JPH0350747B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、スフインゴ糖脂質の脂質部分である
セラミドの合成法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for synthesizing ceramide, which is the lipid portion of glycosphingolipids.
スフインゴ糖脂質は生体膜の重要な構成成分と
して知られている。その生物学的機能は、生体膜
の物理的特性に寄与するのみでなく、生物現象に
おける種々の特異的な認識現象に関与しているも
のと考えられている。スフインゴ糖脂質はまた、
抗潰瘍性を有することが知られている。 Glycosphingolipids are known to be important constituents of biological membranes. Its biological functions are thought to not only contribute to the physical properties of biological membranes, but also to be involved in various specific recognition phenomena in biological phenomena. Glycosphingolipids are also
It is known to have anti-ulcer properties.
このようなスフインゴ糖脂質のセラミド部分の
合成についてはいくつかの方法が報告されてい
る。しかし、立体選択的、かつ収率よくセラミド
を合成する、工業的に利用可能な実用的な方法は
まだ確立されていない。 Several methods have been reported for the synthesis of the ceramide moiety of such glycosphingolipids. However, an industrially applicable practical method for stereoselectively synthesizing ceramides with good yield has not yet been established.
本発明者らは、セラミドを立体選択的に、高収
率で合成する方法につき鋭意研究を行い、本発明
を完成するに至つた。 The present inventors have conducted intensive research on a method for stereoselectively synthesizing ceramide in high yield, and have completed the present invention.
本発明は式(1)：
で表される化合物を、式(2)：
R1・Ｐ
・（ph）3・Ｘ
(2)
（式中、R1はアルキル基、Ｘはハロゲン原子を
示す）
で表される化合物(2)と反応させて式(3)：
で表される化合物(3)を得、これをメタンスルホニ
ルハライドと反応させて式(4)：
（式中、Msはメタンスルホニル基を示す）
で表される化合物(4)を得、これを酢酸／水で処理
して式(5)：
で表される化合物(5)を得、この化合物(5)をメタ過
ヨウ素酸塩で処理し、次いで還元剤で処理して式
(6)：
で表される化合物(6)を得、これをピリジニウムｐ
−トルエンスルホネート存在下にアルキルビニル
エーテルと反応させて式(7)：
（式中、R2はアルコキシ基を示す）
で表される化合物(7)を得、これをアジ化物と反応
させて式(8)：
で表される化合物(8)を得、これを還元剤で処理し
て式(9)：
で表される化合物(9)を得、これを式（20）：
R3COCl （20）
（式中、R3はアルキル基を示す）
で表される化合物（20）と反応させて式（21）：
で表される化合物（21）を得、次いで保護基を脱
離することを特徴とする式（22）：
で表されるセラミドの合成法である。 The present invention is expressed by formula (1): A compound represented by the formula (2): R 1・P ・(ph) 3・X (2) (wherein, R 1 is an alkyl group and X is a halogen atom) ) to react with formula (3): Compound (3) represented by is obtained, and this is reacted with methanesulfonyl halide to form formula (4): (In the formula, Ms represents a methanesulfonyl group) A compound (4) represented by the formula (4) was obtained, and this was treated with acetic acid/water to form the formula (5): Compound (5) represented by is obtained, and this compound (5) is treated with metaperiodate and then treated with a reducing agent to obtain
(6)： Compound (6) represented by
-Reacted with alkyl vinyl ether in the presence of toluene sulfonate to form formula (7): (In the formula, R 2 represents an alkoxy group) A compound (7) represented by the following was obtained, and this was reacted with an azide to form the formula (8): Compound (8) represented by is obtained and treated with a reducing agent to form formula (9): Compound (9) represented by formula (20) is obtained, and this is reacted with compound (20) represented by formula (20): R 3 COCl (20) (wherein R 3 represents an alkyl group). twenty one): Formula (22), which is characterized by obtaining a compound (21) represented by and then removing the protecting group: This is a method for synthesizing ceramide expressed by
化合物(2)は、１−ブロモテトラデカンのような
アルキルハライドと、トリフエニルホスフインを
キシレン等の溶媒中で一夜還流することにより得
られる。 Compound (2) can be obtained by refluxing an alkyl halide such as 1-bromotetradecane and triphenylphosphine in a solvent such as xylene overnight.
１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシ
ロ−ペントジアルド−１，４−フラノース(1)と化
合物(2)を、THF、ヘシサン等の溶媒中、BuLi存
在下に反応させると４−アルキルビニル体(3)が得
られる。反応温度は−15℃〜25℃、時間は0.5〜
24時間が適当である。 When 1,2-O-isopropylidene-α-D-xylo-pentodiardo-1,4-furanose (1) and compound (2) are reacted in the presence of BuLi in a solvent such as THF or hesisane, 4-alkyl A vinyl body (3) is obtained. Reaction temperature is -15℃~25℃, time is 0.5~
24 hours is appropriate.
化合物(3)を、乾燥ピリジン中、メタンスルホニ
ルクロライドで処理して３−メタンスルホニル体
(4)とする。この反応温度は０℃〜25℃、時間は２
〜24時間が適当である。 Compound (3) was treated with methanesulfonyl chloride in dry pyridine to obtain the 3-methanesulfonyl compound.
(4). The reaction temperature is 0°C to 25°C, and the time is 2
~24 hours is appropriate.
次に化合物(4)を酢酸／水中で処理して、イソプ
ロピリデン基を脱離し、ジオール体(5)を得る。こ
の反応温度は70〜90℃、時間は0.5〜５時間が適
当である。 Next, compound (4) is treated in acetic acid/water to remove the isopropylidene group and obtain diol compound (5). The reaction temperature is suitably 70 to 90°C and the time is suitably 0.5 to 5 hours.
化合物(5)を、エタノール等の溶媒中、メタ過ヨ
ウ素酸ナトリウム等の酸化剤で処理してジオール
部分を開裂し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの
ような還元剤で処理してジオール体(6)を得る。こ
の酸化反応の温度は０℃〜25℃、時間は0.5〜24
時間、また還元反応の温度は０℃〜10℃、時間は
0.5〜２時間が適当である。 Compound (5) is treated with an oxidizing agent such as sodium metaperiodate in a solvent such as ethanol to cleave the diol moiety, and then treated with a reducing agent such as sodium borohydride to obtain the diol compound (6). get. The temperature of this oxidation reaction is 0℃~25℃, the time is 0.5~24℃
time, and the temperature of the reduction reaction is 0°C to 10°C, and the time is
0.5 to 2 hours is appropriate.
次に化合物(6)を、ジクロロメタン等の溶媒中、
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートのような
触媒の存在下に、エチルビニルエーテルのような
アルキルビニルエーテルと反応させ、ジ−アルキ
ルビニルエーテル体(7)を得る。この反応の温度は
０℃〜30℃、時間は0.5〜24時間が適当である。 Next, compound (6) is added to a solvent such as dichloromethane,
Reaction with an alkyl vinyl ether such as ethyl vinyl ether in the presence of a catalyst such as pyridinium p-toluenesulfonate yields di-alkyl vinyl ether (7). The temperature of this reaction is 0°C to 30°C, and the time is suitably 0.5 to 24 hours.
さらに化合物(7)を、DMF等の溶媒中、アジ化
ナトリウムのようなアジ化物で処理してアジド(8)
を得る。この反応の温度は70℃〜120℃、時間は
１夜〜６日間が適当である。 Furthermore, compound (7) is treated with an azide such as sodium azide in a solvent such as DMF to form azide (8).
get. The appropriate temperature for this reaction is 70°C to 120°C, and the appropriate time is 1 night to 6 days.
アジド(8)を、エタノール、イソプロパノールの
ような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、リンド
ラー触媒／H2のような還元剤で還元してアミン
(9)とする。水素化ホウ素ナトリウムを使用するば
あいの反応温度は還流温度、時間は１日〜６日間
が適当であり、リンドラー触媒／H2を使用する
ばあいの反応温度は０℃〜30℃、時間は２〜24時
間、また水素の圧力は１〜４気圧が適当である。 The azide (8) is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride, Lindlar catalyst/H 2 in a solvent such as ethanol or isopropanol to obtain an amine.
(9). When sodium borohydride is used, the appropriate reaction temperature is reflux temperature and the time is 1 to 6 days; when Lindlar catalyst/ H2 is used, the reaction temperature is 0°C to 30°C and the time is 2 to 6 days. 24 hours, and hydrogen pressure of 1 to 4 atmospheres is appropriate.
こうして得られたアミン(9)を、ピリジン、ジメ
チルアミノピリジン等の存在下に、アシルハライ
ドと反応させてアミド（21）を得る。この反応の
温度は０℃〜30℃、時間は0.5〜24時間が適当で
ある。また、アミン(9)をジクロロメタン等に溶解
し、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオ
ダイド、トリ−ｎ−ブチルアミンなどの存在下に
脂肪酸と反応させてもアミド（21）を得ることが
できる。この反応は、アルゴンなどの不活性気流
中、温度は還流温度、時間0.5〜13時間程度で十
分に進行する。 The amine (9) thus obtained is reacted with an acyl halide in the presence of pyridine, dimethylaminopyridine, etc. to obtain the amide (21). The temperature of this reaction is 0°C to 30°C, and the time is suitably 0.5 to 24 hours. Alternatively, the amide (21) can be obtained by dissolving the amine (9) in dichloromethane or the like and reacting it with a fatty acid in the presence of 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, tri-n-butylamine, or the like. This reaction proceeds satisfactorily in an inert gas flow such as argon, at a reflux temperature, for about 0.5 to 13 hours.
次いでアミド（21）を、メタノール、ジクロロ
メタン等の溶媒中、ピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネート、アンバーリストＡ−15などで処理し
て、保護基を脱離すると、目的のセラミド化合物
（22）が得られる。 The amide (21) is then treated with pyridinium p-toluenesulfonate, Amberlyst A-15, etc. in a solvent such as methanol or dichloromethane to remove the protecting group, and the desired ceramide compound (22) is obtained.
本発明方法は、一般式（22）で示されるセラミ
ド化合物の合成法であるが、本発明により、R1
の炭素数が30まで、R3の炭素数が30までの化合
物を合成することができる。また保護基R2の炭
素数は１〜４が適当である。 The method of the present invention is a method for synthesizing a ceramide compound represented by general formula (22), and according to the present invention, R 1
It is possible to synthesize compounds in which R 3 has up to 30 carbon atoms and R 3 has up to 30 carbon atoms. Further, the number of carbon atoms in the protecting group R 2 is suitably 1 to 4.
本発明の合成経路の一例を次に示す。 An example of the synthetic route of the present invention is shown below.
本発明の目的化合物は、糖供与体である、２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グ
ルコピラノシルハライド、２，３，４，６−テト
ラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル
ハライド、あるいはパ−アセチルラクトシルハラ
イドなどとグリコシド化反応させることにより、
種々のスフインゴ糖脂質を合成することができ
る。 The object compound of the present invention is a sugar donor, 2,
3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl halide, 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl halide, or per-acetyl By glycosidation reaction with lactosyl halide etc.
Various glycosphingolipids can be synthesized.
なお、本発明の合成経路において得られる中間
体化合物(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)お
よび
（11）はいずれも新規化合物である。 In addition, any of the intermediate compounds (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) and (11) obtained in the synthetic route of the present invention is also a new compound.
以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically explained with reference to Examples.
参考例
化合物(2)の合成
１−ブロモテトラデカン55ｇ（198ｍＭ）とト
リフエニルホスフイン47ｇ（179ｍＭ）をキシレ
ン500ml中一夜還流する。冷却後、折出した結晶
を吸引ろ過し化合物(2)を68.4ｇ（収率70.7％）の
結晶として得る。Reference Example Synthesis of Compound (2) 55 g (198 mM) of 1-bromotetradecane and 47 g (179 mM) of triphenylphosphine were refluxed overnight in 500 ml of xylene. After cooling, the precipitated crystals are filtered under suction to obtain 68.4 g (yield: 70.7%) of compound (2) as crystals.
実施例 １
化合物(3)の合成
化合物(2)、9.9ｇ（18.3ｍＭ）を乾燥し、乾燥
THF150mlに溶解し、氷−メタノール浴で冷却す
る。これに窒素気流中1.5N BuLi ｎ−ヘキサン
溶液89ml（13.3ｍＭ）を加え氷−メタノール温度
で１時間撹拌する。これに１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−キシロ−ペントジアルド−
１，４−フラノース〔M.L.WOLFRON and G.
H.S.THOMAS，methods in carbohydrate
Chemistry，vol.
，p32，Academic Press
Inc.，New York and London （1963）〕１ｇ
（5.1ｍＭ）を乾燥THF10mlに溶解したものを加
えそのまま２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣を70％ｖ／ｖメタノール100mlに溶解し
ｎ−ヘキサン200ml×３で抽出する。ｎ−ヘキサ
ン層は水100ml、飽和食塩水100mlで洗い無水硫酸
マグネシウム上に乾燥する。減圧濃縮しフラツシ
ユクロマト（Wakogel Ｃ−300，500ｇ、ｎ−ヘ
キサン：AcOEt（９：１）で精製しトランス体
784ml（収率41.7％）、及びシス体890mg（収率
47.3％）を得る。トランス体の分析試料はｎ−ヘ
キサンより再結晶する。Example 1 Synthesis of compound (3) Compound (2), 9.9g (18.3mM) was dried.
Dissolve in 150 ml of THF and cool in an ice-methanol bath. To this was added 89 ml (13.3 mM) of a 1.5N BuLi n-hexane solution in a nitrogen stream, and the mixture was stirred at ice-methanol temperature for 1 hour. To this, 1,2-O-isopropylidene-α-D-xylo-pentodiado-
1,4-furanose [MLWOLFRON and G.
HSTHOMAS，methods in carbohydrate
Chemistry, vol., p32, Academic Press
Inc., New York and London (1963)〕1g
(5.1mM) dissolved in 10ml of dry THF is added and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 100 ml of 70% v/v methanol and extracted with 200 ml of n-hexane 3 times. The n-hexane layer was washed with 100 ml of water and 100 ml of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure and purify with flash chromatography (Wakogel C-300, 500 g, n-hexane:AcOEt (9:1)) to obtain the trans form.
784 ml (yield 41.7%), and 890 mg cis isomer (yield
47.3%). The trans-isomer analysis sample is recrystallized from n-hexane.
Rf値0.56（TLC、ｎ−ヘキサン：AcOEt（７：
３））。 Rf value 0.56 (TLC, n-hexane: AcOEt (7:
3)).
mp 72−73℃。mp 72−73℃.
〔α〕23 D−39.40℃（Ｃ＝1.2、CHCl3）。[α] 23 D -39.40°C (C=1.2, CHCl3 ).
1H−NMR（400MHz、CDCl3、THS）：１−Ｈ、
δ＝5.91788ppm、ｄ，Ｊ＝3.91Hz；２−Ｈ、
4.57097、ｄ，Ｊ＝3.91；３−Ｈ、4.03601、
ｓ；４−Ｈ、4.68−4.72、ｍ；５−Ｈ、
5.49126、ddt、Ｊ＝15.625、5.85、1.47；６−
Ｈ、5.97035、ddt、Ｊ＝15.62、1.22、6.84；７
−Ｈ、７−H′、2.07−2.14、ｍ；イソプロピリ
デン基のCH3、1.32457、ｄ、Ｊ＝0.61418；イ
ソプロピリデン基のCH3、1.51144、ｓ。 1H -NMR (400MHz, CDCl3 , THS): 1-H,
δ=5.91788ppm, d, J=3.91Hz; 2-H,
4.57097, d, J=3.91; 3-H, 4.03601,
s; 4-H, 4.68-4.72, m; 5-H,
5.49126, ddt, J=15.625, 5.85, 1.47; 6-
H, 5.97035, ddt, J=15.62, 1.22, 6.84; 7
-H, 7-H', 2.07-2.14, m; CH3 of isopropylidene group, 1.32457, d, J=0.61418; CH3 of isopropylidene group, 1.51144, s.
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
14.087、22.701、26.223、26.765、29.094、
29.203、29.365、29.528、75.907、80.783、
85.01、104.621、116.612、122.34、137.078
IR（KBr）：970、1020、1090、1170、1220、
1370、1470、2950、3400cm-1。 13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm): δ=
14.087, 22.701, 26.223, 26.765, 29.094,
29.203, 29.365, 29.528, 75.907, 80.783,
85.01, 104.621, 116.612, 122.34, 137.078 IR (KBr): 970, 1020, 1090, 1170, 1220,
1370, 1470, 2950 , 3400cm -1 .
元素分析
計算値（C22H40O4）： Ｃ、71.70；Ｈ、10.94
測定値： Ｃ、71.73；Ｈ、10.88
実施例 ２
化合物(4)の合成
化合物(3)、6.292ｇ（17.1ｍＭ）を乾燥ピリジ
ン100mlに溶解し氷冷下、メタンスルホニルクロ
ライド２ml（1.5ｍＭ）を加え室温で一夜撹拌す
る。３mlの水を加え減圧濃縮し残渣をエチルエー
テル300mlに溶解し水150ml×２及び飽和食塩水
150mlで洗い無水硫酸マグネシウム上に乾燥する。
減圧濃縮後フラツシユクロマト（wakogel Ｃ−
300、600ｇ、ｎ−ヘキサン：AcOEt（９：１）で
精製し化合物(4)を7.109ｇ（収率91.6％）得る。
分析用試料はｎ−ヘキサンより再結晶する。Elemental analysis Calculated value (C 22 H 40 O 4 ): C, 71.70; H, 10.94 Measured value: C, 71.73; H, 10.88 Example 2 Synthesis of compound (4) Compound (3), 6.292 g (17.1 mM) Dissolve in 100 ml of dry pyridine, add 2 ml (1.5 mM) of methanesulfonyl chloride under ice cooling, and stir overnight at room temperature. Add 3 ml of water, concentrate under reduced pressure, dissolve the residue in 300 ml of ethyl ether, and add 2 x 150 ml of water and saturated saline.
Wash with 150 ml and dry over anhydrous magnesium sulfate.
After vacuum concentration, flash chromatography (wakogel C-
300, 600 g, purified with n-hexane:AcOEt (9:1) to obtain 7.109 g (yield 91.6%) of compound (4).
The sample for analysis is recrystallized from n-hexane.
Rf値0.56（TLC、ｎ−ヘキサン：AcOEt（７：
３））。 Rf value 0.56 (TLC, n-hexane: AcOEt (7:
3)).
mp 59−60℃
〔α〕23 D−32.11°（Ｃ＝1.14、CHCl3）
1H−NMR（400MHz、CDCl3、TMS）：１−Ｈ、
δ＝5.96028ppm、ｄ，Ｊ＝3.91Hz；２−Ｈ、
4.79570、ｄ，Ｊ＝3.91；３−Ｈ、4.90135、ｄ、
Ｊ＝2.93；４−Ｈ、4.72776、dd、Ｊ＝7.44、
2.93；５−Ｈ、5.49692、dd、Ｊ＝15.38、
7.32；６−Ｈ、5.94165、dt、Ｊ＝15.38、7.32；
７−Ｈ、７−H′、2.04−2.12、ｍ；３−
OSO2CH3、3.02533、ｓ；イソプロピリデン基
のCH3、1.32518、ｓ；イソプロピリデン基の
CH3、1.52304、ｓ
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
13.97、22.591、26.169、26.551、28.776、
29.098、29.261、29.588、31.864、32.354、
38.375、79.811、83.552、83.716、104.431、
112.296、121.732、138.218
IR（KBr）：970、1000、1090、1180、1370、
1470、2950cm-1。mp 59−60℃ [α] 23 D −32.11° (C=1.14, CHCl 3 ) 1 H−NMR (400MHz, CDCl 3 , TMS): 1−H,
δ=5.96028ppm, d, J=3.91Hz; 2-H,
4.79570, d, J=3.91; 3-H, 4.90135, d,
J=2.93; 4-H, 4.72776, dd, J=7.44,
2.93; 5-H, 5.49692, dd, J=15.38,
7.32; 6-H, 5.94165, dt, J=15.38, 7.32;
7-H, 7-H', 2.04-2.12, m; 3-
OSO 2 CH 3 , 3.02533, s; isopropylidene group CH 3 , 1.32518, s; isopropylidene group
CH3 , 1.52304, s13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm): δ=
13.97, 22.591, 26.169, 26.551, 28.776,
29.098, 29.261, 29.588, 31.864, 32.354,
38.375, 79.811, 83.552, 83.716, 104.431,
112.296, 121.732, 138.218 IR (KBr): 970, 1000, 1090, 1180, 1370,
1470, 2950cm -1 .
元素分析
計算値（C23H42O6S）：
Ｃ、61.85；Ｈ、9.48；Ｓ、7.18
測定値： Ｃ、61.81；Ｈ、9.47；Ｓ、7.10
実施例 ３
化合物(5)の合成
化合物(4)、1.589ｇ（3.558ｍＭ）を酢酸４mlに
溶解し、水１mlを加え80℃で２時間撹拌する。冷
却後、水50mlを加えジクロロメタン50ml×３で抽
出しジクロロメタン層は５％NaHCO3溶液100ml
×２、水100ml及び飽和食塩水100mlで洗い無水硫
酸マグネシウム上に乾燥する。減圧濃縮後フラツ
シユクロマト（wakogelC−300、170ｇ、ｎ−ヘ
キサン：AcOEt（７：３））で精製し化合物(5)を
結晶として0.898ｇ（収率62.1％）得る。分析用
試料はｎ−ヘキサンより再結晶する。Elemental analysis Calculated value (C 23 H 42 O 6 S):
C, 61.85; H, 9.48; S, 7.18 Measured value: C, 61.81; H, 9.47; S, 7.10 Example 3 Synthesis of compound (5) Compound (4), 1.589 g (3.558 mM) was dissolved in 4 ml of acetic acid. Then add 1 ml of water and stir at 80°C for 2 hours. After cooling, add 50 ml of water and extract with 50 ml of dichloromethane x 3. The dichloromethane layer is 100 ml of 5% NaHCO 3 solution.
Wash with 100 ml of water and 100 ml of saturated saline and dry over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the product was purified by flash chromatography (wakogel C-300, 170 g, n-hexane:AcOEt (7:3)) to obtain 0.898 g (yield 62.1%) of compound (5) as crystals. The sample for analysis is recrystallized from n-hexane.
Rf値0.34（TLC、ｎ−ヘキサン：AcOEt（１：
１））。 Rf value 0.34 (TLC, n-hexane: AcOEt (1:
1)).
mp 57゜−59℃
〔α〕26 D−9.12°（Ｃ＝1.65、CHCl3）
1H−NMR（400MHz、CDCl3、TMS）：１−Ｈ、
δ＝5.51−5.54、ｍ；２−Ｈ、3.39−3.44、
ｍ；３−Ｈ、4.93−4.96、ｍ；４−Ｈ、4.80−
4.84、ｍ；５−Ｈ、5.46532、dd、Ｊ＝15.38、
7.81；６−Ｈ、5.86928、dt、Ｊ＝15.38、6.84；
７−Ｈ、７−H′、2.03 2.12、ｍ；１−OH、
3.80−3.90、ｍ；２−OH、3.24−3.32、ｍ；３
−OSO2CH3、3.05953、ｓ
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
14.086、22.701、28.932、29.257、29.366、
29.528、29.691、31.996、32.400、38.522、
76.287、85.714、95.142、122.991、137.889
IR（KBr）：1180、1340、1460、2900、3350cm-1
実施例 ４
化合物(6)の合成
化合物(5)、1.557ｇ（3.829ｍＭ）をエタノール
80mlに溶解し水20mlを加える。この溶液に氷冷
下、メタ過ヨウ素酸ナトリウム1.96ｇ（9.164ｍ
Ｍ）を徐々に加えそのまま0.5時間撹拌後、室温
で１時間撹拌する。これをセライト上、吸引ろ過
し、ろ液に氷冷下、水酸化ホウ素ナトリウム540
mg（14.27ｍＭ）を10mlのエタノールに溶解した
ものを徐々に加えそのまま0.5時間、次の室温で
15分間撹拌する。生成した沈殿はセライト上吸引
ろ過して除き、過剰の水素化ホウ素ナトリウムは
酢酸を加えて分解したのち１のエチルエーテル
にあける。エチルエーテル層は５％チオ硫酸ナト
リウム溶液200ml、５％NaHCO3溶液200ml、水
200ml及び飽和食塩水200mlで洗い無水硫酸マグネ
シウム上に乾燥する。減圧濃縮後、フラツシユク
ロマト（wakogal Ｃ−300、150ｇ、ｎ−ヘキサ
ン：AcOEt（１：１））で精製し、化合物(6)を
1.237ｇ（収率85.3％）の結晶として得る。分析
用試料はｎ−ヘキサンより再結晶する。 mp 57° - 59°C [α] 26 D -9.12° (C = 1.65, CHCl 3 ) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 , TMS): 1-H,
δ=5.51-5.54, m; 2-H, 3.39-3.44,
m; 3-H, 4.93-4.96, m; 4-H, 4.80-
4.84, m; 5-H, 5.46532, dd, J=15.38,
7.81; 6-H, 5.86928, dt, J=15.38, 6.84;
7-H, 7-H', 2.03 2.12, m; 1-OH,
3.80-3.90, m; 2-OH, 3.24-3.32, m; 3
-OSO2CH3 , 3.05953 , s13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm): δ=
14.086, 22.701, 28.932, 29.257, 29.366,
29.528, 29.691, 31.996, 32.400, 38.522,
76.287, 85.714, 95.142, 122.991, 137.889 IR (KBr): 1180, 1340, 1460, 2900, 3350 cm -1 Example 4 Synthesis of compound (6) Compound (5), 1.557g (3.829mM) in ethanol
Dissolve in 80ml and add 20ml of water. Add 1.96g (9.164ml) of sodium metaperiodate to this solution under ice cooling.
After gradually adding M) and stirring for 0.5 hour, stir at room temperature for 1 hour. This was suction-filtered on Celite, and the filtrate was cooled with 540% sodium borohydroxide.
mg (14.27mM) dissolved in 10ml of ethanol was gradually added and left at room temperature for 0.5 hours.
Stir for 15 minutes. The generated precipitate is removed by suction filtration over Celite, and excess sodium borohydride is decomposed by adding acetic acid, and then poured into ethyl ether in step 1. The ethyl ether layer was prepared using 200 ml of 5% sodium thiosulfate solution, 200 ml of 5% NaHCO 3 solution, and water.
Wash with 200 ml and 200 ml of saturated saline and dry over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the compound (6) was purified by flash chromatography (wakogal C-300, 150 g, n-hexane:AcOEt (1:1)).
Obtained as 1.237 g (85.3% yield) of crystals. The sample for analysis is recrystallized from n-hexane.
Rf値：0.30（TLC、ｎ−ヘキサン：AcOEt（１：
１））。Rf value: 0.30 (TLC, n-hexane: AcOEt (1:
1)).
mp 60−62℃
〔α〕19 D−0.73°（Ｃ＝0.585、CHCl3）
1H−NMR（400MHz、CDCl3、TMS）：１−Ｈ、
δ＝3.81311dd、Ｊ＝12.69、5.89；１−H′、
3.93677、dd、Ｊ＝12.7、3.18；２−Ｈ、
4.60364、dt、Ｊ＝5.85、3.17；３−Ｈ、4.33−
4.37、ｍ；４−Ｈ、5.48730、ddt、Ｊ＝15.38、
7.33、1.46；５−Ｈ、5.86073、ddt、
136.371、137.620
IR（KBr）： 920、1080、1350、1450、2900cm
-1
実施例 ６
化合物(8)の合成
化合物(7)、0.486ｇ（0.929ｍＭ）を乾燥DMF6
mlに溶解し、アジ化ナトリウム0.366ｇ（5.627ｍ
Ｍ）を加え80〜85℃で５日間撹拌する。冷却後エ
チルエーテル100mlにあけ５％NaHCO3溶液25ml
×３、水25ml×２、及び飽和食塩水25mlで洗い無
水硫酸ナトリウム上に乾燥する。減圧濃縮後、フ
ラツシユクロマト（wakogel Ｃ−300、20ｇ、ｎ
−ヘキサン：AcOEt（９：１）１％トリエチルア
ミンを含む）で精製し化合物(8)を0.330ｇ（収率
75.6％）の油状物質として得る。 mp 60−62℃ [α] 19 D −0.73° (C=0.585, CHCl 3 ) 1 H−NMR (400MHz, CDCl 3 , TMS): 1−H,
δ=3.81311dd, J=12.69, 5.89; 1−H′,
3.93677, dd, J=12.7, 3.18; 2-H,
4.60364, dt, J=5.85, 3.17; 3-H, 4.33-
4.37, m; 4-H, 5.48730, ddt, J=15.38,
7.33, 1.46; 5-H, 5.86073, ddt, 136.371, 137.620 IR (KBr): 920, 1080, 1350, 1450, 2900cm
-1 Example 6 Synthesis of compound (8) Compound (7), 0.486g (0.929mM) was dried in DMF6
0.366 g (5.627 m
Add M) and stir at 80-85°C for 5 days. After cooling, pour into 100 ml of ethyl ether and add 25 ml of 5% NaHCO 3 solution.
Wash with 2 x 25 ml of water and 25 ml of saturated saline and dry over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, flash chromatography (wakogel C-300, 20g, n
- Hexane: AcOEt (9:1) containing 1% triethylamine) to give 0.330 g of compound (8) (yield:
75.6%) as an oily substance.
Rf 値0.62、0.66（ｎ−ヘキサン：AcOEt（８：
２）、TLC）
〔α〕20 D−20.9゜（Ｃ＝1.64、CHCl3）
1H−NMR（90MHz、CDCl3、TMS）：δ＝4.6−
4.82（2H、ｍ）；3.95−4.50（1H、ｍ）；5.18−
5.95（2H、ｍ）；1.80−2.20（2H、ｍ）；3.30−
3.80（6H、ｍ）13
C NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
14.032、15.223.15.332、19.666、20.208、
22.646、29.04、29.311、29.419、29.636、
31.911、32.291、59.49、60.79、61.061、
63.716、63.979、64.474、64.745、76.232、
76.882、96.71、99.15、99.636、99.961、
125.968、127.108、135.829、137.402
IR（KBr）： 970、1130、1270、1370、1460、
2100、2900cm-1
元素分析
計算値（C26H51O4）：
Ｃ、66.49；Ｈ、10.95；Ｎ、8.95
測定値： Ｃ、66.82；Ｈ、10.83；Ｎ、8.65
実施例 ７
化合物(9)の合成
化合物(8)、0.330ｇ（0.702ｍＭ）をイソプロパ
ノール10mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム
0.162ｇ（4.282ｍＭ）を加え還流する。２日後さ
らに50mgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、合計
３日間撹拌、還流する。30％酢酸溶液で過剰の水
素化ホウ素ナトリウムをこわし減圧濃縮する。残
渣に水50mlを加えクロロホルム100ml×３で抽出
し無水硫酸ナトリウム上に乾燥する。減圧濃縮後
フラツシユクロマト（Wakogel Ｃ−300、50ｇ、
CHCl3：MeOH（95：５）１％トリエチルアミン
を含む）で精製し化合物(9)、0.287ｇ（収率89.5
％）を油状物質として得る。Rf value 0.62, 0.66 (n-hexane: AcOEt (8:
2), TLC) [α] 20 D −20.9° (C = 1.64, CHCl 3 ) 1 H−NMR (90MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 4.6−
4.82 (2H, m); 3.95−4.50 (1H, m); 5.18−
5.95 (2H, m); 1.80−2.20 (2H, m); 3.30−
3.80 (6H, m) 13C NMR (90MHz, CDCl 3 , 77.1ppm): δ=
14.032, 15.223.15.332, 19.666, 20.208,
22.646, 29.04, 29.311, 29.419, 29.636,
31.911, 32.291, 59.49, 60.79, 61.061,
63.716, 63.979, 64.474, 64.745, 76.232,
76.882, 96.71, 99.15, 99.636, 99.961,
125.968, 127.108, 135.829, 137.402 IR (KBr): 970, 1130, 1270, 1370, 1460,
2100, 2900cm -1 Elemental analysis calculated value (C 26 H 51 O 4 ):
C, 66.49; H, 10.95; N, 8.95 Measured value: C, 66.82; H, 10.83; N, 8.65 Example 7 Synthesis of compound (9) Dissolve 0.330 g (0.702 mM) of compound (8) in 10 ml of isopropanol. sodium borohydride
Add 0.162g (4.282mM) and reflux. After 2 days, add another 50 mg of sodium borohydride, and stir and reflux for a total of 3 days. Destroy excess sodium borohydride with 30% acetic acid solution and concentrate under reduced pressure. Add 50 ml of water to the residue, extract with 3 x 100 ml of chloroform, and dry over anhydrous sodium sulfate. After vacuum concentration, flash chromatography (Wakogel C-300, 50g,
Compound (9) was purified with CHCl 3 :MeOH (95:5 containing 1% triethylamine), 0.287 g (yield 89.5
%) as an oil.
Rf値0.63（CH2Cl2：MeOH（９：１）、TLC）
〔α〕18D−9.53゜（Ｃ＝5.985、CHCl3）
1H−NMR（90MHz、CDCl3、TMS）：δ＝4.45
−4.80（2H、ｍ）；2.8−4.1（8H、ｍ）；5.0−6.0
（2H、ｍ）。13
C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
13.761、14.899、15.062、15.170、19.667、
20.263、22.430、28.986、29.203、29.420、
31.695、32.129、54.451、59.599、60.682、
60.845、61.170、66.480、66.805、67.021、
67.292、78.237、78.887、96.767、98.770、
99.636、99.909、127、161、127.976、135.179、
136.319。 Rf value 0.63 (CH 2 Cl 2 :MeOH (9:1), TLC) [α] 18D −9.53° (C = 5.985, CHCl 3 ) 1 H-NMR (90MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 4.45
−4.80 (2H, m); 2.8−4.1 (8H, m); 5.0−6.0
(2H, m). 13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm): δ=
13.761, 14.899, 15.062, 15.170, 19.667,
20.263, 22.430, 28.986, 29.203, 29.420,
31.695, 32.129, 54.451, 59.599, 60.682,
60.845, 61.170, 66.480, 66.805, 67.021,
67.292, 78.237, 78.887, 96.767, 98.770,
99.636, 99.909, 127, 161, 127.976, 135.179,
136.319.
IR（KBr）：1050、1080、1120、1380、1450、
2900、3300cm-1。IR (KBr): 1050, 1080, 1120, 1380, 1450,
2900, 3300cm -1 .
元素分析
計算値（C26H32O4N）：
Ｃ、70.73；Ｈ、12.45；Ｎ、3.08
測定値 Ｃ、70.38；Ｈ、12.04；Ｎ、3.16
実施例 ８
化合物（10）の合成
化合物(9)、0.232ｇ（0.628ｍＭ）を乾燥ピリジ
ン３mlに溶解し、パルミトイルクロライド0.218
ｇ（0.793ｍＭ）、ジメチルアミノピリジン12mg
（0.098ｍＭ）を加え室温で１時間撹拌する。水、
３滴を加え0.5時間撹拌後、半量となるまで減圧
濃縮しエチルエーテル100mlにあけた。エーテル
層は５％NaHCO3溶液30ml、水30ml、及び飽和
食塩水30mlで洗い無水硫酸ナトリウム上に乾燥す
る。減圧濃縮後、フラツシユクロマト
（Wakogel Ｃ−300、50ｇ、ｎ−ヘキサン：AcEt
（８：２、１％トリエチルアミンを含む）で精製
し化合物（10）を0.288ｇ（収率80.5％）得る。Elemental analysis Calculated value (C 26 H 32 O 4 N):
C, 70.73; H, 12.45; N, 3.08 Measured value C, 70.38; H, 12.04; N, 3.16 Example 8 Synthesis of compound (10) Dissolve 0.232 g (0.628 mM) of compound (9) in 3 ml of dry pyridine. and palmitoyl chloride 0.218
g (0.793mM), dimethylaminopyridine 12mg
(0.098mM) and stirred at room temperature for 1 hour. water,
After adding 3 drops and stirring for 0.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure to half its volume and poured into 100 ml of ethyl ether. The ether layer is washed with 30 ml of 5% NaHCO 3 solution, 30 ml of water, and 30 ml of saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, flash chromatography (Wakogel C-300, 50 g, n-hexane: AcEt
(8:2, containing 1% triethylamine) to obtain 0.288 g (yield: 80.5%) of compound (10).
Rf値0.48、0.54（ｎ−ヘキサン：AcOEt（８：
２）、TLC）
〔α〕26 D−13.95゜（Ｃ＝0.59、CHCl3）1
H−NMR（90MHz、CDCl3、TMS）：δ＝4.5−
4.75（2H、ｍ）；3.2−4.3（6H、ｍ）；5.2−5.9
（3H、ｍ）。 Rf value 0.48, 0.54 (n-hexane: AcOEt (8:
2), TLC) [α] 26 D −13.95° (C = 0.59, CHCl 3 ) 1 H−NMR (90MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 4.5−
4.75 (2H, m); 3.2-4.3 (6H, m); 5.2-5.9
(3H, m).
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
14.086、14.141、15.170、15.549、15.332、
19.938、20.101、20.317、20.642、22.701、
22.755、25.790、25.844、29.366、29.420、
29.582、29.691、29.745、31.966、32.020、
32.345、37.059、37.114、52.013、52.176、
60.520、61.224、61.495、61.549、61.712、
63.283、64.637、64.691、76.828、97.525、
97.686、98.826、99.853、99.961、100.451、
127.758、128.084、135.504、135.938、171.914。 13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm): δ=
14.086, 14.141, 15.170, 15.549, 15.332,
19.938, 20.101, 20.317, 20.642, 22.701,
22.755, 25.790, 25.844, 29.366, 29.420,
29.582, 29.691, 29.745, 31.966, 32.020,
32.345, 37.059, 37.114, 52.013, 52.176,
60.520, 61.224, 61.495, 61.549, 61.712,
63.283, 64.637, 64.691, 76.828, 97.525,
97.686, 98.826, 99.853, 99.961, 100.451,
127.758, 128.084, 135.504, 135.938, 171.914.
IR（neat）：960、1040、1080、1140、1380、
1460、1540、1640、2950、3300cm-1。IR (neat): 960, 1040, 1080, 1140, 1380,
1460, 1540 , 1640, 2950, 3300cm -1 .
元素分析
計算値（C42H83O5N）
Ｃ、73.95；Ｈ、12.27；Ｎ、2.05
測定値 Ｃ、74.34；Ｈ、12.17；Ｎ、2.09
実施例
９ 化合物（12）の合成
化合物(10)、0.163mg（0.239mM）を乾燥
MeOH8mlに溶解しピリジニウムｐ−トルエンス
ルホネート33mg（0.131ｍＭ）を加え室温にて47
時間撹拌する。ジクロロメタン100mlにあけ飽和
食塩水25mlで洗い無水硫酸マグネシウム上に乾燥
する。減圧濃縮後フラツシユクロマト
（Wakogel Ｃ−300、20ｇ、CHCl3：MeOH
（９：１））で精製しセラミド化合物（12）を117
mg（収率90.96％）の結晶として得る。分析用試
料はMeOHより再結晶する。Elemental analysis Calculated value (C 42 H 83 O 5 N)
C, 73.95; H, 12.27; N, 2.05 Measured value C, 74.34; H, 12.17; N, 2.09 Example 9 Synthesis of compound (12) Compound (10), 0.163 mg (0.239 mM) was dissolved in 8 ml of dry MeOH. Add 33mg (0.131mM) of pyridinium p-toluenesulfonate to 47°C at room temperature.
Stir for an hour. Pour into 100 ml of dichloromethane, wash with 25 ml of saturated saline, and dry over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, flash chromatography (Wakogel C-300, 20g, CHCl 3 :MeOH
(9:1)) to produce ceramide compound (12) at 117
mg (yield 90.96%) as crystals. Samples for analysis are recrystallized from MeOH.
Rf値0.40（CHCl3：MeOH（９：１）、TLC）
mp.93−94℃
〔α〕20 D−4.05゜（Ｃ＝0.655、CHCl3：MeOH（９：
１））
1H−NMR（400MHz、CDCl3：MeOHd4（１：
１）、TMS）：１−Ｈ、δ＝3.65769ppm、dd、Ｊ
＝11.23、4.15；１−H′、3.78746、dd、Ｊ＝
11.23、4.89；２−Ｈ、3.86−3.88、ｍ；３−
Ｈ、4.11−4.14、ｍ；４−Ｈ、5.47661、dd、Ｊ
＝15.13、7.08；５−Ｈ、5.72944、dt、Ｊ＝
15.44、6.84；６−Ｈ、H′、2.02−2.07、ｍ；
2′H、H′、2.19−2.23、ｍ
13C−NMR（90MHz、CDCl3；77.1ppm）：δ＝
14.141、22.755、25.844、29.420、29.745、
31966、32，345、36.951、54.831、62.579、
74.604、129.059、134.260、173.969
IR（KBr）： 970、1050、1380、1470、1550、
1620、1650、2950、3350cm-1
元素分析
計算値（C34H67O3N）：
Ｃ、75.92；Ｈ、12.56；Ｎ、2.60
測定値 Ｃ、75.91；Ｈ、12.94；Ｎ、2.50
実施例
10 化合物(4)から化合物(8)の合成
化合物(4)、20ｇ（44.78ｍＭ）を80％酢酸100ml
に懸濁し80−85℃で２時間撹拌する。冷却後、水
500mlを加えジクロロメタン500ml×２で抽出しジ
クロロメタン層は水500ml×２、５％NaHCO3溶
液水500ml×２及び飽和食塩水500ml×２で洗い無
水硫酸マグネシウム上に乾燥する。減圧濃縮し化
合物(5)の粗結晶20.6ｇを得る。このうち５ｇ
（13.21ｍＭ）を75％エタノール溶液に溶解し、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム4.237ｇ（19.81ｍＭ）を
少量づつ加え、室温で20時間撹拌する。生成する
沈殿を吸引ろ過して除き０℃で水素化ホウ素ナト
リウム0.5ｇ（13.21ｍＭ）を少量づつ加え１時間
撹拌する。酢酸で過剰の水素化ホウ素ナトリウム
を分解し、エチルエーテル３にあけ、５％
NaHCO3溶液500ml×２、水500ml×２及び飽和
食塩水500mlで洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して化合物(6)の粗結晶5.2ｇを得る。
これを乾燥ジクロロメタン100mlに溶解しピリジ
ニウム−ｐ−トルエンスルホネート83mg（0.33ｍ
Ｍ）及びエチルビニルエーテル7.6ml（79.25ｍ
Ｍ）を加え室温で２時間撹拌する。エチルエーテ
ル１にあけ飽和食塩水300mlで洗い、無水硫酸
ナトリウム上に乾燥する。減圧濃縮してシロツプ
7.2ｇを得る。次にこれを乾燥DMF90.8mlに溶解
し、NaN3、5.153ｇ（79.26ｍＭ）を加え80−85
℃で35時間撹拌後、110℃で９時間加熱、撹拌し、
冷却後、エチルエーテル1.5にあけ５％
NaHCO3溶液500ml×２、水500ml×２及び飽和
食塩水500ml×２で洗い無水硫酸ナトリウム上に
乾燥する。減圧濃縮後フラツシユクロマト
（wakogel Ｃ−300、500ｇ、ｎ−ヘキサン：
AcOEt（８：２、１％トリエチルアミンを含む））
で精製し化合物(8)を3.844ｇ（化合物(4)からの収
率50.9％）の油状物質として得る。 Rf value 0.40 (CHCl 3 :MeOH (9:1), TLC) mp.93-94℃ [α] 20 D -4.05° (C=0.655, CHCl 3 :MeOH (9:
1)) 1H -NMR (400MHz, CDCl 3 :MeOHd 4 (1:
1), TMS): 1-H, δ=3.65769ppm, dd, J
=11.23, 4.15; 1-H', 3.78746, dd, J=
11.23, 4.89; 2-H, 3.86-3.88, m; 3-
H, 4.11-4.14, m; 4-H, 5.47661, dd, J
=15.13, 7.08; 5-H, 5.72944, dt, J=
15.44, 6.84; 6-H, H', 2.02-2.07, m;
2'H, H', 2.19-2.23, m13C -NMR (90MHz, CDCl3 ; 77.1ppm): δ=
14.141, 22.755, 25.844, 29.420, 29.745,
31966, 32, 345, 36.951, 54.831, 62.579,
74.604, 129.059, 134.260, 173.969 IR (KBr): 970, 1050, 1380, 1470, 1550,
1620, 1650, 2950, 3350cm -1 Elemental analysis Calculated value (C 34 H 67 O 3 N):
C, 75.92; H, 12.56; N, 2.60 Measured value C, 75.91; H, 12.94; N, 2.50 Example 10 Synthesis of compound (8) from compound (4) Compound (4), 20g (44.78mM) was % acetic acid 100ml
and stir at 80-85°C for 2 hours. After cooling, water
Add 500 ml and extract with 2 x 500 ml of dichloromethane. The dichloromethane layer is washed with 2 x 500 ml of water, 2 x 500 ml of 5% NaHCO 3 solution water and 2 x 500 ml of saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentrate under reduced pressure to obtain 20.6 g of crude crystals of compound (5). 5g of this
(13.21mM) was dissolved in a 75% ethanol solution, 4.237g (19.81mM) of sodium metaperiodate was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The formed precipitate is removed by suction filtration, and at 0°C, 0.5 g (13.21 mM) of sodium borohydride is added little by little and stirred for 1 hour. Decompose excess sodium borohydride with acetic acid, pour into ethyl ether and dilute with 5%
Wash with 500 ml of NaHCO 3 solution x 2, 500 ml of water x 2 and 500 ml of saturated brine, dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain 5.2 g of crude crystals of compound (6).
This was dissolved in 100 ml of dry dichloromethane and 83 mg of pyridinium-p-toluenesulfonate (0.33 m
M) and ethyl vinyl ether 7.6ml (79.25m
Add M) and stir at room temperature for 2 hours. Pour into ethyl ether, wash with 300 ml of saturated saline, and dry over anhydrous sodium sulfate. Concentrate under reduced pressure and make syrup
Obtain 7.2g. Next, this was dissolved in 90.8 ml of dry DMF, and 5.153 g (79.26 mM) of NaN 3 was added.
After stirring at ℃ for 35 hours, heating and stirring at 110℃ for 9 hours,
After cooling, pour into ethyl ether 1.5 and add 5%
Wash with 2 x 500 ml of NaHCO 3 solution, 2 x 500 ml of water and 2 x 500 ml of saturated saline and dry over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, flash chromatography (wakogel C-300, 500g, n-hexane:
AcOEt (8:2, containing 1% triethylamine)
Purification was performed to obtain 3.844 g of compound (8) (yield 50.9% from compound (4)) as an oily substance.
実施例 11
化合物(8)より化合物（11）の合成
E.J.COREYらの方法〔E.J.COREY、K.C.
McOLAOU、R.D.BALANSON、Y.
MACHIDA、Synthesis、590、（1975）〕により
化合物(8)1.749ｇ（37.45ｍＭ）をエタノール100
mlに溶解しリンドラー触媒640mgを加え、１気圧、
室温で6.5時間水素添加する。セライト上に吸引
ろ過し減圧濃縮し油状物質1.679ｇを得る。次に
T.MUKAIYAMAらの方法〔E.Bald、K.Saigo
およびT.Mukaiyama、Chemistry Letters、
1163、（1975）〕によりこれを乾燥ジクロロメタン
25.8mlに溶解しリグノセリン酸1.636ｇ（4.439ｍ
Ｍ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイ
オダイド1.336ｇ（5.228ｍＭ）、及びトリ−ｎ−
ブチルアミン2.37ml（9.961ｍＭ）を加えアルゴ
ン気流中１時間還流する。冷却後500mlのエチル
エーテルにあけ、水250ml×３、飽和食塩水250ml
で洗い無水硫酸ナトリウム上に乾燥する。減圧濃
縮後フラツシユクロマト（wakogel Ｃ−300、
300ｇ、ｎ−ヘキサン：AcOEt（８：２、１％ト
リエチルアミンを含む））で精製し化合物（11）、
2.304ｇ（化合物(8)からの収率79.78％）を結晶と
して得る。Example 11 Synthesis of compound (11) from compound (8) Method of EJCOREY et al. [EJCOREY, KC
McOLAOU, RDBALANSON, Y.
MACHIDA, Synthesis, 590, (1975)], 1.749 g (37.45 mM) of compound (8) was added to 100 ml of ethanol.
ml and add 640 mg of Lindlar catalyst, 1 atm.
Hydrogenate for 6.5 hours at room temperature. The mixture was suction filtered onto Celite and concentrated under reduced pressure to obtain 1.679 g of an oily substance. next
The method of T. MUKAIYAMA et al. [E. Bald, K. Saigo
and T. Mukaiyama, Chemistry Letters,
1163, (1975)] in dichloromethane.
1.636g (4.439ml) of lignoceric acid dissolved in 25.8ml
M), 1.336 g (5.228 mM) of 2-chloro-1-methylpyridinium iodide, and tri-n-
Add 2.37 ml (9.961 mM) of butylamine and reflux for 1 hour in an argon atmosphere. After cooling, pour into 500ml of ethyl ether, add 250ml of water x 3, and 250ml of saturated saline.
Wash with water and dry over anhydrous sodium sulfate. After vacuum concentration, flash chromatography (wakogel C-300,
300 g, purified with n-hexane:AcOEt (8:2, containing 1% triethylamine) to obtain compound (11),
2.304 g (yield 79.78% from compound (8)) is obtained as crystals.
Rf値0.35、0.41（ｎ−ヘキサン：AcOEt（８：
２）、TLC）
mp68−70℃
〔α〕20 D−14.03゜（Ｃ＝1.57、CHCl3）1
H−NMR（400MHz、CDCl3、TMS）：１−Ｈ、
H′、δ＝4.58−4.77、ｍ；3.35−4.21（8H、
ｍ）；４−Ｈ、5.30−5.45、ｍ；5.62−6.60、
（2H、ｍ）；2.00−2.18（4H、ｍ）
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
14.086、15.170、15.387、15.495、19.884、
20.101、20.317、20.534、22.701、25.519、
25.790、29.366、29.745、31.750、31.966、
32.291、32.562、37.059、50.876、51.038、
51.363、52.067、60.411、60.899、61.170、
61.495、61.603、61.766、63.229、63.500、
64.637、76.230、76.395、76.828、79.481、
79.754、97.469、97.634、98.826、99.043、
99.584、99.745、99.961、100.178、100.395、
127.650、128.084、135.288、135.452、136.102、
172.399
IR（KBr）：950、1070、1130、1340、1380、
1470、1540、1640、2900、3300cm-1
元素分析
計算値（C50H99O5N）：
Ｃ、75.60；Ｈ、12.56；Ｎ、1.76
測定値 Ｃ、75.67；Ｈ、12.50；Ｎ、1.73
実施例 12
化合物（13）の合成
化合物（11）、1.307ｇ（1.645ｍＭ）を
CH2Cl2：MeOH（１：１）52mlに溶解しアンバー
リストＡ−15、4.8ｇを加え室温で２時間撹拌す
る。クロロホルム50mlを加えて生じた沈殿を溶解
したのち吸引ろ過し残渣をCHCl：3MeOH（９：
１）で洗い減圧濃縮する。フラツシユクロマト
（wakogel Ｃ−300、150ｇ、CHCl3：MeOH
（95：５））で精製し化合物（13）を0.853ｇ（収
率79.71％）を結晶として得る。分析用試料はベ
ンゼンより再結晶する。 Rf value 0.35, 0.41 (n-hexane: AcOEt (8:
2), TLC) mp68-70℃ [α] 20 D -14.03゜ (C = 1.57, CHCl 3 ) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 , TMS): 1-H,
H′, δ=4.58−4.77, m; 3.35−4.21 (8H,
m); 4-H, 5.30-5.45, m; 5.62-6.60,
(2H, m); 2.00−2.18 (4H, m) 13 C-NMR (90MHz, CDCl 3 , 77.1 ppm): δ=
14.086, 15.170, 15.387, 15.495, 19.884,
20.101, 20.317, 20.534, 22.701, 25.519,
25.790, 29.366, 29.745, 31.750, 31.966,
32.291, 32.562, 37.059, 50.876, 51.038,
51.363, 52.067, 60.411, 60.899, 61.170,
61.495, 61.603, 61.766, 63.229, 63.500,
64.637, 76.230, 76.395, 76.828, 79.481,
79.754, 97.469, 97.634, 98.826, 99.043,
99.584, 99.745, 99.961, 100.178, 100.395,
127.650, 128.084, 135.288, 135.452, 136.102,
172.399 IR (KBr): 950, 1070, 1130, 1340, 1380,
1470, 1540, 1640, 2900, 3300cm -1 Elemental analysis Calculated value (C 50 H 99 O 5 N):
C, 75.60; H, 12.56; N, 1.76 Measured value C, 75.67; H, 12.50; N, 1.73 Example 12 Synthesis of compound (13) Compound (11), 1.307 g (1.645 mM)
Dissolved in 52 ml of CH 2 Cl 2 :MeOH (1:1), add 4.8 g of Amberlyst A-15, and stir at room temperature for 2 hours. After adding 50 ml of chloroform to dissolve the resulting precipitate, it was suction filtered and the residue was diluted with CHCl: 3 MeOH (9:
Wash with 1) and concentrate under reduced pressure. Flat chromatograph (wakogel C-300, 150g, CHCl 3 :MeOH
(95:5)) to obtain 0.853 g (yield 79.71%) of compound (13) as crystals. Samples for analysis are recrystallized from benzene.
Rf値0.34（CHCl3：HeOH（95：５）、TLC）
mp91−92℃
〔α〕23 D−2.03゜（Ｃ＝0.77、CHCl3：MeOH（９：
１））
3H−NMR（400MHz、CDCl3：MeOH−d4（９：
１）、TMS）：１−Ｈ、H′、δ＝3.58−3.67、
ｍ；２−Ｈ、3.80−3.86、ｍ、３−Ｈ、4.15−
4.17、ｍ；４−Ｈ、5.47661、dd、Ｊ＝15.38、
6.59；５−Ｈ、5.74226、dt、Ｊ＝15.38、6.59；６
−Ｈ、H′、2.01−2.06、ｍ；2′−Ｈ、H′、2.18−
2.22、ｍ；
3C−NMR（100MHz、CDCl3：MeOH−d4（９：
１）、77.1ppm）：δ＝14.133、22.759、25.879、
29.436、29.778、32.019、32.019、32.409、
36.747、54.828、61.797、73.494、128.908、
134.074、174.720
IR（KBr）：960、1040、1460、1540、1620、
1640、2900、3300cm-1
元素分析
計算値（C42H83O3N）
Ｃ、77.60；Ｈ、12.87；Ｎ、2.15
測定値 Ｃ、77.72；Ｈ、12.71；Ｎ、2.15
Ｊ＝15.38、0.97、6.84；７−Ｈ、７−H′、2.03−
2.10、ｍ；２−OSO2CH3、3.15174、ｓ
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）；δ＝
14.087、22.702、28.987、29.258、29.366、
29.529、29.691、31.967、32.346、38.685、
62.417、72.061、85.769、126.946、136.266、
IR（KBr）：1185、1350、2950、3400cm-1
元素分析
計算値（C19H38O5S）：
Ｃ、60.28；Ｈ、10.12；Ｓ、8.47
測定値： Ｃ、60.27；Ｈ、10.10；Ｓ、8.35
実施例 ５
化合物(7)の合成
化合物(6)、0.507ｇ（1.34ｍＭ）を乾燥ジクロ
ロメタン５mlに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネート75mg（0.298ｍＭ）及びエチルビ
ニルエーテル0.8ml（8.365ｍＭ）を加え室温で１
時間撹拌する。50mlのジクロロメタン50mlでうす
め10mlの飽和食塩水で洗い無水硫酸マグネシウム
上に乾燥する。減圧濃縮後、フラツシユクロマト
（wakogel Ｃ−300、100ｇ、ｎ−ヘキサン：
AcOEt（７：３、１％トリエチルアミンを含む））
で精製し化合物(7)を0.838ｇ（収率84.9％）の油
状物質として得る。 Rf value 0.34 (CHCl 3 :HeOH (95:5), TLC) mp91−92℃ [α] 23 D −2.03° (C=0.77, CHCl 3 :MeOH (9:
1)) 3H -NMR (400MHz, CDCl 3 :MeOH-d 4 (9:
1), TMS): 1-H, H', δ = 3.58-3.67,
m; 2-H, 3.80-3.86, m, 3-H, 4.15-
4.17, m; 4-H, 5.47661, dd, J=15.38,
6.59; 5-H, 5.74226, dt, J=15.38, 6.59; 6
-H, H', 2.01-2.06, m; 2'-H, H', 2.18-
2.22, m; 3C -NMR (100MHz, CDCl3 :MeOH- d4 (9:
1), 77.1ppm): δ=14.133, 22.759, 25.879,
29.436, 29.778, 32.019, 32.019, 32.409,
36.747, 54.828, 61.797, 73.494, 128.908,
134.074, 174.720 IR (KBr): 960, 1040, 1460, 1540, 1620,
1640, 2900, 3300cm -1 elemental analysis calculated value (C 42 H 83 O 3 N)
C, 77.60; H, 12.87; N, 2.15 Measured value C, 77.72; H, 12.71; N, 2.15 J = 15.38, 0.97, 6.84; 7-H, 7-H', 2.03-
2.10, m; 2- OSO2CH3 , 3.15174 , s13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm); δ=
14.087, 22.702, 28.987, 29.258, 29.366,
29.529, 29.691, 31.967, 32.346, 38.685,
62.417, 72.061, 85.769, 126.946, 136.266, IR (KBr): 1185, 1350, 2950, 3400 cm -1 Elemental analysis Calculated value (C 19 H 38 O 5 S):
C, 60.28; H, 10.12; S, 8.47 Measured value: C, 60.27; H, 10.10; S, 8.35 Example 5 Synthesis of compound (7) Compound (6), 0.507 g (1.34 mM) in 5 ml of dry dichloromethane Dissolve, add 75mg (0.298mM) of pyridinium p-toluenesulfonate and 0.8ml (8.365mM) of ethyl vinyl ether and stir at room temperature.
Stir for an hour. Wash with 50 ml of dichloromethane, dilute with 10 ml of saturated saline, and dry over anhydrous magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, flash chromatography (wakogel C-300, 100g, n-hexane:
AcOEt (7:3, containing 1% triethylamine)
Purification was performed to obtain 0.838 g (yield 84.9%) of compound (7) as an oily substance.
Rf値 0.61、0.57（TLC、ｎ−ヘキサン：
AcOEt（７：３））
〔α〕20 D−11.55°（Ｃ＝1.785、CHCl3）
1H−NMR（400MHz、CDCl3、TMS）：δ＝4.60
−4.80（3H、ｍ）；4.11−4.19（1/2Ｈ、ｍ）；4.28
−4.33（1/2Ｈ、ｍ）；４−Ｈ、5.28272、（1/2
Ｈ、dd）、Ｊ＝15.63、8.06、5.38929、（1/2Ｈ、
dd）、Ｊ＝15.63、8.06；５−Ｈ、5.76−5.84、
（1H、ｍ）；６−Ｈ，H′、2.01、2.10、（2H、
ｍ）；３−OSO2CH3、3.08029、（3/4Ｈ、Ｓ）、
3.08823、（3/4Ｈ、Ｓ）、3.09494、（3/4Ｈ、
Ｓ）、3.10410、（3/4Ｈ、Ｓ）；3.39−3.89（6H，
ｍ）；
13C−NMR（90MHz、CDCl3、77.1ppm）：δ＝
14.086、15.170、15.278、15.387、19.721、
20.490、22.701、29.040、29.257、29.366、
29.474、29.691、31.966、32.345、38.631、
60.195、61.062、61.441、63.500、63.825、
63.988、64.258、75.419、75.961、83.547、
97.417、99.745、99.909、100.126、124.885、
125.644、 Rf value 0.61, 0.57 (TLC, n-hexane:
AcOEt (7:3)) [α] 20 D −11.55° (C = 1.785, CHCl 3 ) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 , TMS): δ = 4.60
-4.80 (3H, m); 4.11-4.19 (1/2H, m); 4.28
-4.33 (1/2H, m); 4-H, 5.28272, (1/2
H, dd), J=15.63, 8.06, 5.38929, (1/2H,
dd), J=15.63, 8.06; 5-H, 5.76-5.84,
(1H, m); 6-H, H', 2.01, 2.10, (2H,
m); 3 - OSO2CH3 , 3.08029, (3/4H, S),
3.08823, (3/4H, S), 3.09494, (3/4H,
S), 3.10410, (3/4H, S); 3.39−3.89 (6H,
m); 13C -NMR (90MHz, CDCl3 , 77.1ppm): δ=
14.086, 15.170, 15.278, 15.387, 19.721,
20.490, 22.701, 29.040, 29.257, 29.366,
29.474, 29.691, 31.966, 32.345, 38.631,
60.195, 61.062, 61.441, 63.500, 63.825,
63.988, 64.258, 75.419, 75.961, 83.547,
97.417, 99.745, 99.909, 100.126, 124.885,
125.644,
Claims (1)
示す） で表される化合物(2)と反応させて式(3)： で表される化合物(3)を得、これをメタンスルホニ
ルハライドと反応させて式(4)： （式中、Msはメタンスルホニル基を示す） で表される化合物(4)を得、これを酢酸／水で処理
して式(5)： で表される化合物(5)を得、この化合物(5)をメタ過
ヨウ素塩酸で処理し、次いで還元剤で処理して式
(6)： で表される化合物(6)を得、これをピリジニウムｐ
−トルエンスルホネート存在下にアルキルビニル
エーテルと反応させて式(7)： （式中、R2はアルコキシ基を示す） で表される化合物(7)を得、これをアジ化物と反応
させて式(8)： で表される化合物(8)を得、これを還元剤で処理し
て式(9)： で表される化合物(9)を得、これを式（20）： R3COCl （20） （式中、R3はアルキル基を示す） で表される化合物（20）と反応させて式（21）： で表される化合物（21）を得、次いで保護基を脱
離することを特徴とする式（22）： で表されるセラミドの合成法。[Claims] 1 Formula (1): A compound represented by formula (2): R 1・P ・(ph) 3・X (2) (wherein, R 1 is an alkyl group and X is a halogen atom) React with Equation (3): Compound (3) represented by is obtained, and this is reacted with methanesulfonyl halide to form formula (4): (In the formula, Ms represents a methanesulfonyl group) A compound (4) represented by the formula (4) was obtained, and this was treated with acetic acid/water to form the formula (5): A compound (5) represented by the formula
(6)： Compound (6) represented by
-Reacted with alkyl vinyl ether in the presence of toluene sulfonate to form formula (7): (In the formula, R 2 represents an alkoxy group) A compound (7) represented by the following was obtained, and this was reacted with an azide to form the formula (8): Compound (8) represented by is obtained and treated with a reducing agent to form formula (9): Compound (9) represented by formula (20) is obtained, and this is reacted with compound (20) represented by formula (20): R 3 COCl (20) (wherein R 3 represents an alkyl group). twenty one): Formula (22), which is characterized by obtaining a compound (21) represented by and then removing the protecting group: Synthesis method of ceramide represented by.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59044913A JPS60190745A (en) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Method for synthesizing ceramide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59044913A JPS60190745A (en) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Method for synthesizing ceramide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60190745A JPS60190745A (en) | 1985-09-28 |
| JPH0350747B2 true JPH0350747B2 (en) | 1991-08-02 |
Family
ID=12704694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59044913A Granted JPS60190745A (en) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Method for synthesizing ceramide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60190745A (en) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
| NZ222192A (en) * | 1986-10-20 | 1991-03-26 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | Glycolipid containing n-glycolylneuraminic acid, and preparation thereof |
| JPS63104986A (en) * | 1986-10-20 | 1988-05-10 | Rikagaku Kenkyusho | Ceramide-relating compound |
| JP2588729B2 (en) * | 1987-10-05 | 1997-03-12 | 塩野義製薬株式会社 | Sphingosine derivative |
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-
1984
- 1984-03-09 JP JP59044913A patent/JPS60190745A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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