JPH03279378A - Benzopyran derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なベンゾピラン誘導体およびこのベンゾ
ピラン誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to a novel benzopyran derivative and a pharmaceutical composition containing this benzopyran derivative as an active ingredient.
［従来の技術］
近年、高齢化社会が進むにつれて、重大な健康上の危険
の要因となる高血圧症が注目されており、この高血圧症
の治療剤として、多種多様の作用機序の薬剤が臨床的に
広く用いられている。今後は新しい、より優れた作用機
序のカリウムチャンネル活性化作用を有する降圧剤の開
発が期待されている。[Prior Art] In recent years, as the aging of society progresses, hypertension, which poses a serious health risk, has attracted attention, and drugs with a wide variety of mechanisms of action are in clinical trials as therapeutic agents for hypertension. It is widely used. In the future, it is expected that antihypertensive agents with a new and better mechanism of action for activating potassium channels will be developed.
［発明の目的］
本発明の目的は優れたカリウムチャンネル活性化作用を
有し、各種疾病の治療に有効な新規化合物を提供するこ
とにある。[Object of the Invention] An object of the present invention is to provide a novel compound that has an excellent potassium channel activating effect and is effective in treating various diseases.
［目的を達成するための手段］
本発明者らは、新規なベンゾピラン誘導体を合成し、こ
れらのカリウムチャンネル活性化作用について検討した
ところ、下記の一般式［Ｉ］で示されるベンゾピラン誘
導体が優れたカリウムチャンネル活性化作用を有し、例
えばこの作用機序による強力な血圧低下作用、気管支拡
張作用を有することを見出し、上記目的を達成するに至
った。[Means for Achieving the Object] The present inventors synthesized novel benzopyran derivatives and examined their potassium channel activating effects, and found that the benzopyran derivative represented by the following general formula [I] was superior. The inventors have discovered that it has a potassium channel activating effect, and has, for example, a strong blood pressure lowering effect and bronchodilator effect due to this mechanism of action, and has achieved the above object.
本発明のベンゾピラン誘導体は、一般式［Ｉ］２
−Ｃ＝Ｎ
Ｎ
［式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、アラルキ
ル基、または基Ｒ３−ＣＯ−（基中、Ｒ３は低級アルキ
ル基、フェニル基、フェニル基が置換されていてもよい
低級アルケニル基または低級アルキニル基）を意味し、
Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アル
キル基、フェニル基、またはアラルキル基を意味し、Ｙ
はシアノ基、／ＳＳロジン子、ニトロ基、低級アルキル
基、低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル基、低
級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
アリール基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、またはモルホリノカルボニル基を意味する。］
て示される化合物またはその医薬上許容される塩からな
ることを特徴とする。The benzopyran derivative of the present invention has the general formula [I] 2 -C=N N [wherein R1 is hydrogen, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower Alkoxycarbonyl lower alkyl group, di-lower alkylamino group, aralkyl group, or group R3-CO- (wherein R3 is a lower alkyl group, a phenyl group, a lower alkenyl group optionally substituted with a phenyl group, or a lower alkynyl group) ) means,
R2 means hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl group, or an aralkyl group, and Y
is a cyano group, /SS rosin group, nitro group, lower alkyl group, lower alkynyl group, lower alkylcarbonyl group, lower alkoxy group, di-lower alkylaminocarbonyl group,
It means an aryl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, or a morpholinocarbonyl group. ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
本発明のベンゾピラン誘導体を表わす一般式［Ｉ］にお
いて、Ｒ＋ 、Ｒ２、Ｒ３およびＹ中の低級アルキル基
としては、直鎖状または分岐状の炭素数１〜６のアルキ
ル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、１ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅＣ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基またはヘキ
シル基が挙げられる。In the general formula [I] representing the benzopyran derivative of the present invention, the lower alkyl group in R+, R2, R3 and Y is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group. , ethyl group, n-propyl group, 1so-propyl group, n-butyl group, 5eC-
A butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group or a hexyl group can be mentioned.
Ｒ１およびＲ３中の低級アルケニル基としては、炭素数
２〜６のアルケニル基が好ましく、例えばアリル基、メ
タリル基、クロチル基、１−メチルアリル基、プレニル
基、３−メチル−３−ブテニル基、３−ペンテニル基な
どが挙げられる。なお、Ｒ３中の低級アルケニル基にお
いては、フェニル基が置換されていてもよく、このよう
な低級アルケニル基としては、スチリル基、シンナミル
基などが挙げられる。The lower alkenyl group in R1 and R3 is preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as allyl group, methallyl group, crotyl group, 1-methylallyl group, prenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 3 -pentenyl group, etc. Note that the lower alkenyl group in R3 may be substituted with a phenyl group, and examples of such lower alkenyl groups include a styryl group and a cinnamyl group.
Ｒ１、Ｒ３およびＹ中の低級アルキニル基としては、炭
素数２〜６のアルキニル基が好ましく、例えばプロパル
ギル基、１−メチルプロパルギル基、２−ブチニル基、
１−メチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペ
ンチニル基、３−ペンチニル基などが挙げられる。なお
、Ｒ３中の低級アルキニル基においては、フェニル基が
置換されていてもよく、このような低級アルキニル基と
しては、フェニルプロパルギル基、フェニルブチニル基
などが挙げられる。The lower alkynyl group in R1, R3 and Y is preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as propargyl group, 1-methylpropargyl group, 2-butynyl group,
Examples include 1-methyl-2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, and 3-pentynyl group. The lower alkynyl group in R3 may be substituted with a phenyl group, and examples of such lower alkynyl groups include phenylpropargyl group and phenylbutynyl group.
Ｒ１中のヒドロキシ低級アルキル基としては、直鎖状ま
たは分岐状の炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基が好
ましく、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、ヒドロキシ−１ｓｏ
−プロピル基、ヒドロキシーｎ−ブチル基、ヒドロキシ
−５ｅｃ−ブチル基、ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチル基
、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基が挙げ
られる。The hydroxy lower alkyl group in R1 is preferably a linear or branched hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxy-n-propyl group, hydroxy-1so
-propyl group, hydroxy-n-butyl group, hydroxy-5ec-butyl group, hydroxy-tert-butyl group, hydroxypentyl group, and hydroxyhexyl group.
Ｒ１およびＲ２中の低級アルコキシ低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の
低級アルコキシ基が置換された低級アルコキシ低級アル
キル基が好ましく、例えば２−メトキシエチル基、２−
エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、４−メト
キシブチル基などが挙げられる。The lower alkoxy lower alkyl group in R1 and R2 is preferably a lower alkoxy lower alkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, such as a 2-methoxyethyl group. , 2-
Examples include ethoxyethyl group, 3-methoxypropyl group, and 4-methoxybutyl group.
Ｒ１中の低級アルロキシ力ルボニル低級アルキル基とし
ては、炭素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜４の
低級アルコキシカルボニル基が置換された低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基が好ましく、例えばメトキ
シカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、
メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチ
ル基などが挙げられる。The lower alkoxycarbonyl lower alkyl group in R1 is preferably a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxycarbonylmethyl. group, ethoxycarbonylmethyl group,
Examples include methoxycarbonylethyl group and ethoxycarbonylethyl group.
Ｒ１中のジ低級アルキルアミノ基の低級アルキル基とし
ては炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、このよ
うなジ低級アルキルアミノ基としては、例えばジメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基などが挙げられる。The lower alkyl group of the di-lower alkylamino group in R1 is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and examples of such a di-lower alkylamino group include a dimethylamino group and a diethylamino group.
Ｒ１およびＲ２中のアラルキル基としては、炭素数１〜
６のアルキル鎖を有するアラルキル基が好ましく、例え
ばベンジル基、フェネチル（フェニルエチル）基、フェ
ニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基な
どが挙げられる。The aralkyl group in R1 and R2 has 1 to 1 carbon atoms.
An aralkyl group having 6 alkyl chains is preferable, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl (phenylethyl) group, a phenylbutyl group, a naphthylmethyl group, and a naphthylethyl group.
Ｙ中の低級アルキルカルボニル基の低級アルキル基とし
ては炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、このよ
うな低級アルキルカルボニル基としては、例えばメチル
カルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニ
ル基、ブチルカルボニル基などが挙げられる。The lower alkyl group in the lower alkylcarbonyl group in Y is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and examples of such lower alkylcarbonyl groups include methylcarbonyl group, ethylcarbonyl group, propylcarbonyl group, butylcarbonyl group. Examples include groups.
Ｙ中の低級アルコキシ基としては炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ基が好ましく、このような低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基などが挙げられ
る。The lower alkoxy group in Y is preferably a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and examples of such lower alkoxy groups include methoxy and ethoxy groups.
Ｙ中のジ低級アルキルアミノカルボニル基の低級アルキ
ル基としては炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく
、このようなジ低級アルキルアミノカルボニル基として
は、例えばジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミ
ノカルボニル基などが挙げられる。The lower alkyl group of the di-lower alkylaminocarbonyl group in Y is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and such di-lower alkylaminocarbonyl groups include, for example, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group, etc. Can be mentioned.
Ｙ中のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチ
ル基などが挙げられる。Examples of the aryl group in Y include phenyl group and naphthyl group.
Ｙ中の低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ基
としては炭素数１〜４の低級アルコキシ基が好ましく、
このような低級アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げ
られる。The lower alkoxy group of the lower alkoxycarbonyl group in Y is preferably a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
Examples of such a lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
その他、Ｙはシアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基
、モルホリノカルボニル基またはニトロ基であってもよ
く、ハロゲン原子としては塩素原子、フッ素原子、臭素
原子、ヨウ素原子などが挙げられる。In addition, Y may be a cyano group, a halogen atom, a carboxyl group, a morpholinocarbonyl group, or a nitro group, and examples of the halogen atom include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and the like.
一般式［Ｉ］の化合物の好ましいものとして以下の化合
物が例示される。The following compounds are exemplified as preferable compounds of general formula [I].
（１）６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
］ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（２）６−ジ
アツー２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセト
イミドイル）アミノ］ −２Ｈベンゾ［ｂコピラン
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｍｅ、 Ｙ＝６−ＣＮ）（３）６
−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−プ
ロピオンイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラ
ン
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｅｔ、 Ｙ＝６−ＣＮ）（４）６
−ジアツー２．２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ
−ブチロイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピ
ラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−Ｐｒ、 Ｙ＝６−ＣＮ）（５
）６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ
−イソブチロイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
］ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝ ｉ ｓ ｏ−’Ｐ ｒ、 Ｙ
＝６−ＣＮ）
（６）６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−ｎ−バレロイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−Ｂｕ、Ｙ＝６−ＣＮ：（７）６
−ジアツー２．２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノーイ
ソバレロイミドイル）アミノ］＝２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン
（Ｒ” ＝Ｈ，Ｒ２＝ｉ ５ｏ−Ｂｕ、Ｙ＝６−ＣＮ）
（８）６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−メチルエチルアセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ
−ベンゾ［ｂコ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝ｓｅｃ−Ｂｕ、Ｙ＝６−ＣＮ）
（９）６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノーピバロイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
ｌ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２−ｔ ｅ ｒ ｔ−Ｂｕ、 Ｙ＝
６−ＣＮ）
（１０） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（
Ｎ−シアノ−ｎ−ヘキサノイミドイル）アミノコ−２Ｈ
−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−ペンチル、ｙ＝６−ＣＮ）
（ｌｌ） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４＝［（
Ｎ−シアノ−ｎ−ヘプタノイミドイル）アミノコ−２Ｈ
−ベンゾ［ｂコ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１！ ＝ｎ−ヘキシル、Ｙ＝６−ＣＮ
））
（１２） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［（
Ｎ−シアノ−２−メトキシアセトイミドイル）アミノ］
−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｈ，ＲＥ
＝メトキシメチル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（１３） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（
Ｎ−シアノ−３−メトキシプロピオンイミドイル）アミ
ノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ
２＝メトキシエチル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（１４） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［（
Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ’ ＝フェニル、Ｙ＝６−ＣＮ）（１５
） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−２〜フエニルアセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ
−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ベンジル
、Ｙ＝６−ＣＮ）（１Ｂ） ６−ジアツー２．２−ジ
メチル−４−［（Ｎ−シアノ−３−フェニルプロピオン
イミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（
Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝フェネチル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（１７） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−メチル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン
（Ｒｊ ＝Ｍｅ、 Ｒ’ −Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（１
８） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メ
チル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂ］コピラ
ンＲｊ ＝Ｍｅ、Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（１９
） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ−メチ
ル−（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイル）アミノコ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｅ
ｔ、Ｙ＝６−ＣＮ）（２０） ６−ジアツー２，２−
ジメチル−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチ
ロイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｒ１！ ＝ｎ−Ｐｒ、Ｙ＝５−ＣＮ
）
（２Ｌ） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−メチル−（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイノリアミノ］
−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｍｅ、ＲＥ
＝フェニル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（２２） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−エチル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン
＜Ｒ１−Ｅｔ、Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（２３）
６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ−エチル−（
Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂｌ ピラン（Ｒｊ ＝Ｅｔ、 Ｒ２＝Ｍｅ、
Ｙ＝６−ＣＮ）（２４） ６−ジアツー２，２−ジメ
チル−４−［Ｎエチル−（Ｎ−シアノ−プロピオンイミ
ドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒｊ
＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｙ＝６−ＣＮ）（２５） ６
−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ
−シアノ−ベンゾイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｅｔ、Ｒ２＝フェニル、Ｙ＝
６−ＣＮ）
（２６） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−ｎ−プロピル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝ｎ−Ｐｒ
、 Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（２７） ６−ジアツ
ー２．２−ジメチル−４−［Ｎ−ｎ−プロピル−（Ｎ−
シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝ｎ−Ｐｒ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝６
−ＣＮ）
（２８） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−ｎ−プロピル−（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝ｎ−Ｐ
ｒ、Ｒ１＝７エ：ル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（２９） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−ｎ−ブチル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミ
ノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝ｎ−Ｂｕ
、Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（３０） ６−ジアツー
２，２−ジメチル−４−［Ｎ−ｎ−ブチル−（Ｎ−シア
ノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン（Ｒｊ ＝ｎ−Ｂｕ、Ｒｆｆｉ ＝Ｍｅ、Ｙ＝
６−ＣＮ）
（３１） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−ベンジル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノ
コ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン
（Ｒ１＝ベンジル、Ｒ１＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（３２）
６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ−ヘンシ
ル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ
−ベンゾ［ｂコ ピラン（Ｒ１＝ベンジル、 Ｒ２＝Ｍ
ｅ、 Ｙ＝５−ＣＮ）
（３３） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−アリル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン
（Ｒ１＝アリル、Ｒ２−Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（３４）
６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ−アリル−
（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂコ ピラン（Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝
６−ＣＮ）（３５） ６−ジアツー２．２−ジメチル
−４−［Ｎ−２−メトキシエチル−（Ｎ−シアノ−ホル
ムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１−メトキシエチル、Ｒ１−Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）
（３６） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−２−メトキシエチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝メトキシエチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６− ＣＮ
）
（３７） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−プロパルギル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］コピランＲ１＝プロパルギ
ル、Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝５−ＣＮ）
（３８）、６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ−
プロパルギル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミ
ノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］コピランＲ１＝プロパルギル
、 Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ＝５−ＣＮ）
（３９） ６−クロロ−２，２−ジメチル−４−［（
Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ’−Ｈ，Ｒ１−Ｍｅ、Ｙ−６−Ｃ１）（４０）
６−フルオロ−２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ
−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−Ｆ）（４１）
６−ニトロ−２，２−ジメチル−４［（Ｎ−シアノ−
アセトイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラ
ン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＮＯ２）（４２）
６−ブロモ−２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シア
ノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ ＝６−Ｂ ｒ）（４
３） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−
シアノ−プロピオンイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂコ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｅ ｔ、Ｙ＝６−ＮＯ２）（４４
） ６−メチル−２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
ｌ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＨ３）（４
５） ６−メチル−２，２−ジメチル−４［（Ｎ−シ
アノ−プロピオンイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ１！ ＝Ｅｔ、Ｙ＝６−ＣＨ３）（４６
） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−ホルムイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂコ
ピラン
（Ｒ４＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＮＯ２）（４７）
６−ニトロ−２，２−ジメチル−４＝［（Ｎ−シアノ−
ｎ−ブチロイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−Ｐｒ、Ｙ＝６ＮＯ２）
（４８） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［（
Ｎ−シアノ−フェニルアセトイミドイル）アミノコ−２
Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝ベンジル
、 Ｙ＝６Ｎ０２）
（４９） ６−ブロモ−２，２−ジメチル−４＝［（
Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ” ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−Ｂｒ）（５０）
６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチル−（Ｎ−シアノーアセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝エトキシカルボニルメチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝
６−ＣＮ）
（５１） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−イソプロピル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝ｉ ５
ｏ−Ｐｒ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）
（５２） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
イソブチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ
コ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝ ｉ ｓ ｏ
−Ｂｕ、 Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ＝６−ＣＮ）
（５３） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−フェネチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミ
ノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝フェネチル
、 Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ＝６−ＣＮ）
（５４） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
（Ｎ、Ｎ−ジメチルエチル）−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝Ｎ、 Ｎ−ジメチルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ
＝６−ＣＮ）
（５５） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−ヒドロキシエチル−（Ｎ−シアノーアセトイミドイル
）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝ヒドロキシエチル、Ｒ２＝Ｍｅ。(1) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b
] Pyran (R' = H, R1 = H, Y = 6-CN) (2) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H benzo[b copyran (Rj = H, R1 = Me, Y = 6-CN) (3) 6
-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-propionimidoyl)aminoco2H-benzo[b copyran (Rj = H, R2 = Et, Y = 6-CN) (4) 6
-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-n
-butyroimidoyl)aminoco-2H-benzo[b copyran (R' = H, R2 = n-Pr, Y = 6-CN) (5
)6-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-isobutyrimidoyl)aminoco-2H-benzo[b
] Pyran (R' = H, R' = iso-'P r, Y
=6-CN) (6) 6-Dia-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-n-valeroimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=H, R2=n-Bu, Y= 6-CN: (7)6
-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyanoisovaleroimidoyl)amino]=2H-benzo[bl
Pyran (R" = H, R2 = i 5o-Bu, Y = 6-CN) (8) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-methylethylacetimidoyl)aminoco-2H
-benzo[bcopyran (R' = H, R' = sec-Bu, Y = 6-CN) (9) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyanopivalimidoyl) Aminoco-2H-benzo[b
l pyran (R'=H, R2-tert-Bu, Y=
6-CN) (10) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[(
N-cyano-n-hexanoimidoyl)aminoco-2H
-benzo[bl pyran (R' = H, R2 = n-pentyl, y = 6-CN) (ll) 6-dia2-2,2-dimethyl-4 = [(
N-cyano-n-heptanoimidoyl)aminoco-2H
-benzo[bcopyran (R' = H, R1! = n-hexyl, Y = 6-CN
)) (12) 6-Dia-2,2-dimethyl-4-[(
N-cyano-2-methoxyacetimidoyl)amino]
-2H-benzo[bl pyran (R' = H, RE
=methoxymethyl, Y=6-CN) (13) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[(
N-cyano-3-methoxypropionimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = H, R
2=methoxyethyl, Y=6-CN) (14) 6-diatwo-2,2-dimethyl-4-[(
N-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=H, R'=phenyl, Y=6-CN) (15
) 6-dia2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-2-phenylacetimidoyl)aminoco-2H
-benzo[bl pyran (R' = H, R2 = benzyl, Y = 6-CN) (1B) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-3-phenylpropionimidoyl)aminoco- 2H-benzo[bl pyran(
R1=H, R2=phenethyl, Y=6-CN) (17) 6-diatwo-2,2-dimethyl-4-[N
-Methyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b copyran (Rj = Me, R' -H, Y = 6-CN) (1
8) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2
H-benzo[b]copyran Rj = Me, R' = Me, Y = 6-CN) (19
) 6-Dia-2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyano-propionimidoyl)aminoco-
2H-benzo[bl pyran (R' = Me, R2 = E
t, Y=6-CN) (20) 6-dia2,2-
Dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyano-n-butyromidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = Me, R1! = n-Pr, Y = 5-CN
) (2L) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N
-Methyl-(N-cyano-benzimidinolyamino)
-2H-benzo[bl pyran (R' = Me, RE
= phenyl, Y = 6-CN) (22) 6-diatwo-2,2-dimethyl-4-[N
-Ethyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran<R1-Et, R2=H, Y=6-CN) (23)
6-Dia-2,2-dimethyl-4-[N-ethyl-(
N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (Rj = Et, R2 = Me,
Y=6-CN) (24) 6-diatu2,2-dimethyl-4-[Nethyl-(N-cyano-propionimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran(Rj
=Et, R2=Et, Y=6-CN) (25) 6
-dia2-2,2-dimethyl-4-[N-ethyl-(N
-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = Et, R2 = phenyl, Y =
6-CN) (26) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N
-n-propyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=n-Pr
, R2=H, Y=6-CN) (27) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N-n-propyl-(N-
cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[
bl pyran (R' = n-Pr, R1 = Me, Y = 6
-CN) (28) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-n-propyl-(N-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = n-P
r, R1=7E:R, Y=6-CN) (29) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-n-butyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = n-Bu
, R2=H, Y=6-CN) (30) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N-n-butyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran (Rj = n-Bu, Rffi = Me, Y =
6-CN) (31) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N
-benzyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b-copyran (R1=benzyl, R1=H, Y=6-CN) (32)
6-Diatu2,2-dimethyl-4-[N-hensyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H
-benzo[bcopyran (R1=benzyl, R2=M
e, Y=5-CN) (33) 6-diatwo-2,2-dimethyl-4-[N
-Allyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b-copyran (R1=allyl, R2-H, Y=6-CN) (34)
6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N-allyl-
(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran (R1=allyl, R2=Me, Y=
6-CN) (35) 6-Diatu2.2-dimethyl-4-[N-2-methoxyethyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran(R1-methoxyethyl, R1 -H, Y=6-CN) (36) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-2-methoxyethyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran (R1=methoxyethyl, R2=Me, Y=6- CN
) (37) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-propargyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]copyran R1=propargyl, R2=H, Y=5-CN) (38), 6-diatu-2,2-dimethyl-4- [N-
Propargyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]copyran R1=propargyl, R2=Me, Y=5-CN) (39) 6-chloro-2,2-dimethyl-4-[ (
N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran(R'-H, R1-Me, Y-6-C1) (40)
6-fluoro-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran (R' = H, R2 = Me, Y = 6-F) (41)
6-nitro-2,2-dimethyl-4[(N-cyano-
acetimidoyl)aminoco2H-benzo[bl pyran (R' = H, R1 = Me, Y = 6-NO2) (42)
6-bromo-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran (R' = H, R2 = Me, Y = 6-Br) (4
3) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[(N-
Cyano-propionimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran (R' = H, R2 = E t, Y = 6-NO2) (44
) 6-Methyl-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b
l Pyran (R' = H, R1' = Me, Y = 6-CH3) (4
5) 6-Methyl-2,2-dimethyl-4[(N-cyano-propionimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=H,R1!=Et, Y=6-CH3) (46
) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-formimidoyl)aminoco2H-benzo[b copyran (R4=H, R2=H, Y=6-NO2) (47)
6-nitro-2,2-dimethyl-4=[(N-cyano-
n-butyromidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran (R' = H, R2 = n-Pr, Y = 6NO2) (48) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[(
N-cyano-phenylacetimidoyl)aminoco-2
H-benzo[bl pyran (R1=H, R2=benzyl, Y=6N02) (49) 6-bromo-2,2-dimethyl-4=[(
N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R”=H, R2=H, Y=6-Br) (50)
6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N-ethoxycarbonylmethyl-(N-cyanoacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=ethoxycarbonylmethyl, R2=Me, Y=
6-CN) (51) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N
-isopropyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = i 5
o-Pr, R2=Me, Y=6-CN) (52) 6-diatwo-2,2-dimethyl-4-[N
Isobutyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1= iso
-Bu, R2=Me, Y=6-CN) (53) 6-dia-2,2-dimethyl-4-[N
-Phenethyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=phenethyl, R2=Me, Y=6-CN) (54) 6-diatu-2,2-dimethyl-4-[ N
(N,N-dimethylethyl)-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=N, N-dimethylethyl, R2=Me, Y
=6-CN) (55) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-Hydroxyethyl-(N-cyanoacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=hydroxyethyl, R2=Me.
Ｙ＝６−ＣＮ）
（５６） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−メチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｒ２＝
Ｍｅ、Ｙ＝６−ＮＯ２）（５７） ６−ニトロ−２，
２−ジメチル−４−［Ｎ−アリル−（Ｎ−シアノ−アセ
トイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１−アリル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６
ＮＯ２）
（５ｇ） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−プロパルギル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン（Ｒ１＝プロパルギ
ル、Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＮＯ２）
（５９） ６−、ニトロ−２，２−ジメチル−４−［
Ｎ−メトキシカルボニルメチル−（Ｎ−シアノ−アセト
イミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝メトキシカルボニルメチル Ｂｔ ＝＝Ｍｅ、
Ｙ＝６−Ｎ（ｈ ）
（Ｇｏ） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−メチル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝Ｍｅ、 ＲＥ
＝Ｈ，Ｙ＝６−Ｎｏｖ ）（６１） ６−ニトロ−２
，２−ジメチル−４−［Ｎ−ヒドロキシエチル−（Ｎ−
シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝ヒドロキシエチル、 Ｒ１！ ＝Ｍｅ。Y=6-CN) (56) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[N
-Methyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R'=Me, R2=
Me, Y=6-NO2) (57) 6-nitro-2,
2-dimethyl-4-[N-allyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1-allyl, R2=Me, Y=6 NO2) (5g) 6-nitro-2 ,2-dimethyl-4-[N
-propargyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b copyran (R1 = propargyl, R' = Me, Y = 6-NO2) (59) 6-, nitro-2,2-dimethyl- 4-[
N-methoxycarbonylmethyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino]-2H-benzo[bl pyran (R1=methoxycarbonylmethyl Bt==Me,
Y=6-N(h) (Go) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[N
-Methyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=Me, RE
=H, Y=6-Nov ) (61) 6-nitro-2
,2-dimethyl-4-[N-hydroxyethyl-(N-
cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[
bl pyran (R1=hydroxyethyl, R1!=Me.
Ｙ−６−Ｎｏｔ）
（６２） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−エチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ’ ＝
Ｍ、ｅ、Ｙ＝６ ＮＯ２）（６３） ６−ニトロ−
２，２−ジメチル−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−
プロピオンイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ″！ ＝Ｅ ｔ、 Ｙ＝６−
ＮＯ２）（８４） ６−ブロモ−２，２−ジメチル−
４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ’ ＝Ｍｅ
、ＲＥ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−Ｂｒ）（６５） ６−ジア
ツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ−アセチル−（Ｎ−シ
アノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
ｌ ピラン（Ｒ１＝アセチル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝６−Ｃ
Ｎ）
（６Ｂ） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−プロピルカルボニル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１；プロピルカルボニル、 Ｒ２＝Ｍｅ。Y-6-Not) (62) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[N
-ethyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=Et, R'=
M, e, Y=6 NO2) (63) 6-nitro-
2,2-dimethyl-4-[N-methyl-(N-cyano-
propionimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran (R1=Me, R''!=E t, Y=6-
NO2) (84) 6-bromo-2,2-dimethyl-
4-[N-methyl-(N-cyano-acetimidoyl)
Aminoco-2H-benzo[bl pyran (R' = Me
, RE = Me, Y = 6-Br) (65) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N-acetyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b
l Pyran (R1=acetyl, R1=Me, Y=6-C
N) (6B) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-propylcarbonyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran (R1; propylcarbonyl, R2=Me.
Ｙ−６−ＣＮ）
（６７） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−フェニルビニルカルボニル−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝フェニルビニルカルボニル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝
６−ＣＮ）
（６ｇ） ６−ジアツー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−フェニルカルボニル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１冨フェニルカルボニル、Ｒ１＝Ｍｅ。Y-6-CN) (67) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-phenylvinylcarbonyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran (R1=phenylvinylcarbonyl, R2=Me, Y=
6-CN) (6g) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-Phenylcarbonyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1 phenylcarbonyl, R1=Me.
Ｙ−６−ＣＮ）
（６９） ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−［Ｎ
−エトキシカルボニル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝エトキシカルボニル、 Ｒ１’ ＝Ｍ、ｅ。Y-6-CN) (69) 6-dia2-2,2-dimethyl-4-[N
-ethoxycarbonyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1 = ethoxycarbonyl, R1' = M, e.
Ｙ＝６−ＣＮ）
（７０） ６−ニトロ−２，２−ジメチル−４−［Ｎ
アセチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ３
−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン（Ｒ１＝アセチル、 Ｒ
ｅ ＝Ｍｅ、 Ｙ＝６−ＮＯ２）
（７１） ６−二トロー２．２−ジメチル−４−［Ｎ
−フェニルカルボニル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ１＝フェニルカルボニル、 Ｒ２＝Ｍｅ。Y=6-CN) (70) 6-nitro-2,2-dimethyl-4-[N
Acetyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino 3
-2H-benzo[bl pyran (R1=acetyl, R
e = Me, Y = 6-NO2) (71) 6-nitro2.2-dimethyl-4-[N
-phenylcarbonyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran (R1=phenylcarbonyl, R2=Me.
Ｙ＝６−ＮＯｐ）
（７２） ６−カルボキシ−２，２−ジメチル−４−
［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂｌ ピラン
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝６−カルボキシル）
（７３） ６− （４−モルホリノ）カルボニル−２
゜２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン
（Ｒ” ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ＝６− （４−モルホ
リノ）カルボニル）
（７４）６−（ジエチルアミノ）カルボニル−２゜２−
ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン
（Ｒ＋ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６− （ジエチルアミ
ノ）カルボニル）
（７５） ６−メドキシカルボニルー２，２−ジメチ
ル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝
Ｍｅ、Ｙ＝６−メドキシカルボニル）
前記一般式［Ｉ］で示される化合物は必要に応じて医薬
上許容される塩にすることができ、このような塩として
は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、セシウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えは、
カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩
のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ、 Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩
など）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）、有機
カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば
、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）、塩基性アミノ酸
または酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。Y=6-NOp) (72) 6-carboxy-2,2-dimethyl-4-
[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-
Benzo[bl pyran (R' = H, R1 = Me, Y = 6-carboxyl) (73) 6- (4-morpholino)carbonyl-2
゜2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran (R”=H, R2=Me, Y=6-(4-morpholino)carbonyl) (74) 6-(diethylamino)carbonyl-2゜2-
Dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran (R+ = H, R2 = Me, Y = 6- (diethylamino)carbonyl) (75) 6-medoxycarbonyl 2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran (R' = H, R' =
Me, Y = 6-medoxycarbonyl) The compound represented by the general formula [I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if necessary, and such salts include alkali metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metal salts (for example,
salts with inorganic bases such as ammonium salts, organic amine salts (e.g. triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts, triethanolamine salts, dicyclohexylamine salts, N, N - salts with organic bases such as dibenzylethylenediamine salts, inorganic acid addition salts (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, nitrates, phosphates, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts. (e.g. formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.), basic or acidic amino acids (e.g. arginine , aspartic acid, glutamic acid, etc.).
また、前記一般式［Ｉ］で示される化合物は、その多く
の場合、分子内に不斉炭素が存在するが、本発明のベン
ゾピラン誘導体はこれら光学異性体またはそれらの混合
物を包含するものである。Further, in most of the compounds represented by the general formula [I], an asymmetric carbon exists in the molecule, and the benzopyran derivative of the present invention includes these optical isomers or a mixture thereof. .
一般式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラン誘導体は
、一般式［ＩＩ］
２
Ｃ＝Ｎ−ＣＮ
［式中、Ｒ＋ 、Ｒ２およびＹは一般式［Ｉコに同じ。The benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [I] has the general formula [II] 2C=N-CN [wherein R+, R2 and Y are the same as the general formula [I].
但し、Ｒ１において基Ｒ３−Ｃｏ−を除く。］
で示される化合物を脱水処理することにより得ることが
できる。ここに一般式［Ｉ［］中のＲ１Ｒ２およびＹの
好ましい具体例は一般式［Ｉ］において説明した通りで
ある。However, in R1, the group R3-Co- is excluded. ] It can be obtained by dehydrating the compound shown below. Preferred specific examples of R1R2 and Y in the general formula [I] are as explained in the general formula [I].
この脱水処理は、例えば下記のような２段階法または１
段階法によって実施される。This dehydration treatment can be carried out, for example, by a two-step method or a one-step method as described below.
It is carried out in stages.
２段階法（以下、製法１という） この２段階法を反応式で示すと以下の通りである。Two-step method (hereinafter referred to as manufacturing method 1) The reaction formula for this two-step method is as follows.
Ｒ１−Ｃ−Ｎ−ＣＮ
目】
すなわち、一般式［ＩＩ］の化合物に、Ｒ４５０２Ｘを
反応させる第１段階の反応は、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミンなどの溶媒中て、好ましくは一１０〜＋
５０℃、特に好ましくは一５〜＋１０℃の温度で、好ま
しくは３０分〜１２時間、特に好ましくは１〜６時間行
なわれる。反応試剤であるＲ’ ５ｏｔＸとしては、メ
タンスルホニルクロライド、メタンスルホニルブロマイ
ド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｐ−）ルエン
スルホニルブロマイドなどが挙げられる。R1-C-N-CN] That is, the first step reaction in which the compound of general formula [II] is reacted with R4502X is preferably carried out in a solvent such as pyridine, quinoline, triethylamine, etc.
It is carried out at a temperature of 50 DEG C., particularly preferably from -5 to +10 DEG C., preferably for 30 minutes to 12 hours, particularly preferably for 1 to 6 hours. Examples of the reaction reagent R' 5otX include methanesulfonyl chloride, methanesulfonyl bromide, p-toluenesulfonyl chloride, p-)toluenesulfonyl bromide, and the like.
第１段階の反応で得られた一般式［ＩＩＩ］の化合物を
塩基で処理して目的とする一般式［Ｉ］の化合物を得る
第２段階の反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなど
の溶媒中で、好ましくは０〜１００℃、特に好ましくは
２０〜４０℃の温度で、好ましくは３０分〜２４時間、
特に好ましくは３〜１２時間行なわれる。塩基としては
、例えば、カリウム ｔｅｒｔ−ブチラード、カリウム
エチラート、カリウム メチラート、ナトリウム エ
チラート、ナトリウム メチラートなどの金属アルコキ
シドや、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０１−７−
ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。In the second step, the compound of general formula [III] obtained in the first step reaction is treated with a base to obtain the target compound of general formula [I]. Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, benzene, , in a solvent such as toluene, preferably at a temperature of 0 to 100°C, particularly preferably 20 to 40°C, preferably for 30 minutes to 24 hours,
Particularly preferably, it is carried out for 3 to 12 hours. Examples of the base include metal alkoxides such as potassium tert-butylate, potassium ethylate, potassium methylate, sodium ethylate, and sodium methylate, and 1,8-diazabicyclo[5,4,01-7-
Examples include organic bases such as undecene.
１段階法 １段階法としては、以下に示すものが挙げられる。one step method Examples of the one-step method include those shown below.
（ａ）一般式［１］の化合物をテ小うヒド口フランなど
の溶媒中で水素化ナトリウム（Ｎ ａ Ｈ）を作用させ
て脱水処理し、一般式［Ｉ］の化合物を得る（以下、製
法２という）。(a) The compound of the general formula [1] is dehydrated by the action of sodium hydride (N a H) in a solvent such as trifluoride to obtain the compound of the general formula [I] (hereinafter, (referred to as manufacturing method 2).
（ｂ）一般式［ＩＩ］の化合物をベンゼンなどの溶媒中
でｐ−１ルエンスルホン酸を作用させて脱水処理し、一
般式［Ｉ］の化合物を得る（以下、製法３という）。(b) The compound of general formula [II] is dehydrated by the action of p-1 toluenesulfonic acid in a solvent such as benzene to obtain the compound of general formula [I] (hereinafter referred to as production method 3).
（Ｃ）一般式［ＩＩ］の化合物をエチルアコールなどの
溶媒中で塩酸を作用させて脱水処理し、数式［Ｉ］の化
合物を得る（以下、製法４という）。(C) The compound of formula [II] is dehydrated by the action of hydrochloric acid in a solvent such as ethyl alcohol to obtain the compound of formula [I] (hereinafter referred to as production method 4).
前記一般式［Ｉ］の化合物は、上述した２段階法および
１段階法により前記一般式［ｎ］の化合物を脱水処理し
て得る方法の他、Ｒ１またはＹの置換基の種類に応じて
、例えば以下の方法により得ることもできる。The compound of the general formula [I] can be obtained by dehydrating the compound of the general formula [n] by the above-mentioned two-step method or one-step method, or depending on the type of substituent of R1 or Y, For example, it can also be obtained by the following method.
■−一般式Ｉ］においてＲ１が低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基、またはアラルキル基である
化合物の製法（以下、製法５という）
一般式［ＩＶ］
２
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ
（式中、Ｒ２およびＹは一般式［Ｉ］に同じ。）
で示される化合物を、アセトニトリル、メタノール、ベ
ンゼン、ＤＭＦなどの有機溶媒中、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウム メチラー
トなどの塩基性化合物の存在下で、一般式［Ｖ］
Ｒ５−Ｘ ［Ｖ］
（式中、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
コキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基、またはアラルキル基を意味し、Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。）
で示される化合物と反応させることにより、前記一般式
［Ｉ］においてＲ１が低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基、またはアラルキル基である化合物を
得る。(2) A method for producing a compound in which R1 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or an aralkyl group in [General Formula I] (hereinafter, Production method 5) A compound represented by the general formula [IV] 2 -C=N-CN (wherein, R2 and Y are the same as in the general formula [I]) is dissolved in an organic solvent such as acetonitrile, methanol, benzene, or DMF. In the presence of a basic compound such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, sodium methylate, etc., the general formula [V] R5-X [V] (wherein, R5 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group) , hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or aralkyl group, and X means a halogen atom). ] to obtain a compound in which R1 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, or an aralkyl group.
■−一般式Ｉ］においてＲ１が基Ｒ３−ＣＯ−である化
合物の製法（以下、製法６という）前記一般式［ＴＶ］
で示される化合物を、ピリジン、トリエチルアミンなど
の有機溶媒中で、一般式［■コ
Ｒ３−Ｃｏ−Ｘ ［ＶＩ］
（式中、Ｒ３は一般式［Ｉ］に同じで、Ｘはハロゲン原
子を意味する。）
で示される化合物と反応させることにより、前記一般式
［ＩコにおいてＲ１が基Ｒ３−Ｃ０−である化合物を得
る。-Production method of a compound in which R1 is a group R3-CO- in general formula I] (hereinafter referred to as production method 6) The above general formula [TV]
A compound represented by the general formula [■CoR3-Co-X [VI] (wherein, R3 is the same as the general formula [I], and ) By reacting with a compound represented by the formula [I], a compound in which R1 is a group R3-C0- is obtained.
■−一般式Ｉ］においてＹがカルボキシル基である化合
物の製法（以下、製法７という）一般式［■］
２
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ
（式中、Ｒ１およびＲ２は一般式［Ｉ］に同じで、Ｒ６
はＣ１−６の低級アルキル基を意味する。）
で示される化合物を加水分解することにより、前記一般
式［Ｉ］においてＹがカルボキシル基である化合物を得
る。■-General formula I] A method for producing a compound in which Y is a carboxyl group (hereinafter referred to as manufacturing method 7) General formula [■] 2 -C=N-CN (wherein, R1 and R2 are the same as in general formula [I] So, R6
means a C1-6 lower alkyl group. ) A compound in which Y is a carboxyl group in the general formula [I] is obtained by hydrolyzing the compound represented by the formula [I].
■一般式［Ｉ］においてＹがモルホリノカルボニル基ま
たはジ低級アルキルアミノカルボニル基である化合物の
製法（以下、製法８という）上記製法７により前記一般
式［Ｉ］においてＹがカルボキシル基である化合物を得
、この化合物を、シンクロヘキシルカルボジイミドなど
の存在下で、モルホリンまたはジアルキルアミンと反応
させることにより、前記一般式［１］においてＹがモル
ホリノカルボニル基またはジ低級アルキルアミノカルボ
ニル基である化合物を得る。■Production of a compound in which Y is a morpholinocarbonyl group or di-lower alkylaminocarbonyl group in the general formula [I] (hereinafter referred to as production method 8) A compound in which Y in the general formula [I] is a carboxyl group is prepared by the above production method 7. By reacting this compound with morpholine or dialkylamine in the presence of synchhexylcarbodiimide or the like, a compound of the general formula [1] in which Y is a morpholinocarbonyl group or a di-lower alkylaminocarbonyl group is obtained.
■一般式［Ｉ］においてＹが低級アルコキシカルボニル
基である化合物の別製法（以下、製法つという）
前記製法７により前記一般式［１］においてＹがカルボ
キシル基である化合物を得、この化合物と低級アルコー
ルとを反応させて、前記−般式［Ｉ］においてＹが低級
アルコキシカルボニル基である化合物を得る。■Another production method for a compound in which Y is a lower alkoxycarbonyl group in the general formula [I] (hereinafter referred to as production method 1) A compound in which Y is a carboxyl group in the general formula [1] is obtained by the above production method 7, and this compound and By reacting with a lower alcohol, a compound represented by the general formula [I] in which Y is a lower alkoxycarbonyl group is obtained.
このようにして得られる一般式［Ｉ］の化合物は、必要
に応じて、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属
の水酸化物、無機塩基、有機アミン、有機塩基、無機酸
、有機カルボン酸、有機スルホン酸、塩基性アミノ酸、
酸性アミノ酸等と反応させることにより、前述したよう
な医薬上許容される塩にすることができる。The compound of the general formula [I] obtained in this manner may optionally be an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an inorganic base, an organic amine, an organic base, an inorganic acid, an organic carboxylic acid, or an organic carboxylic acid. acids, organic sulfonic acids, basic amino acids,
By reacting with an acidic amino acid or the like, it can be made into a pharmaceutically acceptable salt as described above.
本発明のベンゾピラン誘導体は優れたカリウムチャンネ
ル活性化作用を有し、各種平滑筋の弛緩および平滑筋細
胞膜のカリウム透過性を高める。The benzopyran derivative of the present invention has an excellent potassium channel activating effect, and increases relaxation of various smooth muscles and potassium permeability of smooth muscle cell membranes.
本作用を応用した疾患治療の対象としては、高血圧症、
一過性脳虚血発作、脳梗塞、脳動脈硬化症、狭心症、慢
性心不全、心筋梗塞、不整脈などの予防治療に、さらに
は気管、胃腸管、子宮などの平滑筋も弛緩させることか
ら、喘息および呼吸器系の閉塞性疾患や胃腸系疾患、子
宮疾患の治療に利用される。さらに間欠性波性症の治療
にも利用される。Diseases that can be treated using this effect include hypertension,
It is useful for the preventive treatment of transient ischemic attacks, cerebral infarction, cerebral arteriosclerosis, angina pectoris, chronic heart failure, myocardial infarction, arrhythmia, etc. It also relaxes the smooth muscles of the trachea, gastrointestinal tract, uterus, etc. It is used to treat asthma and obstructive diseases of the respiratory system, gastrointestinal system diseases, and uterine diseases. It is also used to treat intermittent wave syndrome.
またカリウムチャンネル活性化作用に基づき血管拡張を
起すことから、発毛促進剤としての利用も考えられる。Furthermore, since it causes vasodilation due to its potassium channel activating effect, it may also be used as a hair growth promoter.
本発明の医薬組成物は、一般式［Ｉ］のベンゾピラン誘
導体のみによって構成してもよいが、通常は適当な坦体
と共に製剤にして、経口投与することが好ましい。しか
しながら、他の投与方法、例えば心臓障害を患っている
患者に対しては非経口投与してもよい。経口投与用の製
剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤
なとがある。これらの製剤は、通常の方法によって容易
に調製することができる。The pharmaceutical composition of the present invention may be composed solely of the benzopyran derivative of general formula [I], but it is usually preferable to formulate it with a suitable carrier and administer it orally. However, other methods of administration may be used, such as parenteral administration for patients suffering from cardiac disorders. Preparations for oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, and suspensions. These formulations can be easily prepared by conventional methods.
薬学的に許容し得る賦形剤としては、例えばゼラチン、
乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、或いは他の医薬用
賦形剤が挙げられる。Pharmaceutically acceptable excipients include, for example, gelatin,
Examples include lactose, glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, or other pharmaceutical excipients.
本発明のベンゾピラン誘導体の投与量は、投与経路、剤
形、患者の症状などによって変動し得るか、通常０．
００２〜２ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜０．
２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。The dosage of the benzopyran derivative of the present invention may vary depending on the route of administration, dosage form, patient's symptoms, etc., or is usually 0.
002-2 mg/kg body weight, preferably 0.01-0.
The range is 2 mg/kg body weight.
［実施例］
以下に、本発明を実施例および試験例により更に詳細に
説明する。[Examples] The present invention will be explained in more detail below using Examples and Test Examples.
実施例−１（製法１に基づく合成）
ミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピランの合成（第１段階
）
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−’［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ］ −ピラン−３−オール
１７．２５ｇをピリジン１３０ｍ１に溶かし、水冷下で
撹拌しながら、Ｒ４５Ｏ２Ｘとしてメタンスルホニルク
ロライド９．０ｇを加え、４時間反応する。反応混合物
を氷水中に注ぐと固化物が析出する。その固化物を濾取
し、エタノールから再結晶すると２８．！５ｇの標題化
合物が結晶として得られる。Example-1 (synthesis based on production method 1) Synthesis of mino]-2H-benzo[b]pyran (first step) 6-diatwo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-'[( 17.25 g of N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo-[b]-pyran-3-ol was dissolved in 130 ml of pyridine, and while stirring under water cooling, 9.0 g of methanesulfonyl chloride was added as R45O2X. React for 4 hours. When the reaction mixture is poured into ice water, a solidified substance precipitates out. The solidified product is filtered and recrystallized from ethanol.28. ! 5 g of the title compound are obtained as crystals.
融点 ２０２〜２０４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ）δ： １．３８ （ｓ、３Ｈ）、１．５６ （ｓ、３Ｈ）。Melting point: 202-204℃ NMR (CDCa) δ: 1.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
２、４１ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ３． １５ （ｔ
、 ３Ｈ） 。2, 41 (s, 3H), 3. 15 (t
, 3H).
４．８２ （ｄ、ＩＨ）、５．４６ （ｔ、ＬＨ）。4.82 (d, IH), 5.46 (t, LH).
６．９０ （ｄ、ＩＨ）、７．２７〜７．６１（ｍ、３
Ｈ）
ベンゾ［ｂ］ ピラン（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ金
属アルコキシドであるカリウム ｔｅｒｔ−ブチラード
９．３ｇをジメチルホルムアミド６０ｍ１に溶解し、
（１）で得られた６−シアツー３．４−ジヒドロ−３−
メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチル−トランス
−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ］
−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン ３．Ｏｇを加えて、室
温で４時間撹拌する。反応混合物を氷水１５０ｍ１の中
に加えて、希塩酸にてｐＨ２〜３にする。その後、酢酸
エチル２００ｍ１にて抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し
た後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去す
る。残留固形物をベンゼン−酢酸エチル（１： １）５
０ｍｌから再結晶すると、１．９ｇの標題化合物が結晶
として得られる。6.90 (d, IH), 7.27-7.61 (m, 3
H) Benzo[b]pyran (R' = H, R1 = Me, Y metal alkoxide potassium tert-butylade 9.3 g was dissolved in 60 ml of dimethylformamide,
6-cya2-3,4-dihydro-3- obtained in (1)
Methanesulfonyloxy-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)amino]
-2H-benzo[b]pyran 3. Add Og and stir at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is added to 150 ml of ice water and brought to pH 2-3 with dilute hydrochloric acid. Thereafter, the mixture was extracted with 200 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. The residual solid was dissolved in benzene-ethyl acetate (1:1)5
Recrystallization from 0 ml gives 1.9 g of the title compound as crystals.
融点 ２１４〜２１５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ：
１、 ５０ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ２． ５２ （ｓ
、 ３Ｈ） 。Melting point 214-215°C NMR (DMSO-da) δ: 1, 50 (s, 3H), 2. 52 (s
, 3H).
６、 ２３ （ｓ、 ＩＨ） 、 ６．８７ （ｄ、
ＩＨ） 。6, 23 (s, IH), 6.87 (d,
IH).
７．４８ （ｄｄ、ＩＨ）、７．６０ （ｄ、ＩＨ）。7.48 (dd, IH), 7.60 (d, IH).
９．３０ （ｂ、ＬＨ）
実施例−２〜１６
出発物質を種々変えて実施例−１と同様にして反応を行
ない、製法１に基づいて本発明のベンゾピラン誘導体を
得た。9.30 (b, LH) Examples 2 to 16 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 with various starting materials, and the benzopyran derivative of the present invention was obtained based on Production Method 1.
得られた実施例２〜１６の化合物の構造式（Ｒ１、Ｒ２
およびＹの置換基の種類）、それらの融点およびＮＭＲ
分析結果を第１表に示す。Structural formulas (R1, R2
and types of substituents of Y), their melting points and NMR
The analysis results are shown in Table 1.
（以下余白）
実施例−１７
実施例−１（１）と同様にして６−ジアツー３．４−ジ
ヒドロ−３−メタンスルホニルオキシ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル
）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピランを得、この
化合物 １５ｇにベンゼン ３００１、続いて有機塩基
として１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ −７−
ウンデセン１８ｇを加え、還流下で３時間反応し、反応
混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル ２００１を加え
て希釈し、この後、水で３回洗浄する。抽出液のベンゼ
ン−酢酸エチルを芒硝にて乾燥する。減圧下、ベンゼン
−酢酸エチルを留去する。(The following is a blank space) Example-17 In the same manner as in Example-1 (1), 6-dia2-3,4-dihydro-3-methanesulfonyloxy-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano- Acetimidoyl)amino]-2H-benzo[b]pyran was obtained, and 15 g of this compound was treated with benzene 3001 followed by 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-7- as an organic base.
Add 18 g of undecene and react under reflux for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, it is diluted by adding ethyl acetate 2001, and then washed three times with water. The benzene-ethyl acetate extract was dried with Glauber's salt. Benzene-ethyl acetate is distilled off under reduced pressure.
残留固形物をエタノールから再結晶すると９゜３ｇの標
題化合物が結晶として得られる。Recrystallization of the residual solid from ethanol gives 9.3 g of the title compound as crystals.
融点：２１４〜２１５℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ １．５０ （ｓ、３Ｈ）。Melting point: 214-215℃ NMR (DMSO-da 1.50 (s, 3H).
６．２３ （ｓ、ＩＨ）。6.23 (s, IH).
７．４８ （ｄｄ、ＩＨ） ９．３０ （ｂ、ＩＨ） 実施例−１８ ）δ： ２．５２ （ｓ、３Ｈ）。7.48 (dd, IH) 9.30 (b, IH) Example-18 ) δ: 2.52 (s, 3H).
６．８７ （ｄ、ＩＨ）。6.87 (d, IH).
、７．６０ （ｄ、ＩＨ）。, 7.60 (d, IH).
実施例−１（２）で得られた６−ジアツー２゜２−ジメ
チル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ
コ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン６、Ｏｇをアセトニト
リル ２００１に懸濁し、炭酸カリウム ６．１２ｇ、
ヨウ化カリウム ０゜７５ｇ１およびＲ５−Ｘとしてエ
チルブロムアセテート ７．５３ｇを加えて還流下で２
時間撹拌する。その後、反応混合物を冷却後濾過して不
溶物の炭酸カリウム、臭化カリウムを除き、濾液中のア
セトニトリルを減圧下で留去する。残留物を酢酸エチル
２５０１に溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エ
チルを芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去す
る。6-Dia-2゜2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran 6, Og obtained in Example-1 (2) was suspended in acetonitrile 2001. , potassium carbonate 6.12g,
0.75 g of potassium iodide and 7.53 g of ethyl bromoacetate as R5-X were added and the mixture was heated under reflux.
Stir for an hour. Thereafter, the reaction mixture is cooled and filtered to remove insoluble potassium carbonate and potassium bromide, and acetonitrile in the filtrate is distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate 2501, washed with saturated brine, and then the ethyl acetate was dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure.
残留固形物を酢酸エチル−ｎ−へキサンから再結晶する
と４．８ｇの標題化合物が結晶として得られる。The residual solid is recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 4.8 g of the title compound as crystals.
融点＝１８０〜１８２℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） δ： １．３１ （ｔ、３Ｈ）、１．５４ （ｓ、６Ｈ）。Melting point = 180-182℃ NMR (DMSO-da) δ: 1.31 (t, 3H), 1.54 (s, 6H).
２．３６ （ｓ、３Ｈ）、３．７９ （ｄ、ＩＨ）。2.36 (s, 3H), 3.79 (d, IH).
４．２４ （ｑ、２Ｈ）、４．７０ （ｄ、ＩＨ）。4.24 (q, 2H), 4.70 (d, IH).
６．０８ （ｓ、ＬＨ）、６．９４ （ｄ、ＩＨ）。6.08 (s, LH), 6.94 (d, IH).
７．３１ （ｄ、ＩＨ）、７．５３ （ｄｄ、ＩＨ）実
施例−１９〜３９
出発物質、Ｒ５−Ｘを種々変えて実施例−１８と同様に
して反応を行ない、製法５に基づいて本発明のベンゾピ
ラン誘導体を得た。7.31 (d, IH), 7.53 (dd, IH) Examples 19 to 39 The reaction was carried out in the same manner as in Example 18 with various starting materials, R5-X, and based on Production Method 5. A benzopyran derivative of the present invention was obtained.
得られた実施例１９〜３９の化合物の構造式（Ｒ１、Ｒ
２およびＹの置換基の種類）、それらの融点およびＮＭ
Ｒ分析結果を第２表に示す。The structural formulas (R1, R
2 and types of substituents of Y), their melting points and NM
The R analysis results are shown in Table 2.
（以下余白）
実施例−４０
成
実施例−１（２）で得られた６−ジアツー２゜２−ジメ
チル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ
コ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン４、Ｏｇをピリジン
６０１に溶解し、氷冷下で、Ｒ３−Ｃｏ−Ｘとしてアセ
チルクロライド １゜７７ｇを反応液に滴下する。反応
混合物を水冷下で２．５時間撹拌した後、氷水 ２５０
ｍ１を加えると固形物が析出するので、この析出物を濾
過、水洗し、乾燥する。(Leaving space below) Example 40 6-Dia-2゜2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran obtained in Example 1 (2) 4. Og to pyridine
601, and 1.77 g of acetyl chloride as R3-Co-X was added dropwise to the reaction solution under ice-cooling. The reaction mixture was stirred for 2.5 hours under water cooling, and then poured with ice water at 250 ml.
When m1 is added, a solid precipitates out, and this precipitate is filtered, washed with water, and dried.
得られた固形物を酢酸エチルから再結晶すると３．４ｇ
の標題化合物が結晶として得られる。When the obtained solid was recrystallized from ethyl acetate, 3.4 g
The title compound is obtained as crystals.
融点：２１４．５〜２１６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ） δ；
１、 ５６ （ｓ、 ６Ｈ） 、 ２−２９ （ｓ、
３Ｈ） 。Melting point: 214.5-216°C NMR (DMSO-ds) δ; 1, 56 (s, 6H), 2-29 (s,
3H).
２．９１ （ｓ、３Ｈ）、５．７１ （ｓ、ＬＨ）
。2.91 (s, 3H), 5.71 (s, LH)
.
６．９０ （ｓ、ＩＨ）、７．０３ （ｄ、ＩＨ）。6.90 (s, IH), 7.03 (d, IH).
７．５１ （ｄｄ、ＬＨ）
実施例−４１〜４６
出発物質、Ｒ３−Ｃｏ−Ｘを種々変えて実施例＝４０と
同様にして反応を行ない、製法６に基づいて本発明のベ
ンゾピラン誘導体を得た。7.51 (dd, LH) Examples 41 to 46 The reaction was carried out in the same manner as in Example 40 with various starting materials, R3-Co-X, to obtain benzopyran derivatives of the present invention based on Production Method 6. Ta.
得られた実施例−４１〜４６の化合物の構造式（Ｒ１、
Ｒ２およびＹの置換基の種類）、それらの融点およびＮ
ＭＲ分析結果を第３表に示す。The structural formulas (R1,
types of substituents of R2 and Y), their melting points and N
The MR analysis results are shown in Table 3.
（以下余白）
実施例−４７
まず、６−メドキシカルボニルー３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
２４．０ｇをピリジン１００Ｉ１１１に溶かし、水冷
下で攪拌しながら、メタンスルホニルクロライド １７
．３ｇを加え、水冷下で４０分間攪拌する。次いで反応
温度を室温に上げ、さらに２時間反応する。反応混合物
を氷水中に注ぐと固化物が析出する。その固化物を濾取
し、酢酸エチルから再結晶すると、３０． ｏｇの６
−メドキシカルボニルー３，４−ジヒドロ−３−メタン
スルホニルオキシ−２，２−ジメチル−４−［（Ｎ−シ
アノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
］ ピランが得られる。(Left below) Example 47 First, 6-medoxycarbonyl-3,4-dihydro-2
,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol 24.0g was dissolved in pyridine 100I111, and while stirring under water cooling, methanesulfonyl chloride 17
．． Add 3 g and stir for 40 minutes under water cooling. Then, the reaction temperature is raised to room temperature and the reaction is continued for an additional 2 hours. When the reaction mixture is poured into ice water, a solidified substance precipitates out. The solidified product was collected by filtration and recrystallized from ethyl acetate. og no 6
-Medoxycarbonyl-3,4-dihydro-3-methanesulfonyloxy-2,2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b
] Piran is obtained.
次に、この６−メドキシカルボニルー３，４−ジヒドロ
−３−メタンスルホニルオキシ−２，２＝ジメチル−４
−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ３−２Ｈ
−ベンゾ［ｂ］ ピラン３０、Ｏｇを無水ベンゼン ５
８０ｍ１に溶かし、これに１，８−ジアザビシクロ［５
，４，０］７−ウンデセン ３７．０ｇを加え、攪拌し
ながら２時間４０分間攪拌する。反応液を冷却後、容量
が約１／３になるまで濃縮した後、酢酸エチル２．０ｆ
ｌで希釈する。これを水、飽和食塩水の順で洗浄し、次
いで硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；塩
化メチレン−酢酸エチル＝２ ： １）に付して精製す
ると、１６．０ｇの６−メドキシカルボニルー２，２−
ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン（一般式［■コに
おいてＲ’ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝ＭｅＳＹ＝メトキシカルボ
ニルの化合物）が白色結晶として得られる。Next, this 6-medoxycarbonyl-3,4-dihydro-3-methanesulfonyloxy-2,2=dimethyl-4
-[(N-cyano-acetimidoyl)amino 3-2H
-benzo[b]pyran 30, Og anhydrous benzene 5
Dissolve in 80ml and add 1,8-diazabicyclo[5
,4,0]7-undecene (37.0 g) was added, and the mixture was stirred for 2 hours and 40 minutes. After cooling the reaction solution, it was concentrated until the volume became about 1/3, and then 2.0 f of ethyl acetate was added.
Dilute with l. This is washed successively with water and saturated brine, then dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: methylene chloride-ethyl acetate = 2:1) to yield 16.0 g of 6-medoxycarbonyl-2,2-
Dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran (a compound of the general formula [■ in which R' = H, R' = MeSY = methoxycarbonyl) was obtained as white crystals. It will be done.
融点：１９３〜１９５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
１．４９ （ｓ、６Ｈ）、２．５４ （ｓ、３Ｈ）
。Melting point: 193-195°C NMR (CDC13) δ: 1.49 (s, 6H), 2.54 (s, 3H)
.
３．８４ （ｓ、３Ｈ）、６．３２ （ｓ、ＩＨ）
。3.84 (s, 3H), 6.32 (s, IH)
.
６．８５ （ｄ、ＩＨ）、７．８２ （ｍ、２Ｈ）
このようにして得られた６−メドキシカルボニルー２，
２−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル
）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌピラン ５ｇ （１６
，７ｍｍｏｌ ）をメタノール２００ｍ１に溶解した後
、０℃に冷却する。これに飽和水酸化リチウム水溶液
６０ｍ１を加え、室温で１７時間撹拌する。反応混合物
を２５％リン酸二水素ナトリウム水溶液４００ｍｌに注
ぎ込んで中和した後、酢酸エチル １１で抽出する。抽
出液を水、飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去する。6.85 (d, IH), 7.82 (m, 2H)
6-Medoxycarbonyl-2 obtained in this way,
2-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[blpyran 5g (16
, 7 mmol) in 200 ml of methanol and then cooled to 0°C. Add to this a saturated lithium hydroxide aqueous solution.
Add 60 ml and stir at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was neutralized by pouring it into 400 ml of 25% aqueous sodium dihydrogen phosphate solution, and then extracted with 11 portions of ethyl acetate. The extract is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off.
得られた白色粉末を酢酸エチル−ヘキサン（５：１）で
洗浄後、乾燥することにより、４．７ｇ（収率９８％）
の標題化合物を得る。The obtained white powder was washed with ethyl acetate-hexane (5:1) and dried to give 4.7 g (yield 98%).
The title compound is obtained.
融点＝１９４〜１９６℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ：
１、４０ （ｓ、 ６Ｈ） 、 ２．４０ （ｓ、
３Ｈ） 。Melting point = 194-196°C NMR (DMSO-da) δ: 1,40 (s, 6H), 2.40 (s,
3H).
６．０８ （ｓ、ＩＨ）、６．９８ （ｄ、ＩＨ）。6.08 (s, IH), 6.98 (d, IH).
７．８２ （ｓ、ＩＨ）、７．９２ （ｄｄ、ＩＨ）実
施例−４８
実施例−４７と同様にして得た６−カルボキシ−２，２
−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン ５．６ｇ
（１９，６ｍｍｏｌ ）をテトラヒドロフラン １２０
１とアセトニトリル １２０ｍ１との混合溶媒に溶解し
た後、０℃に冷却する。これにジシクロへキシルカルボ
ジイミド ８．０ｇ（３９，３ｍｍｏｌ ）を加え、１
５分間撹拌した後、モルホリン ５． １ｇ （５８，
９ｒｒｏｗｏｌ ）を加え、さらに室温で４時間撹拌す
る。反応混合物を酢酸エチル ５００１で希釈し、水、
３０％リン酸二水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。7.82 (s, IH), 7.92 (dd, IH) Example-48 6-carboxy-2,2 obtained in the same manner as Example-47
-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Amino]-2H-benzo[b]pyran 5.6g
(19.6 mmol) in tetrahydrofuran 120
After dissolving in a mixed solvent of 1 and 120 ml of acetonitrile, the solution was cooled to 0°C. 8.0 g (39.3 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide was added to this, and 1
After stirring for 5 minutes, morpholine 5. 1g (58,
9 rrowol) and further stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate 5001, water,
After sequentially washing with 30% aqueous sodium dihydrogen phosphate solution and saturated brine, drying over anhydrous sodium sulfate.
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：酢酸エチル、シリカゲル １５０ｇ）
で精製して、標題化合物の白色粉末３．６ｇ（収率５２
％）を得る。After distilling off the solvent, the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate, 150 g of silica gel).
to give 3.6 g of the title compound as a white powder (yield: 52
%).
融点＝１２６〜１２８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ：
１、４４ （ｓ、 ６Ｈ） 、 ２．４２ （ｓ、
３Ｈ） 。Melting point = 126-128°C NMR (DMSO-da) δ: 1,44 (s, 6H), 2.42 (s,
3H).
３．４９ （ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６０ （ｂｒｓ。3.49 (brs, 4H), 3.60 (brs.
４Ｈ） 、 ５． ９６ （ｓ、 ＩＨ） 、 ６
．８６ （ｄ。4H), 5. 96 (s, IH), 6
．． 86 (d.
ＩＨ） 、 ７． １８ （ｄ、 ＩＨ） 、 ７
． ２５ （ｄｄ、ＩＨ）、１０．０６ （ｂｒｓ、Ｉ
Ｈ）実施例−４９
実施例−４７と同様にして得た６−カルボキシ−２，２
−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピランとジエチルアミ
ンとを実施例−４８と同様に反応させて、製法８に基づ
いて標題化合物を得た。IH), 7. 18 (d, IH), 7
．． 25 (dd, IH), 10.06 (brs, I
H) Example-49 6-carboxy-2,2 obtained in the same manner as Example-47
-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Aminoco-2H-benzo[b]pyran and diethylamine were reacted in the same manner as in Example 48 to obtain the title compound based on Production Method 8.
融点：１８４〜１８６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ ）δ： １．１５ （ｔ、６Ｈ）、１．４３ （ｓ、６Ｈ）。Melting point: 184-186℃ NMR (DMSO-da) δ: 1.15 (t, 6H), 1.43 (s, 6H).
２、 ５４ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ３． ３４ （
ｍ、 ４Ｈ） 。2, 54 (s, 3H), 3. 34 (
m, 4H).
６、 ００ （ｓ、 ＩＨ） 、 ６． ６４ （
ｄ、 ＩＨ） 。6, 00 (s, IH), 6. 64 (
d, IH).
６．８４ （ｄ、ＩＨ）、６．９７ （ｄｄ、ＩＨ）９
、 ７９ （ｓ、 ＩＨ）
実施例−５０
基づく合成
実施例−４７と同様にして得た６−カルボキシ−２，２
−ジメチル−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピランとメタノールと
を、塩化水素の存在下で反応させて、製法９に基づいて
標題化合物を得た。6.84 (d, IH), 6.97 (dd, IH)9
, 79 (s, IH) 6-carboxy-2,2 obtained in the same manner as Synthesis Example-47 based on Example-50
-dimethyl-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Aminoco-2H-benzo[b]pyran and methanol were reacted in the presence of hydrogen chloride to yield the title compound based on Preparation 9.
融点＝１９３〜１９５℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ ）δ：
１、４９ （ｓ、 ６Ｈ） 、 ２． ５４ （ｓ
、 ３Ｈ） 。Melting point = 193-195°C NMR (DMSO-ds) δ: 1,49 (s, 6H), 2. 54 (s
, 3H).
３、 ８４ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ６． ３２ （ｓ
、 ＬＨ） 。3, 84 (s, 3H), 6. 32 (s
, LH).
６、８５ （ｄ、 ＬＨ） 、 ７．８２ （ｍ、
２Ｈ）次に本発明化合物の効果を試験例にて説明す
る。6,85 (d, LH), 7.82 (m,
2H) Next, the effects of the compounds of the present invention will be explained using test examples.
試験例−１カリウムチャンネル活性化作用体重的２４０
ｇの雄性ウィスター系ラットの大動脈を摘出し、リング
状標本とし、９５％酸素十５％炭酸ガスの混合ガスで飽
和したタレブスφヘンセレイト液（３７℃）中に０．５
ｇの負荷をかけて懸垂し、２０ｍＭあるいは６０ｍＭの
塩化カリウムを加え、収縮反応をアイソメトリックトラ
ンスジューサー（日本光電社製）を介して測定した。塩
化カリウムの収縮反応が最大に達したら本発明化合物を
累積的に加え、弛緩反応を測定した。Test example-1 Potassium channel activation effect weight 240
The aorta of a male Wistar rat of 0.5 g was removed, made into a ring-shaped specimen, and placed in Talebs φ Henseleit solution (37°C) saturated with a gas mixture of 95% oxygen and 15% carbon dioxide.
The specimen was suspended under a load of 1.5 g, 20 mM or 60 mM potassium chloride was added, and the contraction reaction was measured using an isometric transducer (manufactured by Nihon Kohden). When the contraction reaction of potassium chloride reached the maximum, the compound of the present invention was added cumulatively, and the relaxation reaction was measured.
薬物による弛緩反応を、塩化カリウムによる最大収縮に
対する弛緩率として求めた。The relaxation response induced by the drug was determined as the relaxation rate relative to the maximum contraction induced by potassium chloride.
その結果を第４表に示す。The results are shown in Table 4.
（以下余白）
試験例−２血圧低下作用
２０週齢の雄性自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用い
、ＳＨＲを保定器に入れ４５℃の加温箱で５分間加温す
る。５分間加温したＳＨＲを測定用板に固定し、尾に加
圧および血圧測定用カフを取り付ける。加圧を開始する
と共に心拍数を測定する。ラットが安静になるのを待ち
、最高血圧を測定した。(Blank below) Test Example 2 Blood Pressure Lowering Effect Using a 20-week-old male spontaneously hypertensive rat (SHR), the SHR was placed in a retainer and heated in a 45°C heating box for 5 minutes. The SHR heated for 5 minutes is fixed on a measurement plate, and a cuff for pressurization and blood pressure measurement is attached to the tail. Begin pressurization and measure heart rate. After waiting for the rat to rest, systolic blood pressure was measured.
一方、本発明化合物を０．５％メチルセルロース溶液に
溶解あるいは懸濁し経口投与して、投与後１時間、３時
間、６時間に血圧測定した。On the other hand, the compound of the present invention was dissolved or suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered, and blood pressure was measured 1 hour, 3 hours, and 6 hours after administration.
投与前値からの変化率（％） その結果を第５表に示す。Rate of change from pre-administration value (%) The results are shown in Table 5.
（以下余白）
試験例−３毒性試験
急性毒性は体重２２〜２５ｇの雄性マウス１０匹を１群
として用い、体重相応量を経口投与し、７２時間後の死
亡率から面積法によりＬ−Ｄ５ｏを算出した。(Leaving space below) Test Example 3 Toxicity test Acute toxicity was determined by using 10 male mice weighing 22-25 g as a group, orally administering an amount appropriate to the body weight, and measuring L-D5o by area method based on the mortality rate after 72 hours. Calculated.
実施例−１で得られた本発明化合物のしＤ５ｏは２００
０ｍｇ／ｋｇ以上であった。The D5o of the compound of the present invention obtained in Example-1 is 200
It was 0 mg/kg or more.
次に製剤例について説明する。Next, formulation examples will be explained.
製剤例−１ 錠剤の製造 以下の成分を用いて、通常の方法により錠剤を得た。Formulation example-1 manufacturing of tablets Tablets were obtained by a conventional method using the following ingredients.
有効成分 （実施例１で得られた ｌｌ１ｇ本発
明化合物）
乳糖
結晶セルロース
ステアリン酸マグネシウム
［発明の効果コ
以上詳述したとおり、本発明により、
５０ｍｇ
００ｍｇ
３１１１ｇ
優れたカ
リウムチャンネル活性化作用を有し、各種疾病の治療に
有効なベンゾピラン誘導体およびこのベンゾピラン誘導
体を含有する医薬組成物が提供された。Active ingredient (ll1g compound of the present invention obtained in Example 1) Lactose crystalline cellulose Magnesium stearate [Effects of the invention As detailed above, the present invention has an excellent potassium channel activating effect, A benzopyran derivative effective in treating various diseases and a pharmaceutical composition containing the benzopyran derivative have been provided.
Claims (2)
ル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基、アラル
キル基、または基Ｒ＾３−ＣＯ−（基中、Ｒ＾３は低級
アルキル基、フェニル基、フェニル基が置換されていて
もよい低級アルケニル基または低級アルキニル基）を意
味し、Ｒ＾２は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基、フェニル基、またはアラルキル基を意
味し、Ｙはシアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級ア
ルキル基、低級アルキニル基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノカルボニ
ル基、アリール基、低級アルコキシカルボニル基、カル
ボキシル基、またはモルホリノカルボニル基を意味する
。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。(1) General formula [I] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[I] [In the formula, R^1 is hydrogen, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, hydroxy lower alkyl group,
A lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, a di-lower alkylamino group, an aralkyl group, or a group R^3-CO- (where R^3 is a lower alkyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted R^2 means hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl group, or an aralkyl group, and Y represents a cyano group, a halogen atom, It means a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkynyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkoxy group, a di-lower alkylaminocarbonyl group, an aryl group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, or a morpholinocarbonyl group. ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
よび／またはその医薬上許容される塩を有効成分として
含有し、カリウムチャンネル活性化作用を有する医薬組
成物。(2) A pharmaceutical composition containing the compound of general formula [I] and/or its pharmaceutically acceptable salt according to claim (1) as an active ingredient, and having a potassium channel activating effect.
Applications Claiming Priority (4)
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| JP34152889 | 1989-12-29 | ||
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992019611A1 (en) * | 1991-04-26 | 1992-11-12 | Japan Tobacco Inc. | Novel benzopyran derivative |
-
1990
- 1990-08-10 JP JP02213530A patent/JP3037980B2/en not_active Expired - Fee Related
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| WO1992019611A1 (en) * | 1991-04-26 | 1992-11-12 | Japan Tobacco Inc. | Novel benzopyran derivative |
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