JPH0343424A - 血液適合性医療用材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルア
ミド等のアミド基を有する基質高分子に、スルホ基（−
Ｓｏ、Ｈ）が結合したポリエチレンオキシド（以下、ス
ルホン酸化ポリエチレンオキシド又はスルホン酸化ＰＥ
Ｏ又はＰＥ〇−（ＳＯ３Ｈ）ｎという）が化学的に置換
された、優れた血液適合性を有する新たな改質高分子物
質及び該物質の製造方法に関する。

（発明が解決しようとする課題） 医療用材料としての要件は、優れた物理的及び機械的物
性、物性の体内安定性、消毒可能性と生体適合性である
。このうち、特に材料が生体組織又は血液と接触する際
、本質的に生ずる生体の拒絶反応を押える生体適合性が
重要である。

血管が損傷されるとか、血液が異物質と接触すると、凝
血現象が起る。この現象の詳細な過程は未だに完全にわ
かっていないが、下記の図式に要約されるように、血液
内の蛋白質と血小板の粘着及び活性化により始まり、凝
固因子の活性化を伴い、赤血球及び白血球の関与下、フ
ィブ、リン網状構造の形成により、凝血が進行すること
が知られている。

このように凝血現象は、血液と接触される人工心臓、人
工血管、人工腎臓、人工心肺器等の循環系人工臓器材料
又は静脈カテーテル、動脈カテーテル、大動脈内バルー
ンポンプ（１ｎｊｒＢ−ａｏｒ１１ｃｂａｌｌｏｏｎ　
ｐｕｍｐ）等の血管内に挿入される治療器具の使用時に
切実な問題であり、凝血又は微細凝血（ｅｎ＋ｂｏｌｉ
）により血管閉塞等致命的な結果を招く、従って、血液
と接触するときの凝血を抑える血液適合性で抗凝血性の
材料を開発することは重大な効果が予想される重大な問
題である。

従来の血液適合性高分子の材料を分類すると、次の二つ
に大別することができる。その一つは、本質的に血液適
合性を有する材料として、血液成分、特に蛋白質と血小
板との粘着及び活性化を抑える材料である。更に、材料
の表面に形成された類似内膜の血液適合性を利用する類
似内膜形成材料も研究されている。また、他の一つは、
凝血形成を抑える生理活性物質（ヘパリン、プロスフグ
ランジン、ユーロキナジェ等）を材料の表面に固定化す
るか、又は徐々に放出させて血液適合性を得る方法であ
る。

現に、ポリエステル織布又は延伸されたテフロンで作ら
れた人工血管は、血液と接触後、表面に−先ず凝血層が
形成され、その凝血層が血液適合性を有するようになる
類似内膜形成材料であるが、口径が小さいか、血流が緩
い血管には適用し難い。ヘパリン等の生理活性物質を利
用したカテーテル及び材料の開発が報告されているが（
Ｔｒａｎｓ、　ＡＳＡＩｏ、　　２４　、　７３６−７
４５１９７８）、生理活性物質の損失及び活性度の減少
により、その効果が限時的であり、桁外れていない。

従って、本質的に血液適合性を有する高分子材料を開発
するための多くの研究が進められている。材料の血液適
合性は、表面の物理的及び化学的構造により決定され、
殊に材料の極性、表面エネルギー、表面電荷、親水性及
び疎水性１表面の平滑度と多孔度等により大きな影響を
受吋る。

材料表面の自由エネルギーは、血液適合性の重要な因子
となっている。水を多く含むヒドロゲルは、血液と互い
に作用する際、極めて低い界面エネルギーを示すため、
血液適合性が優れていることが知られている。しかしな
がら、これは加工性が悪く、機械的強度が弱いため、機
械的性質の良い基質に表面グラフト又はコーティングさ
せる方法等が研究されている。殊に、親水性高分子のＰ
ＥＯについては多くの研究がなされているが。

長岡ら（Ｔｒａｎｓ、ＡＳＡＩＯ、２８，４５９−４６
３゜１９８２）は、ポリ塩化ビニル樹脂の表面にＰＥＯ
をグラフトさせた抗凝血性材料を報告している。この報
告書において、彼らは表面にグラフトされた水溶性高分
子の体積除外効果と動力学的な働きが血液の蛋白質及び
血小板の粘着を防止する機能を示すと報告した。

一方、親木性／疎水性微細分離（ｍｉｃｒｏｄｏ−ｍａ
ｉｎ）構造を有する高分子は、蛋白質及び血小板の活性
化を抑えて優れた抗凝血性を示すと報告した。岡野ら（
Ｊ、Ｂｉｏｍｅｄ、Ｍａｔｅｒ’、Ｒｅｓ、、　１５　
、３９３−４０２．１９８１）は、ポリスチレン−ポリ
ヒドロキシエチルメタクリレートブロック共重合体の優
れた抗凝血性を報告した。また、ポリオール／ジイソシ
アネートよりなるポリウレタンもこのような親木性／疎
水性の構造により優れた抗凝血性を示しくＪ、Ｂｉｏｍ
ｅｄ、Ｍａｔｅｒ、Ｒｅｓ、　、　２０　、４３３−４
６８．１９８６）、Ｉ、がち、機械的物性が優れている
ため、現に人工心臓、大動脈内バルーンポンプ、血管カ
テーテル等血液接触医療用器具に多く使われている。

一方、血液成分及び血管内皮細胞はすべて陰性電荷を帯
びており、生体血管内の血液凝固の防止は、これら相互
間の電気的反発力のためであると説明されている（Ａｍ
ｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、　ｌ　７５　。

１１３、ｌ　９５３）。

従って、アニオンを含んだ高分子の表面も優れた血液適
合性がある。−例として、線状のアニオン性炭水化物で
あるヘパリンの独特な血液凝固抑制作用は、含まれてい
るスルホ基又はスルホアミノ基のようなアニオンによる
ものと報告されている（　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　、　９３　。

１３３９．１９７８）。このようなアニオン高分子とし
て、Ｃ，Ｆｏｕｇｎｏｔら（Ａｎｌ、　ＢｉｏｍｅｄＥ
ｎｇ、、７．４２９−４３９．１９７９）は、ポリスチ
レンスルホン酸を報告し、Ｓ、　Ｌ、　Ｃｏｏｐｅｒら
（Ｊ、Ｃｏ１１ｉｏｄ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　５ｃｉ１
．１０４．４２２−４３９．１９８５１もスルホン酸化
ポリウレタンは血液適合性を向上させることを報告して
いる。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上述の従来の技術等を分析して得た結果
から判断される種々の長所等を保有する新たな型の高分
子を設計し、長期間にわたって研究した結果、血液適合
性が優れた新たな高分子材料を発明するに至った。

本発明は、スルホン酸化ポリエチレンオキシド水溶性高
分子を上述の基質高分子に置換させることにより、スル
ホ基アニオン電荷の反発力による抗凝血性効果と、ポリ
エチレンオキシド（以下ＰＥＯという）高分子の蛋白質
及び血小板粘着の抑制による抗凝血性効果との相乗作用
により、血液適合性が極めて優れた効果を得ることがで
きるものである。特に、ポリウレタンを基質として使用
すれば、本来の親木性／疎水性微細相分離構造効果が付
加され、抗凝血性が極めて優れた材料を得ることができ
る。

すなわち、本発明は、アミド基を有する基質高分子のア
ミド基にスルホン酸化ポリエチレンオキシドが置換され
た血液適合性改質高分子物質である。

本発明の血液適合性改質高分子は、上述のＳ、Ｌ。

Ｃ：ｏｏｐｅｒらが報告したスルホン酸化ポリウレタン
とは構造設計の概念が全く異なる。何故ならば、Ｓ、　
Ｌ、　Ｃｏｏｐｅｒらはポリウレタンに単にスルホ基を
導入してアニオン効果を報告したのに対し、本発明にお
いては、親水性ＰＥＯ高分子の効果を新たに導入し、追
加としてスルホ基の効果を付加したちのである。

本発明による改質高分子を製造するには、既に成形され
た医療用製品に表面反応を行ってもよく、又は溶液状態
のバルク反応により製造された改質高分子を成形材料又
はコーティング用材料として利用することもできる。こ
れらは更に詳細に後述することにする。

本発明の改質高分子は、その製造工程により、上述の基
質高分子の活性点と反応できる官能基が含まれたＰＥＯ
誘導体を導入した後、該ＰＥ○誘導体と結合できるスル
ホン酸誘導体を反応させて順次に製造するか、又は単一
工程として活性点と反応できる官能基とスルホ基を共用
するＰＥＯ誘導体を直接反応させて製造することができ
る。更に、前記基質高分子にジイソシアナート又はジカ
ルボン酸塩化物を反応させ、導入される自由モノ官能基
を使用してＰＥＯ誘導体を結合させると、ＰＥＯを簡単
かつ温和な条件の下で反応させることができるため、極
めて有利である。

有用なＰＥ○誘導体としては、ＰＥＯ及びそのアミノ誘
導体、ｐ−１−ルエンスルホン酸エステル、酸塩化物、
インシアナート、エポキシ、ハロゲン誘導体等であり、
ＰＥＯ誘導体と結合可能なスルホン酸誘導体としては、
亜硫酸又はその塩、重亜硫酸又はその塩、アミノアルキ
ルスルホン酸、ヒドロキシアルキルスルホン酸、アルキ
ルスルトン等であり、導入されるＰＥＯ誘導体の官能基
により適宜に選ぶことができる。

基質高分子に結合される親水性高分子誘導体としては、
ＰＥＯ、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチル
メタクリレート、ポリＮ−ビニルピロリドン等の合成高
分子とアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロ
ース、澱粉、アガロース等の天然高分子を使用し得る。

このうち、ＰＥＯは水溶性が大きく、柔軟性で血漿蛋白
質及び血小板の粘着抑制効果が大きいため、血液適合性
が最ち優れている。ＰＥＯの含量及び分子量は血液適合
性に特に重要であり、−Ｍに、血液適合性の優れたＰＥ
Ｏの分子量は１００−２０．０００であり、２００−１
０．０００のちのは特に優れた血液適合性を示した。

基質高分子にスルホン酸化ＰＥＯを導入する方法は、基
質高分子に適宜のＰＥＯ誘導体を反応させた後、スルホ
ン酸誘導体を順次に反応させるか、又は単一工程として
スルホン酸化ＰＥＯ誘導体を直接基質高分子に導入する
こともできる。

本発明に適合することのできる基質高分子は、アミド基
のように置換され得る水素を含むポリウレタン、ポリア
ミド、ポリアクリルアミド等である７ このようなアミド基の水素は活性が大きくないが、反応
条件によって置換させることができる。

即ち、該水素はイソシアナート又はカルボン酸塩化物の
ような親核性の強い化合物と反応させることによって反
応性の大きい官能基を導入することができる。また、該
水素は強塩基性化合物により遊離され、アミドイオンを
形成でき、該イオンは化学的活性が極めて大きいため、
ハロゲン、エポキシ、トルエンスルホン酸エステル誘導
体等と置換反応させることができる。

また１本発明の特徴として、基質高分子に反応性の大き
い官能基を導入した後、スルホン酸化１）　Ｅ　Ｏ誘導
体を反応させるか、ＰＥＯとスルホン酸誘導体を順次に
反応させるのが更に効果的である。即ち、ジイソシアナ
ート又はジカルボン酸塩化物を反応させ、基質高分子に
導入されたイソシアナト基（−Ｎ＝Ｃ＝０）又はクロロ
カルボニル基（−ＣＯＣｆｆ）を利用してＰＥＯ誘導体
を結合させると、ＰＥＯを誘導体に転換することなしに
そのまま使用できるため、簡単かつ温和な反応条件を選
ぶことができ。化学的損傷を避けることができるので有
利である。

基質高分子と直接に結合させることができる官能基を有
するスルホン酸化ＰＥＯ誘導体は、種々の方法により製
造できる。ＰＥＯは、通常両末端にヒドロキシ基を有す
る重合体として製造され販売されているが、ヒドロキシ
基を公知の方法により種々の官能基に転換させることが
できる（Ｊ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ、Ｓｃｉ、、Ｃ２５（３
）　、　３２５１９８５）。重要な例を挙げれば、スル
ホプロミドと反応させてブロム原子を導入する方法、過
酸化マンガンカリウムで酸化してカルボキシル基に変え
る方法、エピクロルヒドリンと反応させてエポキシ化合
物に変える方法。ジイソシアナートと反応させてイソシ
アナート化合物に変える方法等があり、更に、臭化アン
モニウムと反応させてアミノ基に変える方法、カルボキ
シル基を酸塩化物に転換させる方法ら可能であるため、
実際上殆んど全ての形態の官能基に転換させることがで
きる。

従って、上述のＰＥＯにスルホ基を導入する方法もＰＥ
Ｏ誘導体の官能基により多様に可能である。有用な方法
としては、ＰＥＯのヒドロキシ基にアルキルスルトン及
び重亜硫酸ナトリウム等を反応させる方法、ブロムに亜
硫酸ナトリウムを反応させる方法、インシアナト基にア
ミノアルキルスルホン酸又はヒドロキシアルキルスルホ
ン酸を反応させる方法、エポキシ基に重亜硫酸ナトリウ
ム又はヒドロキシアルキルスルホン酸を反応させる方法
等がある。

次に、基質高分子にスルホン酸化ＰＥＯを導入する方法
に関し、具体的な例と共に説明する。

第１の方法は、基質高分子にジイソシアナートのような
化合物を反応させ、導入された自由モノ官能基を利用し
てＰＥＯ誘導体を結合させる方法であり、このような二
官能性化合物としてはジイソシアナート及びジカルボン
酸塩化物を使用できる。

例１：ポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルアミド １（０ １ ０＝Ｃ−Ｎ−Ｒ−Ｎ−（：＝０ １ ［ここで、 ＰＥＯ＝ −ＴＣＨ，ＣＩ＋２０１゜ である］ 有用なジイソシアナートは、ヘキサメチレンジイソシア
ナート（ＨＭＤＩ）、トルエンジイソシアナート（ＴＤ
Ｉ）、ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）等
であり、ボリウレクン重合触媒である酒石酸及びアミノ
類の触媒が使用できる。この反応は温和な条件の下でな
されるため。

材料の損傷なしに進行される有利な点がある。

例２：ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタン −ＣＨ２−ＣＨ− ＧＯ−ＮＨ。

ＣＨＩ−ＣＨ Ｇｏ−ＮＨＣＯＲＣＯＣｌ −ＣＩ＋２−Ｃ１１ ＧＯ−ＮＩＩＣＯｒｌＣＯＯ−ＰＥＯ−ｆ−３Ｏ３１１
１゜又は ＧＯ−Ｎｌｆ−ＣＯｒＩＣＯＮＩ［−ＰＥＱ−（−５Ｏ
，＋（＋。

有用なジカルボン酸塩化物は、Ｈの炭素数が２〜３０ケ
である脂肪酸のジカルボン酸塩化物である。

第２の方法は、基質高分子に直接に結合できるイソシア
ナト基又はクロロカルボニル基を有するＰＥＯ誘導体を
反応させる方法である。

例３：ボリウレクン、ポリアミド、ポリアクリルアミド ０ Ｉ　　　　　０＝Ｃ−Ｎｌｌ−ＰＥＯ−ｆｓＯ，Ｈｌ　
ｌｌポリウレタン、ポリアミド、ポリアクリルアミドは
イソシアナト基と反応して尿素誘導体に転換される。

例４．ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタン Ｃ１，−ＣＩｌ　＋　　ｌＪ’０ｃ−ＰＥＯＩ−３Ｏ，
Ｈ）、。

Ｃ０Ｎ１１□　　［ここで、ｎは○又は１である］↓ ＣＨ，−Ｃ１１ ＣＯＮＨＣＯ−ＰＥＯ−（−ＳＯ３Ｈ１゜第３の方法は
、前記基質高分子を強塩基性化合物で処理してアミドア
ニオンを形成させた後、ハロゲン、エポキシ、トリルス
ルホニル基を有するＰＥＯ誘導体と反応させる方法であ
る。有用な強塩基性化合物としては、水素化ナトリウム
又はカリウム、ナトリウム又はカリウムエトキシド、ナ
ト ノウム又はカリウムブチレート、 臭化メチルマ グネシウム等である。

例５　ポリアミド、 ポリウレタン、 ポリアクリル アミド ０ １１１； −［−ＮＨ−（−ＣＬ−）　、−Ｎ−Ｃ−（−ＣＨ２−
）　、−Ｃ−］。

■ Ｎａ　　Φ Ｏ ［−ＮＨ−（−ＣＨＩ−）　、−Ｎ−Ｃ−（−ＣＨ２−
）　、−Ｃニー］。

ＰＥＯ ［ＳＯ，Ｈ１ｎ 例６ ：ポリウレタン、 ポリアミド、 ポリアクリル アミド 例７ ：ポリアクリルアミド、ポリアミド、ポリウレタン −Ｃ：Ｉｈ １ｌ− ＣＯ−Ｎｌｌａ −ＣＩ＋、−ＣＨ− ０−ＮＨ Ｎａ　　＠ −Ｃ１１，−ＣＨ− ＧＯ−ＮＨ−ＰＥＯ−（−３ｏ、！１＋、。

以上において説明した改質高分子物質の製造方法は、既
に成形された基質高分子製品に表面反応を行うことちで
き、又は基質高分子を適宜の溶媒に溶解させて溶液状態
で改質し、成形用及びコーティング用材料として使用す
ることもできる。

従って、表面反応を行う際は、基質高分子が溶解されな
い媒質中において反応させるべきであり、できるだけ膨
潤性が大きくない媒質を選ぶのがよい。

ポリウレタンの溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド等があり、
ポリアミドの溶媒はギ酸であり。

ポリアクリルアミドに対しては水、アルコール等が溶媒
として使用できるため、表面反応又は溶液反応において
反応媒体として使用できる。

スルホ基のようなアニオンが、血漿蛋白質及び血小板と
の電気的反発力によりその粘着が抑えられ、抗凝血性を
示すということは上述のごとくである。スルホ基は、他
のアニオンであるカルボキシ基よりその効果が優れてい
ることが知られている。このようなアニオンが導入され
た改質高分子は、表面電荷密度も同じく、抗凝血性を決
定する重要な因子である。

従って、本発明においては、基質高分子のアミド基に対
するスルホン酸化ＰＥＯの置換度により血液適合性が大
いに異り、原削的に置換度が高い程血液適合性は増加す
る。一方、置換度を増加することにより基質の水溶性が
増加し、柔軟性が増加する。しかしながら、表面反応の
場合、水溶性及び機械的物性の変化はさほどではない。

従って、置換度の調整は最終用途と形態により選択され
るべきである６表面反応の場合に血液適合性の優れた置
換度は表面の官能基に対し６０−９５％であり、溶液状
態のバルク反応の場合は５−２５％の置換度として、血
液適合性が優れた成形材料に改質することができ、これ
は成形材料又はコーティング材料として使用できる。

該改質高分子は、血液適合性が優れた医療用材料であっ
て、フィルム、シート、チューブ、繊維、中孔繊維等の
構造材料又はコーティング材料として応用できるため、
血液と接触される人工心臓、人工血管、人工心臓弁膜、
人工心肺器、人工腎臓等の循環系人工臓器材料又は静脈
カテーテル、動脈カテーテル、大動脈バルーンポンプ等
の血管内に挿入される治療用製品に利用する場合、凝血
形成がより減少され、副作用を防止できる材料として用
いることができる。

以下、本発明の実施例を詳述する。しかしながら、本発
明がこれらの実施例に限定さるちのではない。

の接触　　　　　　び　　　　　定　法上述において説
明したように、材料の生体適合性、特に血液適合性は材
料表面の物理的及び化学的構造により決定されるが、そ
のうち、親水性及び疎水性は重要因子の一つである。材
料の親水性及び疎水性の大きさは、液体と接触の際の接
触角の大きさにより測定される０本発明においては、改
質高分子の親水性及び疎水性をウィルヘルミプレート　
（Ｗｉｌｈｅｌｍｙ　Ｐｌａｔｅ）方法（Ｊ、　Ａｐｐ
ｌ、　ＰｏｌｙｍＳｃｉ、、２６．１２６９．１９８２
）による動力学的接触角にて測定した。この方法は、材
料を水中に浸漬するときと取出すときの重さの変化を精
密に測定し、前進接触角（ａｄｖａｎｃｉｎｇ　ｃｏｎ
ｔａｃｔａｎｇｌｅ　）及び後退接触角（ｒｅｃｅｄｉ
ｎｇ　ｃｏｎｔａｃｔａｎｇｌｅ　）を決定する方法で
ある。材料の前進接触角が大きい程疎水性が大きく、後
退接触角が小さい程親水性が大であることを意味する１
本発明による改質高分子は、ＰＥＯ誘導体が結合される
と親水性が大きく増加し、しかちスルホ基が導入される
と完全な゛濡れ゛°現象を示した。従って、改質高分子
の血液との相互作用は少ないことになる。詳細な接触角
の測定値は実施例において正確に述べることにする６ の　　　血　　　血　　　Ａ　　　評 材料の抗凝血性評価に対する多くの体外又は体内試験方
法が文献に報告されている（Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏ
ｒ　Ｂｌｏｏｄ−Ｍａｔｅｒｉａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃ１
１ｏｎｓ、　Ｎａ１１ｏｎａｌＩｎｓ１１ｔｕｔｅｓ　
ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ、出版物番号８５−２１８５．１９
８５）、本発明において使用された抗凝血性評価方法は
、体外活性化部分トロンボプラスティン時間（ＡＰＴＴ
）　、プロトロンビン時間（ＰＴ）　、血小板粘着実験
と兎を利用した体内（正確にはｅｘ−ｖｉｖｏｌ動脈−
動脈シャント（ｓｈｕｎｔ）方法を用いた。

ＡＰＴＴ測定は、フィブロメーター法 （Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐａｔｈ、、　　６９．　２７１　、
　１９７２）を利用した。

試料を標準血漿３００μに入れて１時間接触させて得た
試料血漿０．１ｄ（３７°Ｃ）を、２分間予熱された部
分トロンボプラスティンＯ，ｌ−に加えた。正確には３
０秒後０．０２５Ｍ塩化カルシウム溶液０．１−を加え
、フィブリンタイマーを用いて凝固時間を測定した。Ａ
ＰＴＴ時間が長い程抗凝血性が大きいことを示した。

ＰＴ測測定、−段階プロトロンビン時間により測定した
（　”Ｌａｂ　Ｍｅｄ、Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ”　、　
Ｐ１２６７．１９８２）、０．１−のトロンボプラステ
ィンと０．０２５Ｍ塩化カルシウム水溶液０．１−を混
合して３７°Ｃで予熱した後、試料をＡＰＴＴの測定時
と同様の方法で処理して得た０、１−の試料血漿を加え
、フィブリンタイマーを用いて凝固時間を測定した。Ｐ
Ｔも同じく長い程抗凝血性が優れていることを示す。

血小板粘着実験は、夫々の材料に粘着された血小板の量
を測定することである。ヒト全血を遠心分離して得た血
小板豊富血漿（ＰＲＰ）に試料を３７°Ｃで３時間浸漬
後、りん酸塩緩衝生理食塩水に移して、３７℃で１分間
振盪しながら？先浄した。このようにして処理された試
料を２％グルタルアルデヒド緩衝水溶液に２時間浸漬さ
せ、材料の表面に粘着した血小板を固定させた後、エタ
ノール水溶液で脱水し、冷凍乾燥し走査電子顕微鏡で観
察した。

正しくは、体内（ｅｘ−ｖｉｖｏ　）動脈−動脈シャン
ト方法は、兎を利用した動物実験条件の下で材料の適合
性を簡便かつ迅速に測定する方法であって、再現性が極
めて優れている（ＡＳＡＩＯ，Ｊ、　ｌ　０５９６．１
９８７）。

兎の右側頚動脈を露出させて、試料チューブ（内径１．
５ｍｍ、外径２ｍｍ、長さ３０ｃｍ）の両端を夫々頚動
脈内へ挿入させ、シャント形態に血液を流通させた。チ
ューブ内の血流速度を分当り２５−に調節して流通させ
た後、流速が停止される時間を閉塞時間と定義した。閉
塞時間が長い程チューブ材料の血液適合性は優れている
。

実施例１ ポリウレタンシート（ペレタン２３６３−８０Ａ、米国
アップジョン社、広さ２ｃｍ”、厚さｌ　ｍｍ）をメタ
ノールに１８時間還流させ、不純物を除去した後、トル
エン１２０−に入れて／＼キサメチレンジイソシアナー
ト（ＨＭＤＩ）２−と。

オクト酸第１錫１−を加えて２０−４０℃で１〜２時間
反応させた後、トルエンで十分洗浄した。

ＡＴＲ−ＦＴＩＲ（Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　ｔｏｔａｌ
　ｒｅｆｌｅｃ１１ｏｎ−Ｆｏｕｒｉｅｒｔｒａｎｓ−
ｆｏｒｍ　１ｎｆｒａｒｅｄ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐ
ｙ）で表面を測定した結果、導入されたモノイソシアナ
ートの自由官能基を観察することができる。

得られたシートをトルエン１２〇−中で、ＨＯ−ＰＥＯ
（２００）−５○ａ　Ｈ３−とトリエチルアミノ１−を
入れて２０−４０℃で２時間反応させた。ＨＯ−ＰＥＯ
（２００）−５Ｏ，Ｈはポリエチレンオキシド（分子量
２００、米国アルドリチ社）４ｇをジメチルスルホキシ
ド１２．５−に加えて８５°Ｃで撹拌して溶解した後、
１．３−プロパンスルトン２．５ｇと炭酸ナトリウム１
ｇを添加して８５℃で１６時間反応させた後、メタノー
ルにて抽出して分離製造した。

処理された改質ポリウレタンシートの前進接触角は２９
２°、後退接触角は濡れる°゛ことにより本来のポリウ
レタンシートの前進接触角８６．３°及び後退接触角４
０．６°に比して大きく減少され、完全に親水化された
。また、未処理シートのＡＰＴＴが３５．８秒及び１３
．２秒であったが（基準血漿のＡＰＴＴは３６．０秒、
ＰＴは１３．０秒であった）、処理後のＡＰＴＴは４８
．６秒及び１５．０秒に増加され、血小板の粘着も極め
て少なかった。同様の方法で、内面の処理されたポリウ
レタンチューブ（ローヤルテンＲ３８０ＰＮＡＴ、米国
ユニローヤル社、内径１．５ｍｍ、外径２．０ｍｍ、３
０ｃｍ）の兎動脈−動脈シヤントの閉塞時間は３６０分
であり、処理前チユーブの閉塞時間の５０分に比して大
きく増加した。

このように、反応前後のポリウレタンシート及びチュー
ブのＡＰＴＴ、ＰＴ、血小板粘着及び兎動脈−動脈シヤ
ントの実験結果、ポリウレタンは本発明の方法により改
質された後には、血液適合性が大きく改善されたことを
確めることができた。

実施例２ ＨＯ−ＰＥＯ（２００）−ＳＯ，Ｈの代わりにＮＨ２−
ＰＥＯ（３５００）−５Ｏ，Ｈを使用したことを除いて
は、実施例■と同様の方法を行った。接触角は同様に低
く、また実施例１と等しいＡＰＴＴ及びＰＴを示したた
め、同じく血液適合性が優れていた。

ＮＨ２−ＰＥＯ（３５００）−３ｏ、Ｈは分子量が３５
００であるＮＨ２−ＰＥＯ（３５００）−ＮＨ，（米国
シグマ社）に１当量の１．３−プロパンスルトンを強塩
基触媒下で反応させて製造した。

実施例３ 実施例１のごと＜　Ｆ（ＭＤ　Ｉと反応させたポリウレ
タンシートに、ベンゼン１２０−中でＰＥＯ（２００）
２ｇとオクト酸第１錫ニーを加えて２０−４０°で４時
間反応させた。シートを取り出してベンゼン、エタノー
ル、水で十分洗浄した後、イソプロピルアルコール５０
Ｒ１、ジメチルスルホキシド２−２炭酸ナトリウム２ｇ
と１．３−プロパンスルトン２ｇを入れた反応系に移し
て、６０−８０°で４時間反応させた。処理されたシー
トの表面接触角と血液適合性は実施例１と等しく優れて
いた。

実施例４ ポリウレタン５ｇをジメチルアセトアミド１００Ｗｄ！
に溶解した後、ＨＭＤＩ６．３−を入れて２０−４０°
Ｃ″ｃ１週間反応させ、無水エーテルで沈澱、分離させ
た。生成物５ｇをジメチルアセトアミド１００−に更に
溶解させ、実施例１と同様にＨＯ−ＰＥＯ（２００）−
５ｏ３Ｈ５−とバルク反応させた。またＨＯ−ＰＥＯ（
２００）−３○３Ｈの代わりに、ＰＥＯと１．３−プロ
パンスルトンを順次反応させた。またＦ（ＭＤ　Ｉと反
応させたポリウレタン５ｇをジメチルアセトアミド１０
０−に溶解した後、ＰＥ０５ｇを入れて室温で３日間反
応させて、蒸留水に沈澱させて乾燥させた後、引続きジ
メチルスルホキシド１００ｄ、１．３−プロパンスルト
ン０．２５ｇと炭酸ナトリウムＯ，１ｇが入れである反
応系に移して、４０−８５℃で１５−２４時間反応させ
た。導入されたスルホ基の置換度は２５％であった。

得られた改質ポリウレタンを２％テトラヒドロフラン溶
液とし、コーティングを施したポリウレタンシートの表
面物性と血液適合性は、実施例１と対等であった。

比較例Ｉ ＨＯ−ＰＥＯ（２００）−５Ｏ３Ｈの代わりにＨＯ−Ｐ
ＥＯ（１０００）−ＯＨを用いたことを除いては、実施
例１と同一の方法によりポリウレタンを処理した。

このように、スルホ基が結合していないＰＥＯのみを反
応させて得たポリウレタンは前進接触角が２９．９’、
後退接触角が１９．９”　と大いに親水化されたが、実
施例１によるスルホ基が結合したポリウレタンより親水
性が劣っていた。血小板の粘着は実施例１の改質ポリウ
レタンと類似し少なかったが、ＡＰＴＴは３７４秒及び
ＰＴは１３．６秒であり、処理されていないポリウレタ
ンと類似していた。また、このように処理されたポリウ
レタンチューブの兎動脈−動物シヤント閉塞時間は１２
０分に延長されたが、実施例１の場合よりは短かった。

以上の結果から見て、ＰＥＯだけを結合させたポリウレ
タンは、血小板の粘着が減少され、血液適合性が多少改
善されたちのの、実施例１の場合に比してスルホ基アニ
オンの効果が欠如し、血液適合性が劣ることを確かめる
ことができた。

比較例２ ＰＥ０２００の代りにトチカンジオールを用い、触媒で
あるオクト酸第−錫の代わりにジブチル錫ジラウレート
を用いたことを除いては、実施例３と同一の方法でポリ
ウレタンを処理した。このように、ＰＥＯの代わりに疎
水性の大きいドデシル基とスルホ基イオンが結合したポ
リウレタンの前進接触角は６８．０°、後退接触角は゛
濡れ”として示されたが、これはスルホ基イオンのため
親水性が高くなったことを意味する。このポリウレタン
のＡＰＴＴは４０．５秒及びＰＴは１４．２秒であり、
処理されていないポリウレタンの場合より増加してはい
るが、実施例１の改質ポリウレタンより小さかった。兎
動脈−動脈シヤントの閉塞時間は２００分であり、未処
理のボッウレタンの５０分と実施例１の改質ポリウレタ
ンの３６０分間の中間の価を示した。すなわち、疎水性
ドデシル基とスルホ基が置換した改質ポリウレタンの血
液適合性は、導入されたスルホ基によって未処理ポリウ
レタンより血液適合性が大いに改善されたが、実施例■
の親木性ＰＥ○とスルホ基が導入された改質ポリウレタ
ンより改善効果が小さかった。これは、血小板粘着試験
において観察したように、ＰＥＯの血小板粘着効果が欠
けているためであることが確められた。

実施例５ ポリアクリルアミド球（５０−１００メツシユの大きさ
）１ｇをベンゼン１２０−中で、２ｇのアジピン酸塩化
物と常温において反応させた後、ＨＯ−ＰＥＯ（２００
）−５Ｏ，８２ｇと４０℃において反応させた。ＡＰＴ
ＴとＰＴ待時間延長が観察され、血液適合性が改善され
たことが確かめられた。

実施例６ 実施例１と同一のポリウレタンシートをベンゼン１２０
−中で、Ｈ３Ｏ，−ＰＥＯ（２００）　−〇−ＣＯＮ）
ｌ−（ＣＨＩ）８Ｎ＝Ｃ＝０３ｇのクロロホルム溶液中
とオクト酸第−錫１−を加えて２０−４０℃で２−６時
間反応させた。Ｈ５Ｏ。

−ＰＥＯ（２００）−０ＣＯＮＨ−（ＣＨ，）　６−Ｎ
＝Ｃ＝Ｏは、実施例１と同様に製造されたＨ３Ｏ３−Ｐ
ＥＯ（２００）−ＯＨにジオキサン中で１当量のＨＭＤ
　Ｉを反応させて得た。

処理されたシートの前進接触角は４０．５゜後退接触角
は°“濡れ°゛を示し、ＡＰＴＴは４８．６秒及びＰＴ
は１５．４秒であり、血小板粘着も小さかった６実施例
１と同一のポリウレタンチューブをこの方法により処理
して、兎動脈−動脈シヤントの実験結果、閉塞時間が３
４０分であり、極めて優れた血液適合性を示した。

実施例７ ポリウレタン５ｇをジメチルアセトアミド２００ｍ１に
溶解した後、実施例６と同一の試薬を用いて同一条件で
バルク反応させた。導入されたスルホ基の置換度は４５
％であった。

実施例４と同一の方法で精製後に得た改質ポリウレタン
溶液をシート及びチューブにコーティングを行い、実験
の結果、実施例６と等しい血液適合性を得た。

実施例８ 実施例１と同一のポリウレタンシートをトルエン１２〇
−中において水素化ナトリウム１ｇを加え、０−５℃で
２０分間窒素気流中で反応させた。Ｂ　ｒ　−Ｐ　Ｅ　
Ｏ（ｌ　ＯＯＯ）　　Ｓ　Ｏｓ　Ｈ３ｇのクロロホＪレ
ム溶液を徐々に加えて反応させた後、トルエン、アルコ
ール、水で順次乾燥した。

Ｂｒ−ＰＥ０　（１０００）　−５ｏ−Ｈは次のごとく
製造して使用した。すなわち、両末端基がヒドロキシ基
で分子量１０００のＰＥＯ（米国アルドリッチ社）を、
トルエン中においてトリエチルアミノの存在下で、過量
の臭化スルホニルと反応させ、両末端基が臭素であるＢ
ｒ−ＰＥ０（１０００）−Ｂｒを得た。　Ｂｒ−ＰＥ０
　（１０００）−Ｂｒ２当量をエタノール水溶液中にお
いて、■当量の亜硫酸ナトリウムと反応させることによ
り、Ｂｒ−ＰＥ０　（１０００）−ＳＯ，Ｈを得ること
ができた。

このように、表面改質されたポリウレタンの接触角を測
定した結果、反応させたポリウレタンは前進接触角２８
．７°及び後退接触角“濡れ°°を示し、完全に親水化
されたことが分る。反応させたポリウレタンのＡＰＴＴ
は４９，７秒であり、ＰＴは１５．２秒であって、反応
前のＡＰＴＴ３５．８秒及びＰ７１３．２秒に比して大
きく延長され、抗凝血性が増加したことが分る。また、
反応させたポリウレタンシートをＰＲＰにて血小板粘着
性を試験した結果、反応前のシートより血小板粘着性が
並外れに減少されたことが走査顕微鏡により観察された
。

また、実施例１と同一のポリウレタンチューブの内部に
、同一の試薬を同一の方法で内部に循環させながら適用
して反応させた。処置されたチューブを兎の動脈−動脈
シャントにて血液を流通させた結果、閉塞時間は３６０
分であり、処理されていないチューブの閉塞時間５０分
に比して大きく延長された１以上の結果より１本発明の
方法にて改質されたものは優れた血液適合性を示すこと
が確かめられた。。

実施例９ ポリウレタン５ｇをジメチルホルムアミド２００−に溶
解後、実施例８と同様の方法で水素化ナトリウム１ｇと
Ｂｒ−ＰＥ０　（１０００）−３Ｏ３Ｈ３ｇを順次に反
応させた１反応物を適量のメタノールに沈澱させて分解
後、水で洗浄して乾燥させた１元素分析の結果、結合さ
れたスルホ酸基の置換度は５０％であった。得られた改
質高分子の２％ジメチルホルムアミド溶液を調製し、ポ
リウレタンシート及びチューブにコーティングを行い、
接触角、ＡＰＴＴ、ＰＴ、血小板粘着実験及び兎動脈−
動脈シヤント閉塞時間を測定した結果、実施例８と等し
い血液適合性を得た。

実施例１Ｏ 同一大のナイロン６６（米国デュポン社）シートを実施
例８と同一の方法で処理した。接触角が減少し、親水性
が増加され、ＡＰＴＴ、ＰＴ、血小板粘着実験の結果、
等しい血液適合性を示した。

実施例１１ 水素化ナトリウムとＢｒ−ＰＥ０（１０００）−３Ｏ、
Ｈの代りに、夫々ナトリウムエトキシドを用いたほかは
、実施例８と同一の方法で反応させた。前進接触角と後
退接触角が夫々３９．２゜と゛濡れ°゛を示した。これ
は、親木性ＰＥＯの分子量が２００に減少され、親水性
が多少減少されたことが確められた。ＡＰＴＴ、ＰＴ、
血小板粘着実験の結果、血液適合性が実施例８と同様に
大いに改善され、兎動脈−動脈シヤント閉塞時間は３５
０分を示し、優れた抗凝血性が確められた。

（米国ポリサイアンス社）にｌ当量のＮＨ。

（ＣＨｆｆｉ）ｊＳ　Ｏ、Ｈを塩基性触媒水溶液中で反
応させて製造した。

（発明の効果） 以上の実施例から分るように、アミド基を有する基質高
分子に親水性のスルホン酸化ＰＥＯが置換された高分子
は、スルホ基アニオンの抗凝血効果と親木性ＰＥＯの血
漿蛋白質及び血小板粘着防止効果との相乗作用により、
優れた血液適合性を得ることができた。これに反し、単
にＰＥＯのみを結合した場合には、スルホ基アニオンの
効果が欠け、更に親水性ＰＥ０Ｏ代わりに疎水性ドデシ
ル基が置換された場合の減少された血液適合性から、こ
のようなスルホ基アニオン効果とＰＥＯ効果との相乗作
用を確めることができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アミド基を有する基質高分子のアミド基にスルホン
   酸化ポリエチレンオキシドが置換された血液適合性改質
   高分子物質。 ２）基質高分子が、ポリウレタン、ポリアミド、ポリア
   クリルアミド及びこれらの共重合体のうちから選ばれる
   請求項１に記載の改質高分子物質。 ３）スルホン酸化ポリエチレンオキシドの置換度がバル
   ク反応の場合５−５０％、表面反応の場合５０−９５％
   である請求項１に記載の改質高分子物質。 ４）請求項１ないし３のいずれか１項に記載の改質高分
   子物質からなる血液と接触される医療用材料。 ５）請求項１ないし３のいずれか１項に記載の改質高分
   子物質からなる人工心臓、人工血管、人工心臓弁膜、人
   工心肺器、人工腎臓又は血管カテーテルである医療用製
   品。 ６）アミド基を有する基質高分子にジイソシアナート又
   はジカルボン酸塩化物を反応させた後、導入される自由
   官能基にスルホン酸化ポリエチレンオキシド誘導体を反
   応させることを特徴とする血液適合性改質高分子物質の
   製造方法。 ７）アミド基を有する基質高分子にイソシアナート又は
   ジカルボン酸塩化物を反応させた後、導入される自由官
   能基にポリエチレンオキシド誘導体を反応させ、更にス
   ルホン酸誘導体を反応させることを特徴とする血液適合
   性改質高分子物質の製造方法。 ８）アミド基を有する基質高分子にジイソシアナト基又
   はクロロカルボニル基を有するスルホン酸化ポリエチレ
   ンオキシド誘導体を反応させることを特徴とする血液適
   合性改質高分子物質の製造方法。 ９）アミド基を有する基質高分子にイソシアナト基又は
   クロロカルボニル基を有するポリエチレンオキシド誘導
   体を反応させた後、更にスルホン酸誘導体を反応させる
   ことを特徴とする血液適合性改質高分子物質の製造方法
   。 １０）アミド基を有する基質高分子に強塩基性化合物の
   存在下に、スルホン酸化ポリエチレンオキシド誘導体を
   反応させることを特徴とする血液適合性改質高分子物質
   の製造方法。 １１）アミド基を有する基質高分子に強塩基性化合物の
   存在下に、ポリエチレンオキシド誘導体を反応させた後
   、更にスルホン酸誘導体を反応させることを特徴とする
   血液適合性改質高分子物質の製造方法。 １２）基質高分子が、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ
   アクリルアミド及びこれらの共重合体のうちから選ばれ
   る請求項６ないし１１のいずれか１項に記載の製造方法
   。 １３）スルホン酸化ポリエチレンオキシド誘導体が、そ
   のアミノ誘導体又はヒドロキシ誘導体である請求項６又
   は１０に記載の製造方法。 １４）ポリエチレンオキシド誘導体がそのアミノ誘導体
   又はヒドロキシ誘導体である請求項７、９又は１１に記
   載の製造方法。 １５）ポリエチレンオキシド誘導体又はスルホン酸化ポ
   リエチレンオキシド誘導体が、そのハロゲン、エポキシ
   又はトルエンスルホン酸エステル誘導体である請求項１
   ０又は１１に記載の製造方法。 １６）スルホン酸誘導体が、アルキルスルトン、重亜硫
   酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロキシアルキル
   スルホン酸及びアミノアルキルスルホン酸のうちから選
   ばれる請求項７、９又は１１に記載の製造方法。 １７）ポリエチレンオキシドの分子量が１００−２０，
   ０００である請求項６ないし１１のいずれか１項に記載
   の製造方法。 １８）ポリエチレンオキシドの分子量が２００−１０，
   ０００である請求項１７に記載の製造方法。 １９）スルホン酸化ポリエチレンオキシドの置換度が、
   バルク反応の場合５−５０％、表面反応の場合５０−９
   ５％である請求項６ないし１１のいずれか１項にに記載
   の製造方法。