JPH0341084A - ２―アミノ―Ｎ―β―Ｄ―リボフラノシルマロンアミド誘導体 - Google Patents
２―アミノ―Ｎ―β―Ｄ―リボフラノシルマロンアミド誘導体Info
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- JPH0341084A JPH0341084A JP1343715A JP34371589A JPH0341084A JP H0341084 A JPH0341084 A JP H0341084A JP 1343715 A JP1343715 A JP 1343715A JP 34371589 A JP34371589 A JP 34371589A JP H0341084 A JPH0341084 A JP H0341084A
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- under reduced
- methanol
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、免疫抑制剤として有用なプレディニンの化学
的製造法に用いられる中間体である２アミノ−Ｎ−β−
Ｄ−リボフラノシルマロンアξド誘導体に関する。
的製造法に用いられる中間体である２アミノ−Ｎ−β−
Ｄ−リボフラノシルマロンアξド誘導体に関する。
プレディニン（４−カルバモイル−１−β〜Ｄ−リボフ
ラノシルーイ主ダゾリウム−５−オレイト）は、式 で示され、オイペニシリウム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ）属に属するプレディニン生産菌を用いる発酵法に
よりはじめて製造され［Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｓ、Ｖ
ｏ１２７．Ｎｏｌ０，７７５〜７８２ （９７４）、特
公昭４９−１２７２０号公報〕、弓力な免疫抑制活性を
有するだけでなく、抗キャニジタ活性、抗ウィルス活性
および抗１１［活性を１する（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ、Ｖｏ１２＋Ｎｏ１０，７９８〜８０３ （１９７
５） 、Ｃｔｚｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２３ （
１）、２＜５〜２４６ （１９７５） 、Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３５．１６４３〜１６４８
（１９’１５）、特公昭４９−１２７２０号公報〕。
ラノシルーイ主ダゾリウム−５−オレイト）は、式 で示され、オイペニシリウム（Ｅｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉ
ｕｍ）属に属するプレディニン生産菌を用いる発酵法に
よりはじめて製造され［Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｓ、Ｖ
ｏ１２７．Ｎｏｌ０，７７５〜７８２ （９７４）、特
公昭４９−１２７２０号公報〕、弓力な免疫抑制活性を
有するだけでなく、抗キャニジタ活性、抗ウィルス活性
および抗１１［活性を１する（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ、Ｖｏ１２＋Ｎｏ１０，７９８〜８０３ （１９７
５） 、Ｃｔｚｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２３ （
１）、２＜５〜２４６ （１９７５） 、Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３５．１６４３〜１６４８
（１９’１５）、特公昭４９−１２７２０号公報〕。
プレディニンの上記以外の製造法としては、４−カルバ
モイルーイ多ダゾリウムー５−オレイトとβ−Ｄ−リボ
フラノースを化学的にＮ−グリニシド化する方法〔特公
昭５６−４７１９６号、４５公昭５６−５２０３８号公
報、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ １．．２３ （１
）、２４５〜２４６（１９７５））、４−カルバモイル
ーイξダヅリウムー５−オレイトを微生物を用いて生化
学的にサルベージ台底する方法〔特公昭５４−３６６７
８号公報〕が挙げられる。
モイルーイ多ダゾリウムー５−オレイトとβ−Ｄ−リボ
フラノースを化学的にＮ−グリニシド化する方法〔特公
昭５６−４７１９６号、４５公昭５６−５２０３８号公
報、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ １．．２３ （１
）、２４５〜２４６（１９７５））、４−カルバモイル
ーイξダヅリウムー５−オレイトを微生物を用いて生化
学的にサルベージ台底する方法〔特公昭５４−３６６７
８号公報〕が挙げられる。
プレディニンの従来の技術による製造法以外に新規な製
造法を見出すことは医薬品の製造上重要なことである。
造法を見出すことは医薬品の製造上重要なことである。
（課題を解決するための手段〕
本発明者らは、プレディニンの化学的製造法について種
々研究した結果、ＡＩＣＡリボシド（５−アミノイミダ
ゾール−４〜カルボキサマイトリボシド）からプレディ
ニンに変換する新規な製造法、即ち、式 （式中、Ｒ２およびＲ２は各々水素原子または水酸基の
保Ｘｉ基、Ｒ１は水素原子または水酸基の保ｆＬ基を示
す）で表されるへＩＣＡリボソドを酸性条件下照射して
、 式 ％式％ （式中、Ｒ、ＲおよびＲは前記と同し意味を有する）で
表される化合物を得、該化合物〔３〕をイくダヅール閉
環し、２′位、３°位および（または）５１位の水酸基
が保護されている場合には、その保護基を脱離すること
によりプレディニンを有利に製造する方法を見出し、本
発明を完成したものである。
々研究した結果、ＡＩＣＡリボシド（５−アミノイミダ
ゾール−４〜カルボキサマイトリボシド）からプレディ
ニンに変換する新規な製造法、即ち、式 （式中、Ｒ２およびＲ２は各々水素原子または水酸基の
保Ｘｉ基、Ｒ１は水素原子または水酸基の保ｆＬ基を示
す）で表されるへＩＣＡリボソドを酸性条件下照射して
、 式 ％式％ （式中、Ｒ、ＲおよびＲは前記と同し意味を有する）で
表される化合物を得、該化合物〔３〕をイくダヅール閉
環し、２′位、３°位および（または）５１位の水酸基
が保護されている場合には、その保護基を脱離すること
によりプレディニンを有利に製造する方法を見出し、本
発明を完成したものである。
本発明は、上記の式（３〕で表される化合物またはその
塩であって、その目的とするところは、プレディニンの
化学的製造の有用な中間体を提供することにある。
塩であって、その目的とするところは、プレディニンの
化学的製造の有用な中間体を提供することにある。
本発明における出発物質であるＡＩＣＡリボシド〔２〕
は、へＩＣＡリボシドまたは２１位、３°位および５“
位の水酸基が適当な保護基で保護されたＡＩＣＡリボシ
ドが用いられる。
は、へＩＣＡリボシドまたは２１位、３°位および５“
位の水酸基が適当な保護基で保護されたＡＩＣＡリボシ
ドが用いられる。
上記の保護基としては、核酸化学または糖化学の分野に
おいて使用される公知の水酸基の保護基が用いられる。
おいて使用される公知の水酸基の保護基が用いられる。
２゛位および３１位の水酸基の保護基の例としては、ホ
ルミル、アセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、ｐ
−クロロベンジルオキシアセチルなどのアシル基、ｔ−
ブチル、ベンジル、α−エトキシェヂル、α〜メトキシ
イソプロピル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラ
ヒドロビラニル、０−ニトロヘンシル、ｔ−’７”チル
ジフェニルシリル基などが挙げられる。また２′位およ
び３′位の水酸基は隣接する酸素原子と共に環状アセタ
ールを形成する形で保護される。
ルミル、アセチル、メトキシアセチル、ベンゾイル、ｐ
−クロロベンジルオキシアセチルなどのアシル基、ｔ−
ブチル、ベンジル、α−エトキシェヂル、α〜メトキシ
イソプロピル、テトラヒドロピラニル、メトキシテトラ
ヒドロビラニル、０−ニトロヘンシル、ｔ−’７”チル
ジフェニルシリル基などが挙げられる。また２′位およ
び３′位の水酸基は隣接する酸素原子と共に環状アセタ
ールを形成する形で保護される。
このような保護基としては、イソプロピリデン、メトキ
シメチレン、メトキシエチリデン、エトキシメチレン、
エトキシエチリデン、ベンジリデン、シクロアルキリデ
ン益などが挙げられる。５“位の水酸基の保護基の例と
しては、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、ピバロイル、ベンゾイル、β−ベンゾイルプロピオ
ニル、フェノキシアセチル、トリチルオキシアセチルな
どのアシル基、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメ
トキシトリチル、トリメトキシトリチルなどのトリチル
基、メトキシメチル基などが挙げられる。
シメチレン、メトキシエチリデン、エトキシメチレン、
エトキシエチリデン、ベンジリデン、シクロアルキリデ
ン益などが挙げられる。５“位の水酸基の保護基の例と
しては、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチ
ル、ピバロイル、ベンゾイル、β−ベンゾイルプロピオ
ニル、フェノキシアセチル、トリチルオキシアセチルな
どのアシル基、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメ
トキシトリチル、トリメトキシトリチルなどのトリチル
基、メトキシメチル基などが挙げられる。
上記の保護基を導入するには、公知の方法により行うこ
とができるが、後に保護基を脱離する際に効率よく、し
かも−段階で脱離できるような保護基を選択するのが好
ましい。
とができるが、後に保護基を脱離する際に効率よく、し
かも−段階で脱離できるような保護基を選択するのが好
ましい。
本発明においては、先ずＡＩＣＡリボシド〔２〕を酸性
条件下光照射による光化学反応により中間化合物〔３〕
が製造される。上記の酸性条件としてはＡＩＣＡリボシ
ド〔２〕がプロトン化され得るようなｐＨ範囲であれば
よいが、通常ｐＨｏ。
条件下光照射による光化学反応により中間化合物〔３〕
が製造される。上記の酸性条件としてはＡＩＣＡリボシ
ド〔２〕がプロトン化され得るようなｐＨ範囲であれば
よいが、通常ｐＨｏ。
１〜４の条件下で行われる。このような酸性条件とする
には、通常、塩酸、ｇ酸、硝酸、リン酸などの無機酸や
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を適宜希釈した溶
液として用いればよい。
には、通常、塩酸、ｇ酸、硝酸、リン酸などの無機酸や
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸を適宜希釈した溶
液として用いればよい。
上記の光化学反応は、冷却下でも行い得るが、通常室温
で行われる０反応時間は、主として出発１ｙｌ質〔２〕
の種類およびその濃度により左右され、その濃度が簿い
程反応が早く進行し、逆に濃度が高い程反応時間を要す
るが、反応の終点は適当な担体の薄層クロマトグラフィ
ーまたは高速液体クロマトグラフィーなどによって出発
物質〔２〕および中間化合物〔３〕を追跡することによ
り適宜決定することができる。通常は３０分ないし２４
時間位である。光照射方法としては、紫外線電球、例え
ば水銀ランプの照射により行われる。反応の際には、反
応液中の酸素が存在するような場合にはオゾンに変換し
、それにより反応に悪影響を与える恐れがあるので、不
活性ガス、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの気流下
で反応を行うと副反応を防止する点で有利である。
で行われる０反応時間は、主として出発１ｙｌ質〔２〕
の種類およびその濃度により左右され、その濃度が簿い
程反応が早く進行し、逆に濃度が高い程反応時間を要す
るが、反応の終点は適当な担体の薄層クロマトグラフィ
ーまたは高速液体クロマトグラフィーなどによって出発
物質〔２〕および中間化合物〔３〕を追跡することによ
り適宜決定することができる。通常は３０分ないし２４
時間位である。光照射方法としては、紫外線電球、例え
ば水銀ランプの照射により行われる。反応の際には、反
応液中の酸素が存在するような場合にはオゾンに変換し
、それにより反応に悪影響を与える恐れがあるので、不
活性ガス、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの気流下
で反応を行うと副反応を防止する点で有利である。
このようにして得られた中間化合物〔３〕は、中和され
た後、場合により減圧濃縮し、非親水性有機溶媒、例え
ばクロロホルム、ジクロ１：Ｊメタンなどで抽出するこ
とにより得られる。さらに精製を必要とする場合には、
シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用い
るクロマトグラフィ〜により精製することができる。
た後、場合により減圧濃縮し、非親水性有機溶媒、例え
ばクロロホルム、ジクロ１：Ｊメタンなどで抽出するこ
とにより得られる。さらに精製を必要とする場合には、
シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用い
るクロマトグラフィ〜により精製することができる。
この中間化合物〔３〕は引続きイミダゾール閉環するこ
とにより所望のプレディニンが製造できる。イミダゾー
ル閉環するには、適当な有Ｒ溶媒、例えばジメチルヌル
ホキサイド、ジメヂルホルムアξド、ジメチルアセドア
旦ド、ヘキサメチレンホスホリルアミドなどの有機溶媒
中、ギ酸、オルトギ酸エステル、ホルムイミノエーテル
、ジェトキシメチルアセテートまたはＮ−ホルミルモル
ホリンなどと加熱する方法、二硫化炭素のピリジンｉ８
？（１、ジチオギ酸アルカリまたはチオ尿素と反応させ
、次いで脱硫反応に付す方法などにより行われる。
とにより所望のプレディニンが製造できる。イミダゾー
ル閉環するには、適当な有Ｒ溶媒、例えばジメチルヌル
ホキサイド、ジメヂルホルムアξド、ジメチルアセドア
旦ド、ヘキサメチレンホスホリルアミドなどの有機溶媒
中、ギ酸、オルトギ酸エステル、ホルムイミノエーテル
、ジェトキシメチルアセテートまたはＮ−ホルミルモル
ホリンなどと加熱する方法、二硫化炭素のピリジンｉ８
？（１、ジチオギ酸アルカリまたはチオ尿素と反応させ
、次いで脱硫反応に付す方法などにより行われる。
このようにしてプレディニンまたは２１位、３“位およ
び５°位の水酸基が保護基で保護されたプレディニンが
得られるが、これらの反応生成物を単離、精製するには
、通常の公知の手段を使用すればよい。例えば、反応生
成物を含有する溶液を濃縮し、（）られる残渣に溶媒を
加えて抽出し、得られた抽出液を濃縮して粗製の反応生
成物を得、さらにこれを精製するには、シリカゲル、゛
活性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製すればよい。
び５°位の水酸基が保護基で保護されたプレディニンが
得られるが、これらの反応生成物を単離、精製するには
、通常の公知の手段を使用すればよい。例えば、反応生
成物を含有する溶液を濃縮し、（）られる残渣に溶媒を
加えて抽出し、得られた抽出液を濃縮して粗製の反応生
成物を得、さらにこれを精製するには、シリカゲル、゛
活性アルミナ、吸着樹脂などの担体を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製すればよい。
保護基を脱離する場合には、核酸化学または糖化学にお
いて用いられる公知の脱離方法に上り行われる。例えば
、２’＋ ３Ｚ ５１−トリーＯアセ干ル基はアン
モニア飽和メタノール中で室温または加温下処理するか
、あるいはアルカリ金属アルコラードのアルコール 酸化物の水溶液中で処理してもよい。反応液から生成し
たプレディニンを得るには、反応液を濃縮し、残渣を適
当なアルコール系）８媒で結晶化するか、さらに必要に
応じ、シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの担体
を用いるクロマトグラフィーにより精製することができ
る。
いて用いられる公知の脱離方法に上り行われる。例えば
、２’＋ ３Ｚ ５１−トリーＯアセ干ル基はアン
モニア飽和メタノール中で室温または加温下処理するか
、あるいはアルカリ金属アルコラードのアルコール 酸化物の水溶液中で処理してもよい。反応液から生成し
たプレディニンを得るには、反応液を濃縮し、残渣を適
当なアルコール系）８媒で結晶化するか、さらに必要に
応じ、シリカゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの担体
を用いるクロマトグラフィーにより精製することができ
る。
次に、実施例および参考例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これにより本発明を限定するものではない。
明するが、これにより本発明を限定するものではない。
尚、実施例および参考例中の薄層クロマトグラフィー（
ＴＬＣ）は特記しない限り、次の担体および展開溶媒を
用いた。
ＴＬＣ）は特記しない限り、次の担体および展開溶媒を
用いた。
担体；シリカゲル（メルク社５９Ａｒｔ５７１５展間溶
媒； ａ；酢酸ブチル−酢酸−アセトン−水（１０： ６：
３ ： ４） ｂ；クロロホルム−メタノール（１０： １）Ｃ；クロ
ロホルム−メタノール＜５ ： １）また、実施例１〜
４の標題化合物のＮＭＲのアサインは、式〔３〕に記載
の位置番号に基づいて行った。
媒； ａ；酢酸ブチル−酢酸−アセトン−水（１０： ６：
３ ： ４） ｂ；クロロホルム−メタノール（１０： １）Ｃ；クロ
ロホルム−メタノール＜５ ： １）また、実施例１〜
４の標題化合物のＮＭＲのアサインは、式〔３〕に記載
の位置番号に基づいて行った。
実施例 １
２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミド
ＡＩＣＡリボシド１５４８ｍｇ （６ｍＭ）を００２Ｎ
−塩酸５００ｍ１に溶かし、アルゴンガス気流下、高圧
水銀灯（４００Ｗ）を１５時間照射した０反応液にイオ
ン交換樹脂Ｄｏｗｅｘｌ （ＯＨ−型）を加えて中和し
、さらにｌ）ｏｗｅ ｘ １（Ｏ）Ｉ−型）を追加して
濾過した。濾液を減圧乾固して黄色非結晶固体の２〜ア
逅ノーＮ−β−Ｄリボフラノシルマロンアミドを得た。
−塩酸５００ｍ１に溶かし、アルゴンガス気流下、高圧
水銀灯（４００Ｗ）を１５時間照射した０反応液にイオ
ン交換樹脂Ｄｏｗｅｘｌ （ＯＨ−型）を加えて中和し
、さらにｌ）ｏｗｅ ｘ １（Ｏ）Ｉ−型）を追加して
濾過した。濾液を減圧乾固して黄色非結晶固体の２〜ア
逅ノーＮ−β−Ｄリボフラノシルマロンアミドを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、−Ｄｔ ○、ＴＭＳ） δｐ
ｐｍ； ３．５〜３．９ （ｍ、、６Ｈ） 、５．２
０ （ｄ、 、 Ｉ Ｈ，ＴＩ〜１′）ＩＲ（ＫＢ
ｒ法）；１７１０ｃｍ−’（Ｃｏ）ＴＬＣ；Ｒｆａ＝０
．１３ 参考例 ！ プレディニンの製造 実施例１で得た２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシ
ルマロンアξドを４０℃で５時間真空乾燥した後、ジメ
チルホルムアミド２０ｍ１およびオルトギ酸エチル０．
４ｍｌと共に１３３℃で７分間加熱攪拌した０反応液を
イオン交換樹脂Ｉ ＲＡ−４１１（０１１−型）のカラ
ム（２Ｘ＋５ｃｍ）にチャージし、水５００ｍ１で洗浄
した後、２％酢酸水２００ｍ１で溶出した。各フラクシ
ョンをＴＬＣで追跡し、Ｒｆａ＝０．３０付近の区分を
集め、減圧濃縮した。残渣を酢酸ブチル−酢酸アセトン
−水（１０：６：’１４）で展開する分取シリカゲル（
メルク社製、Ａｒｔ５７１７．２０Ｘ２０ｃｍ）クロマ
トグラフィーを行った。
ｐｍ； ３．５〜３．９ （ｍ、、６Ｈ） 、５．２
０ （ｄ、 、 Ｉ Ｈ，ＴＩ〜１′）ＩＲ（ＫＢ
ｒ法）；１７１０ｃｍ−’（Ｃｏ）ＴＬＣ；Ｒｆａ＝０
．１３ 参考例 ！ プレディニンの製造 実施例１で得た２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシ
ルマロンアξドを４０℃で５時間真空乾燥した後、ジメ
チルホルムアミド２０ｍ１およびオルトギ酸エチル０．
４ｍｌと共に１３３℃で７分間加熱攪拌した０反応液を
イオン交換樹脂Ｉ ＲＡ−４１１（０１１−型）のカラ
ム（２Ｘ＋５ｃｍ）にチャージし、水５００ｍ１で洗浄
した後、２％酢酸水２００ｍ１で溶出した。各フラクシ
ョンをＴＬＣで追跡し、Ｒｆａ＝０．３０付近の区分を
集め、減圧濃縮した。残渣を酢酸ブチル−酢酸アセトン
−水（１０：６：’１４）で展開する分取シリカゲル（
メルク社製、Ａｒｔ５７１７．２０Ｘ２０ｃｍ）クロマ
トグラフィーを行った。
Ｒｆａ＝０．３０付近のスボントを有する部分をかき集
め、クロロホルム−メタノール−酢酸（６：１２：ｌ）
で溶出した。溶出液を減圧濃縮して粘稠な油状物を得た
。これを少量の水に溶かし、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ （＋（
’型）のカラム（２Ｘ１５ｃｍ）にチャージし、水で溶
出してプレディニンを含むフラクションを集めて減圧乾
固した。残漬を水−イツブロバノールから結晶化された
後、９０℃で真空乾燥してプレディニン１７４ｍｇ（収
率１１．２％）を得た。
め、クロロホルム−メタノール−酢酸（６：１２：ｌ）
で溶出した。溶出液を減圧濃縮して粘稠な油状物を得た
。これを少量の水に溶かし、Ｄｏｗｅｘ５０Ｗ （＋（
’型）のカラム（２Ｘ１５ｃｍ）にチャージし、水で溶
出してプレディニンを含むフラクションを集めて減圧乾
固した。残漬を水−イツブロバノールから結晶化された
後、９０℃で真空乾燥してプレディニン１７４ｍｇ（収
率１１．２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＤＳＳ） ６９９ｍ ；３．
４〜３゜７ （ｍ、 、 ２１１． １１−５ ’）
、３゜８〜４．０ （ｍ、、ＩＩｌ、Ｈ−４’）、４
．１０（ｔ、 、 ｌＩｌ、 ）［−３’） 、４
． ３９ （ｔ、 、 ＩＩＩ、 ＩＴ−２’）
、４． ４〜６． ２ （ｂｒ、 、 ３ＨＯＨ）
、 ６． ７ ６ 、 ７．０２（各 ｂｒ、、
２ＩＣＯＮＩＩｚ ） 、８． ３０ （ｓ、 、
ＩＩ（ｔｌ ２） Ｕｖ；λｍａｘ２７７．２４４ｎｍ （水中）生物活性
および他の機器分析データは天然のプレディニンと完全
に一致した。
４〜３゜７ （ｍ、 、 ２１１． １１−５ ’）
、３゜８〜４．０ （ｍ、、ＩＩｌ、Ｈ−４’）、４
．１０（ｔ、 、 ｌＩｌ、 ）［−３’） 、４
． ３９ （ｔ、 、 ＩＩＩ、 ＩＴ−２’）
、４． ４〜６． ２ （ｂｒ、 、 ３ＨＯＨ）
、 ６． ７ ６ 、 ７．０２（各 ｂｒ、、
２ＩＣＯＮＩＩｚ ） 、８． ３０ （ｓ、 、
ＩＩ（ｔｌ ２） Ｕｖ；λｍａｘ２７７．２４４ｎｍ （水中）生物活性
および他の機器分析データは天然のプレディニンと完全
に一致した。
参考例 ２
２’、３’、５’−トリー〇−アセチルへ１ＣＡリボシ
ド ＡＩＣＡリボシド２． ５８ ｇ （１０ｍＭ）をピリ
ジン５０ｍ１に懸濁し、これに水冷下無水酢酸５．０ｍ
ｌを加えた後、室温で２時間潰拌した。
ド ＡＩＣＡリボシド２． ５８ ｇ （１０ｍＭ）をピリ
ジン５０ｍ１に懸濁し、これに水冷下無水酢酸５．０ｍ
ｌを加えた後、室温で２時間潰拌した。
反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル（和光純薬社製、ワコーゲ
ルＣ−２００）のカラムにチャージし、メタノール−ク
ロロホルム（１：２０）で溶出するクロマトグラフィー
を行った。Ｒｆｂ＝０．５付近のフラクションを集め、
減圧乾固して飴状の２’、３’、５’−トリー〇−アセ
チルＡｒＣＡリボシド（収率８５％）を得た。
濃縮した。残渣をシリカゲル（和光純薬社製、ワコーゲ
ルＣ−２００）のカラムにチャージし、メタノール−ク
ロロホルム（１：２０）で溶出するクロマトグラフィー
を行った。Ｒｆｂ＝０．５付近のフラクションを集め、
減圧乾固して飴状の２’、３’、５’−トリー〇−アセ
チルＡｒＣＡリボシド（収率８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ ｓ 、 Ｄｔ Ｏ，ＴＭ Ｓ）
δｐｐｍ； ２．１３ （９Ｈ，３ｘＣＨ：＋ Ｃｏ
） 、４．３８ （ｍ、 、 ３Ｈ，ＩＩ−４’
、 １１−５ ’） 、５． ３２ （ｍ、、
ＩＨ，Ｈ−３’）、５． ４８ （ｄ、ｄ。
δｐｐｍ； ２．１３ （９Ｈ，３ｘＣＨ：＋ Ｃｏ
） 、４．３８ （ｍ、 、 ３Ｈ，ＩＩ−４’
、 １１−５ ’） 、５． ３２ （ｍ、、
ＩＨ，Ｈ−３’）、５． ４８ （ｄ、ｄ。
Ｉｌｌ、Ｈ−２’） 、５． ６７ （ｄ、、
ＩＨ，＋（−１’）、７． １２ （ｓ、、 ＩＨ
，Ｈ−２）実施例 ２ ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリー〇アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド ２’ ３’ ５’−）リーＯ−アセチルＡＩＣＡリ
ボシド２．６ｇを０．０２Ｎ−演算５００ｍ１に熔かし
、アルゴンガス気流下、高圧水銀灯（４００Ｗ）を１５
時間照射した０反応液にイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘｌ
（ＯＨ−型）を加えて中和し、ＩＩＩ遇した後、濾液
を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液
をワットマンＩＰＳ濾紙に通した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ９３８５）のカラ
ム（３Ｘ１５ｃｍ）にチャージし、クロロホルム−メタ
ノール（１７： １）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーを行った。Ｒｆｂ＝０．３３付近のフラクショ
ンを集め、減圧乾固して２−アミノＮ−（２，３，５−
）リーＯ−アセチルーβ−Ｄリボフラノシル）マロンア
ミドを非結晶固体として得た。収量８０２ｍｇ （収率
３２％）。
ＩＨ，＋（−１’）、７． １２ （ｓ、、 ＩＨ
，Ｈ−２）実施例 ２ ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリー〇アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド ２’ ３’ ５’−）リーＯ−アセチルＡＩＣＡリ
ボシド２．６ｇを０．０２Ｎ−演算５００ｍ１に熔かし
、アルゴンガス気流下、高圧水銀灯（４００Ｗ）を１５
時間照射した０反応液にイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘｌ
（ＯＨ−型）を加えて中和し、ＩＩＩ遇した後、濾液
を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムで抽出し、抽出液
をワットマンＩＰＳ濾紙に通した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ９３８５）のカラ
ム（３Ｘ１５ｃｍ）にチャージし、クロロホルム−メタ
ノール（１７： １）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーを行った。Ｒｆｂ＝０．３３付近のフラクショ
ンを集め、減圧乾固して２−アミノＮ−（２，３，５−
）リーＯ−アセチルーβ−Ｄリボフラノシル）マロンア
ミドを非結晶固体として得た。収量８０２ｍｇ （収率
３２％）。
このものはＮＭＲにより２種類の光学異性体からなるこ
とが確かめられ、メタノールで処理することにより、一
方のエピマーが結晶として得られた。収１４５９ｍｇ。
とが確かめられ、メタノールで処理することにより、一
方のエピマーが結晶として得られた。収１４５９ｍｇ。
融点；１２２〜１２４℃
〔α）”−３９，８（ｃ＝０．５、クロロホルム）ＮＭ
Ｒ（ＣＤ ＣＩ ３ 、 Ｄｚ Ｏ，ＴＭ Ｓ） δｐ
ｐｍ； ２．０９ （６）（，２ＸＣＩ（ｓ Ｃｏ）
、２．１５ （ｓ、、３Ｈ，Ｃ）Ｉｓ Ｃｏ） 、４．
０６ （ｓ。
Ｒ（ＣＤ ＣＩ ３ 、 Ｄｚ Ｏ，ＴＭ Ｓ） δｐ
ｐｍ； ２．０９ （６）（，２ＸＣＩ（ｓ Ｃｏ）
、２．１５ （ｓ、、３Ｈ，Ｃ）Ｉｓ Ｃｏ） 、４．
０６ （ｓ。
ＩＩＩ、 Ｈ−３） 、４． ２４ （ｍ、 、 ３
＋１ ＩＩ４’、Ｈ−５’）、５．３Ｇ〜５．１２
（ｍ、。
＋１ ＩＩ４’、Ｈ−５’）、５．３Ｇ〜５．１２
（ｍ、。
ＩＨ，Ｈ−２’、Ｈ−３’）、５．６７ （ｄ。
ＩＩｌ、ＩＩ １ ’、Ｊ１，１ ＝５Ｈｚ）元素分
析（Ｃ、、Ｈ□Ｎ’ｘＯｑとして〕０％ １４％
Ｎ％ 計算値 ４４．８０ ５．６４ １１．２０実測値 ４
４．７７ ５．６８ １１．１４上記の結晶母液を減圧
濃縮すると他のエピマーを主成分とする非結晶固体を得
た。
析（Ｃ、、Ｈ□Ｎ’ｘＯｑとして〕０％ １４％
Ｎ％ 計算値 ４４．８０ ５．６４ １１．２０実測値 ４
４．７７ ５．６８ １１．１４上記の結晶母液を減圧
濃縮すると他のエピマーを主成分とする非結晶固体を得
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ 、Ｄｔ Ｏ，ＴＭＳ） δｐｐｍ
； ２．０９ （６Ｈ，２ＸＣＨｓ Ｃｏ） 、２．
１４ （ｓ、、３Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ） 、４．２４ （ｍ
。
； ２．０９ （６Ｈ，２ＸＣＨｓ Ｃｏ） 、２．
１４ （ｓ、、３Ｈ，ＣＨ２Ｃｏ） 、４．２４ （ｍ
。
４１Ｔ、 ＩＩ−３，ＩＩ−４’、 Ｈ−５’）、
５． ２８ （ｍ、 、 ２１１． １１−２ ’
、 ｌｌ−３’） 、５． ６２ （ｄ、、Ｉｌｌ、
１１ １ ’、Ｊ１．１ ＝３１１ｚ）参考例３ ２’、３’、５’−１−ジ−０−アセチルプレデイニン ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−）リーＯ−アセチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド（２種のエピマ
ーの混合物）９６０ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに？容かし、
これにオルトギ酸エチル０゜５５４ｍ１ （１，３当
量）を加え、１１０℃で２０分間攪拌した。反応後、反
応液を減圧下にＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲル（メ
ルク社製Ａｒｔ ９３８５）のカラム（３Ｘ１５ｃｍ）
にチャージし、クロロホルム−メタノール（１０： ｌ
）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを行った、
Ｒｆｃ−０，２８付近のフラクションを集め、減圧乾固
した。残渣をメタノールで処理して結晶化し、２’、３
’、５’−）リーＯ−アセチルプレディニン７３６ｍｇ
（収率７４１％）を得た。
５． ２８ （ｍ、 、 ２１１． １１−２ ’
、 ｌｌ−３’） 、５． ６２ （ｄ、、Ｉｌｌ、
１１ １ ’、Ｊ１．１ ＝３１１ｚ）参考例３ ２’、３’、５’−１−ジ−０−アセチルプレデイニン ２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−）リーＯ−アセチルー
β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド（２種のエピマ
ーの混合物）９６０ｍｇをＤＭＦ２５ｍｌに？容かし、
これにオルトギ酸エチル０゜５５４ｍ１ （１，３当
量）を加え、１１０℃で２０分間攪拌した。反応後、反
応液を減圧下にＤＭＦを留去し、残渣をシリカゲル（メ
ルク社製Ａｒｔ ９３８５）のカラム（３Ｘ１５ｃｍ）
にチャージし、クロロホルム−メタノール（１０： ｌ
）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーを行った、
Ｒｆｃ−０，２８付近のフラクションを集め、減圧乾固
した。残渣をメタノールで処理して結晶化し、２’、３
’、５’−）リーＯ−アセチルプレディニン７３６ｍｇ
（収率７４１％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌコ、ＣＤ３０Ｄ、ＴＭＳ） δｐｐｍ
； ２．１３ （９１１，３ｘＣ１ｈ Ｃｏ） 、４、
３８ （ｍ、 、 ３１１． Ｈ−４’、 ｌ
ｌ−５’） 、５．４４ （ｄ、ｄ、、ＩＨ，＋１３
’）、５．Ｇ、！（ｄ、ｄ、、ＬＨ，＋１−２’） 、
５．９２ （ｄ。
； ２．１３ （９１１，３ｘＣ１ｈ Ｃｏ） 、４、
３８ （ｍ、 、 ３１１． Ｈ−４’、 ｌ
ｌ−５’） 、５．４４ （ｄ、ｄ、、ＩＨ，＋１３
’）、５．Ｇ、！（ｄ、ｄ、、ＬＨ，＋１−２’） 、
５．９２ （ｄ。
ＩＨ，Ｈ−１’） 、７．９０ （ｓ、、ＩＩ（、Ｈ−
２） Ｕｖ；λｍａｘ２４４，２Ｂ２ｎｍ （メタノール中） λｍａｘ２４３，２８６ｎｍ （メタノール、Ｈ゛中） λｍａｘ２７６ｎｍ （メタノール、ＯＨ中） ＭＳ （ＣＩ）＋３８６ （Ｍｌ＋’ ）元素分析（
Ｃ＋ｓＨ＋、Ｎ３０９として〕０％ ０％
Ｎ％ 計算値 ４６．７６ ４．９７ １０．９０実２Ｉクイ
直 ４７．０５ ５．０９ １０．９０参考例４ プレディニンの製造 参考例３で得た２’、３’、５’−トリー〇アセチルプ
レディニン５１０ｍｇをメタノール２０ｍ１に懇濁し、
寒剤で冷却下攪拌しながら乾燥アンモニアガスを２０分
間通した。次いで密栓し、室温で５時間率撹拌した後、
反応液を減圧乾固した。残渣を熱メタノールに熔かし、
プロパツールを加えて減圧下濃縮して行くと、ブし・デ
ィニンが結晶として析出して来るので、濾取し、９０℃
で真空乾燥してプレディニン２８３ｍｇ（収率８３％）
を得た。
２） Ｕｖ；λｍａｘ２４４，２Ｂ２ｎｍ （メタノール中） λｍａｘ２４３，２８６ｎｍ （メタノール、Ｈ゛中） λｍａｘ２７６ｎｍ （メタノール、ＯＨ中） ＭＳ （ＣＩ）＋３８６ （Ｍｌ＋’ ）元素分析（
Ｃ＋ｓＨ＋、Ｎ３０９として〕０％ ０％
Ｎ％ 計算値 ４６．７６ ４．９７ １０．９０実２Ｉクイ
直 ４７．０５ ５．０９ １０．９０参考例４ プレディニンの製造 参考例３で得た２’、３’、５’−トリー〇アセチルプ
レディニン５１０ｍｇをメタノール２０ｍ１に懇濁し、
寒剤で冷却下攪拌しながら乾燥アンモニアガスを２０分
間通した。次いで密栓し、室温で５時間率撹拌した後、
反応液を減圧乾固した。残渣を熱メタノールに熔かし、
プロパツールを加えて減圧下濃縮して行くと、ブし・デ
ィニンが結晶として析出して来るので、濾取し、９０℃
で真空乾燥してプレディニン２８３ｍｇ（収率８３％）
を得た。
このものは、参考例１で得たプレディニンと同一であっ
た。
た。
実施例３
２−アよノーＮ−（１−β−Ｄ−リボフラノシル）マロ
ンアミド ２−アミノ〜Ｎ−（２，３，５−）リー○アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド（２種類のエピマ
ーの混合’ＩＭ）３７５ｍｇをメタノールｌＱｍｌに溶
かし、水冷下撹拌しながら乾燥アンモニアガスを飽和さ
せた。次いで密栓し、室温で一夜撹拌した。反応液を減
圧乾固し、残渣を少量の水に溶かし、これをＤＯｗｅｘ
ｌＮ（’型）にチャージした後で、充分水で洗浄した０
次いで０．ＩＮアンモニア水で溶出し、Ｒｒａ−０，１
３付近のフラクションを集めて減圧乾固して非結晶固体
の２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミ
ド２０８ｍｇ（収率８４％）を得た。
ンアミド ２−アミノ〜Ｎ−（２，３，５−）リー○アセチルーβ
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド（２種類のエピマ
ーの混合’ＩＭ）３７５ｍｇをメタノールｌＱｍｌに溶
かし、水冷下撹拌しながら乾燥アンモニアガスを飽和さ
せた。次いで密栓し、室温で一夜撹拌した。反応液を減
圧乾固し、残渣を少量の水に溶かし、これをＤＯｗｅｘ
ｌＮ（’型）にチャージした後で、充分水で洗浄した０
次いで０．ＩＮアンモニア水で溶出し、Ｒｒａ−０，１
３付近のフラクションを集めて減圧乾固して非結晶固体
の２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロンアミ
ド２０８ｍｇ（収率８４％）を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ｂ Ｄ ２０
、 Ｔ Ｍ Ｓ ）δｐｐｍ； ３．５〜３．９
（ｒｎ、、６１１） 、５．２０ （ｄ、、ＬＨ，、
■−１’）ＴＲＣＫＢｒ法） ： １７１０ ｃｍ−
’ （Ｃ○）ＴＬＣ，Ｒｆａ＝０．１３ 実施例４ ２−ア旦ノーＮ−（２，３−０−イソプロピリデン−β
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド ２°、３’−０−イソプロピリデン−ＡＩＣＡリボシド
２９８ｍｇを０．０５Ｎ酢酸５００ｍ１に溶かし、アル
ゴンガス気流下高圧水恨灯（４００Ｗ、パイレックス・
フィルター付）を２０時間照射した。反応液をＩＮ水酸
化ナトリウム水／８液で中和し、減圧濃縮した。残渣を
できるだけ少量の５０％含水メタノールに溶かし、これ
にシリカゲル（ワコーゲルＣＣ−２００）６を加え、混
合し、減圧下乾固した後、カラムに充填した。クロロホ
ルム−メタノール（２０：１〜１５：１）で）８出する
カラムクロマトグラフィーを行った。Ｒｆｃ＝０．３３
付近のフラクションを集め、減圧乾固して飴状の目的物
を得た。収量；３３ｍｇ（収率１１．４％）。
、 Ｔ Ｍ Ｓ ）δｐｐｍ； ３．５〜３．９
（ｒｎ、、６１１） 、５．２０ （ｄ、、ＬＨ，、
■−１’）ＴＲＣＫＢｒ法） ： １７１０ ｃｍ−
’ （Ｃ○）ＴＬＣ，Ｒｆａ＝０．１３ 実施例４ ２−ア旦ノーＮ−（２，３−０−イソプロピリデン−β
−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミド ２°、３’−０−イソプロピリデン−ＡＩＣＡリボシド
２９８ｍｇを０．０５Ｎ酢酸５００ｍ１に溶かし、アル
ゴンガス気流下高圧水恨灯（４００Ｗ、パイレックス・
フィルター付）を２０時間照射した。反応液をＩＮ水酸
化ナトリウム水／８液で中和し、減圧濃縮した。残渣を
できるだけ少量の５０％含水メタノールに溶かし、これ
にシリカゲル（ワコーゲルＣＣ−２００）６を加え、混
合し、減圧下乾固した後、カラムに充填した。クロロホ
ルム−メタノール（２０：１〜１５：１）で）８出する
カラムクロマトグラフィーを行った。Ｒｆｃ＝０．３３
付近のフラクションを集め、減圧乾固して飴状の目的物
を得た。収量；３３ｍｇ（収率１１．４％）。
ＴＬＣ；Ｒｆｃ＝０．３３
Ｍａｓｓ（ＣＩ、 イソブタン）；２９０（ＭＨ’）
ＮＭＲ（ＣＤＣｒ、） δｐｐｍ；３． ７５ （
ｂｒ、 ２１−１． １１−５’）、４． ０９．４
．１２（各ｓ、 、 ｌｉｔ、 ＩＴ−３’） 、４
． ２８ （ｂｒ。
ｂｒ、 ２１−１． １１−５’）、４． ０９．４
．１２（各ｓ、 、 ｌｉｔ、 ＩＴ−３’） 、４
． ２８ （ｂｒ。
ｓ、、 １＋ｌ、 Ｈ−４’） 、４． ６５
（ｄ、、 ＩＩｌ、 ＋（−３’） 、５．
７ １ （ｂｒ、 ｓ、、 ＩＩＩ。
（ｄ、、 ＩＩｌ、 ＋（−３’） 、５．
７ １ （ｂｒ、 ｓ、、 ＩＩＩ。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々水素原子または水酸
基の保護基、Ｒ＿３は水素原子または水酸基の保護基を
示す）で表される化合物またはその塩。 ２）、保護基がアセチルまたはベンゾイル基である特許
請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。 ３）、２−アミノ−Ｎ−β−Ｄ−リボフラノシルマロン
アミドまたは２−アミノ−Ｎ−（２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）マロンアミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1343715A JPH0341084A (ja) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | ２―アミノ―Ｎ―β―Ｄ―リボフラノシルマロンアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1343715A JPH0341084A (ja) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | ２―アミノ―Ｎ―β―Ｄ―リボフラノシルマロンアミド誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57194883A Division JPS5984900A (ja) | 1982-11-05 | 1982-11-05 | ブレディニンの新規な化学的製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0341084A true JPH0341084A (ja) | 1991-02-21 |
| JPH0339517B2 JPH0339517B2 (ja) | 1991-06-14 |
Family
ID=18363693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1343715A Granted JPH0341084A (ja) | 1989-12-29 | 1989-12-29 | ２―アミノ―Ｎ―β―Ｄ―リボフラノシルマロンアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0341084A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102211004A (zh) * | 2010-04-02 | 2011-10-12 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种沸腾床反应器催化剂的装填方法 |
-
1989
- 1989-12-29 JP JP1343715A patent/JPH0341084A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102211004A (zh) * | 2010-04-02 | 2011-10-12 | 中国石油化工股份有限公司 | 一种沸腾床反应器催化剂的装填方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0339517B2 (ja) | 1991-06-14 |
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