JPH03502296A - 電気的荷電神経案内路 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 電気的荷電神経案内路 ［関連出願］ 本出願は、１９８７年３月１３日付で出願された米国特許出願第０２５．５２９ 号に関連する。

［技術分野］ 本発明は、電気的に荷電された神経案内路に関する。

［技術背景］ 本発明の技術分野は、切断された神経の修復に有用な医療用デバイス、および神 経修復用のこの種デバイスの製造および使用方法に関する。

切断された神経を修復する問題は、百年以上にわたり外科医を悩ませた長期に亙 る問題である。顕微解剖技術の進歩に拘らず、重い傷からの患者の回復は、修復 できない程度の神経の損傷によって制限を受けることが多い、特に、切断された 指や手足の再植付けは、神経の再生が思わしくないことによって制限される。

神経が切断されると、その神経により供給される諸機能、すなわち運動機能およ び知覚機能の両方が失われる。切断された神経の末端領域やを髄から最も遠いそ れらの領域にある神経細胞の付属物、すなわち神経細胞軸索突起は、衰退して死 に、それらを包含していた鞘のみを残す、そして、これらもまた時間とともに衰 退していく、を椎や背板神経節に接続された状態で残る基部切株の突起も、若干 の衰退を受ける。

しかしながら、一般に、衰退は、全神経細胞体の死へと進行しない、さらに、傷 が神経細胞体から十分遠くで起こると、再生が起こる。再生しつつある突起の尖 端部から、突起の芽が現われる。これらの芽は、末端が成長し、切断された神経 の末端部分の無傷の神経繊維組に再突入しようとする。もしも、突入が成功する と、突起の成長は、これらの鞘に沿って継続し、究極的に機能が回復する。

従来の神経修復手法においては、繊維束（神経幹内の神経束）の切断端部な整合 させることが試みられている。類似の手法がより小さな神経に関してもなされて いる。いずれの場合にも、治療の成功を損ねる主たる危険は、神経末端の処置お よび続いての整合を維持するための縫合により生ずる外傷である。外傷は、線維 細胞その他の傷痕形成性連続組織の成長や移動を刺激するものと思われる。傷痕 組織は、基部切株内の再生中の突起が末端切株に達して神経電荷路を最設定する のを阻止する。

その結果、知覚や運動機能の恒久的な損失となる。

直接的（神経切株対神経切株の）縫合に対する代替方法を見出すため、多年にわ たり種々の試みがなされた。

この分野における研究の多くは、チャンネルないし管状補綴物の使用に焦点がお かれてきた。これは、神経の切断端部が、近傍中に穏やかに引き出され、過度の 外傷なしに適所に固定されることを可能にする。また、一般に、このようなチャ ンネルは、傷痕形成性連続組織の侵入を阻止、または少なくとも遅らせると思わ れている。

例えば周辺神経治療のためのシラスチックカフの使用は、’Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ 　ＮｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙＪＶｏｌ、２８、ｐｐ、　　５８２−５８７におい てＤｕｃｋｅｒ等により報告されている。神経治療のためのシリコーンゴムによ る被鞘は、’Ｓｕｒｇｉｃａｌ　ＦｏｒｕｍＪＶｏｌ、１９．　ｐｐ、　５１９ −５２８　（１９６８）においてＭｉｄｇｌｅｙ等により、また’ｊｏｕｒｎａ ｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮ ｅｕｒｏｌｏｇｙＪＶｏｌ、４１．　ｐｐ、４１２−４２２（１９８２）におい てＬｕｎｄ−ｂｏｒｇにより報告されている。バイオ再吸収性ポリグラフチンメ ツシュ管の使用は、’Ｍｕｓｃｌｅ　＆　ＮｅｒｖｅＪＶｏｌ、５．　ｐｐ、５ ４−５８　（１９Ｂ２）においてＭａｌａｎｄｅｒ等により報告されている。神 経再生における半透過性アクリル共重合体の使用は、’Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　 Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｒｅ５ａａｒｃｈＪＶｏ１．９．　ｐｐ。

３２５−３３８　（１９８３）においてＵｚｍａｎ等により開示されている。ポ リエステルその他の重合体のバイオ再吸収性神経案内路は、’Ｔｒａｎｓａｃｔ ｉｏｎｓ　Ａｍ、　Ｓｏｃ、　Ａｒｔｉｆ、　ＩｎｔｅｒｎａｌＯｒｇａｎｓＪ Ｖｏｌ、２９．　ｐｐ、　３０７−３１３（１９８３）においてＮｙｉｌａｓに より、また１９８５年にＢａｒｒｏｗｓに発行された米国特許第４゜５３４、３ ４９号に報告されている。

神経案内路として作用し得る種々の物質の確認に拘らず、今日までの研究の結果 は、この種の補綴物において重大な欠陥を露呈した０例えば、上述の物質のある ものは、試験動物において炎症性の反応をもたらし、また案内路内における傷痕 組織の形成を排除しなかった。突起の総数、脊髄突起の総数、神経上膜の厚さお よび案内路内に再生される神経の線維束機構は、すべて普通満足できるものでな く、試験動物の原神経構造に匹酢しない。

さらに、知覚や運動機能の損失は、なおこの種の実験のもっとも一般的な結果で ある。

外部発生的に印加される電界は、実験動物におけるＰＮＳの発生の効率を高める ことが分かった。試験管内における突起の成長および切開的損傷に続く生態内の 神経の再生の程度とも、直接的なりＣ刺激またはパルス化電磁界により影響され ることが分かった０例えば、体外電源に接続されシリコーン案内路に嵌合される 電極カフによって発生されるガルバノ′トロピック電流が、生態内におけるＰＮ Ｓ発生の効率を高めるのに使用された（　’Ｓｏｃ。

Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓｔｒ、」、　ｐｐ、＋３　（１９８６））、　Ｌ／ かしながら、この種の装置は、嵩高であり、普通外部電源を必要とし、皮膚を貫 通する電極リードを必要とし、それゆえ維持するのが困難である。

それゆえ、運動および／または知覚機能の復旧を可能にするより有効な神経案内 路の必要性が存在する。外科手術の外傷を最小にするような神経修復のための物 質および方法は、神経が再生する距離を最大化し、神経組織の再成長の量は、傷 痕組織による神経組織成長の妨害を阻止し、知覚や運動機能の十分の回復の機会 を改善する。これは、斯界において長らく感じられていた必要性を満足するであ ろう。

米国特許出願第２５．５２９号は、神経案内路が、表面上に電荷を発生し得る物 質から形成され得ることを開示した。これらの電荷は、明らかに、突起が幹部神 経切株と末端神経切株間の間隔を橋絡する能力を増強させた。米国特許出願第２ ５．５２９号は、強い、永久的ダイポールモーメントを物質中に創成するため強 い電界に曝されたポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）の使用を開示してい る。

［発明の概要］ 本発明は、切断あるいはその他の方法で損傷を受けた神経の治療において案内路 として使用するための改良された電気的に荷電された医療用補綴物を提供するも のである０本出願においては、米国特許出願第２５．５２９号の教示または代替 技術により分極化でき、準永久的表面電荷を示す神経案内路を得ることができる 追加のエレクトレット物質が開示される。デバイスは、切断された神経の端部を 受容するに適合され、突起がその（当該管腔）中を通って再生し得る管腔を画定 する重合体エレクトレット物質よりなる管状構造体を含む、エレクトレット物質 は、切断された神経端部がその間の間隙を橋絡する能力を大幅に増強する静電電 荷を発生する。

ここで　神経なる用語は、単束性および多束性神経の両方を意味するのに使用さ れる０本発明の神経案内路内における再生の同じ一般的原理が両者に適用される ６本明細書で使用されるエレクトレットなる用語は、表面電荷蓄積能力を示す天 然および合成の物質を広く包含することが意図される。

本発明の案内路は、負または正に（またはその組合せに）分極化でき、管状膜の 内面または外面上（または両者）に電荷を有してよい、好ましエレクトレット物 質は、ポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ）である。

本発明は、切断された神経を修復する方法を包含する。該方法においては、神経 の切断端部が、神経案内路の開口中に挿入され、そこに固定される。

切断された神経を再生するのに有用なデバイスを製造する方法についても開示さ れる。方法は、管状の重合体エレクトレット物質を製造し、ついで案内路の内ま たは外表面上に負または正電荷野蓄積を行うため、それを分極化することを含む 。

本発明は、特定の好まし実施例との関連において説明される。しかしながら、当 業者であれば、本発明の技術思想から逸脱することなく種々の変化、変更および 削減をなし得ることをはっきりと理解されたい０例えば、以下の実施例に記述さ れる神経案内路は、形状がほぼ管状であるが、種々の代りの形状を採用できるこ とをはっきりと理解されたい、案内路の管腔は、断面が楕円であってもさらに方 形であってもよい、案内路はまた、神経切株を固定するように一緒にクランプさ れた２および複数の部品から構成し得る。さらに、重合体エレクトレットシート 物質を採用して、その場で案内路に形成してもよい、この種の方法においては、 神経切株をシートの頂部におき、ついで縫合や、接着剤や、摩擦によってそれに 固定できる。ついで、シートを神経切片の回りに巻き、そして得られた案内路を さらに縫合や接着剤や摩擦によって閉じることができる。

［図面の簡単な説明］ 上述およびその他の目的その他の利点は、図面を参照して行った以下の説明から 一層明らかとなろう。

第１図は、本発明の神経案内路の概略図である。

第２図は、植込み４週間後において中点において発生された神経のトルイジンブ ルーで染色された横断面の一連の電子顕微鏡写真で、第２Ａ図は非分極のもの、 第２Ｃ図は負分極化されたもの、第２Ｅ図は正分極されたもの、第２８．Ｄおよ びＦ図は、第２Ａ、ＢおよびＥ図においてより低倍で示される神経の高倍率顕微 鏡写真である。

［詳細な説明］ 本発明の神経案内路は、第１図にその１実施例が示されているが、切断された神 経端部１６および１８を管腔２０内に受容するように構成された開口１２および １４を有する管状の膜ｌｏより成る。

好ましくは、膜壁の厚さは約０．０５ｍｍないし約１．０ｍｍの範囲である。管 腔８は、普遍的０．５ｍｍないし約３ｃｆｆｌの範囲で変わる直径を有し、修復 されるべき神経の寸法に依存して変わる。

膜は、物理的／化学的特性に起因して過渡的または静電荷を賦与し得るエレクト レット物質の１種から構成される。エレクトレットは生態内の応用には魅力的で ある。何故ならば、それらは生物学的適合性重合体から製造でき、外部電源なし で電荷を生じ得るからである。

これらの捕捉電荷を発生して包含するために、本発明のニレクロレット物質は好 ましくは分極化するのがよい０分極化は、製造中または使用前に遂行でき、管状 膜の内または外面上に負または正の電荷をもたらすことができる。

エレクトレットの一種類は、表面上に過渡的電荷を発生させるため主として動的 機械的変形に依存する圧電物質である。電荷の発生は、重合体内部中に存在する 安定な分子ダイポールの存在に起因する１例えば、圧電性ポリビニリデンフルオ リド（ＰＶＤＦ）案内路は、同一であるが非圧電性のＰＶＤＦ管（’Ｂｒａｉｎ 　Ｒｅｓ、ＪＶｏｌ、４３６、ＰＰ、　１６５−１６８（＋９８７）のＡｅｂｉ ｓｓｃｈｅｒ等の論文および米国特許出願第０２５゜５２９号参照）に比して神 経再生の効率を高めることが分かった。観察されるこの効果は、案内路を変形す る動物のランダムな動きの結果として発生される過渡的電荷に起因する。

しかしながら、圧電物質中の電荷の発生は動きに依存するから、動きと無関係に 発生される電荷はど信頼性がない、外部的刺激がないと、非圧電性エレクトレッ ト物質は、主として重合体中に捕らえられるモノポール電荷より成る電荷蓄積機 構を示す、この静的表面電荷の分布および安定性は、製造方法（分極化を含む） に関係づけられる。

本発明に有用なエレクトレット物質としては、ポリテトラフルオルエチレン（Ｐ ＴＦＥ）　、ポリビニルクロリド、ポリエチレン、ポリアミド、ポリメチルメタ クリレート、ポリプロピレン、ポリエチレンテラフトレートまたは　それらの混 合物がある。神経案内路に特に好ましい一種のエレクトレット物質は、ＰＴＦＥ である。

本発明の１実施例において、神経案内路は、約１−１００ナノクーロン／平方セ ンチメートル（ｎＣ７ｃｍ”）の範囲、さらに好ましくは約２１　（ｎＣ７ｃｍ ”）の範囲の好ましい平均電荷密度を有する正に分極化されたエレクトレット物 質を含む０本発明の他の実施例にあっては、神経案内路は、約５−３０ｎＣ／ｃ ｍ”の好ましい平均電荷密度を有する負に分極化されたエレクトレットより成る 。しかして、９ｎＣ／ｃｍ”が好ましい値である。

加えて、デバイスの管腔は、その中の神経の成長を保護し、鎮静し、養育しその 効率を高める物質を播種ないし予充填することができる。膜は、この種物質に対 して非透過性に設計されており、それら物質が路壁すなわちデバイスの管腔内に 留まり、したがって再生しつつある神経端部と接触下にあるようになされる。有 用な物質としては、例えば、塩水、またはラミニン、コラーゲン、フィブリン、 グリコサミノグリカンのようなマトリクス物質、神経成長因子のような生物学的 活性因子、および増進剤またはそれらの混合物などがある０代りに、管腔は、神 経付属物を刺激し保護するものとして周知のシュワン細胞のような神経膠質細胞 を播種してもよい。

他の有用な物質としては、活性因子すなわち神経の成長を刺激する生物活性を有 する任意の拡散性物質がある。有用な活性因子としては、例えば、ｃＡＭＰのよ うな第２メツセンジヤ物質、または８−ブロモｃＡＭＰまたはクロロフェニルチ オｃＡＭＰのような膜−透過性恒久ｃＡＭＰ類似体がある。「第２メツセンジヤ 」物質とは、その細胞の外部の特定の信号に対して細胞レスポンスを開始する物 質である。フォルスコリンのような第２メツセンジヤ銹導物も有用である。加え て、神経成長因子、脳誘導成長因子、とプロブラスト成長因子、およびその混合 物のような成長因子も有用な活性因子である。

本発明はまた、切断された神経を修復する方法を包含する。この方法において、 上述の本発明の神経案内路が、切断された神経端部を位置づけ、修復のため適当 に寸法設定された管状デバイスを選択、提供することによって使用される。つい で、神経の切断端部な、手操作または吸引により案内路中に穏やかに引き込み、 もっとも近接した状態で位置づけ、ついで案内路を介しての縫合、生物学的適合 性接着剤（例えばフィブリンブルー）、または案内路との摩擦嵌めにより過度の 外傷なしに適所に固定する。ついで、案内路を、神経のほぼ生態自位置に位置さ せる。抗生物質をこの領域に投与し、ついで傷を閉じる０本発明の神経修復法は 、さらに、案内路を東線に沿って分離し、神経が再生し結合した後、それを神経 から除去することを含む。

時間が経つと、本発明の埋め込まれた神経案内路は、再生された神経幹線を含む ことが分かった。特に、分極化されたエレクトレット物質より成る案内路は、非 分極化物質より成る案内路に比して、より形態的に通常で有職の神経の再生の効 率を向上することが分かった。

以下、本発明を実施例および実験との関連において説明する。

［実施例１］ ポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ）管に電気的キャリヤを注入するため、 肢管をコロナ分極化装置内に入れた。管の管腔に嵌合する黄銅線を基準電極とし て使用した。管の外壁から２＋ｎｍの距離に高電圧ＤＣ電源に接続された鋼針を 周辺に規則的に離間して配置し、これを、エレクトレットの製造に必要な高強度 電界を発生するように作用させた。正のコロナ放電中、外部電極配列を電源の正 出力に接続し、内部電極を設置し、負コロナ放電中には極性を逆転した。

大電荷蓄積能力を有するエレクトレットを得るため、コロナ分極化は比較的高温 度（１５０℃）で実施した。高温度においては、電荷キャリヤは、重合体内部へ の侵入の深さをより大にすることができる。しかし、侵入の深さが数ミクロンを 越えることは滅多にない、印加電圧は、徐々に１４にＶのレベルに増大し、２０ 分間１５０℃に維持した。

各エレクトレット管の外面上の正味の表面電荷密度を、誘導に基づく方法を使用 して測定した。容量性プローブを、エレクトレット管の外表面から２ｍｍのとこ ろに配置し、電位計（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ社、オハイオ州所在、製６１０Ｃ型）に 接続した。プローブは、エレクトレットにより発生される電荷に露呈したとき、 容量から誘導された電荷を電位形の入力に収集する。かくして、電位計の電圧は 、エレクトレットに捕捉される電荷量に直接関係づけられる。正分極化管の場合 に測定される平均電荷密度は、２１ナノク一ロン／平方センチメートル（ｎＣ／ ｃｍ”）、負分極化管の場合、９ｎＣ／ｃｍ”であった、そうでない同一のＰＴ ＦＥ試料で達成される電荷密度が異なるのは、負電荷のＰＴＦＥフィルム中への 侵入が制限されることに原因する考えることができる。すべての管は、植込み前 に同じように洗浄し殺菌した。

［実施例２］ ついで、神経案内路を外科的に埋め込んだ、メトトキシフルラン麻酔を施した雌 ＣＤ−１マウス（マサチューセッツ州、ウィルミントン、チャールスリバー産） の左座骨神経を、上部大腿部の前面中央面に沿う切開により露呈した。脛骨−腓 骨分岐点に近い神経の４ｍｍの断片を切除し廃棄した。　６ｍｍ長の正または負 分極化または非分極ＰＴＦＥ管内に単一の１０−０ナイロンの縫合を使用して幹 部および末端神経切株を４ｍｍ離間して係止することによって４ｍｍの神経間隙 を作った。管腔内に気泡が捕捉されるのを防ぐため、ＰＴＦＥ管を生理学的塩水 を予め充填した。５匹の動物より成る動物群を、ＰＴＦＥエレクトレット管およ び対照ＰＴＦＥ管（電気的分極化を受けていない）を埋め込んだ。

［実施例３］ 案内路は、植込み４週間後回収した。マウスは、ネムブタルで深く麻酔を掛け、 ついでヘパリンを加えた燐酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ）　５ｍβ、続いて３．０％の バラホルムアルデヒド、２．５％のゲルタールアルデヒドを含む定着剤、ｐＨ７ ，４，１０ｍρを心臓周囲に散布した０手術部分を再度間いて、案内路および生 の座骨神経を除去した。

［実施例４］ 回収した試料は、１．０％の四酸化オスミウムに後漬けし、脱水し、５ｐｕｒｒ 　ｔｉ＋脂内に埋め込んだ、案内路の中点にて取られた断面を５ｏｒｖａｌｌ　 ＭＴ−５０００ミクロトーム（Ｅ。

１、Ｄｕｐｏｎ　ＤｅＮｅｎｅｕｓ　＆　Ｃｏ、製）で切断した。光および電子 顕微鏡写真を作成するため、半薄および超薄の断面を染色準備した。

第２図は、４週間植込み後のＰＴＦＥ管の中点における再生された神経のトルイ ジンブルー染色横断面を示すもので、第２Ａおよび第２Ｂ図は非分極化のもの、 第２Ｃおよび第２Ｄ図は負分極化のもの、第２Ｅおよび第２Ｆ図は正分極化のも のを示す０分極化管内には、繊細な神経鞘により囲まれた多数の有軸の突起が存 在した。再生された幹線および案内路の内壁を覆う大食細胞がしばしば認められ る０周膜状組織により囲まれた予定運命のＳｃｈｗａｎｎ細胞や数々の微神経線 維束、数々の非有職突起や種々の有職段階における脊髄突起も観察できる。数は んのマスト細胞も再生幹線内に見られる。

［実施例５］ 再生幹線の断面積、総血管面積、脊髄突起や血管の数を、コンピユータ化形態測 定計（ＣＵＥ−２，ＯＬＹＭＰＵＳ製、ニューヨーク、　Ｌａｋｅ　５ｕｃｃｅ ｓｓ所在）と接続されたシアイス１Ｍ３５顕微鏡で測定した０種々の母集団間の 統計的差を評価するためＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙランク和試験を使用した。

ｌ−上−１ ン 正分極　　　負分極　　　非分極 神経幹線面積 （ｘ　１Ｑ４１１１１□）　　１６．７±１．５　１２．５±１．４　１０．２ ±１．２有髄突起数　２．３０１±２０６　２．１１８±１８１　１．５４４± １６０正分極化ＰＴＦＥ中に再生される神経の断面積は、第１表および第２図に 示されるように、負分極化および非分極ＰＴＦＥ案内路中に再生される神経より 相当に大きかった。

負分極化案内路中に再生される幹線は、非分極案内路中に再生されるものより大 きかった。ただし、差は統計的には意味のある程でなかった。血管面積対総神経 幹線面積の比は、非分極案内路に比して、両分極路とも大きかった（第１表）、 正および負分極化案内路中に再生された有軸の突起の数は、非分極案内路に見ら れる数よりも相当に大きかったが、相互には同じようであった。質的には、画形 式の分極化案内路に再生される脊髄突起の形態は、非分極案内路内のものに比し て通常の神経に見られる形態により類似しているように思われる。

国際調査報告 ＝−ｍ−１−−１ａｅｅｉ（−１，−ｏｘ−、ＰＣＴ／ＵＳ　　８９１０４８９ ４国際調査報告 υＳ　８９０４８９４

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）切断された神経の端部を受容するように適合された開口を有し、内部で神 経が成長し得る管腔を画定する、管状で、生物学的に適合性があり、かつ電気的 に荷電された膜より成ることを特徴とする、切断神経を再生するのに使用し得る 医療デバイス。
2. （２）前記膜が重合体からなり、準永久的表面電荷を示すエレクトレット物質で ある請求の範囲第１項記載の医療デバイス。
3. （３）前記エレクトレット膜が、約１〜１００ナノクーロン／ｃｍ２の平均電荷 密度を有している特許請求の範囲第１項記載の医療デバイス。
4. （４）前記重合体エレクトレットが正分極化されている特許請求の範囲第２項記 載の医療デバイス。
5. （５）前記重合体エレクトレット物質が負分極化されている特許請求の範囲第２ 項記載の医療デバイス。
6. （６）前記重合体エレクトレット膜がポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ） である特許請求の範囲第１項記載の医療デバイス。
7. （７）切断神経の端部を受容するように適合された開口を有し、内部を通って神 経が再生するのを許容する管腔を画定する、管状で、生物学的に適合性があり、 かつ電気的に荷電された膜より成る保護デバイスを提供し、前記の切断神経端部 を前記管腔内において相互に接近状態に配置し、前記神経端部を前記デバイスに 固定する諸段階を含む切断された神経を修復する方法。
8. （８）前記の神経端部を固定する段階が、前記神経端部を前記膜に縫合すること を含む特許請求の範囲第７項記載の修復方法。
9. （９）前記の神経端部を固定する段階が、接着剤で前記神経端部を固定すること を含む特許請求の範囲第７項記載の修復方法。
10. （１０）前記神経端部が摩擦により固定される特許請求の範囲第７項記載の修復 方法。
11. （１１）前記デバイスを弱線に沿って分離し、前記神経が結合後前記神経端部を 前記の分離した管を除去することを含む特許請求の範囲第７項記載の修復方法。
12. （１２）切断された神経の端部を受容するように適合された開口を有し、内部を 通って前記神経が成長し得る管腔を画定する、管状で、生物学的に適合性がある 重合体膜を、分極可能な分子構造を有する重合体から製造し、前記管の表面上に 準永久的電荷を生成するように前記腹を分極化する諸段階を含むことを特徴とす る、切断神経の再生に有用な医療用デバイスを製造する方法。
13. （１３）前記の製造段階が、ポリテトラフルオルエチレンから生物学的に適合性 のある管状の重合体膜を製造することを含む特許請求の範囲第１２項記載の医療 用デバイス製造方法。
14. （１４）前記の電気的に分極化すする段階が、前記管状膜の内面上に準永久的電 荷を生じさせることを含む特許請求の範囲第１２項記載の医療用デバイス製造方 法。
15. （１５）前記の分極化段階が、前記管状膜の内面上に準永久的正電荷を生じさせ ることを含む特許請求の範囲第１４項記載の医療用デバイス製造方法。
16. （１６）前記の分極化段階が、前記管状膜の内面上に準永久的負電荷を生じさせ ることを含む特許請求の範囲第１４項記載の医療用デバイス製造方法。
17. （１７）前記の重合体を電気的に分極化する段階が、前記管状膜の外面上に準永 久的電荷を生じさせることを含む特許請求の範囲第１２項記載の医療用デバイス 製造方法。
18. （１８）前記の分極化段階が、前記管状膜の外面上に準永久的正電荷を生じさせ ることを含む特許請求の範囲第１７項記載の医療用デバイス製造方法。
19. （１９）前記の分極化段階が、前記管状膜の外面上に準永久的負電荷を生じさせ ることを含む特許請求の範囲第１７項記載の医療用デバイス製造方法。