JPH03505723A - 衝撃波及び超音波治療に対する泡含有媒体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 衝撃波及び超音波治療に対する泡含有媒体の使用本発明は、衝撃波または超音波 治療に対する泡含有媒体の使用に関するものである。

結石を粉砕する効果的な方法は、圧力波を体外で発生させてから、体組織を通過 して結石に当てる電気油圧式結石粉砕法である。減衰振動回路又はコンデンサ放 電で火花ギャップを励磁することによって流体内にこの種の波を発生させること は公知である。火花ギャップは集束反射鏡で包囲する。波を発生させる別の方法 として、例えば脈動レーザ、圧電または電磁素子がある。この場合の波の集束も エネルギ源の放射線状配置または音響レンズによる集中を介した半楕円形の反射 によって行われる（エフ・アイゼンバーガ（Ｆ、　Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇｅｒ）他 の「泌尿器系結石の治療（Ｕｒｏｌｏｇｉｓｃｈｅ　５ｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｉ ｅ）　Ｊ、ゲオルク・ティエフ・フェアラーク・シュツットガルト（Ｇｅｏｒｇ 　　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、１９８７年、Ｐ、２ ５以後及び詳細な説明）。

公知の方法では、各手術で最大２６ｋＶまでの圧力及び約３０００の衝撃波が加 えられる。平均手術時間は約４０分である。

衝撃波は患者の背中で強い衝撃として受は止められるので、麻酔が必要である。

高エネルギ波を使用する時には全身麻酔を用いるが、それ以外の場合には局部麻 酔の方法を取る（上記のエフ、アイゼンバーガ他）。

衝撃波または超音波と呼ばれるそのような弾性機械的振動は、治療用の波として 使用される。

本発明の目的は、患者の負担を軽減するため、結石を粉砕する部位での作用を強 化することによって各手術における照射エネルギ総量を従来の方法に比べて減少 させることができる調合剤を衝撃波及び超音波による治療に使用することである 。

驚くべきことに、泡懸濁液による衝撃波及び超音波治療の場合、まず微細泡を結 石に近接させると、結石除去が簡単になることがわかっている。効果的な方法と して、■、流体キャリヤ内に界面活性剤の微粒子からなる微細泡を含む懸濁液、 ２、流体キャリヤ内に非界面活性固体の微粒子からなる微細泡を含む懸濁液、ま たは ３、流体キャリヤ内に少なくとも１つの界面活性剤と非界面活性固体との混合物 の微粒子からなる微細泡を含む懸濁液が、衝撃波及び超音波治療に用いられる。

本発明により用いられるこれらの調合剤の一部は、すてにＥＰＯ３（欧州特許公 開公報）第１２２６２４号及び１２３２３５号に記載されている。

使用する調合剤は、界面活性剤とじてレシチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エス テル、グリセリンポリエチレングリコールリシルレート、ポリオキシエチレンポ リオキシプロピレンポリ÷−、サッカロースエステル、キシログリセリド、飽和 または不飽和（Ｃ４−Ｃ２０）脂肪族アルコール、飽和または不飽和（Ｃ４−Ｃ ２０）脂肪酸またはそれらの塩、モノ、ジ及びトリグリセリド、脂肪酸エステル を微粒子で含有するものが効果的である。さらに、調合剤は、界面活性剤として 大豆油サッカロースグリセリドまたはポリエチレングリコールソルビタンモノス テアリン酸塩を微粒子で含有することができる。

ステアリン酸マグネシウム、バルミチン酸アスコルビン（ａｓｃｏｒｂｌｙ　ｐ ａｌ＋＋＋１ｔａｔｅ）、モノパルミチン酸サッカロース、モノステアリン酸サ ッカロース、ジステアリン酸サッカロース、またはステアリン酸ブチルを微粒子 で界面活性剤として調合剤に含有させると効果的である。

微細泡を含む懸濁液は、０．００１〜５重量％、好ましくは０゜０４〜１重量％ の濃度で界面活性剤を含有している。

非界面活性固体としてシクロデキストリン、モノサツカリド、ジサッカリド、ト リサツカリド、ポリオールまたは無機または有機塩を２〜５０重員％、好ましく は９〜４０重量％の濃度で調合剤に含有させることが効果的である。調合剤はさ らに、非界面活性固体としてデキストロース、麦芽糖、ガラクトース、ラクトー スまたはα−シクロデキストリンを２〜５０重量％、好ましくは９〜４０重量％ の濃度で含有することができる。

適当な無機及び有機塩として、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナト リウムまたは酒石酸ナトリウムを挙げることができる。

使用の調合剤は、生理的適合流体キャリヤとして水、生理電解溶液、−価または 多価アルコールまたはポリエーテルアルコールの水溶液、モノまたはジサッカリ ドの水溶液、リンガ−代演、タイロード代演、または麦芽糖、デキストロース、 ラクトースまたはガラクトースの水溶液を含有することが効果的である。流体キ ャリヤが、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールメ チルエーテルを含有すれば、特に効果的である。

しかし、生理食塩水も、生理適合流体キャリヤとして調合剤に含有させることが できる。

驚くべきことに、水、０．９％の塩化ナトリウム水溶液、リンガ−代演、タイロ ード代演、などの生理電解溶液、または麦芽糖、デキストロース、ラクトースま たはガラクトースの水溶液などである流体キャリヤ内に麦芽糖、デキストロース 、ラクトースまたはガラクトースの微粒子を含有する本発明により使用される調 合剤により、プロピレングリコールなどの増粘剤を添加しなくても衝撃波及び超 音波治療での効果を高めることができる。

本発明により使用されるこの種の調合剤は、ＨＰ　　Ｏ３第１３１５４０号に記 載されている。

この場合の本発明による調合剤は、ラクトースの微粒子を２５（重量）％までの ラクトース水溶液中に含有することができる。特に、本発明により使用される調 合剤は、ガラクトースの微粒子を２０（重量）％までのガラクトース水溶液中に 、またはガラクトースの微粒子を水中に含有することもできる。

本発明の範囲内において、調合剤は、ステアリン酸ブチル及びガラクトースの混 合物の微粒子を水中に、大豆油サッカロースグリセリド及びガラクトースの混合 物の微粒子を水中に、ポリエチレングリコールソルビタンモノステアリン酸塩及 びガラクトースの混合物の微粒子を生理食塩水中に、またはオレイン酸及びガラ クトースの混合物の微粒子を生理食塩水中に含有することができる。

さらに、本発明の範囲内において、本発明によって使用される調合剤は、０．０ １〜１０重量％の界面活性剤または界面活性混合剤と水性（ａｑｕｅｏｕｓ　　 ｏｒ　ｗａｔｅｒ−ｍｉｓｃｉｂｌｅ）キャリヤ流体との混合物と、０．５〜５ ０重量％の増粘剤または混合剤と水性キャリヤ流体との混合物とからなり、両温 合物が分離状または結合状に存在している微細泡を含む流体液である。

０．０１−１０重量％の界面活性剤または界面活性混合剤と０゜０５〜５重量％ の生理適合炭酸塩を含有する水性キャリヤ流体との混合物、及び０．５〜５０重 量％の増粘剤または混合剤と炭酸塩と等量の生理適合酸を含有する水性キャリヤ 流体との混合物を有する調合剤は、衝撃波及び超音波治療に特に効果的に使用で きる。

特に、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムを生理適合炭酸塩として使用で きる。乳酸、クエン酸及びピロブドウ酸が特に生理適合酸として挙げられる。

本発明に使用されるこの種の調合剤は、ＥＰ　　ＰＳ　　００７７７５２に開示 されている。

同時に増粘効果も有するイオン発生性（ｉｏｎｏｇｅｎｉｃ）及び非イオン発生 性（ｎｏｎ−ｉｏｎｏｇｅｎ　ｉｃ）界面活性剤が界面活性剤として適している 。非イオン発生性界面活性剤は、レシチン、レシチンフラクション（ｆｒａｃｔ ｉｏｎｓ）およびその変性物質、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル などのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪 酸エステル、グリセリン−ポリエチレングリコールオキシステアレート、グリセ リンポリエチレングリコールリシルレート、エチオキシル化大豆ステアリン（ｅ ｔｈｙｏｘｙｌａｔｅｄ　５ｏｙａｓｔｅａｒｉｎｓ）　、エトキシル化ひまし 油及びそれらの水素化誘導体、コレステリン、ポリオキシエチレンポリオキシプ ロピレンポリマーなどであり、ポリオキシエチレン脂肪酸ステアリン酸及びポリ オキシエチレンポリオキシプロビレンポリマーの分子量は６８００〜８９７５． １３３００及び１６２５０であることが好ましい。

イオン発生性界面活性剤は、第四アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム、 またはジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどである。

増粘剤は、グルコース、レブロース、ガラクトース、ラクトース、ソルバイト、 マンニトール、キシリット、サッカロースまたはデキストラン、シクロデキスト リン、ハイドロオキシエチルでんぷん及びポリオール等のモノまたはポリサツカ リド及びポリオールなどである。グリセリン、ポリグリコール、イヌリン及び１ ．２プロパンジオールなどをボリオール−ル、イヌリン及び１．２プロパンジオ ールなどをポリオールとして使用できる。粘性を増加させるため、タンパク質、 タンパク質様物質、アミノ酸、またはプラズマタンパク質、ゼラチン、オキシポ リゼラチン及びゼラチン誘導体及びそれらの混合物などの血液代用物を使用する ことができる。

溶液中のこれらの物質の濃度は、０．５〜５０重景％にすることができるが、最 大濃度は溶解した物質によって決まる。

このため、例えばガラクトースまたはラクトースは０．５〜５０重量％の濃度で 使用できるのに対して、ゼラチンの好適な濃度は０．５〜２重量％である。オキ シポリゼラチンは０．５〜ｌＯ重量％の濃度で使用するのが好ましい。

分子量が４７５０〜１６２５０のポリオキシエチレンボロオキシプロビレンポリ マーなどの、同時に増粘効果を有する界面活性剤を使用することもできる。

この場合、増粘効果を備えた界面活性剤の濃度は１〜２０重量％、好ましくは３ 〜１０重量％とする。界面活性剤及び界面活性混合剤は、キャリヤ流体中に増粘 剤または混合剤が存在する状態で溶解するのが好ましい。

キャリヤ流体としては、水、または生理食塩水などの生理電解溶液、水性−価ま たは多価アルコール、リンガ−代演、タイロード代演などの生理的に適合した水 溶液、または塩化ナトリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸 ナトリウム、酢酸ナトリウムまたは酒石酸ナトリウムの水溶液、または一般的に 輸注液として使用される塩溶液またはそれらの混合物を使用することができる。

上記の調合剤は、どの様な形式の体外衝撃波治療（ＥＳＷＬ）にも使用できる。

それらは特に、腎臓及び胆嚢の結石を粉砕する時の増強に適している。

調合剤は、逆進（ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ）または前進的（ａｎｔｅｇｒａｄｅ） に使用して所望の組織へ送られる。

例えば以下の３つの方法がＥＳＷＬの実施に効果的であることがわかっている。

ａ）調合剤を腎臓内へ逆進的に導入する場合、予め尿を腎臓に挿入したカテーテ ルで輸尿管を介して引き出しておく必要がある。尿を引き出してから、調合剤（ 腎臓の腎孟の容積によっ０２〜５０ｍ１）を腎臓内へ導入した後、約０．５〜２ 分間の短いドウエル時間後にそこから除去する。次に、腎臓に生理適合溶液を満 たす。続いて、結石を粉砕するために電気機械式振動（衝撃波、超音波）による 照射療法を実施する。

ｂ）例えば逆進方法を用いる場合、内視鏡によって調合剤を結石のすぐ近くへ送 る。特定の目的で結石の表面に調合剤の溶液（体積二０．１〜５ｍ１）を供給す る。結石は調合剤（使用溶液の体積：１〜５　ｍｌ）によって確実に包囲される ようにする。その後、弾性機械式振動によって照射療法を実施する。

Ｃ）前進的方法では、調合剤を吸引針で腎臓へ導入し、短０ドウエル時間（０， ５〜２分）後に再び取り除いてから、振動を加える。

上記調合剤を用いた除去手術で所望の成功を納めるためには、予定の組織（例え ば腎臓、胆嚢など）の腔内に調合剤を満杯状態に充填すべきでないことに注意す る必要がある。組織内に微細泡が多すぎると、除去手術で所望の成功を納めるこ とができない。多数の微細泡は、結石に照射された弾性機械的振動を吸収、散乱 させる。このため、照射波は必要部位、すなわち結石に十分なエネルギで到達し なくなる。

調合剤の特性により、ａ）に記載の方法では調合剤の微細泡が粘着力などにより 結石の表面に付着したままとなる。その後に生理適合溶液で置換すると、調合剤 だけが組織の腔から排除されて、結石に付着している微細泡は十分な量が残る。

この時、結石は微細泡の層で包囲されており、結石及び泡が生理適合溶液中に残 る。ここで弾性機械的振動を照射すると、これらの振動のエネルギは結石に付着 している泡によって受取られて、結石の粉砕に利用される。

胆石の治療も、例えば公知の方法で前進的または逆進的吸引によって同様にして 実施される。

実験例 １゜ 人の胆石を火花放電衝撃波発生器を備えた水浴内の試料容器内の楕円形の第２焦 点上に配置する。次に、試料容器に調合剤（水中に２５％ガラクトースを含む懸 濁液２０＋ｎｌ）を入れる。次に、ガラクトース懸濁液を試料容器からピペット で除去してから、試料容器に生理食塩水２０ｍ１を入れる。ここで、試料容器内 の結石に衝撃波を照射する。わずかに９発で、結石は多数の小破片に粉砕される 。

２゜ 実験１と同様にして実験を実施する。しかし、胆石（実験ｌのものと同じ大きさ ）はガラクトース調合剤による処理を行わず、直接的に生理食塩水の中へ入れた 。同じエネルギで１００発を結石に照射しても、結石は粉砕されなかった。

国際調査報倚 ―−−−＾−４ｕｍｋ　ＰＣＴ／ＤＥ　８ｃ１１００７５１国際調査報告 ＤＥ　８８００７５１ ＳＡ　　　　２５５５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．衝撃波及び超音波治療に対する、流体キャリヤ内に界面活性剤の微粒子から なる微細泡を含む懸濁液の使用。 ２．衝撃波及び超音波治療に対する、流体キャリヤ内に非界面活性固体の微粒子 からなる微細泡を含む懸濁液の使用。 ３．衝撃波及び超音波治療に対する、流体キャリヤ内に少なくとも１つの界面活 性剤と非界面活性固体との混合物の微粒子からなる微細泡を含む懸濁液の使用。 ４．界面活性剤としてレシチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリ ンポリエチレングリコールリシルート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ンポリマー、サッカロースエステル、キシログリセリド、飽和または不飽和（Ｃ ４−Ｃ２０）脂肪アルコール、飽和または不飽和（Ｃ４−Ｃ２０）脂肪酸または それらの塩、モノ、ジ及びトリグリセリド、脂肪酸エステル、大豆油サッカロー スグリセリドまたはポリエチレングリコールソルビタンモノステアリン酸塩を微 粒子で０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０４〜１重量％の濃度で含有す る請求項１または３に記載の調合剤の使用。 ５．界面活性剤としてステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸アスコルビン、 モノパルミチン酸サッカロース、モノステアリン酸サッカロース、ジステアリン 酸サッカロース、またはステアリン酸ブチルを０．００１〜１０重量％、好まし くは０．０４〜１重量％の濃度で含有する請求項１または３に記載の調合剤の使 用。 ６．非界面活性固体としてジクロデキストリン、モノサッカリド、ジサッカリド 、トリサッカリド、ポリオールまたは無機または有機塩を２〜５０重量％、好ま しくは９〜４０重量％の濃度で含有する請求項２または３に記載の調合剤の使用 。 ７．非界面活性固体としてガラクトース、デキストロース、麦芽糖、ラクトース またはα−シクロデキストリンを２〜５０重量％、好ましくは９〜４０重量％の 濃度で含有する請求項２または３に記載の調合剤の使用。 ８．生理的に適合する流体キャリヤとして水、生理電解溶液、一価または多価ア ルコールまたはポリエーテルアルコールの水溶液、またはモノまたはジサッカリ ドの水溶液を含有する請求項１ないし３に記載の調合剤の使用。 ９．流体キャリヤとしてリンガー氏液、タイロード氏液、または麦芽糖、デキス トロース、ラクトースまたはガラクトースの水溶液を含有する請求項１ないし３ に記載の調合剤の使用。 １０．流体キャリヤとしてグリセリン、ポリエチレングリコールまたはプロピレ ングリコールメチルエーテルの水溶液を含有する請求項１ないし３に記載の調合 剤の使用。 １１．ステアリン酸ブチル及びガラクトースの混合物の微粒子を水中に含有する 請求項３に記載の調合剤の使用。 １２．ガラクトースの微粒子を水中に含有する請求項２に記載の調合剤の使用。 １３．ガラクトースの微粒子を２０（重量）％までのガラクトース水溶液中に含 有する請求項２に記載の調合剤の使用。 １４．ポリエチレングリコールソルビタンモノステアリン酸塩及びガラクトース の混合物の微粒子を生理食塩水中に含有する請求項３に記載の調合剤の使用。 １５．オレイン酸及びガラクトースの混合物の微粒子を生理食塩水中に含有する 請求項３に記載の調合剤の使用。 １６．ラクトースの微粒子を２５（重量）％までのラクトース水溶液中に含有す る請求項２に記載の調合剤の使用。 １７．１．０．０１〜１０重量％の界面活性剤または界面活性混合剤と水性キャ リヤ流体との混合物と、 ２．０．５〜５０重量％の増結剤または混合剤と水性キャリヤ流体との混合物と 、 からなり、両混合物が分離状または結合状に存在している微細泡を含む流体液の 衝撃波または超音波治療への使用。 １８．１．０．０１〜１０重量％の界面活性剤または界面活性混合剤と、０．０ ５〜５重量％の生理適合炭酸塩を含有する水性キャリヤ流体との混合物と、 ２．０．５〜５０重量％の増結剤または混合剤と、炭酸塩と等量の生理適合酸を 含有する水性キャリヤ流体との混合物と、からなる請求項１７に記載の調合剤の 使用。 １９．同時に粘度を増加させる作用を有する非イオン発生性の界面活性剤、好ま しくはポリオキシエチレンポロオキシプロピレンポリマーを含有する請求項１７ または１８に記載の調合剤の使用。 ２０．分子量が６８００〜８９７５または１６２５０または１３３００のポリオ キシエチレンポロオキシプロピレンポリマー、またはポリオキシエチレン脂肪酸 エステルからなる界面活性剤を含有する請求項１９に記載の調合剤の使用。 ２１．ステアリン酸ポリオキシエチレン、ラウリル硫酸ナトリウム、またはジオ クチルスルホコハク酸ナトリウムからなる界面活性剤を含有する請求項１７また は１８に記載の調合剤の使用。 ２２．キャリヤ流体として水または水性一価または多価アルコール、生理電解溶 液または輸注液またはそれらの混合物を含有する請求項１７に記載の調合剤の使 用。