上記配合物のいずれかにおい
て使用するために微粉にしてもよい．本発明をさらに次
の実施例によって説明する．実施例１ フシジン酸の銀塩の調製 水＜５ｍｌ）に溶解した硝欣銀（３２ｍｇ＞を温水（５
ｅ＋１）に溶解したフシジン酸ナトリウム（１００＋ｓ
ｇ）と混合した．得られた沈′ａ物をが取し、熱水で洗
浄しそして乾燥せしめて、フシジン酸銀（８４一Ｌ７３
％）を得た．融点は２００　−　２０２℃であり、シリ
カゲル（Ｍｅｒｅｋ　５５３４）　、８５　：　１５　
Ｖ　／　Ｖ　のクロロホルムーメタノールおよびＵ■映
像化によるＴＬＣ　は、Ｒｆ０．８５に１つの主スポッ
トを示し、不純物は痕跡であった． 元素分析Ｃｚ＋ＨｉｔＡｇＯａ（分子Ｊ１６２３．５５
）元素　理論値ｃ％）　実測値（％） Ｃ　　　５９．７１　　　　　５８４６Ｈ　　　７．６
０　　　　　　７．４５０　　　１５．４０　　　　　
１５．８１Ａ　ｇ　　１７．３０　　　　　１７．２３
銀含有量は原子吸光法によって測定した．かくして調製
したフシジン酸銀は水分およびヘキサンに不溶であるが
、メタノール、酢酸エチルおよびアセトンに可溶である
ことがわかった．実施例２ フシジン酸の銀堪の調製 実施例ｌの方法を繰返した．ただし、反応は酢酸エチル
中で行いまたフシジン酢酸銀をヘキサンで沈殿せしめ、
次いでｒ過しそして乾燥せしめた．実施例３ フシジン酸の亜鉛塩の調製 水（６ｍｌ）に溶解した硫酸亜鉛（０．３　ｇ）を、水
（５７ｍｌ）に溶解したフシジン酸ナトリウム（１．１
４　ｇ）と混合した．得られた沈澱物を枦取し、水洗し
そして乾燥して、フシジン酸亜鉛（０．９１　ｇ，４１
％）を得た．アセトンーヘキサンからの再結晶により、
１９０−　１９３℃の融点を有する物質が得られた．シ
リカゲル（Ｍｅｒｃｋ　５５３４）　、８５：　１５　
Ｖ／■のクロロホルムーメタノールおよびＵＶ　映像化
による　ＴＬＣ　は、Ｒｆ０．５４に１つの主スポット を示した． 元素分析Ｃ　ｉｚＨ　９４Ｚ　ｎ　Ｏ　ｌｚ　（分子ｆ
ｆｉ　１０９６．７４）元素　　理論値（％）　　実測
値（％）Ｃ　　　　６７．８９　　　　　　６５．１７
Ｈ８．６４８．６９ ０　　　　１７．５１　　　　　　１９．０５Ｚ　ｎ　
　　　５．９６　　　　　　　６．７０亜鉛含量は原子
吸光法によって測定した．かくしてｉｔ！ＩＶＪされた
アセトンーヘキサン酸亜鉛は、水およびヘキサンに不溶
であるが、メタノール、酢酸エチルおよびアセトンに可
溶であることがわかった． 実施例４ フシジン酸の亜鉛塩の調製 実施例３の方法をＩｉ返した．ただし、反応は酢酸エチ
ル中で行ないまたフシジン酸亜鉛をヘキサンで沈殿せし
め，次いで枦過しそして乾燥せしめた． 実施例５ フシジン酸の亜鉛塩の調製 実施例３の方法を繰返した．ただし、出発物質中の硫酸
亜鉛の変わりに塩化ｇ！鉛を使用した．〈以下余白〉 製剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　ｐｒｅｐａｒａ
Ｌｉｏｎｓ）軟膏剤 次の成分から軟膏剤を調製した． 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　量フシ
ジン酸ｍ　　　　　　　　　１０　ｇステアリルアルコ
ール　　　　４０　ｇ白ロウ　　　　　　　　　　　８
０　ｇ白色ワセリン　　　　　　　　８７０ｇステアリ
ノレアルコール、白ロウおよび白色ワセリンを蒸気浴」
−で溶融しそして冷却せしめた．フシジン酸銀を、軟膏
基剤に、撹拌しながら、ゆっくり添加せしめた． 軟膏剤 次の成分から軟膏バ１１を調製した． 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量フシジ
ン酸銀　　　　　　　　ｔｏ　ｇ酢酸ヒドロコルチゾン
　　　　５ｇ ステアリルアルコール　　　　４０　ｇ白ロウ　　　　
　　　　　　　８０　ｇ白色ワセリン　　　　　　　　
８６５ｇステアリルアルコール、白ロウおよび白色ワセ
リンを一賭に、蒸気浴上で溶融した．次いで、フシジン
酸銀および酢酸ヒドロコルチゾンを、上記混合物に、除
々に、撹拌しながら添加した．軟膏剤 次の成分から軟膏剤をＦｌ製した． 成分　　　　　量 フシジン酸銀　　　　　　　　２ｇ 流動バラフィン　　　　　　　５ｇ 白色軟バラフィン　　　　　１００ｇになるまで パラフィン成分を熱せられた容器に移し、そして時々撹
拌しながら溶融せしめた．フシジン酸銀をふるいにかけ
、パラフィン基剤が完全に溶融するや否や、これにフシ
ジン酸銀を添加しそして混合物が冷えるまで撹拌を続け
た．基剤が固化したところで、直ぐ撹拌をやめて、過度
の通気を回避する． 軟膏剤 次の成分から軟膏剤を調製した． 成分　　　　　量 フシジン酸亜鉛　　　　　　　５ｇ ステアリルアルコール　　　２０　ｇ 白ロウ　　　　　　　　　　　４０　ｇ白色ワセリン　
　　　　　　４３５ｇ ステアリルアルコール、白ロウおよび白色ワセリンを蒸
気浴上で溶融せしめ、そして冷却せしめた．フシジン酸
亜鉛を、軟膏基剤に、撹拌しながらゆっくりと添加せし
めた． 軟膏剤 次の戒分から軟膏剤を調製した． 成分　　　　　量 フシジン酸亜鉛　　　　　　　１ｇ 酢酸ヒドロコルチゾン　　　　０．５ｇステアリルアル
コール　　　　４．０ｇ白ロウ　　　　　　　　　　　
８．Ｏ　ｇ白色ワセリン　　　　　　　８６．５　ｇス
テアリルアルコール、白ロウおよび白色ワセリンを一緒
に、蒸気浴上で溶融せしめた．次いで、この混合物に、
フシジン酸亜鉛および酢酸ヒドロコルチゾンを、撹拌し
ながら、隨々に添加した．クリーム 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量
フシジン酸銀　　　　　　　　　　２ｇ水性クリームＢ
．Ｐ．（英国薬局方〉９８ｇクリーム基剤を６０℃に暖
めた．微粉砕したフシジン酸銀をこの基剤に添加し、そ
して撹拌を続けて、フシジン酸銀をこの基剤中に一様に
分布せしめた．［拌を続けて、混合物を冷却せしめた．
撹↑゜ｒは、クリーム中に気泡が取込まれるのを回避す
るように、余り高い速度であってはならない．クリーム 成分　　　　　　量 フシジン酸亜タｎ　　　　　　　　　　２　ｇ水性クリ
ーム （英国薬局方（［ｌ．Ｐ．）　”）　　　　　９８　ｇ
クリーム基剤を６０℃に暖めた．微粉砕したフシジン酸
亜鉛を基剤に添加し、そして撹拌を続けて、フシジン酸
亜鉛を基剤中に一様に分布せしめた．混合物が冷えるま
で撹拌を続けた．撹拌は、クリーム中に気泡が取込まれ
るのを回避するように、余り高い速度であってはならな
い．ゲル剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量
フシジン酸銀　　　　　　　　　３．００　ｇカルボボ
ール （　Ｃａｒｂｏｐｏｌ、商標）　９３４　　　　　２．
００　ｇトリエタノールアミン　　　　　１．６５　ｍ
　ｌヒドロキシ安，９、香酸メチル　　　０．１５　ｇ
ヒドロキシ安息香酸プロビル　　０．０５　ｇ稍製水　
　　　　　　　　　　１００．００　ｍ　ｌになるまで フシジン酸銀、ヒドロキシ安，ワ，香酸メチルおよびヒ
ドロキシ安息香酸プロビルを、新しく沸騰しそして冷却
して得た桔製水９５ｍｌ中に、激しい機械撹袢を用いて
分敗せしめた．均一な不透明分散液が得られるまで激し
い撹↑゛ｒを続けながら、カルボボールを少量添加した
．次いで、気泡が分離しうるように混合物をＹＰ置せし
め、その後空気の取込みを回避するようにＩｌｌかに撹
件した．次いで、トリエタノールアミンを一度に１滴添
加して、最後に残りの水を添加した． ゲル剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　量フシ
ジン酸亜鉛　　　　　　　１．ＯＱｇカルボボール （Ｃａｒｂｏｐｏｌ、商標）　９３４　　　　０．７０
　ｇトリエタノールアミン　　　　０．５５　ｍ　ｌヒ
ドロキシ安息香酸メチル　　０．０５　ｇヒドロキシ安
息香酸ブロビル　０．０２　ｇ精製水　　　　　　　　
　　３０．００　ｍ　ｌになるまで フシジン酸亜鉛、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒド
ロキシ安息香酸プロビルを、新しく沸騰しそして冷却し
て得た精製水２５ｍｌ中に、激しい機械撹拌を用いて分
散せしめた．均一な不透明分散液が得られるまで激しい
撹拌を続けながら、カルボボールを少量添加した．次い
で、気泡が分離しうるように混合物を静置せしめ、その
後空気の取込みを避けるように静かに撹拌した．次いで
、トリエタノールアミンを一度に１滴添加して、Ｉ＆後
に残りの水を添加した． ローション剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量フ
シジン酸銀　　　　　　　　　ｚ．ｏｏ　ｇ滅菌したメ
チルセルロース （４，５００）溶液〈２％）　　　　　　５０．００　
ｍ　ｌ堪化ベンザルコニウム　　　　　０．０５　ｇ滅
菌水　　　　　　　　　　　１００．００　ｍ　ｌにな
るまで 塩化ペンザルコニウムを滅菌水約２０　ｍｌ中に溶解し
た．フシジン酸銀をメチルセルロース溶液中に、激しい
撹拌により分散せしめた．使用したメチルセルロース（
　４　，５００　）は高い粘度等級であった．次いで、
塩化ペンザルコニウム溶液を、撹拌を続けながら、ゆっ
くりと添加した．その後残りの水を用いて、ローション
剤を所望の容量にした．ローション剤の調製は無菌条件
下で行なった．散布剤（ｄｕｓｔｉＢ　ｐｏｗｄｅｒ）
成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量フ
シジン酸銀　　　　　　　　　　１ｇ滅菌した吸収性ト
ウモロコシ 澱粉（英国薬局方）散布剤　　　９９　ｇフシジン酸銀
に該滅閏した吸収性散布剤（ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ　ｄ
ｕｓｔｉｎｇ　ｐｏｗｄｅｒ）を除々に添加して散布剤
を処方し、均一配合物を生成せしめた．次いで、散布剤
を通常の方法で滅閑せしめた．散布剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量フ
シジン酸亜鉛　　　　　　　　　１ｇ滅菌した吸収性ト
ウモロコシ 澱粉（英国薬局方〉故布剤　　　９９　ｇフシジン酸亜
鉛に該滅菌した啜収性散布剤を除々に添加して均一な配
合物を生成するように散布剤を処方せしめた．次いで、
散布剤を通常の方法で滅菌せしめた． 点耳剤 次の戒分から点耳剤を調製した． 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　最フシ
ジンｌＩ２銀　　　　　　　　　１５．００　ｇ綿実浦
　　　　　　　　　　　１０００．００　ｇになるまで フシジン酸銀を、綿実浦中に，撹ｒｌ’　Ｌながら懸濁
せしめた．点耳剤は、使用中、耳の耳道（ａｕｄｉＬｏ
ｒｙ　ｃａｎａｌ）内に滴下される．一般に、２〜２０
滴の懸濁液を、耳道内に、一日に二度、外耳を軽くマッ
サージしながら滴下する． 点耳剤 次の成分から点耳剤を調製せしめた． 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　凌フ
シジン酸亜鉛　　　　　　　　５．００　ｇ綿実浦　　
　　　　　　　　　：＋５０．ＯＯ　ｇになるまで フシジン酸亜鉛を、綿実浦中に、撹拌しながら懸濁せし
めた．点耳剤は、使用にあたり、耳の耳道内に滴下され
る．一般に、２〜２０滴の懸濁液を、耳道内に、一日に
二度外耳を畦くマッサージしながら滴下する． 点耳剤 次の成分から点刀剤をｉＰｌ製した． 戒分　　　　　　量 フシジン酸＠　　　　　　　　　　ｏ．ｔｏ　ｇポリソ
ルベート２０　　　　　　　　０．１０　ｇ精製水　　
　　　　　　　　　　１０．００　ｍ　ｌになるまで ポリソルベートを約９輪１の稍製水に溶解せしめ、次い
でフシジン酸銀を除々に添加して完全に混合せしめた．
次いで、その容積を、残りの精製水により　１０−Ｉに
調整した． 点鼻剤 次の成分から点鼻薬を調製した． 戒分　　　　　　量 フシジン酸銀　　　　　　　　　ｏ．ｔｏ　ｇボリソル
ベート　２０　　　　　　　　０．１０　ｇリン酸塩Ｍ
Ｋｔ液　　　　　　　　１０．００　ｍ　ｌになるまで ポリソルベートを約９−１のリンｎｌｍＭｍ液中に溶解
せしめ、次いでフシジン酸銀を除々に添加して、完全に
混合せしめた．次いで、その容積を、残りのリン酸ｍ　
［　ｉｉ液により、１０　ｍｌに調整した．リン酸塩緩
衝液は、ｐＨ６．５にＭ街されかつ等浸透圧である．リ
ン酸塩桜祈液は次の組成を有する． 成分　　　　　　量 酸性リン酸ナ１・リウム溶液　　　７０．００　ｍ　ｌ
リン酸ナトリウム溶液　　　　　３０．００　ｍ　ｌ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　０．５０　ｇ点鼻剤 次の成分から点鼻薬を調製した． 成分　　　　　　量 フシジンＭｇ！１０　　　　　　　　　　０．１０　ｇ
ポリソルベート　２０　　　　　　　　　０．１０　ｇ
リン酸塩！［液　　　　　　　　　１０．００　ｍ　ｌ
になるまで ボリソルベートを約９ｍｌのリン酸塩ＭＷＲ液中に溶解
し、次いでフシジン酸亜鉛を除々に添加して完゛全に混
合せしめた．次いで、その容積を、残りのリン酸ｔｅａ
　ＦＪ　ｍ液により　１０ｍｌに調笈した．リン酸塩｝
！！ｉ液は、ｐＨ６．５に１１８されかつ等浸透圧であ
る．リン酸塩ｔｌ街液は次の組成を有する． 或　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量
酸性リン酸ナｌ・リウム溶液　　　７０．００　ｍ　ｌ
リン酸ナトリウム溶液　　　　　３０．００　ｍ　ｌ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　０．５０　ｇ点眼剤 次の成分から点眼剤を調製した． 成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
量フシジン酸銀　　　　　　　　　　０．１０　ｇポリ
ソルベート　２０　　　　　　　　　０．１０　ｇ硝酸
フエニル水銀　　　　　　　　２．ＯＯｍｇリン酸塩一
クエン酸塩！ＪＥｖＲ液 （ｐＨ　７．５）　（滅菌水使用冫　　　１０．００　
ｍ　ｌになるまで 使用フェニル水銀を約９ｍｌの１１１液中に、所要なら
ばおだやかに加熱して、溶解せしめた．次いだポリソル
ベー｝　２Ｇを添加し、溶解せしめた．次いで、フシジ
ン酸銀を除々に添加し、そしてその容積を、残りの榎街
液により　１０　ｍｌに調整したｌ終精製物を通常の方
法で清澄化し、滅菌した． 点眼剤 次の成分から点眼剤を調整した． 成分　　　　　　量 フシジン酸亜ｊ！ｉ０．１０　ｇ ボリソルベ−１−　２０　　　　　　　０．１０　ｇ硝
酸フェニル水銀　　　　　　　２．ＯＯｍｇリン酸塩−
クエン酸塩＆！街液 （ｐｔ＋　７．５）　　（滅菌水使用）　　　１０．０
０　ｍ　ｌになるまで 蛸酸フェニル水銀を約９ｍｌの１１ｖＲ液中に、所要な
らばおだやかに加熱して溶解せしめた．次いで、ポリソ
ルベート２０を添加し、溶解せしめた．次いで、フシジ
ン酸亜鉛を除々に添加し、その容積を残りのＭ！Ｉ液に
より　１０檜１に調整した．最終精製物を通常の方法で
清澄化し、滅菌した．フシジン酸銀の生体外評価 実施例ｌに従１て！ｌｌ製したフシジン酸銀について、
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ＞、最小殺閑濃度（ＭＢＣ）
，滅ＩＩＩ　（ｋｉｌｌｉＢ）速度および天然に発生す
る耐性突然変異体の発生率を測定した．必要な場合に５
％の溶解馬血液で補足されたイソセンシテスト（夏ｓｏ
ｓｅｎｓｅｔｅｓＬ　）　　（　ＩｓｏｓｅｎｓｉＬｅ
ｓｔは商標である）培地を使用する平板希釈法によって
、複数のＭＩＣ　が測定された．２つの接種物、１０′
および１０’ｃ　ｆ　ｕを用いた．適切な雰囲気中での
一晩の培養後にＭＩＣ　　を読取った．最初の接種物の
少なくとも９９．９％を死滅せしめる最低抗生物質濃度
として規定される　ＭＢＣ　の測定のために、１０’接
種物を含んでいる平板を、ベルベットパッド（ｖｅｌｖ
ｅｔ　ｐａｄｓ）を用いて再現された（ｒｅｐｌｉｅａ
Ｌｅｄ）　， 次の種の２０ｒｍ株を試験した． ダラム陽性ｍ：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＳＬａ
ｐｌ＋．　ａｕｒｅｕｓ）　（　Ｍ　Ｒ　Ｓ　Ａ　）　
．メチシリン感受性黄色ブドウ球ｒ！Ｉ　（ＮＳＳＡ）
　、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｋ
ｐｉｄｅｒ＋ｍｉｄｉｓ）　　（ＭＲＳＥ）　、腸球菌
（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）　、スタフイ口コツ力ス　
ピオゲネス（　Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ　）、カンジダアルビカンス（　Ｃａｎｄｉｄ
ａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）、クロストリジウム　Ｓ　Ｐ
　Ｐ　．　（ＣｌｏｓＬｒｉｄｉｕｍ　ｓｐｐ．）　．
ダラム陰性菌：大腸［ＳＩＩ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　ｃｏｌｉ）、エンテロバクター　ｓ　ｐ　ｐ　．　
（ＩＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｓｐｐ．）、肺炎桿Ｃ
Ｍ（κｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｌ）　
、アシネトバクター　ｓｐｐ．（＾ｃｉｒ＋ａｔｏＬ＋
ａｃＬｅｒ　ｓｐｐ→緑濃菌、プロビデンシア　スチュ
アルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｅｉａ　ｓｔｕａｒｔｉ
ｉ）　＋ブロテウス　ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｇｍｉ
ｒａＬ＋ｉｌｉｓ）インドール陽性プロテアエ属〔プロ
ビデンシア　レツツゲリ（Ｐｒｏｗ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ
）およびピーアール　ブルガリス（Ｐｒ．　ｖｕｌｇａ
ｒｉｓ）のそれぞれを　１０〕． そのデータは、フシジン酸銀が、特にフシジン酸ナトリ
ウムおよび銀スルファジアジンの活性に比べて、ダラム
陽性菌およびダラム陰性菌ならびにカンジダ　アルビカ
ンスに対し、活性の広域スペクトルを有するということ
を示している．ダラム陰性菌に対するフシジン酸銀の活
性は、フシジン酸ナトリウムの場合にｒｒＡ測されるグ
ラム陰性閑に対ずる活性の全くの不足を考慮するときに
、特に意義がある． 例えば、ダラム陽性菌に対する活性に関しては、１０’
生物体（ｏｒｇ）／ｍｌの接Ｆｌ物においてＭＲＳＡ　
に対して試験した場合のフシジン酸銀について践測され
たＭＩＣ　範囲（μｇ／ｍ　ｌ　）は０．１３〜６４で
あり、またａ測されたＭＢＣ　範囲Ｃμｇ／ｍ　Ｉ　）
は３２−　＞　１２８であった．これは、フシジン酸ナ
ｌ・リウムについて観測された０．５−＞１２８のＩＩ
ＩＩＣ　範囲および１６−　＞　１２８のＭＢＣ　範囲
ならびに銀スルファジアジンについて観測された３２−
〉のＭＩＣ　範囲および１２８−２５６のＭＢＣ　範囲
と比べて潰れている．ダラム陰性菌に対する活性に関し
て、例えばシュードモナス　ｓ　ｐ　．　（Ｐｓｅｕｄ
ｏ輪ｏｎａｓ　ｓｐ．）に対して試験した場合のフシジ
ン酸銀についての観測されたＭＩＣ　およびＭ１３Ｃ　
範囲は、フシジン酸ナトリウムについて観測された１０
２４−　＞２０４８のＭＩＣ　＠＠囲および２０４８−
＞２０４８　ノＭ　Ｂ　Ｃ　範囲と比べて、それぞれ３
２−８４であった．残りのダラム陰性微生物は、試験し
た時、各ＭＩＣ　およびＭＢＣ　範聞において同様の比
較上の差異を示した． フシジン酸銀の生体外評価の間ずっと、ブドウ球菌属（
　ＳＬａｐｈｙ　ｌｏｃｏｃｃｕｓ　）の１つの特定菌
株がより急速に殺菌され無発育（ｎｏｎ−ｇｒｏｗｉｎ
ｇ）状態になることがＷ１測された．これは、非常に興
味のある観測である．なぜならば、ブドウ球菌属のある
種の菌株は、例えば鼻に移植して、その宿主中に保菌状
態を作り出すことが知られているからである．保菌状態
の宿主は、自分達自身および自分達が接触する人々に対
する可能性のある一定の感染源である．これは、病院環
境において特にやっかいな感染源である．病院からこの
問題を取り去る最も安いかつ最も有効な方法は、保閑者
を移すがまたは退院させることであると認められる．も
ちろん、これは、必ずしも可能ではなく、実際的ではな
く、または道義的でさえない．従って、無発育状態の微
生物を死滅せしめるのに有効な任意の抗感染性化合物に
は、保菌者から移植した細菌を絶滅せしめる際に有意な
可能性がある．ブドウ球菌属の種々の菌株に対するフシ
ジン酸銀の生体外評価の間に、フシジン酸銀耐性突然変
異体の発生率は、フシジン酸銀１００μｇ　／　ｍ　ｌ
の存在における発育の不存在によって証明されるように
、測定されるには余りに低かったということもまた観測
された．これは、耐性の発育がフシジン酸銀１％を含む
局所性薬剤、すなわち、クリームまたは軟膏剤を使用す
る条件下で特に問題ではないかもしれないことを示唆し
ている．フシジン酸亜鉛の生体外評価 実施例３に従って調整されたフシジン酸亜鉛について、
次のダラム陽性菌およびダラム陰性菌パネルを使用して
、ＭＩＣ　　を測定した：黄色ブドウ球菌の４菌株（２
つがメチシリン耐性であり、２つがメチシリン感受性で
ある）ならびにコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＳＬｉｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）　、スタフィロコッ力ス　サブロ
フィテイカス（ＳＬａｐｌ＋．　ｓａｐｒｏｐｂｙＬｉ
ｃｕｓ）　、腸球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッ力
ス　アガラクチェ（　Ｓｔｒｅｐｔ　．ａＨａｌａｃｔ
ｉａｅ）　，リステリア　モノシトジェンス（Ｌｉｓｔ
ｅｒｉａ　ｍｏｎｏｃｙｔｏＨｅｎｅｓ）　、ジフテロ
イド（　ｄｉｐｈｔｈｅｒｏｉｄｓ　）およびバシラス
　Ｓ　Ｐ　Ｐ　．（ＤａｃｉＩｕｓ　ｓｐｐ．）のそれ
ぞれ２菌株、大腸菌、肺炎桿菌、緑濃菌、プロビデンシ
ア　スチュアルテイイ、１口テウス　モルガニイ（ｆ’
ｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ）、ネズミチフス菌（
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　Ｌｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）　、
アシネトバクター　ｓｐｐ．．シトロバクター　フロイ
ンデイイ（ＣｉＬｒｏｂａｅＬｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ
）　、セラチア　マルセツセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　
ｍａｒｅｅｓｃｅｎｓ）およびエンテロバクター　クロ
アカエ（　ＥｎＬｅｒｏｂａｃＬｅｒ　ｃｌｏａｃｓ＋
ｅ）のそれぞれ２［Ｊ株．データは、フシジン酸亜ｌＱ
がダラム陽性菌に対して活性を証明していることを示し
ている．例えば、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌について
は、１０一ｌ００のＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）範囲が観測さ
れ、また残りのダラム陽性微生物については、く１１０
のＭＩＣ　範囲がｉ測された．

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）フシジン酸の遷移金属錯体または塩。
2. （２）遷移金属が銀または亜鉛であることを特徴とする
   請求項１に記載のフシジン酸の遷移金属錯体または塩。
3. （３）フシジン酸銀。
4. （４）フシジン酸亜鉛。
5. （５）請求項１−４のいずれか１項に記載のフシジン酸
   の遷移金属錯体または塩を、製薬上許容できるキャリヤ
   ー、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる抗感染性組成
   物。
6. （６）局所投与に適するものであることを特徴とする請
   求項５に記載の組成物。
7. （７）一定量の抗炎症剤を含んでいることを特徴とする
   請求項５または６に記載の組成物。
8. （８）抗炎症剤がヒドロコルチゾンまたはその塩である
   ことを特徴とする請求項７に記載の組成物。
9. （９）クリーム、分散液、乳濁液、ゲル、液体、軟膏、
   粉末、溶液または懸濁液の形状であることを特徴とする
   請求項６ないし８のいずれか１項に記載の組成物。
10. （１０）請求項６ないし９のいずれか１項に記載の組成
    物をしみ込ませたことを特徴とする局所適用のための包
    帯。