JP3037979B2 - Benzopyran derivative - Google Patents
Benzopyran derivativeInfo
- Publication number
- JP3037979B2 JP3037979B2 JP02213529A JP21352990A JP3037979B2 JP 3037979 B2 JP3037979 B2 JP 3037979B2 JP 02213529 A JP02213529 A JP 02213529A JP 21352990 A JP21352990 A JP 21352990A JP 3037979 B2 JP3037979 B2 JP 3037979B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- cyano
- carbon atoms
- benzo
- pyran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なベンゾピラン誘導体およびこのベン
ゾピラン誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel benzopyran derivative and a pharmaceutical composition containing the benzopyran derivative as an active ingredient.
［従来の技術］ 近年、高齢化社会が進むにつれて、重大な健康上の危
険の要因となる高血圧症が注目されており、この高血圧
症の治療剤として、多種多様の作用機序の薬剤が臨床的
に広く用いられている。今後は新しい、より優れた作用
機序のカリウムチャンネル活性化作用を有する降圧剤の
開発が期待されている。[Prior art] In recent years, as the aging society progresses, hypertension, which is a serious health risk factor, has attracted attention, and as a therapeutic agent for this hypertension, drugs with various mechanisms of action have been clinically used. Widely used. In the future, development of a new antihypertensive agent having a potassium channel activating effect with a better mechanism of action is expected.
［発明の目的］ 本発明の目的は優れたカリウムチャンネル活性化作用
を有し、各種疾病の治療に有効な新規化合物およびそれ
を製造するに必要な新規化合物を提供することにある。[Object of the Invention] An object of the present invention is to provide a novel compound which has an excellent potassium channel activating effect and is effective for treatment of various diseases and a novel compound necessary for producing the same.
［目的を達成するための手段］ 本発明者らは、新規なベンゾピラン誘導体を合成し、
これらのカリウムチャンネル活性化作用について検討し
たところ、下記の一般式［Ｉ］で示されるベンゾピラン
誘導体が優れたカリウムチャンネル活性化作用を有し、
例えばこの作用機序による強力な血圧低下作用、気管支
拡張作用を有することを見出し、上記目的を達成するに
至った。[Means for Achieving the Object] The present inventors have synthesized a novel benzopyran derivative,
Examination of these potassium channel activating effects revealed that the benzopyran derivative represented by the following general formula [I] has an excellent potassium channel activating effect,
For example, they have found that they have a strong blood pressure lowering effect and a bronchodilator effect by this mechanism of action, and have achieved the above object.
本発明のベンゾピラン誘導体は、一般式［Ｉ］ ［式中、R1は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭
素数２〜６の低級アルケニル基、炭素数２〜６の低級ア
ルキニル基、炭素数１〜４の低級アルキル基に水酸基が
置換されたヒドロキシ低級アルキル基、炭素数１〜４の
低級アルキル基に炭素数１〜２の低級アルコキシ基が置
換された低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキ
ル基を意味し、R2は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の低
級アルコキシ基が置換された低級アルコキシ低級アルキ
ル基、フェニル基またはアラルキル基を意味し、Ｙはシ
アノ基、炭素数２〜６の低級アルキニル基、ハロゲン原
子、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
アルキル基を有する低級アシル基、ニトロ基、アリール
基または炭素数１〜４のアルコキシ基を有する低級アル
コキシカルボニル基を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からな
ることを特徴とする。The benzopyran derivative of the present invention has the general formula [I] [Wherein, R 1 is hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a hydroxyl group. Represents a lower alkoxy lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms or an aralkyl group, wherein R 2 is hydrogen, carbon A lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group; Group, lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, halogen atom, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, lower acyl group having alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, nitro group, aryl group or 1 carbon atom It represents a lower alkoxycarbonyl group having 4 alkoxy groups. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、本発明のベンゾピラン誘導体は、一般式［Ｉ］
で示される化合物の製造に必要な、一般式［II a］ ［式中、Y1は炭素数２〜６の低級アルキニル基を意味す
る。］ で示される化合物からなることを特徴とする。The benzopyran derivative of the present invention has the general formula [I]
Required for the production of the compound represented by the general formula [IIa] Wherein Y 1 represents a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. ] It consists of a compound shown by these.
先ず、本発明のベンゾピラン誘導体を表わす一般式
［Ｉ］の化合物について説明すると、この一般式［Ｉ］
において、R1及びR2中の低級アルキル基は、直鎖状また
は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基であり、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル
基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ペンチル基またはヘキシル基が挙げられる。First, the compound of the general formula [I] representing the benzopyran derivative of the present invention will be described.
Wherein the lower alkyl group in R 1 and R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an iso-propyl group, -Butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group,
Examples include a pentyl group or a hexyl group.
R1中の低級アルケニル基は、炭素数２〜６のアルケニ
ル基であり、例えばアリル基、メタリル基、クロチル
基、１−メチルアリル基、プレニル基、３−メチル−３
−ブテニル基、３−ペンテニル基などが挙げられ、また
R1及びＹ中の低級アルキニル基は、炭素数２〜６のアル
キニル基であり、例えばプロパルギル基、１−メチルプ
ロパルギル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチ
ニル基、３−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペン
チニル基などが挙げられ、さらにR1中のヒドロキシ低級
アルキル基は、炭素数１〜４の低級アルキル基に水酸基
が置換されたヒドロキシ低級アルキル基であり、例えば
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基などが挙
げられる。The lower alkenyl group in R 1 is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as an allyl group, a methallyl group, a crotyl group, a 1-methylallyl group, a prenyl group, and a 3-methyl-3 group.
-Butenyl group, 3-pentenyl group and the like;
The lower alkynyl group in R 1 and Y is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a propargyl group, a 1-methylpropargyl group, a 2-butynyl group, a 1-methyl-2-butynyl group, and a 3-butynyl group. , A 2-pentynyl group, a 3-pentynyl group, and the like. Further, the hydroxy lower alkyl group in R 1 is a hydroxy lower alkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a hydroxyl group. Examples include a methyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 3-hydroxypropyl group, and a 4-hydroxybutyl group.
R1及びR2中の低級アルコキシ低級アルキル基は、炭素
数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の低級アルコ
キシ基が置換された低級アルコキシ低級アルキル基であ
り、例えば２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル
基、３−メトキシプロピル基、４−メトキシブチル基な
どが挙げられる。The lower alkoxy lower alkyl group in R 1 and R 2 is a lower alkoxy lower alkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, for example, 2-methoxyethyl Group, 2-ethoxyethyl group, 3-methoxypropyl group, 4-methoxybutyl group and the like.
またR1及びR2中のアラルキル基としては、炭素数１〜
４のアルキル鎖を有するアラルキル基が挙げられ、例え
ばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。The aralkyl group in R 1 and R 2 has 1 to 1 carbon atoms.
And an aralkyl group having an alkyl chain of 4. Examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
またＹ中のハロゲン原子としては塩素原子、フッ素原
子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。さらにＹ
中の低級アルコキシ基は、炭素数１〜４の低級アルコキ
シ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、iso−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、sec−
ブトキシ基、tert−ブトキシ基が挙げられる。またＹ中
の低級アシル基は、炭素数１〜４のアルキル基を有する
低級アシル基であり、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ｎ−ブチリル基、iso−ブチリル基、ｎ−バレリル
基、sec−バレリル基、tert−ピバロイル基が挙げられ
る。さらにＹ中のアリール基としては、フェニル基、な
どが挙げられる。またＹ中の低級アルコキシカルボニル
基は炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有する低級アル
コキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、iso−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカル
ボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキ
シカルボニル基が挙げられる。Examples of the halogen atom in Y include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Further Y
The lower alkoxy group in the formula is a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, sec-
Butoxy group and tert-butoxy group. The lower acyl group in Y is a lower acyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, acetyl, propionyl, n-butyryl, iso-butyryl, n-valeryl, sec-valeryl. And a tert-pivaloyl group. Further, examples of the aryl group in Y include a phenyl group. The lower alkoxycarbonyl group in Y is a lower alkoxycarbonyl group having a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an iso-propoxycarbonyl group, an n- Butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group.
一般式［Ｉ］の化合物の好ましいものとして以下の化
合物が例示される。Preferred examples of the compound of the general formula [I] include the following compounds.
（１） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝H,Y＝６−CN） （２） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−CN） （３） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Et,Y＝６−CN） （４） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ｎ−Pr,Y＝６−CN） （５） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−イソブチロイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝iso−Pr,Y＝６−CN） （６） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−バレロイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ｎ−Bu,Y＝６−CN） （７） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−イソバレロイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝iso−Bu,Y＝６−CN） （８） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−メチルエチルアセトイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝H,R2＝sec−Bu,Y＝６−CN） （９） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ピバロイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝tert−Bu,Y＝６−CN） （10） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ヘキサノイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ｎ−ペンチル,Y＝６−CN） （11） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ヘプタノイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ｎ−ヘキシル,Y＝６−CN） （12） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−２−メトキシプロピオ
ンイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝H,R2＝メトキシメチル,Y＝６−CN） （13） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−３−メトキシプロピオ
ンイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝H,R2＝メトキシエチル,Y＝６−CN） （14） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝フェニル,Y＝６−CN） （15） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−２−フェニルアセトイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝H,R2＝ベンジル,Y＝６−CN） （16） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−３−フェニルプロピオ
ンイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝H,R2＝フェネチル,Y＝６−CN） （17） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−ホルムイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝Me,R2＝H,Y＝６−CN） （18） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝Me,R2＝Me,Y＝６−CN） （19） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−プロピオ
ンイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝Me,R2＝Et,Y＝６−CN） （20） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチ
ロイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝Me,R2＝ｎ−Pr,Y＝６−CN） （21） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−ベンゾイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝Me,R2＝フェニル,Y＝６−CN） （22） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ−シアノ−ホルムイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝Et,R2＝H,Y＝６−CN） （23） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝Et,R2＝Me,Y＝６−CN） （24） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ−シアノ−プロピオ
ンイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝Et,R2＝Et,Y＝６−CN） （25） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ−シアノ−ベンゾイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝Et,R2＝フェニル,Y＝６−CN） （26） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ｎ−プロピル−（Ｎ−シアノ−ホ
ルムイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−
３−オール （R1＝ｎ−Pr,R2＝H,Y＝６−CN） （27） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ｎ−プロピル−（Ｎ−シアノ−ア
セトイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−
３−オール （R1＝ｎ−Pr,R2＝Me,Y＝６−CN） （28） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ｎ−プロピル−（Ｎ−シアノ−ベ
ンゾイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−
３−オール （R1＝ｎ−Pr,R2＝フェニル,Y＝６−CN） （29） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ｎ−ブチル−（Ｎ−シアノ−ホル
ムイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝ｎ−Bu,R2＝H,Y＝６−CN） （30） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ｎ−ブチル−（Ｎ−シアノ−アセ
トイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３
−オール （R1＝ｎ−Bu,R2＝Me,Y＝６−CN） （31） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ベンジル−（Ｎ−シアノ−ホルム
イミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−
オール （R1＝ベンジル,R2＝H,Y＝６−CN） （32） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−ベンジル−（Ｎ−シアノ−アセト
イミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−
オール （R1＝ベンジル,R2＝Me,Y＝６−CN） （33） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−アリル−（Ｎ−シアノ−ホルムイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝アリル,R2＝H,Y＝６−CN） （34） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−アリル−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝アリル,R2＝Me,Y＝６−CN） （35） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−２−メトキシエチル−（Ｎ−シア
ノ−ホルムイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン−３−オール （R1＝メトキシエチル,R2＝H,Y＝６−CN） （36） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−２−メトキシエチル−（Ｎ−シア
ノ−アセトイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピ
ラン−３−オール （R1＝メトキシエチル,R2＝Me,Y＝６−CN） （37） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−プロパルギル−（Ｎ−シアノ−ホ
ルムイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−
３−オール （R1＝プロパルギル,R2＝H,Y＝６−CN） （38） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−プロパルギル−（Ｎ−シアノ−ア
セトイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−
３−オール （R1＝プロパルギル,R2＝Me,Y＝６−CN） （39） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル−（Ｎ−シ
アノ−ホルムイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン−３−オール （R1＝ヒドロキシエチル,R2＝H,Y＝６−CN） （40） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル−（Ｎ−シ
アノ−アセトイミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン−３−オール （R1＝ヒドロキシエチル,R2＝Me,Y＝６−CN） （41） ６−エチニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−エチニル） （42） ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−Ｆ） （43） ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−Cl） （44） ６−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−OMe） （45） ６−アセチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−COMe） （46） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−NO2） （47） ６−フェニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）
アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−フェニル） （48） ６−エトキシカルボニル−3,4−ジヒドロ−2,2
−ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オ
ール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−COOEt） （49） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Et,Y＝６−NO2） （50） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ｎ−Pr,Y＝６−NO2） （51） ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Me,Y＝６−Br） （52） ６−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Et,Y＝６−Cl） （53） ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Et,Y＝６−Ｆ） （54） ６−メチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Et,Y＝６−Me） （55） ６−メチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ｎ−Pr,Y＝６−Me） （56） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−フェニルアセトイミド
イル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝ベンジル,Y＝６−NO2） （57） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝フェニル,Y＝６−NO2） （58） ６−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）
アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝フェニル,Y＝６−Ｆ） （59） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）ア
ミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝H,Y＝６−NO2） （60） ６−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−イソヘキサノイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝iso−ペンチル,Y＝６−NO2） （61） ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−イソヘキサノイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝iso−ペンチル,Y＝６−NO2） （62） ６−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （R1＝H,R2＝Et,Y＝６−Br） 前記一般式［Ｉ］で示される化合物は必要に応じて医
薬上許容される塩にすることができ、このような塩とし
ては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、セシウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例え
ば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウ
ム塩のような無機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ
ールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩な
ど）のような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）、有機カ
ルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、
ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）、塩基性アミン酸
または酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。(1) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - formimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = H, Y = 6-CN) (2) 6- Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-CN) (3) 6- Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - propionamide imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Et, Y = 6-CN) (4) 6- Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano -n- Buchiroimidoiru) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = n-Pr, Y = 6-CN) (5) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - isobutyroyl Mi Doyle) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = iso-Pr, Y = 6-CN) (6 ) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano -n- Bareroimidoiru) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = n-Bu, Y = 6-CN) (7) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - isovaleronitrile imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = iso-Bu, Y = 6-CN) (8 ) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - methylethyl acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = sec-Bu, Y = 6-CN) ( 9) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - Pibaroimidoiru) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = tert-Bu, Y = 6-CN) (10) 6- Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano -n- hexanoate imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = n- pentyl, Y = 6-CN) (11) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano -n- heptanoate imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = n- hexyl, Y = 6-CN) (12) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[(N-cyano-2-methoxypropionimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = H, R 2 = methoxymethyl, Y = 6-CN) (13) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[(N-cyano-3-methoxypropionimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = H, R 2 = methoxyethyl, Y = 6-CN) (14) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[(N-cyano-benzoimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = phenyl, Y = 6-CN) (15) 6- Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano-2-phenyl-acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = benzyl, Y = 6-CN) ( 16 ) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[(N-cyano-3-phenylpropionimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = H, R 2 = phenethyl, Y = 6-CN) (17) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[N-methyl - (N-cyano - formimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = Me, R 2 = H, Y = 6-CN) ( 18) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[N-methyl - (N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = Me, R 2 = Me, Y = 6-CN) ( 19) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-methyl- (N-cyano-propionimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = Me, R 2 = Et, Y = 6-CN) (20) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-methyl- (N-cyano-n-butylimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = Me, R 2 = n-Pr, Y = 6-CN) (21) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-methyl- (N-cyano-benzoimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = Me, R 2 = phenyl, Y = 6-CN) ( 22) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[N-ethyl - (N-cyano - formimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = Et, R 2 = H, Y = 6-CN) ( 23) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[N-ethyl - (N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = Et, R 2 = Me, Y = 6-CN) ( 24) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-ethyl- (N-cyano-propionimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = Et, R 2 = Et, Y = 6-CN) (25) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[N-ethyl - (N-cyano - benzo imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = Et, R 2 = phenyl, Y = 6-CN) ( 26) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [Nn-propyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-
3- ol (R 1 = n-Pr, R 2 = H, Y = 6-CN) (27) 6- cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -
Trans-4- [Nn-propyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-
3- ol (R 1 = n-Pr, R 2 = Me, Y = 6-CN) (28) 6- cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -
Trans-4- [Nn-propyl- (N-cyano-benzoimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-
3- ol (R 1 = n-Pr, R 2 = phenyl, Y = 6-CN) ( 29) 6- cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -
Trans-4- [Nn-butyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-All (R 1 = n-Bu, R 2 = H, Y = 6-CN) (30) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [Nn-butyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3
-Ol (R 1 = n-Bu, R 2 = Me, Y = 6-CN) (31) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-benzyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-
All (R 1 = benzyl, R 2 = H, Y = 6-CN) (32) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-benzyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-
All (R 1 = benzyl, R 2 = Me, Y = 6-CN) (33) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-allyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = allyl, R 2 = H, Y = 6-CN) ( 34) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-allyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = allyl, R 2 = Me, Y = 6-CN) ( 35) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-2-methoxyethyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = methoxyethyl, R 2 = H, Y = 6 -CN) (36) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-2-methoxyethyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = methoxyethyl, R 2 = Me, Y = 6 -CN) (37) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-propargyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-
3-ol (R 1 = propargyl, R 2 = H, Y = 6-CN) (38) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-propargyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-
3-ol (R 1 = propargyl, R 2 = Me, Y = 6-CN) (39) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-2-hydroxyethyl- (N-cyano-formimidoyl) amino] -2H-benzo [b]
Pyran-3-ol (R 1 = hydroxyethyl, R 2 = H, Y = 6-CN) (40) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4- [N-2-hydroxyethyl- (N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b]
Pyran-3-ol (R 1 = hydroxyethyl, R 2 = Me, Y = 6-CN) (41) 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N- Cyano-acetimidoyl)
Amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6- ethynyl) (42) 6-fluoro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl - Trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-F) (43) 6- chloro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -
Trans -4 - [(N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-Cl) (44) 6- Methoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-OMe) (45) 6- acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl - Trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-COMe) (46) 6- nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -
Trans -4 - [(N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-NO 2) (47) 6 -Phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)
Amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6- phenyl) (48) 3,4-6-ethoxycarbonyl-dihydro-2,2
- dimethyl - trans -4 - [(N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-COOEt) (49 6) -nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - propionamide imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Et, Y = 6-NO 2) (50) 6 -Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano -n- Buchiroimidoiru) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = n-Pr, Y = 6-NO 2) (51 6) 6-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-Br) (52) 6- Chloro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - propionamide imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Et, Y = 6-Cl) (53) 6- Fluoro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Et, Y = 6-F) (54) 6-methyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - propionamide imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Et, Y = 6-Me) (55) 6- Methyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano -n- Buchiroimidoiru) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = n-Pr, Y = 6-Me) (56) 6-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - phenyl acetimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = benzyl, Y = 6-NO 2) (57) 6-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans-4-[(N-cyano-benzoimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = phenyl, Y = 6-NO 2 ) (58) 6 -Fluoro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-benzoimidoyl)
Amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = phenyl, Y = 6-F) ( 59) 6- nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl -
Trans -4 - [(N-cyano - formimidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = H, Y = 6-NO 2) (60) 6 -Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - iso hexanoate imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = iso- pentyl, Y = 6-NO 2) (61) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - iso hexanoate imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = iso- pentyl, Y = 6-NO 2) (62) 6-bromo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
Trans -4 - [(N-cyano - propionamide imidoyl) amino] -2H- benzo [b] pyran-3-ol (R 1 = H, R 2 = Et, Y = 6-Br) Formula [I The compound represented by the formula (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt, if necessary, such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.), alkaline earth metal Salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), salts with inorganic bases, such as ammonium salts, organic amine salts (eg,
Salts with organic bases such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt, etc., inorganic acid addition salts (for example,
Hydrochloride, hydrobromide, nitrate, phosphate and the like, organic carboxylic acid addition salt or organic sulfonic acid addition salt (for example,
Formate, acetate, trifluoroacetate, maleate,
Tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like, and salts with basic amino acids or acidic amino acids (eg, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like).
また、前記一般式［Ｉ］で示される化合物は、その多
くの場合、分子内に不斉炭素が存在するが、本発明のベ
ンゾピラン誘導体はこれら光学異性体またはそれらの混
合物を包含するものである。In many cases, the compound represented by the general formula [I] has an asymmetric carbon in the molecule, and the benzopyran derivative of the present invention includes these optical isomers or a mixture thereof. .
一般式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラン誘導体
は、下記一般式［II A］ ［式中、R1は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭
素数２〜６の低級アルケニル基、炭素数２〜６の低級ア
ルキニル基、炭素数１〜４の低級アルキル基に水酸基が
置換されたヒドロキシ低級アルキル基、炭素数１〜４の
低級アルキル基に炭素数１〜２の低級アルコキシ基が置
換された低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキ
ル基を意味し、Ｙはシアノ基、炭素数２〜６の低級アル
キニル基、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルコキ
シ基、炭素数１〜４のアルキル基を有する低級アシル
基、ニトロ基、アリール基または炭素数１〜４のアルコ
キシ基を有する低級アルコキシカルボニル基を意味す
る。］ で示される化合物を、下記一般式［III］ ［式中、R2は水素、炭素数１〜６の低級アルキル基、炭
素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の低級アル
コキシ基が置換された低級アルコキシ低級アルキル基、
フェニル基またはアラルキル基を意味し、R3は炭素数１
〜４個の低級アルキル基を意味する。］ で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。ここに一般式［II A］および［III］中のR1、R2
およびＹの好ましい具体例は一般式［Ｉ］の化合物にお
いて説明した通りである。またR3は、炭素数１〜４個の
低級アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基など
が挙げられる。The benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [I] has the following general formula [IIA] [Wherein, R 1 is hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a hydroxyl group. Is a hydroxy lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, or an aralkyl group, wherein Y is a cyano group, Lower alkynyl group having 2 to 6 atoms, halogen atom, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, lower acyl group having alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, nitro group, aryl group or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms Means a lower alkoxycarbonyl group having The compound represented by the following general formula [III] [Wherein, R 2 is hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms,
Means phenyl group or an aralkyl group, R 3 is C 1 -C
Means ~ 4 lower alkyl groups. And a compound represented by the following formula: Here, R 1 and R 2 in the general formulas [II A] and [III]
Preferred specific examples of Y and Y are as described for the compound of the general formula [I]. R 3 is a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group.
この反応は、下記反応式 で示されるように、低級アルコール（R3OH）の脱離を伴
う縮合反応である。この反応において、反応温度は約０
〜200℃、特に50〜150℃とするのが好ましく、また反応
時間は約30分〜12時間、特に１〜６時間とするのが好ま
しい。反応は無溶媒または溶媒の存在下に行なわれる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）などを用いる
ことができる。This reaction is represented by the following reaction formula Is a condensation reaction involving elimination of a lower alcohol (R 3 OH). In this reaction, the reaction temperature is about 0
The reaction temperature is preferably from about 200 to 200 ° C, particularly preferably from 50 to 150 ° C, and the reaction time is preferably from about 30 minutes to 12 hours, particularly preferably from 1 to 6 hours. The reaction is carried out without a solvent or in the presence of a solvent.
As the solvent, for example, methanol, ethanol, propanol, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and the like can be used.
得られた一般式［Ｉ］の化合物は、必要に応じて、ア
ルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、
無機塩基、有機アミン、有機塩基、無機酸、有機カルボ
ン酸、有機スルホン酸、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸
などと反応させることにより、前述したような医薬上許
容される塩にすることができる。The obtained compound of the general formula [I] may be optionally a hydroxide of an alkali metal, a hydroxide of an alkaline earth metal,
By reacting with an inorganic base, an organic amine, an organic base, an inorganic acid, an organic carboxylic acid, an organic sulfonic acid, a basic amino acid, an acidic amino acid, or the like, a pharmaceutically acceptable salt as described above can be obtained.
なお、一般式［II A］で示される化合物中で、R1が水
素でＹが低級アルキニル基である化合物、すなわち下記
一般式［II a］ ［式中、Y1は炭素数２〜６の低級アルキニル基を意味す
る。］ で示される本発明の化合物は新規化合物であり、Y1であ
る低級アルキニル基は、炭素数２〜６のアルキニル基で
ある。炭素数が２〜６の低級アルキニル基としては、例
えばプロパルギル基、１−メチルプロパルギル基、２−
ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、３−ブチニ
ル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基などが挙げ
られる。In the compound represented by the general formula [IIA], a compound in which R 1 is hydrogen and Y is a lower alkynyl group, that is, a compound represented by the following general formula [IIa] Wherein Y 1 represents a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. Is a novel compound, and the lower alkynyl group represented by Y 1 is an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms include a propargyl group, a 1-methylpropargyl group,
Butynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group and the like.
一般式［II a］で示される本発明の化合物は、例えば
次式で示される反応式により製造することができる。The compound of the present invention represented by the general formula [IIa] can be produced, for example, by a reaction formula represented by the following formula.
［式中、Ｘはハロゲン原子、ＺはC1-4アルキル基または
トリアルキルシリル基を意味する。］ 具体的には、一般式［IV］の化合物にトリエチルアミ
ンなどの第３級アミンと、トリフェニルホスフィンと、
酢酸パラジウムまたは塩化パラジウムと、C3-6アルキン
化合物またはトリメチルシリルアセチレンとを加え、窒
素気流中、50〜150℃で６〜24時間反応させて、まず、
一般式［Ｖ］の化合物を得る。 [Wherein, X represents a halogen atom, and Z represents a C 1-4 alkyl group or a trialkylsilyl group. Specifically, a tertiary amine such as triethylamine, triphenylphosphine,
Palladium acetate or palladium chloride and a C3-6 alkyne compound or trimethylsilylacetylene are added, and reacted in a nitrogen stream at 50 to 150 ° C for 6 to 24 hours.
A compound of the general formula [V] is obtained.
ついで、一般式［Ｖ］の化合物をアンモニア含有アル
コールに溶解させて、５〜50℃で６〜48時間反応させる
と、一般式［II a］で示される化合物、すなわちC2-6ア
ルキニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−
４−アミノ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールが得
られる。Next, the compound of the general formula [V] is dissolved in an ammonia-containing alcohol and reacted at 5 to 50 ° C. for 6 to 48 hours to obtain a compound of the general formula [IIa], that is, C 2-6 alkynyl-3. , 4-Dihydro-2,2-dimethyl-trans-
4-Amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol is obtained.
前述した一般式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラ
ン誘導体は優れたカリウムチャンネル活性化作用を有
し、各種平滑筋の弛緩及び平滑筋細胞膜のカリウム透過
性を高める。本作用を応用した疾患治療の対象として
は、高血圧症、一過性脳虚血発作、脳梗塞、脳動脈硬化
症、狭心症、慢性心不全、心筋梗塞、不整脈などの予防
治療に、さらには気管、胃腸管、子宮などの平滑筋も弛
緩させることから、喘息及び呼吸器系の閉塞性疾患や胃
腸系疾患、子宮疾患の治療に利用される。さらに間欠性
跛行症の治療にも利用される。The benzopyran derivative of the present invention represented by the aforementioned general formula [I] has an excellent potassium channel activating action, and relaxes various smooth muscles and enhances potassium permeability of smooth muscle cell membranes. Targets for disease treatments applying this effect include preventive treatment of hypertension, transient ischemic attack, cerebral infarction, cerebral arteriosclerosis, angina, chronic heart failure, myocardial infarction, arrhythmia, etc. It relaxes smooth muscles such as trachea, gastrointestinal tract, and uterus, and is used for treatment of asthma, respiratory obstructive diseases, gastrointestinal diseases, and uterine diseases. It is also used to treat intermittent claudication.
またカリウムチャンネル活性化作用に基づき血管拡張
を起すことから、発毛促進剤としての利用も考えられ
る。In addition, since vasodilation is caused based on the potassium channel activating action, it may be used as a hair growth promoter.
本発明のカリウムチャンネル活性化剤は、一般式
［Ｉ］のベンゾピラン誘導体のみによって構成してもよ
いが、通常は適当な担体と共に製剤にして、経口投与す
ることが好ましい。しかしながら、他の投与方法、例え
ば心臓障害を患っている患者に対しては非経口投与して
もよい。経口投与用の製剤としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などがある。これらの製剤
は、通常の方法によって容易に調製することができる。The potassium channel activator of the present invention may be composed solely of the benzopyran derivative of the general formula [I], but it is usually preferable to orally administer it in a formulation with a suitable carrier. However, other modes of administration, for example parenteral administration to patients suffering from a cardiac disorder, may be used. Preparations for oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, suspensions and the like. These preparations can be easily prepared by a usual method.
薬学的に許容し得る賦形剤としては、例えばゼラチ
ン、乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、或いは他の医
薬用賦形剤が挙げられる。Pharmaceutically acceptable excipients include, for example, gelatin, lactose, glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, or other pharmaceutical excipients.
前記一般式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラン誘
導体の投与量は、投与経路、剤形、患者の症状などによ
って変動し得るが、通常0.002〜2mg/kg体重、好ましく
は0.01〜0.2mg/kg体重の範囲である。The dose of the benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [I] can vary depending on the administration route, dosage form, patient's symptoms, etc., but is usually 0.002 to 2 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 0.2 mg / kg. kg range of weight.
［実施例］ 以下に、本発明を実施例及び試験例により更に詳細に
説明する。[Examples] Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples.
実施例−１ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノ］
−2H−ベンゾ−［ｂ］−ピラン−３−オール（一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝H,Y＝６−CNの化合物） エチルＮ−シアノホルムイミデート（一般式［III］
で示される化合物） 1.18gに６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−４−アミノ−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オール（一般式［II A］で示され
る化合物）2.29gを加えて、100〜120℃で２時間撹拌反
応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル100mlに溶解
し、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒硝にて乾燥する。
減圧下、酢酸エチルを留去する。残留固形物を塩化メチ
レン−イソプロパノールー石油エーテルから再結晶する
と、1.75gの標題化合物が結晶として得られる。Example-1 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-formimidoyl) amino]
-2H-benzo- [b] -pyran-3-ol (compound of general formula [I] wherein R 1 = H, R 2 = H, Y = 6-CN) ethyl N-cyanoformimidate (general formula [I] III]
Compound represented by the formula: 1.18 g of 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol (shown by the general formula [IIA]) 2.29 g), and the mixture is stirred and reacted at 100 to 120 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate.
Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residual solid from methylene chloride-isopropanol-petroleum ether gives 1.75 g of the title compound as crystals.
融点 155〜158℃ NMR（CDCl3）δ： 1.27（s,3H）,1.48（s,3H）,3.66（q,1H）,5.10（t,1
H）,5.13（d,1H）,6.80（d,1H）,7.28〜7.55（m,2H）,
8.33（d,1H）,8.57〜8.97（br,1H） 実施例−２ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ］
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝Me,Y＝６−CNの化合物） エチルＮ−シアノアセトイミデート（一般式［III］
で示される化合物） 1.23gに６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−４−アミノ−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オール 2.18gを加えて、100〜12
0℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却後、酢酸エチ
ル 100mlに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒
硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留
油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶すると、
1.75gの標題化合物が結晶として得られる。155-158 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 1.27 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 3.66 (q, 1H), 5.10 (t, 1
H), 5.13 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.28 ~ 7.55 (m, 2H),
8.33 (d, 1H), 8.57 to 8.97 (br, 1H) Example-2 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl) amino ]
-2H-benzo [b] pyran-3-ol (compound of general formula [I] with R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-CN) ethyl N-cyanoacetimidate (general formula [III]
Compound represented by the formula) 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol 2.18 g was added to 1.23 g, and 100 to 12 were added.
Stir at 0 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residual oil from ethyl acetate-n-hexane gave
1.75 g of the title compound are obtained as crystals.
融点 240〜243℃ NMR（CDCl3）δ： 1.26（s,3H）,1.50（s,3H）,2.45（s,3H）,3.70（q,1
H）,4.86（d,1H）,5.12（t,1H）,6.86（d,1H）,7.32〜
7.60（m,2H）,8.53（d,1H） 実施例−３ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイル）アミ
ノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝Et,Y＝６−CNの化合物） エチルＮ−シアノプロピオンイミデート（一般式［II
I］で示される化合物） 1.39gに６−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−アミノ−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール 2.17gを加えて、100
〜120℃で２時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、
酢酸エチル 100mlに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄し
た後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去す
る。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製すると、1.48gの標題化合物が結晶として得られる。240-243 ° C. NMR (CDCl 3 ) δ: 1.26 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.70 (q, 1
H), 4.86 (d, 1H), 5.12 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.32 ~
7.60 (m, 2H), 8.53 (d, 1H) Example-3 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl) amino]- 2H-benzo [b] pyran-3-ol (compound of general formula [I] with R 1 HH, R 2 EEt, Y = 6-CN) ethyl N-cyanopropionimidate (general formula [II
Compound represented by I] 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-
Add 2.17 g of benzo [b] pyran-3-ol and add 100
Stir and react at ~ 120 ° C for 2 hours. After cooling the reaction mixture,
It is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with a saturated saline solution, and dried with sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual oil by silica gel chromatography gives 1.48 g of the title compound as crystals.
融点 113〜115℃ NMR（CDCl3）δ： 1.28（s,3H）,1.52（s,3H）,2.70（q,2H）,3.75（d,1
H）,4.00（br,1H）,5.12（t,1H）,6.80（d,1H）,7.29〜
7.61（m,2H）,7.5〜7.6（br,1H） 実施例−４ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−バレロイミドイル）アミ
ノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝ｎ−Bu,Y＝６−CNの化合物） エチルＮ−シアノバレロイミデート（一般式［III］
で示される化合物） 3.35gに６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチル−トランス−４−アミノ−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オール 4.37gを加えて、100〜12
0℃で２時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸
エチル100mlに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、
芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残
留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する
と、1.25gの標題化合物が油状物として得られる。113-115 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 3.75 (d, 1
H), 4.00 (br, 1H), 5.12 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.29-
7.61 (m, 2H), 7.5-7.6 (br, 1H) Example-4 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-valeroimidoyl) amino ] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (compound of general formula [I] wherein R 1 = H, R 2 = n-Bu, Y = 6-CN) Ethyl N-cyanovaleroleimidate (general formula [III]
A compound represented by the formula: 6.35 g of 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol was added to 3.35 g, and 100 to 12 were added.
Stir at 0 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and washed twice with a saturated saline solution.
Dry with sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual oil by silica gel chromatography gives 1.25 g of the title compound as an oil.
NMR（CDCl3）δ： 0.95（t,3H）,1.27（s,3H）,1.50（s,3H）,1.13〜1.9
5（br,4H）,2.35（m,2H）,3.62（d,1H）,5.07（t,1H）,
6.51（d,1H）,6.86（d,1H）,7.34（m,1H）,7.50（s,1
H） 実施例−５ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイル）アミ
ノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝ｎ−Pr,Y＝６−CNの化合物） エチルＮ−シアノブチロイミデート（一般式［III］
で示される化合物） 3.09gに６−シアノ−3,4−ジヒド
ロ−2,2−ジメチルートランス−４−アミノ−2H−ベン
ゾ［ｂ］ピラン−３−オール 4.38gを加えて、100〜12
0℃で２時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸
エチル100mlに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、
芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残
留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する
と、3.54gの標題化合物が結晶として得られる。 NMR (CDCl 3) δ: 0.95 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.13~1.9
5 (br, 4H), 2.35 (m, 2H), 3.62 (d, 1H), 5.07 (t, 1H),
6.51 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (s, 1
H) Example-5 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4 [(N-cyano-n-butylimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol ( In the general formula [I], a compound of R 1 = H, R 2 = n-Pr, Y = 6-CN) ethyl N-cyanobutyroimidate (general formula [III]
The compound represented by the formula) To 3.09 g, 6.38 g of 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol was added, and 100 to 12 g was added.
Stir at 0 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and washed twice with a saturated saline solution.
Dry with sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual oil by silica gel chromatography gives 3.54 g of the title compound as crystals.
融点 138〜140℃ NMR（CDCl3）δ： 1.04（t,3H）,1.27（s,3H）,1.50（s,3H）,1.75（m,2
H）,2.66（t,1H）,3.75（d,1H）,5.08（t,1H）,6.80
（d,1H）,7.32（m,2H）,7.82（d,1H） 実施例−６ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）アミノ］
−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝フェニル,Y＝６−CNの化合
物） エチルＮ−シアノベンゾイミデート（一般式［III］
で示される化合物） 1.89gをジメチルホルムアミド 5
mlに溶かし、６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチ
ル−トランス−４−アミノ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−
３−オール 2.15gを加えて、100〜120℃で２時間撹拌
反応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル 100mlに
溶解し、飽和食塩水で４回洗浄した後、芒硝にて乾燥す
る。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製すると、1.32gの標
題化合物が結晶として得られる。Mp 138~140 ℃ NMR (CDCl 3) δ : 1.04 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.75 (m, 2
H), 2.66 (t, 1H), 3.75 (d, 1H), 5.08 (t, 1H), 6.80
(D, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.82 (d, 1H) Example-6 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-benzo Imidoyl) amino]
-2H-benzo [b] pyran-3-ol (compound of general formula [I] where R 1 = H, R 2 = phenyl, Y = 6-CN) ethyl N-cyanobenzimidate (general formula [III]
1.89 g of dimethylformamide 5
dissolved in 6 ml, and 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-
2.15 g of 3-ol was added, and the mixture was stirred and reacted at 100 to 120 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed four times with a saturated saline solution, and dried with sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual oil by silica gel chromatography gives 1.32 g of the title compound as crystals.
融点 184〜185℃ NMR（CDCl3）δ： 1.32（s,3H）,1.51（s,3H）,3.65〜3.95（m,1H）,4.4
5〜4.75（br,1H）,5.27（t,1H）,6.80（d,1H）,7.67〜
7.80（m,7H）,8.10（d,1H） 実施例−７ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイ
ル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（一般式［Ｉ］においてR1＝Me,R2＝Me,Y＝６−CNの化
合物） エチルＮ−シアノアセトイミデート（一般式［III］
で示される化合物 2.80gに６−シアノ−3,4−ジヒドロ
−2,2−ジメチル−トランス−４−メチルアミノ−2H−
ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール（一般式［II A］で示
される化合物） 4.65gを加えて、100〜120℃で２時間
撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル 100m
lに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒硝にて乾
燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留固形物を
エタノールから再結晶すると、2.34gの標題化合物が結
晶として得られる。Melting point 184-185 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 1.32 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.65 to 3.95 (m, 1H), 4.4
5 ~ 4.75 (br, 1H), 5.27 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.67 ~
7.80 (m, 7H), 8.10 (d, 1H) Example-7 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [N-methyl- (N-cyano-acetimidoyl) ) Amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol
(Compound of general formula [I] with R 1 = Me, R 2 = Me, Y = 6-CN) Ethyl N-cyanoacetimidate (general formula [III]
6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-methylamino-2H-
4.65 g of benzo [b] pyran-3-ol (compound represented by the general formula [IIA]) is added, and the mixture is stirred and reacted at 100 to 120 ° C. for 2 hours. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate 100m
After washing twice with a saturated saline solution, the solution is dried over sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residual solid from ethanol gives 2.34 g of the title compound as crystals.
融点 250〜251℃ NMR（CDCl3）δ： 1.29（s,3H）,1.53（s,3H）,2.60〜2.91（m,6H）,3.5
8（q,1H）,4.88（d,1H）,5.50（d,1H）,6.80（d,1H）,
6.86（d,1H）,7.20〜7.63（m,2H） 実施例−８ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［Ｎ−ｎ−ブチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミ
ドイル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オー
ル （一般式［Ｉ］においてR1＝ｎ−Bu,R2＝Me,Y＝６
−CNの化合物） エチルＮ−シアノアセトイミデート 1.13gに６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−
ブチルアミノ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（一般式［II A］で示される化合物 2.3gを加えて、10
0〜120℃で２時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、
酢酸エチル 100mlに溶解し、飽和食塩水で２回洗浄し
た後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去す
る。残留固形物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精
製すると、1.43gの標題化合物が結晶として得られる。Mp 250~251 ℃ NMR (CDCl 3) δ : 1.29 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.60~2.91 (m, 6H), 3.5
8 (q, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.80 (d, 1H),
6.86 (d, 1H), 7.20 to 7.63 (m, 2H) Example-8 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [Nn-butyl- (N-cyano -Acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (In the general formula [I], R 1 = n-Bu, R 2 = Me, Y = 6
-CN compound) Ethyl N-cyanoacetimidate 1.13 g to 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-
Butylamino-2H-benzo [b] pyran-3-ol (2.3 g of a compound represented by the general formula [IIA] was added, and 10
Stir and react at 0-120 ° C for 2 hours. After cooling the reaction mixture,
It is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with a saturated saline solution, and dried with sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual solid by silica gel chromatography gives 1.43 g of the title compound as crystals.
融点 163〜165℃ NMR（CDCl3）δ： 0.91（t,3H）,1.15〜2.00（m,4H）,1.28（s,3H）,1.5
8（s,3H）,6.76〜7.64（m,3H） 実施例−９ ６−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラン
ス−４−［Ｎ−ベンジル−（Ｎ−シアノ−アセトイミド
イル）アミノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（一般式［Ｉ］においてR1＝ベンジル,R2＝Me,Y＝６
−CNの化合物） エチルＮ−シアノアセトイミデート 1.54gに６−シ
アノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−
ベンジルアミノ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（一般式［II A］で示される化合物） 3.86gを加え
て、100〜120℃で２時間撹拌反応する。反応混合物を冷
却後、酢酸エチル 100mlに溶解し、飽和食塩水で２回
洗浄した後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを
留去する。残留固形物をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製すると、1.65gの標題化合物が結晶として得ら
れる。Melting point 163-165 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (t, 3H), 1.15-2.00 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.5
8 (s, 3H), 6.76-7.64 (m, 3H) Example-9 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- [N-benzyl- (N-cyano-acetate) Imidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran-3-ol (In the general formula [I], R 1 = benzyl, R 2 = Me, Y = 6
-CN compound) Ethyl N-cyanoacetimidate 1.54 g to 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-
3.86 g of benzylamino-2H-benzo [b] pyran-3-ol (compound represented by the general formula [IIA]) is added, and the mixture is stirred and reacted at 100 to 120 ° C. for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with a saturated saline solution, and dried over sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. The residual solid is purified by silica gel chromatography to give 1.65 g of the title compound as crystals.
融点 201〜203℃ NMR（CDCl3）δ： 1.28（s,3H）,1.47（s,3H）,2.60（d,3H）,3.70（br,
1H）,4.45（s,2H）,5.00（d,1H）,6.85（d,1H）,7.05〜
7.55（m,7H） 実施例−10〜32 一般式［III］で示される化合物の種類および一般式
［II A］で示される化合物の種類を種々変えて実施例１
と同様にして反応を行ない、一般式［Ｉ］で示される本
発明のベンゾピラン誘導体を得た。得られた実施例10〜
32の化合物の構造式（R1、R2およびＹの置換基の種
類）、それらの融点およびNMR分析結果を第１表に示
す。Melting point 201-203 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 1.28 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.60 (d, 3H), 3.70 (br,
1H), 4.45 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.05〜
7.55 (m, 7H) Example-10 to 32 Example 1 in which the kind of the compound represented by the general formula [III] and the kind of the compound represented by the general formula [IIA] were variously changed.
The reaction was carried out in the same manner as in the above to obtain a benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [I]. Example 10 obtained
Table 1 shows the structural formulas (types of substituents of R 1 , R 2 and Y) of the compound No. 32, their melting points and the results of NMR analysis.
実施例−33 ６−エチニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラ
ンス−４−アミノ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オー
ル （一般式［II a］においてY1＝エチニルの化合物） トリエチルアミン 35mlに酢酸パラジウム100mgとト
リフェニルホスフィン 200mgを加えた反応液に６−ブ
ロモ−3,4−エポキシ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ
［ｂ］ピラン（一般式［IV］で示される化合物） 10.0
g、続いてトリメチルシリルアセチレン6.5gを加えて、
窒素気流中で70〜85℃で12時間撹拌反応する。反応混合
物を減圧下濃縮後、酢酸エチル 300mlに溶解し、水洗
後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製す
ると、10.0gの６−（２′−トリメチルシリル）エチニ
ル−3,4−エポキシ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］
ピラン（一般式［Ｖ］で示される化合物）が油状物とし
て得られる。 Example 33 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol (in the general formula [IIa], Y 1 = ethynyl Compound) 6-bromo-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo [b] pyran (shown by the general formula [IV]) was added to a reaction solution obtained by adding 100 mg of palladium acetate and 200 mg of triphenylphosphine to 35 ml of triethylamine. Compound) 10.0
g, followed by 6.5 g of trimethylsilylacetylene,
The mixture is stirred and reacted at 70 to 85 ° C for 12 hours in a nitrogen stream. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, dissolved in 300 ml of ethyl acetate, washed with water, and dried over sodium sulfate. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give 10.0 g of 6- (2'-trimethylsilyl) ethynyl-3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo [b].
Pyran (a compound represented by the general formula [V]) is obtained as an oil.
NMR（CDCl3）δ： 0.23（s,9H）,1.20（s,3H）,1.53（s,3H）,3.40（d,1
H）,3.80（d,1H）,6.63（d,1H）,7.20（d,1H）,7.43
（d,1H） 得られた６−（２′−トリメチルシリル）エチニル−
3,4−エポキシ−2,2−ジメチル−2H−ベンゾ［ｂ］ピラ
ン 10.0gを飽和アンモニアのメタノール溶液 500mlに
溶解して、室温で７日間放置後、減圧下、濃縮する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、
5.5gの標題化合物が得られる。NMR (CDCl 3 ) δ: 0.23 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.40 (d, 1
H), 3.80 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.43
(D, 1H) The obtained 6- (2'-trimethylsilyl) ethynyl-
10.0 g of 3,4-epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo [b] pyran is dissolved in 500 ml of a methanol solution of saturated ammonia, left at room temperature for 7 days, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography.
5.5 g of the title compound are obtained.
NMR（CDCl3）δ： 1.20（s,3H）,1.50（s,3H）,2.23（br,3H）,2.97（s,
1H）,3.31（d,1H）,3.61（d,1H）,7.16（dd,1H）,7.53
（d,1H） 実施例−34 ６−エチニル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トラ
ンス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミ
ノ］−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール （一般式
［Ｉ］においてR1＝H,R2＝Me,Y＝６−エチニルの化合
物） 一般式［II A］で示される化合物として６−エチニル
−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−トランス−４−アミ
ノ−2H−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オールを用いた以外
は実施例２と同様にして反応を行ない、標題化合物を得
た。NMR (CDCl 3 ) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.23 (br, 3H), 2.97 (s,
1H), 3.31 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.53
(D, 1H) Example-34 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl) amino] -2H-benzo [b] pyran- 3-ol (compound of general formula [I] with R 1 = H, R 2 = Me, Y = 6-ethynyl) As a compound represented by general formula [II A], 6-ethynyl-3,4-dihydro-2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that 1,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo [b] pyran-3-ol was used, to obtain the title compound.
融点 265℃ （分解） NMR（DMSO−d6）δ： 1.25（s,3H）,1.50（s,3H）,2.40（s,3H）,3.26（s,1
H）,3.63（d,1H）,5.13（d,1H）,6.70（d,1H）,7.60〜
7.83（m,2H） 次に、一般式［Ｉ］で示される本発明化合物の効果を
試験例にて説明する。Melting point 265 ° C (decomposition) NMR (DMSO-d 6 ) δ: 1.25 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.26 (s, 1
H), 3.63 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.60 ~
7.83 (m, 2H) Next, the effects of the compound of the present invention represented by the general formula [I] will be described with reference to test examples.
試験例−１ カリウムチャンネル活性化作用 体重約240gの雄性ウィスター系ラットの大動脈を摘出
し、リング状標本とし、95％酸素＋５％炭酸ガスの混合
ガスで飽和したクレブス・ヘンセレイト液（37℃）中に
0.5gの負荷をかけて懸垂し、20mMあるいは60mMの塩化カ
リウムを加え、収縮反応をアイソメトリックトランスジ
ューサー（日本光電社製）を介して測定した。塩化カリ
ウムの収縮反応が最大に達したら本発明化合物（一般式
［Ｉ］の化合物）を累積的に加え、弛緩反応を測定し
た。Test Example 1 Potassium Channel Activating Action The aorta of a male Wistar rat weighing about 240 g was excised and used as a ring-shaped specimen in a Krebs-Henseleit solution (37 ° C.) saturated with a mixed gas of 95% oxygen and 5% carbon dioxide. To
The suspension was suspended under a load of 0.5 g, potassium chloride of 20 mM or 60 mM was added, and the contraction reaction was measured via an isometric transducer (manufactured by Nihon Kohden). When the contraction reaction of potassium chloride reached the maximum, the compound of the present invention (the compound of the general formula [I]) was added cumulatively, and the relaxation reaction was measured.
薬物による弛緩反応を、塩化カリウムによる最大収縮
に対する弛緩率として求めた。The relaxation response due to the drug was determined as the percentage of relaxation relative to the maximum contraction due to potassium chloride.
その結果を第２表に示す。 Table 2 shows the results.
試験例−２ 血圧低下作用 20週齢の雄性自然発症高血圧ラット（SHR）を用い、S
HRを保定器に入れ45℃の加温箱で５分間加温する。５分
間加温したSHRを測定用板に固定し、尾に加圧および血
圧測定用カフを取り付ける。加圧を開始すると共に心拍
数を測定する。ラットが安静になるのを待ち、最高血圧
を測定した。 Test Example-2 Blood pressure lowering effect Using 20-week-old male spontaneously hypertensive rats (SHR),
Put the HR into the incubator and heat it in a 45 ° C warming box for 5 minutes. The SHR heated for 5 minutes is fixed to a measurement plate, and a cuff for pressure and blood pressure measurement is attached to the tail. Start pressurization and measure heart rate. Waiting for the rats to rest, systolic blood pressure was measured.
一方、本発明化合物（一般式［Ｉ］の化合物）を0.5
％メチルセルロース溶液に溶解あるいは懸濁し経口投与
して、投与後１時間、３時間、６時間に血圧測定した。On the other hand, the compound of the present invention (the compound of general formula [I]) is
Orally administered by dissolving or suspending in a methylcellulose solution, and blood pressure was measured at 1 hour, 3 hours, and 6 hours after administration.
その結果を第３表に示す。 Table 3 shows the results.
試験例−３ 毒性試験 急性毒性は体重22〜25gの雄性マウス10匹を１群とし
て用い、体重相応量を経口投与し、72時間後の死亡率か
ら面積法によりLD50を算出した。 Test Example -3 toxicity test Acute toxicity using 10 male mice weighing 22~25g as one group, the weight corresponding amount administered orally, was calculated LD 50 by the area method from mortality after 72 hours.
実施例−２で得られた本発明化合物（一般式［Ｉ］の
化合物のLD50は2000mg/kg以上であった。LD 50 for the compound of the present invention the compound obtained in Example 2 (general formula [I] were 2000 mg / kg or more.
次に製剤例について説明する。 Next, formulation examples will be described.
製剤例−１ 錠剤の製造 以下の成分を用いて、通常の方法により錠剤を得た。Formulation Example-1 Production of Tablet A tablet was obtained by a usual method using the following components.
有効成分（実施例２で得られた本発明化合物） 2mg 乳 糖 150mg 結晶セルロース 100mg ステアリン酸マグネシウム 3mg ［発明の効果］ 以上詳述したとおり、本発明により、優れたカリウム
チャンネル活性化作用を有し、各種疾病の治療に有効な
ベンゾピラン誘導体、これを製造するに必要な新規化合
物、およびこのベンゾピラン誘導体を含有するカリウム
チャンネル活性化剤が提供された。Active ingredient (the compound of the present invention obtained in Example 2) 2 mg Lactose 150 mg Crystalline cellulose 100 mg Magnesium stearate 3 mg [Effect of the invention] As described in detail above, the present invention has an excellent potassium channel activating effect. A benzopyran derivative effective for treating various diseases, a novel compound necessary for producing the same, and a potassium channel activator containing the benzopyran derivative are provided.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村井 健 埼玉県富士見市関沢３―６―26 (72)発明者 讃井 和子 埼玉県和光市白子２―24―24―613 (72)発明者 石坂 義弘 東京都足立区東綾瀬３―10―31―204 (56)参考文献 特開 平３−279377（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−300182（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−172984（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/352 C07D 311/00 - 311/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (72) Inventor Ken Murai 3-6-26, Sekizawa, Fujimi City, Saitama Prefecture (72) Inventor Kazuko Sanai 2-24-24-613, Shiroko Wako City, Saitama Prefecture (72) Inventor Yoshihiro Ishizaka 3-10-31-204, Higashi-Ayase, Adachi-ku, Tokyo (56) References JP-A-3-279377 (JP, A) JP-A-2-300182 (JP, A) JP-A-2-1722984 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 31/00-31/352 C07D 311/00-311/70 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (3)
素数２〜６の低級アルケニル基、炭素数２〜６の低級ア
ルキニル基、炭素数１〜４の低級アルキル基に水酸基が
置換されたヒドロキシ低級アルキル基、炭素数１〜４の
低級アルキル基に炭素数１〜２の低級アルコキシ基が置
換された低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキ
ル基を意味し、R2は水素、炭素数１〜６の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の低
級アルコキシ基が置換された低級アルコキシ低級アルキ
ル基、フェニル基またはアラルキル基を意味し、Ｙはシ
アノ基、炭素数２〜６の低級アルキニル基、ハロゲン原
子、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４の
アルキル基を有する低級アシル基、ニトロ基、アリール
基または炭素数１〜４のアルコキシ基を有する低級アル
コキシカルボニル基を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。1. A compound of the general formula [I] [Wherein, R 1 is hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a hydroxyl group. Represents a lower alkoxy lower alkyl group substituted with a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms or an aralkyl group, wherein R 2 is hydrogen, carbon A lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted by a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group; Group, lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, halogen atom, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, lower acyl group having alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, nitro group, aryl group or 1 carbon atom It represents a lower alkoxycarbonyl group having 4 alkoxy groups. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
る。］ で示される化合物。2. A compound of the general formula [IIa] Wherein Y 1 represents a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. ] The compound shown by these.
物および／またはその医薬上許容される塩を有効成分と
して含有する、カリウムチャンネル活性化剤。3. A potassium channel activator comprising, as an active ingredient, the compound of the formula [I] according to claim 1 and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-208547 | 1989-08-11 | ||
| JP20854789 | 1989-08-11 | ||
| JP7365390 | 1990-03-23 | ||
| JP2-73653 | 1990-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03279377A JPH03279377A (en) | 1991-12-10 |
| JP3037979B2 true JP3037979B2 (en) | 2000-05-08 |
Family
ID=26414793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02213529A Expired - Fee Related JP3037979B2 (en) | 1989-08-11 | 1990-08-10 | Benzopyran derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3037979B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2649610B2 (en) | 1993-11-10 | 1997-09-03 | 日本たばこ産業株式会社 | Chromane derivatives and their pharmaceutical uses |
-
1990
- 1990-08-10 JP JP02213529A patent/JP3037979B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03279377A (en) | 1991-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3096475B2 (en) | 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine) -1,4-benzoxazine as α-adrenergic agonist | |
| JP4493503B2 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agents containing the same as active ingredients | |
| JP2000513362A (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| EP0412531B1 (en) | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions | |
| PL141134B1 (en) | Method of manufacture of novel benzopyranes | |
| JPS63165380A (en) | Novel compound, its procuction and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP3210665B2 (en) | New benzopyran derivatives | |
| FR2917413A1 (en) | 7-ALKYNYL-1,8-NAPHTHYRIDONES DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
| JPH07188207A (en) | 1-(2h-1-benzopyran-2-on-8-yl)-piperazine derivative | |
| JPH0471072B2 (en) | ||
| JPH0320275A (en) | Chroman derivative | |
| JP3037979B2 (en) | Benzopyran derivative | |
| HUT58726A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU769481B2 (en) | Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives | |
| JP2001511799A (en) | Heterocyclic compounds useful as oxide-squalene cyclase inhibitors | |
| SK279095B6 (en) | Chroman derivatives for diseases treatment, the method of their production, their use for producing the medicaments and pharmaceutical compositions on their base | |
| JP3795093B2 (en) | 1-hydroxyindole derivatives | |
| JP3037980B2 (en) | Benzopyran derivative | |
| CA2409096A1 (en) | Novel benzofuran derivatives | |
| JPH03169878A (en) | 4-amidinochroman and 4-amidinopyrano (3, 2-c) pyridine derivative, its preparation and pharmaceutical composition containing same | |
| US5482942A (en) | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants | |
| JPS6160832B2 (en) | ||
| WO1995002589A1 (en) | Novel chroman compound, intermediate thereof, and medicinal use thereof | |
| JPH09169747A (en) | New substituted phenylthiazolidine-2,4-dione derivative and its production | |
| JPS62298593A (en) | Novel 4,7-dihydroisothiazo(5,4-b)pyridine derivative and production thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |