JPH0328427B2

JPH0328427B2 -

Info

Publication number: JPH0328427B2
Application number: JP10671082A
Authority: JP
Inventors: Isao Sakano; Hiroshi Kawamo; Atsushi Kojima; Hideya Kobayashi; Akira Matsubara; Tatsuro Yokoyama; Seitaro Kajitani; Haruki Mori; Akio Matsunaga; Yutaka Okazaki; Takashi Kitano; Mikio Kumakura; Takuo Nakano
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1982-06-23
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1991-04-19
Also published as: JPS58225076A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明はベンゾチアジンカルボキシアミド誘導
体およびそれを含有する医薬組成物に関する。更
に詳しくは、優れた抗炎症作用を有するベンゾチ
アジンカルボキシアミド誘導体およびそれを含有
する抗炎症剤組成物に関する。そのような誘導体
として、本発明により一般式(1) （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子、
R₁は低級アルキル基、R₂は場合により低級アル
キル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハ
ロゲン原子、ジ−低級アルキルアミノ基、フエニ
ル基及びフエノキシ基から選ばれた１種又は２種
以上の置換基で置換されていることもあるフエニ
ル基、ヘテロ芳香族基、シクロアルキル基または
ナフチル基、R₃は低級アルキル基、シクロアル
キル基、ハロゲノアルキル基、アシル基、ヒドロ
キシメチル基、カルボキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
基、フエニル基、ベンジル基、カルバモイル基、
シアノ基、ジ−低級アルキルホスホリル基を表わ
す）で表わされる誘導体が提起される。本発明において低級とは炭素数１から４迄の有
機基に対し用いられ、シクロアルキル基は主にシ
クロヘキシル基を意味し、更にヘテロ芳香族基は
主にフリル、チエニル、ピリジルおよびチアゾリ
ル基を表わす。一般式(1)のベンゾチアジンカルボキシアミド誘
誘体は、下記一般式(2) （式中、Ｘ、R₁の定義は一般式(1)の場合と同
じ）で表わされるベンゾチアジンカルボン酸の活
性誘導体、例えばメチルエステルのような低級ア
ルキルエステル、酸クロライド、酸ブロマイドの
ようなカルボニルハライド、ｐ−ニトロフエノー
ルとの活性エステル及びクロルギ酸エステルとの
活性酸無水物などと、一般式(3) （式中、R₂、R₃の定義は一般式(1)の場合と同
じ）で表わされるアミン成分とを反応させること
により製造される。この場合、アミノは適当な酸
付加塩として用いられることもある。このアミド化反応は普通のアミド製造条件下で
実施することが出来る。すなわち、通常、カルボ
ン酸(2)の活性誘導体に少なくとも等モルのアミン
(3)を用い、好ましくは溶剤の存在下に、そして場
合により酸捕集剤として作用する補助塩基の左右
下に、そして必要ならば冷却または加熱下で、例
えば−10℃〜200℃の温度範囲で反応を行うこと
が出来る。溶剤または希釈剤としては、反応条件下で不活
性なもの、例えば芳香族炭化水素であるベンゼン
やトルエン、キシレン、エーテル類であるジオキ
サンやテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ハロゲン化炭化水素である塩化メチレンや四塩化
炭素、トリクロロエタンあるいはジアルキルアミ
ドであるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどが用いられる。補助塩基として用いられる化合物には、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムまたは第３級アミ
ン、例えばトリエチルアミンがあげられる。特に
補助塩基は、一般式(2)で表わされる出発物質をカ
ルボニルハライドの形で使用する場合や、一般式
(3)で表わされるアミン成分が酸付加塩の形で使用
される場合に要求される。出発物質として用いられる式(2)のカルボン酸
は、既知化合物であり、例えば日特開昭52−
151180に開示の方法で製造出来る。しかし本発明
者らは、同様に公知である式(2)の化合物のメチル
エステルを効率良く加水分解して式(2)のカルボン
酸を製造する技術を開発したので参考例として後
述する。さた式(3)のアミン成分には、それ自体新
規な構造の化合物も含まれるが、市販品として購
入出来るものもある。本発明の化合物は、価値ある薬理的特質である
抗炎症作用を示す。次表はWistar系雄性ラツト
を用いたカラゲニン浮腫法による抗炎症作用の測
定をウインターらの方法（Proc.Soc.EXP.＆
Med.，111，544〜547（1962））に従い実施した場
合の本発明の種々の化合物を経口投与した際の浮
腫抑制率の測定結果を示したものである。 The present invention relates to benzothiazine carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same. More specifically, the present invention relates to benzothiazine carboxamide derivatives having excellent anti-inflammatory effects and anti-inflammatory compositions containing the same. As such derivatives, according to the present invention, general formula (1) (wherein, X is a hydrogen atom or a halogen atom,
R ₁ is a lower alkyl group, and R ₂ is optionally selected from a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a phenyl group, and a phenoxy group. a phenyl group, a heteroaromatic group, a cycloalkyl group, or a naphthyl group, which may be substituted with one or more substituents, R ₃ is a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a halogenoalkyl group, or an acyl group. group, hydroxymethyl group, carboxy group, lower alkoxycarbonyl group, halogeno lower alkoxycarbonyl group, phenyl group, benzyl group, carbamoyl group,
cyano group, di-lower alkylphosphoryl group). In the present invention, lower is used for organic groups having 1 to 4 carbon atoms, cycloalkyl group mainly means cyclohexyl group, and heteroaromatic group mainly refers to furyl, thienyl, pyridyl and thiazolyl groups. . The benzothiazine carboxamide derivative of general formula (1) has the following general formula (2). Active derivatives of benzothiazine carboxylic acid represented by the formula (wherein _, the definitions of carbonyl halide, active ester with p-nitrophenol, active acid anhydride with chloroformate, etc., and the general formula (3) (wherein the definitions of R ₂ and R ₃ are the same as in the case of general formula (1)). In this case, the amino may also be used as a suitable acid addition salt. This amidation reaction can be carried out under conventional amide manufacturing conditions. That is, the active derivative of carboxylic acid (2) usually contains at least an equimolar amount of amine.
(3), preferably in the presence of a solvent and optionally on the left and right sides of an auxiliary base acting as an acid scavenger, and if necessary under cooling or heating, e.g. at temperatures between -10°C and 200°C. Reactions can be carried out within a range. As a solvent or diluent, one that is inert under the reaction conditions, such as aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane,
Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and carbon tetrachloride, trichloroethane and dialkylamides such as N,N-dimethylformamide and N,N
-Dimethylacetamide etc. are used. Compounds used as auxiliary bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or tertiary amines such as triethylamine. In particular, the auxiliary base is used when the starting material represented by the general formula (2) is used in the form of carbonyl halide, or when the starting material represented by the general formula
This is required when the amine component represented by (3) is used in the form of an acid addition salt. The carboxylic acid of formula (2) used as a starting material is a known compound, for example, as described in
It can be manufactured by the method disclosed in 151180. However, the present inventors have developed a technique for producing the carboxylic acid of formula (2) by efficiently hydrolyzing the methyl ester of the compound of formula (2), which is also known, and will be described later as a reference example. The amine component of formula (3) includes compounds with novel structures per se, but some can be purchased as commercial products. The compounds of the invention exhibit anti-inflammatory action, which is a valuable pharmacological property. The following table shows the measurement of anti-inflammatory effect by the carrageenan edema method using male Wistar rats using the method of Winter et al. (Proc.Soc.EXP.&
111 , 544-547 (1962)) shows the measurement results of the edema suppression rate when various compounds of the present invention were orally administered.

【表】【table】

【表】比較例として示した化合物Ｎ−ベンジル−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドは特公昭51−42114の例２に記載の化合物で
ある。その抗炎症作用は本発明の化合物に比して
著しく弱いことが判つた。このことはまたJ.
Med.Chem.，14，（12），1171（1971）に記載のデ
ーターから明らかである。本発明の化合物及びその塩は医薬品として、例
えば通常使用される担体物質との配合物の形態で
使用することが出来る。担体物質としては有機ま
たは無機の水、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ゼラチン、アラビヤゴム、ラクトース、タル
ク、黄色ワセリン等をあげることが出来る。得ら
れる薬剤調製物は、固体の状態として、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、半固体
の状態として、例えば軟膏、または液体の状態と
して、例えば溶液、懸濁液もしくは乳剤として用
いることが出来る。薬剤調製物には必要に応じて
適当な補助剤、例えば保存剤、安定剤、乳化剤や
他の治療上価値ある物質を含ませることが出来
る。本発明の化合物からなる医薬品の投与方法は疾
患の種類、患者の状態に応じて適宜選択すること
が望ましい。また一般にこれらの化合物は１日当
り10mgから1500mg、好ましくは20mgから1000mgの
範囲で投与されるのが適当である。このように使用される本発明の化合物として好
ましい例には以下のものがある。Ｎ−（１−フエニルエチル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（１−フエニルプロピル）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（１−ｐ−トリルエチル）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（１−ｐ−クロロフエニルエチル）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アゾン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドＮ−（１−ｐ−メトキシフエニルエチル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−〔１−（パーフルオロフエニル）エチル〕−
４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドＮ−（１−フエニルエチル）−７−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（１−フエニルエチル）−６−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（１−フエニルエチル）−８−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベ
ンジン）−８−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチルベンジン）−６−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチルベンジン）−７−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチルベンジン）−８−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−シアノベンジル）−６−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノベンジル）−７−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノベンジル）−８−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（１，２−ジフエニルエチル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔１−（２−チエニル）エチル〕−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−〔１−（３−チエニル）エチル〕−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−〔１−（３−メチル−２−チエニル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，
１−ジオキシドＮ−〔１−（４−メチル−２−チエニル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，
１−ジオキシドＮ−〔１−（５−メチル−２−チエニル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，
１−ジオキシドＮ−〔１−（２−フリル）エチル〕−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔１−（３−フリル）エチル〕−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔１−（３−メチル−２−フリル）エチル〕
−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドＮ−〔１−（４−メチル−２−フリル）エチル〕
−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドＮ−〔１−（５−メチル−２−フリル）エチル〕
−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドＮ−〔１−（２−チアゾリル）エチル〕−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドＮ−〔１−（４−メチル−２−チアゾリル）エチ
ル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，
１−ジオキシドＮ−〔１−（４−フエニル−２−チアゾリル）エ
チル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−〔１−（２−ピリジル）エチル〕−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−〔１−（３−ピリジル）エチル〕−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−〔１−（４−ピリジル）エチル〕−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−（α−ヒドロキシメチルベンジル−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドＮ−（α−アセチルベンジル）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−アセチル−４−メチルベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−アセチル−４−メトキシベンジル）−
４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−
ジオキシドＮ−（α−アセチル−４−クロロベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−シクロプロピルベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３−メチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−２−メチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３，４−ジメ
チルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−２，４−ジメ
チルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−トリフル
オロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３−トリフル
オロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−２−トリフル
オロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベ
ンジル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３−メトキシ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−２−メトキシ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−エトキシ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−プロポキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルチ
オベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ
−３−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ
−２−メチルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−
メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ
ベンジル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−
メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−クロロベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３−クロロベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−２−クロロベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３，４−ジク
ロロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−フルオロ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−３−フルオロ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−２−フルオロ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−ジメチル
アミノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−ジエチル
アミノベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−シクロヘ
キシルベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−フエニル
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−フエノキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドＮ−（α−１−ナフチル−β，β，β−トリフ
ルオロエチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−（α−２−ナフチル−β，β，β−トリフ
ルオロエチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−（α−（２−チエニル）−β，β，β−トリ
フルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−（３−チエニル）−β，β，β−トリ
フルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−（３−メチル−２−チエニル）−β，
β，β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−（４−メチル−２−チエニル）−β，
β，β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−（５−メチル−２−チエニル）−β，
β，β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（２−フリル）−β，β，β−トリフ
ルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（３−フリル）−β，β，β−トリフ
ルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシ
アミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（３−メチル−２−フリル）−β，β，
β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−（４−メチル−２−フリル）−β，β，
β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（５−メチル−２−フリル）−β，β，
β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（２−チアゾリル）−β，β，β−ト
リフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（４−メチル−２−チアゾリン）−β，
β，β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロキシ
−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（４−フエニル−２−チアゾリン）−
β，β，β−トリフルオロエチル〕−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（２−ピリジン）−β，β，β−トリ
フルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（３−ピリジン）−β，β，β−トリ
フルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−〔α−（４−ピリジル）−β，β，β−トリ
フルオロエチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−クロロメチルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−フルオロメチルベンジル）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドＮ−（α−ジフルオロメチルベンジル）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドＮ−（α−ペンタフルオロエチルベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−ペンタフルオロエチル−４−メトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１，１−ジオキシドＮ−（α−パーフルオロプロピルベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−カルバモイルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−カルボキシベンジル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−メトキシカルボニルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−エトキシカルボニルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−〔α−（２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル）ベンジル〕−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−ジフエニルメチル−４−ヒドロキシ−２−
メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−ジメチルホスホリルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−ジエチルホスホリルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−シアノ−４−メチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−ベンゾチアジン
−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドＮ−（α−シアノ−３−メチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノ−２−メチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノ−４−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−シアノ−３−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−シアノ−２−メトキシベンジル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−（α−シアノ−４−クロロベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノ−３−クロロベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノ−２−クロロベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−（α−シアノ−２，４−ジクロロベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドＮ−（α−シアノ−２，６−ジクロロベンジル）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシドＮ−（α−シアノ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−シアノ−３−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−（α−シアノ−２−トリフルオロメチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−〔（シアノ）（シクロヘキシル）メチル〕−４
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジ
オキシドＮ−〔（シアノ）（２−チエニル）メチル〕−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−〔（シアノ）（３−チエニル）メチル〕−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドＮ−〔（シアノ）（３−メチル−２−チエニル）
メチル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−〔（シアノ）（２−フリル）メチル〕−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドＮ−〔（シアノ）（３−フリル）メチル〕−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シドＮ−〔（シアノ）（３−メチル−２−フリル）メ
チル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−〔（シアノ）（４−メチル−２−フリル）メ
チル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドＮ−〔（シアノ）（５−メチル−２−フリル）メ
チル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシド次に本発明を実施例により更に説明する。実施例１Ｎ−（１−フエニルエチル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシドの合
成：４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオ
キシド5.1ｇをジイソプロピルエーテル51ml中に
加え、次いで塩化チオニル7.3mlを添加し加熱下
に撹拌した。還流温度で５時間反応後、減圧下に
溶媒及び未反応試剤を蒸発除去した。残留物に乾
燥塩化メチレン50mlを加え、更らにトリエチルア
ミン4.0ｇ、１−フエニルエチルアミン2.4ｇを順
次加え室温で１夜撹拌した。反応液を水洗、乾燥
後溶媒を除去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、塩化メチレ
ンで溶出し得られた生成物を更に塩化メチレン−
ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し標題化合物
3.5ｇを得た。融点：86〜88℃ 実施例２実施例１の塩化メチレン溶媒の代りに、乾燥ジ
メチルホルムアミド50mlを溶媒とし、最初永水溶
中で30分撹拌し、次いで室温で一夜反応させた。
生成したトリエチルアミン塩酸塩を別し去り、
次いで減圧下に溶媒を除去した。残留物を塩化メ
チレン中に移しＮ−HCl次いで水で洗浄、乾燥後
得られた粗生成物を実施例１と同様の方法で精製
しＮ−（１−フエニルエチル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシド 5.3
ｇを得た。実施例３〜53 実施例１または２の方法により、４−ヒドロキ
シ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボン酸１，１−ジオキシドと種々の
アミンまたはその塩とを反応させ得られたカルボ
キシアミドを実施例として以下に表示する。[Table] Compound N-benzyl-4- shown as a comparative example
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide is a compound described in Example 2 of Japanese Patent Publication No. 51-42114. It was found that its anti-inflammatory effect was significantly weaker than that of the compound of the present invention. This also applies to J.
This is clear from the data described in Med.Chem., 14 , (12), 1171 (1971). The compounds of the invention and their salts can be used as pharmaceuticals, for example in the form of a formulation with commonly used carrier substances. Examples of carrier materials include organic or inorganic water, starch, magnesium stearate, gelatin, gum arabic, lactose, talc, yellow petrolatum, and the like. The resulting pharmaceutical preparation may be in the solid state, e.g. tablets, capsules, granules, pills, granules, semi-solid state, e.g. ointment, or in the liquid state, e.g. solution, suspension or It can be used as an emulsion. The pharmaceutical preparations may, if necessary, contain suitable auxiliary agents, such as preservatives, stabilizers, emulsifiers and other therapeutically valuable substances. It is desirable that the method of administering the drug comprising the compound of the present invention be appropriately selected depending on the type of disease and the condition of the patient. In general, these compounds are suitably administered in a range of 10 mg to 1500 mg, preferably 20 mg to 1000 mg per day. Preferred examples of the compounds of the present invention used in this manner include the following. N-(1-phenylethyl)-4-hydroxy-
2-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3
-carboxamide 1,1-dioxide N-(1-phenylpropyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide N-(1-p-tolylethyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide N-(1-p-chlorophenylethyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazone-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(1 -p-methoxyphenylethyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[1-(perfluorophenyl)ethyl]-
4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-
Dioxide N-(1-phenylethyl)-7-chloro-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(1-phenylethyl)-6-chloro-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(1-phenylethyl)-8-chloro-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methylbenzine)-8-chloro-4-hydroxy-2-methyl- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethylbenzine)-6-
Chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-dioxide N-(α-trifluoromethylbenzine)-7-
Chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-dioxide N-(α-trifluoromethylbenzine)-8-
Chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-dioxide N-(α-cyanobenzyl)-6-chloro-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyanobenzyl)-7-chloro-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyanobenzyl)-8-chloro-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(1,2-diphenylethyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3 -Carboxamide 1,1-dioxide N-[1-(2-thienyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[1 -(3-thienyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[1-(3-methyl-2-thienyl)ethyl] -4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2
-benzothiazine-3-carboxamide 1,
1-dioxide N-[1-(4-methyl-2-thienyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2
-benzothiazine-3-carboxamide 1,
1-dioxide N-[1-(5-methyl-2-thienyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2
-benzothiazine-3-carboxamide 1,
1-dioxide N-[1-(2-furyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[1-(3-furyl) )ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[1-(3-methyl-2-furyl)ethyl]
-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Benzothiazine-3-carboxamide 1,1
-dioxide N-[1-(4-methyl-2-furyl)ethyl]
-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Benzothiazine-3-carboxamide 1,1
-dioxide N-[1-(5-methyl-2-furyl)ethyl]
-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Benzothiazine-3-carboxamide 1,1
-dioxide N-[1-(2-thiazolyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[1-(4-methyl- 2-thiazolyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2
-benzothiazine-3-carboxamide-1,
1-dioxide N-[1-(4-phenyl-2-thiazolyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-dioxide N-[1-(2-pyridyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[1-(3 -pyridyl)ethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[1-(4-pyridyl)ethyl]-4-hydroxy-2- Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-hydroxymethylbenzyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1, 1-dioxide N-(α-acetylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-acetyl-4-methylbenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-acetyl-4-methoxybenzyl)-
4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-
Dioxide N-(α-acetyl-4-chlorobenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyclopropylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine- 3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-2-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3,4-dimethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-2,4-dimethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine- 3-Carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1- Dioxide N-(α-trifluoromethyl-2-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Methyl-4-methylbenzyl)-7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methoxybenzyl )-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-2-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-propoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H
-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methylthiobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H
-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-
Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methoxy-2-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-
Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methoxybenzyl)-7-chloro-4-hydroxy-2-
Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-chlorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3-chlorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-2-chlorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3,4-dichlorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-Benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-fluorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-3-fluorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-2-fluorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-Benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-dimethylaminobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxy Amide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-diethylaminobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-(α -trifluoromethyl-4-cyclohexylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-phenylbenzyl )-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-phenoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H
-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-1-naphthyl-β,β,β-trifluoroethyl)-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-2-naphthyl-β,β,β-trifluoroethyl)-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-(2-thienyl)-β,β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-(3-thienyl)-β,β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2- Benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-(3-methyl-2-thienyl)-β,
β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-(4-methyl-2-thienyl)-β,
β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-(5-methyl-2-thienyl)-β,
β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-Carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(2-furyl)-β,β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(3-furyl)-β,β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(3-methyl-2-furyl)-β,β,
β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2
-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-
Carboxamide 1,1-dioxide N-(α-(4-methyl-2-furyl)-β,β,
β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2
-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-
Carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(5-methyl-2-furyl)-β,β,
β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2
-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-
Carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(2-thiazolyl)-β,β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1 , 1-dioxide N-[α-(4-methyl-2-thiazoline)-β,
β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(4-phenyl-2-thiazoline)-
β,β,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[α-(2-pyridine)-β,β ,β-trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[α-(3-pyridine)-β,β,β- Trifluoroethyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[α-(4-pyridyl)-β,β,β-trifluoroethyl ]-4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-trifluoromethyl-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-chloromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-fluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-(α-difluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2 -Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-pentafluoroethylbenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-pentafluoroethyl-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H
-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-perfluoropropylbenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-carbamoylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3 -Carboxamide 1,1-dioxide N-(α-carboxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-(α-methoxycarbonylbenzyl )-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-ethoxycarbonylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[α-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-methyl- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-diphenylmethyl-4-hydroxy-2-
Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-dimethylphosphorylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-diethylphosphorylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyanobenzyl)-4-hydroxy-
2-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3
-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-4-methylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-3-methylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-2-methylbenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-4-methoxybenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-3-methoxybenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-2-methoxybenzyl)-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-4-chlorobenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-3-chlorobenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-2-chlorobenzyl)-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-2,4-dichlorobenzyl)
-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Benzothiazine-3-carboxamide 1,1
-dioxide N-(α-cyano-2,6-dichlorobenzyl)
-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Benzothiazine-3-carboxamide 1,1
-Dioxide N-(α-cyano-4-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-3-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-(α-cyano-2-trifluoromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[(cyano)(cyclohexyl)methyl]-4
-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[(cyano)(2-thienyl)methyl]-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[(cyano)(3-thienyl)methyl]-4-
Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyamide 1,1-dioxide N-[(cyano)(3-methyl-2-thienyl)
Methyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[(cyano)(2-furyl)methyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1 ,1-dioxide N-[(cyano)(3-furyl)methyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide N-[(cyano)( 3-methyl-2-furyl)methyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-dioxide N-[(cyano)(4-methyl-2-furyl)methyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-dioxide N-[(cyano)(5-methyl-2-furyl)methyl]-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxamide
1,1-Dioxide Next, the present invention will be further explained with reference to Examples. Example 1 N-(1-phenylethyl)-4-hydroxy-
2-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3
-Synthesis of carboxamide 1,1-dioxide: 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
5.1 g of benzothiazine-3-carboxylic acid 1,1-dioxide was added to 51 ml of diisopropyl ether, and then 7.3 ml of thionyl chloride was added and stirred while heating. After reacting at reflux temperature for 5 hours, the solvent and unreacted reagents were removed by evaporation under reduced pressure. 50 ml of dry methylene chloride was added to the residue, and further 4.0 g of triethylamine and 2.4 g of 1-phenylethylamine were added in that order and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was washed with water and dried, and then the solvent was removed. The obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography, eluted with methylene chloride, and the obtained product was further chromatographed with methylene chloride.
The title compound was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane.
3.5g was obtained. Melting point: 86-88°C Example 2 In place of the methylene chloride solvent in Example 1, 50 ml of dry dimethylformamide was used as a solvent, and the mixture was first stirred in an aqueous solution for 30 minutes, and then reacted overnight at room temperature.
Separate the generated triethylamine hydrochloride,
The solvent was then removed under reduced pressure. The residue was transferred into methylene chloride, washed with N-HCl and then with water, and dried. The crude product obtained was purified in the same manner as in Example 1 to give N-(1-phenylethyl)-4-hydroxy-
2-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3
-carboxamide 1,1-dioxide 5.3
I got g. Examples 3 to 53 By the method of Example 1 or 2, 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid 1,1-dioxide and various amines or salts thereof were reacted. The obtained carboxamides are shown below as examples.

【表】【table】

【表】実施例 54 Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドの合成： α−トリフルオロメチルベンジルアミン塩酸塩
1.1ｇを無水エーテル20ml中に懸濁し、これにト
リエチルアミン0.5ｇを加え室温で30分間撹拌し
た。生成したトリエチルアミン塩酸塩を別し去
り、更に液からエーテルを除いて得られた残留
物に４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル１，１−ジオキシド1.4ｇ及びキシレン30ml
を加え還流下に25時間、撹拌しながら反応を行つ
た。反応液からキシレンを除去し残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに対し塩化メチレ
ンを用い溶出した。得られた混合物を更らにｎ−
ヘキサン−塩化メチレンの混合溶媒から再結晶し
標題化合物1.0ｇを得た。融点：191〜192℃ 実施例 55〜58 実施例54と同様の方法により以下の実施例の化
合物を合成した。 55：Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシド融点：206〜207℃ 56：Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−クロロベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシド融点：130〜131℃ 57：Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−フルオロ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシド融点：154〜156℃ 58：Ｎ−（１−フエニルエチル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３
−カルボキシアミド１，１−ジオキシド融点：86〜88℃（分解）実施例 59 Ｎ−（１−フエニルエチル）−７−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドの合成： (1) ４−クロルアントラニル酸エチルエステル塩
酸塩61.4ｇを濃塩酸（36.5％）500ml中に懸濁
し−５〜０℃に冷却した。この液に亜硝酸ナト
リウム20.4ｇを含有する水溶液70mlを滴下し
た。そのまま更に40分間撹拌した。次いで別に
二酸化イオウ166ｇを溶かした酢酸溶液600mlと
塩化第二銅・２水和物28.6ｇを溶かした水溶液
70mlとを混合した溶液を準備し、これを上記反
応液に30分間で加えた。その後−５〜−３℃で
１時間撹拌したあと冷却浴を取り外し、３時間
室温になる迄撹拌を続けた。この溶液を永水４
中に注加し、析出した生成物を取し、永水
で洗浄し４−クロル−２−クロルスルホニル−
安息香酸エチルエステル64.2ｇを得た。融点：34〜35℃ (2) ピリジン１中にグリシンエチルエステル塩
酸塩31.6ｇを含有する懸濁液に４−クロル−２
−クロルスルホニル−安息香酸エチルエステル
64.2ｇを加え室温で７時間撹拌し、その後一夜
放置した。析出した固体を別し去り、液を
減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中で希塩
酸、次いで水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧
下で留去し去り、しばらくすると残渣は固化し
４−クロル−２−（Ｎ−カルボエトキシメチル）
スルフアモイル−安息香酸エチルエステル62ｇ
を得た。融点：68〜70℃ (3) 乾燥トルエン1.2中にナトリウムエトキシ
ド16.1ｇを含有する懸濁液に４−クロル−２−
（Ｎ−カルボエトキシメチル）スルフアモイル
−安息香酸エチルエステル51.9ｇを加え60〜65
℃で６時間撹拌し、その後一夜放置した。次い
で反応液を永水1.5に注ぎ込み、希塩酸を加
え酸性とした。生成した結晶を取し、水洗し
７−クロロ−４−ヒドロキシ−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル１，１−ジオキシド33.3ｇを得た。融点：154〜156℃ (4) 水酸化ナトリウム5.3ｇを含む水溶液300mlに
エタノール450mlを加え、この液に７−クロロ
−４−ヒドロキシ−2H−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボン酸エチルエステル１，１−
ジオキシド39.2ｇを添加した。得られた溶液に
室温でヨウ化メチル55ｇを１時に加えた。一夜
放置後、析出結晶を取し、水洗して７−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１，１−ジオキシド36.1ｇを得た。融点：126〜128℃ (5) キシレン10ml中に７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル１，１−ジ
オキシド0.8ｇおよび１−フエニルエチルアミ
ン0.45ｇとを加え還流温度で８時間撹拌した。
一夜室温で放置して析出した結晶を取し、更
らにキシレンより再結晶して標題のＮ−（１−
フエニルエチル）−７−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアシド１，１−ジオキシ
ド0.6ｇを得た。融点：172〜174℃ 実施例 60 Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メチルベ
ンジル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアシド１，１−ジオキシドの合成：乾燥ジエチルエーテル50ml中にα−トリフルオ
ロメチル−４−メチルベンジルアミン塩酸塩3.4
ｇとトリエチルアミン1.6ｇを加え１時間撹拌し
た。析出物を別し去り、液から溶媒を除去し
て得られたオイル状残留物にキシレン30mlおよび
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル１，１−ジオキシド3.2ｇを加え還
流温度で15時間撹拌した。次いで反応液からキシ
レンを減圧下に除去し、残渣をｎ−ヘキサン−酢
酸エチル中で結晶化し、得られた生成物を更にキ
シレンより再結晶し標題化合物2.5ｇを得た。融点：196〜198℃ 実施例 61 Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドを含有する錠剤組成：活性成分 20mg コーンスターチ 260mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム５mg 合計300mg 上記成分を錠剤機で圧縮錠剤化した。実施例 62 Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドを含有するカプセル組成：活性成分 20mg コーンスターチ 220mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 合計300mg 上記成分をゼラチン硬カプセルに充填しカプセ
ル剤とした。実施例 63 Ｎ−（α−トリフルオロメチルベンジル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオ
キシドを含有する座剤活性成分の微粉末20mgをO.D.O（日清製油(株)製、
中鎖脂肪酸トリグリセライド）５mlに懸濁し、ソ
フトゼラチンカプセル皮膜に充填し坐剤を得た。参考例４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−ジオ
キシドの合成：水酸化ナトリウム32.0ｇ（0.8モル）を300mlの
メタノールに溶解し、この液を50〜60℃に保たれ
た１のキシレン中に加え撹拌した。次いでメチ
ル４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２−
ベンゾチアジン−３−カルボキシレート１，１
−ジオキシド26.9ｇ（0.1モル）を加えた。次い
で温度を上げメタノールを蒸留により系外け留去
しながら、最終的には約120℃迄昇温した。この
間約２時間を要した。得られた懸濁状の反応液を
約15℃迄冷却し、生成物を別した。過物をア
セトンで洗浄し、その後永水500ml中に溶解し、
少量の不溶物を過して除去した。水溶液に永冷
却で36％濃度の濃塩酸を少量ずつ加えpHを１付
近の酸性状態とし、析出した結晶を別し、冷水
を500mlで洗浄した。さらにこの結晶を35℃のメ
タノール120ml中に溶解し、活性炭1.5ｇを加え、
撹拌後、活性炭を別除去し、液のメタノール
溶液を永水中で冷却しながら、これに冷水を200
ml注いだ。充分冷却した後、リン片状の結晶を
過により単離し、冷水で洗浄した。得られた結晶
を風乾し、標題化合物を20.7ｇ（収率81.1％）を
得た。融点：141℃（分解）実施例 67 Ｎ−（α−トリフルオロメチル−４−メトキシ
ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド
１，１−ジオキシドの合成： (1) メチル４−ヒドロキシ−２−エチル−2H
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレ
ート１，１−ジオキシドを参考例の方法に従
つて加水分解し４−ヒドロキシ−２−エチル−
2H−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボン
酸１，１−ジオキシドを得た。収率：79％融点：132〜133℃（分解） (2) ４−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボン酸１，１−
ジオキシドとα−トリフルオロメチル−４−メ
トキシベンジルアミン塩酸塩を用いて実施例１
の方法に従つてＮ−（α−トリフルオロメチル
−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−
２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキシアミド１，１−ジオキシドを
得た。融点：128〜130℃（ｎ−ヘキサン−エタノー
ルから再結晶）実施例 68 Ｎ−（α−クロロメチルベンジル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシド
の合成：Ｎ−（α−ヒドロキシメチルベンジル）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−2H−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキ
シド1.0ｇを６mlの塩化チオニル中に加え、室温
で２時間撹拌した。次いで減圧下に過剰の塩化チ
オニルを留去し、残留物をクロロホルム中に取出
し、水洗した。クロロホルム層を乾燥した後、溶
媒を留去し、得られたオイル状物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで
溶出した。更にｎ−ヘキサン−ジクロルメタン中
で活性炭処理を行ない、溶媒を留去して、標題の
化合物0.3ｇを得た。融点：81〜83℃[Table] Example 54 N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-
Synthesis of hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide: α-trifluoromethylbenzylamine hydrochloride
1.1 g was suspended in 20 ml of anhydrous ether, 0.5 g of triethylamine was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The generated triethylamine hydrochloride was separated off, and the ether was removed from the solution.
-Benzothiazine-3-carboxylic acid methyl ester 1,1-dioxide 1.4g and xylene 30ml
was added and the reaction was carried out under reflux for 25 hours with stirring. Xylene was removed from the reaction solution, and the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with methylene chloride. The resulting mixture is further n-
Recrystallization from a mixed solvent of hexane-methylene chloride gave 1.0 g of the title compound. Melting point: 191-192°C Examples 55-58 Compounds of the following examples were synthesized in the same manner as in Example 54. 55: N-(α-trifluoromethyl-4-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide Melting point: 206-207°C 56: N-(α-trifluoromethyl-4-chlorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide Melting point: 130-131°C 57: N-(α-trifluoromethyl-4-fluorobenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide Melting point: 154-156°C 58: N-(1-phenylethyl)-4-hydroxy-
2-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-3
-Carboxamide 1,1-dioxide Melting point: 86-88°C (decomposition) Example 59 N-(1-phenylethyl)-7-chloro-4-
Synthesis of hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide: (1) 61.4 g of 4-chloroanthranilic acid ethyl ester hydrochloride in 500 ml of concentrated hydrochloric acid (36.5%). It was suspended and cooled to -5 to 0°C. 70 ml of an aqueous solution containing 20.4 g of sodium nitrite was added dropwise to this liquid. The mixture was stirred for an additional 40 minutes. Next, separate 600 ml of an acetic acid solution in which 166 g of sulfur dioxide was dissolved and an aqueous solution in which 28.6 g of cupric chloride dihydrate was dissolved.
A mixed solution of 70 ml was prepared, and this was added to the above reaction solution over 30 minutes. After stirring for 1 hour at -5 to -3°C, the cooling bath was removed, and stirring was continued for 3 hours until the temperature reached room temperature. Add this solution to Eishui 4
4-chloro-2-chlorosulfonyl-
64.2 g of benzoic acid ethyl ester was obtained. Melting point: 34-35°C (2) 4-chloro-2 in a suspension containing 31.6 g of glycine ethyl ester hydrochloride in 1 pyridine.
-Chlorsulfonyl-benzoic acid ethyl ester
64.2 g was added, stirred at room temperature for 7 hours, and then left overnight. The precipitated solid was separated off, the liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with dilute hydrochloric acid in ethyl acetate, then with water, and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue solidified after a while to form 4-chloro-2-(N-carboethoxymethyl).
Sulfamoyl-benzoic acid ethyl ester 62g
I got it. Melting point: 68-70°C (3) A suspension containing 16.1 g of sodium ethoxide in 1.2 g of dry toluene contains 4-chloro-2-
Add 51.9 g of (N-carboethoxymethyl)sulfamoyl-benzoic acid ethyl ester to 60-65
The mixture was stirred at ℃ for 6 hours and then left overnight. Next, the reaction solution was poured into 1.5 volumes of Eiji water, and diluted hydrochloric acid was added to make it acidic. The formed crystals were collected and washed with water to give 7-chloro-4-hydroxy-2H-1,2-
33.3 g of benzothiazine-3-carboxylic acid ethyl ester 1,1-dioxide was obtained. Melting point: 154-156℃ (4) Add 450 ml of ethanol to 300 ml of an aqueous solution containing 5.3 g of sodium hydroxide, and add 7-chloro-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid ethyl ester 1 to this liquid. ,1-
39.2g of dioxide was added. To the resulting solution was added 55 g of methyl iodide at 1 hour at room temperature. After standing overnight, the precipitated crystals were collected and washed with water to give 7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,
36.1 g of 2-benzothiazine-3-carboxylic acid ethyl ester 1,1-dioxide was obtained. Melting point: 126-128°C (5) 0.8 g of 7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid ethyl ester 1,1-dioxide and 1-fluoride in 10 ml of xylene. 0.45 g of enylethylamine was added and stirred at reflux temperature for 8 hours.
The crystals that precipitated after being left at room temperature overnight were collected and recrystallized from xylene to obtain the title N-(1-
0.6 g of 1,1-dioxide was obtained. Melting point: 172-174°C Example 60 N-(α-trifluoromethyl-4-methylbenzyl)-7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxyacid 1, Synthesis of 1-dioxide: 3.4 ml of α-trifluoromethyl-4-methylbenzylamine hydrochloride in 50 ml of dry diethyl ether.
g and 1.6 g of triethylamine were added and stirred for 1 hour. After separating the precipitate and removing the solvent from the liquid, 30 ml of xylene and 7-chloro-4-hydroxy-2-methyl-2H were added to the oily residue obtained.
-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid ethyl ester 3.2 g of 1,1-dioxide was added and stirred at reflux temperature for 15 hours. Next, xylene was removed from the reaction solution under reduced pressure, the residue was crystallized in n-hexane-ethyl acetate, and the obtained product was further recrystallized from xylene to obtain 2.5 g of the title compound. Melting point: 196-198°C Example 61 N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-
Tablet containing hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide Composition: Active ingredient 20 mg Cornstarch 260 mg Polyvinylpyrrolidone 15 mg Magnesium stearate 5 mg Total 300 mg Compress the above ingredients with a tablet machine It was made into tablets. Example 62 N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-
Capsule containing hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide Composition: Active ingredient 20mg Corn starch 220mg Lactose 50mg Magnesium stearate 10mg Total 300mg The above ingredients are filled into hard gelatin capsules. It was made into capsules. Example 63 N-(α-trifluoromethylbenzyl)-4-
Suppositories containing hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide 20 mg of fine powder of the active ingredient was added to ODO (manufactured by Nisshin Oil Co., Ltd.).
The suspension was suspended in 5 ml of medium-chain fatty acid triglyceride) and filled into soft gelatin capsule membranes to obtain suppositories. Reference example 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Synthesis of benzothiazine-3-carboxylic acid 1,1-dioxide: 32.0 g (0.8 mol) of sodium hydroxide was dissolved in 300 ml of methanol, and this solution was added to the xylene of 1 kept at 50 to 60°C and stirred. . Then methyl 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-
Benzothiazine-3-carboxylate 1,1
-26.9 g (0.1 mol) of dioxide were added. Next, the temperature was raised and methanol was removed from the system by distillation, and the temperature was finally raised to about 120°C. This took about 2 hours. The resulting suspension-like reaction solution was cooled to about 15°C, and the product was separated. The residue was washed with acetone and then dissolved in 500 ml of Eiwa water.
A small amount of insoluble matter was removed by filtration. Concentrated hydrochloric acid with a concentration of 36% was added little by little to the aqueous solution while cooling for a while to bring the pH to an acidic state around 1. The precipitated crystals were separated and washed with 500 ml of cold water. Furthermore, dissolve this crystal in 120ml of methanol at 35℃, add 1.5g of activated carbon,
After stirring, the activated carbon was removed separately, and while the liquid methanol solution was cooled in permanent water, 200% cold water was added to it.
ml poured. After sufficient cooling, flaky crystals were isolated by filtration and washed with cold water. The obtained crystals were air-dried to obtain 20.7 g (yield: 81.1%) of the title compound. Melting point: 141°C (decomposed) Example 67 N-(α-trifluoromethyl-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-
Synthesis of 1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide: (1) Methyl 4-hydroxy-2-ethyl-2H
-1,2-benzothiazine-3-carboxylate 1,1-dioxide was hydrolyzed according to the method of the reference example and 4-hydroxy-2-ethyl-
2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid 1,1-dioxide was obtained. Yield: 79% Melting point: 132-133℃ (decomposition) (2) 4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2
-benzothiazine-3-carboxylic acid 1,1-
Example 1 using carbon dioxide and α-trifluoromethyl-4-methoxybenzylamine hydrochloride
N-(α-trifluoromethyl-4-methoxybenzyl)-4-hydroxy-
2-Methyl-2H-1,2-benzothiazine-
3-carboxamide 1,1-dioxide was obtained. Melting point: 128-130°C (recrystallized from n-hexane-ethanol) Example 68 N-(α-chloromethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1 ,1-dioxide synthesis: N-(α-hydroxymethylbenzyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1.0 g of 1,1-dioxide in 6 ml of thionyl chloride and stirred at room temperature for 2 hours. Then, excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and the residue was taken out in chloroform and washed with water. After drying the chloroform layer, the solvent was distilled off, and the resulting oily substance was subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform. Furthermore, activated carbon treatment was carried out in n-hexane-dichloromethane, and the solvent was distilled off to obtain 0.3 g of the title compound. Melting point: 81~83℃

Claims

[Claims] 1 General formula (1) (wherein, X is a hydrogen atom or a halogen atom,
R ₁ is a lower alkyl group, and R ₂ is optionally selected from a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a phenyl group, and a phenoxy group. phenyl group, furyl group, thienyl group, pyridyl group, cycloalkyl group or naphthyl group, which may be substituted with one or more substituents, R ₃ is a lower alkyl group, cycloalkyl group, halogeno benzothia represented by an alkyl group, an acyl group, a hydroxymethyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogeno-lower alkoxycarbonyl group, a phenyl group, a benzyl group, a carbamoyl group, a cyano group, or a di-lower alkylphosphoryl group) Zinecarboxamide derivative. 2 General formula (1) (wherein, X is a hydrogen atom or a halogen atom,
R ₁ is a lower alkyl group, and R ₂ is optionally selected from a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogen atom, a di-lower alkylamino group, a phenyl group, and a phenoxy group. phenyl group, furyl group, thienyl group, pyridyl group, cycloalkyl group or naphthyl group, which may be substituted with one or more substituents, R ₃ is a lower alkyl group, cycloalkyl group, halogeno benzothia represented by an alkyl group, an acyl group, a hydroxymethyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogeno-lower alkoxycarbonyl group, a phenyl group, a benzyl group, a carbamoyl group, a cyano group, or a di-lower alkylphosphoryl group) Anti-inflammatory agent containing a zinc carboxamide derivative.