JPH03279377A - Benzopyuran derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規なベンゾピラン誘導体およびこのベンゾ
ピラン誘導体を有効成分とする医薬組成物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Field of Application] The present invention relates to a novel benzopyran derivative and a pharmaceutical composition containing this benzopyran derivative as an active ingredient.
［従来の技術］
近年、高齢化社会が進むにつれて、重大な健康上の危険
の要因となる高血圧症が注目されており、この高血圧症
の治療剤として、多種多様の作用機序の薬剤が臨床的に
広く用いられている。今後は新しい、より優れた作用機
序のカリウムチャンネル活性化作用を有する降圧剤の開
発が期待されている。[Prior Art] In recent years, as the aging of society progresses, hypertension, which poses a serious health risk, has attracted attention, and drugs with a wide variety of mechanisms of action are in clinical trials as therapeutic agents for hypertension. It is widely used. In the future, it is expected that antihypertensive agents with a new and better mechanism of action for activating potassium channels will be developed.
［発明の目的］
本発明の目的は優れたカリウムチャンネル活性化作用を
有し、各種疾病の治療に有効な新規化合物およびそれを
製造するに必要な新規化合物を提供することにある。[Object of the Invention] An object of the present invention is to provide a new compound that has an excellent potassium channel activating effect and is effective in treating various diseases, and a new compound necessary for producing the same.
［目的を達成するための手段］
本発明者らは、新規なベンゾピラン誘導体を合成し、こ
れらのカリウムチャンネル活性化作用について検討した
ところ、下記の一般式［Ｉ］で示されるベンゾピラン誘
導体が優れたカリウムチャンネル活性化作用を有し、例
えばこの作用機序による強力な血圧低下作用、気管支拡
張作用を有することを見出し、上記目的を達成するに至
った。[Means for Achieving the Object] The present inventors synthesized novel benzopyran derivatives and examined their potassium channel activating effects, and found that the benzopyran derivative represented by the following general formula [I] was superior. The inventors have discovered that it has a potassium channel activating effect, and has, for example, a strong blood pressure lowering effect and bronchodilator effect due to this mechanism of action, and has achieved the above object.
本発明のベンゾピラン誘導体は、一般式［Ｉ］ｔ
−Ｃ＝Ｎ−ＣＮ
［式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基を意味
し、Ｒ２は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ低級
アルキル基、フェニル基またはアラルキル基を意味し、
Ｙはシアノ基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、低級
アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、アリール基ま
たは低級アルコキシカルボニル基を意味する。コで示さ
れる化合物またはその医薬上許容される塩からなること
を特徴とする。The benzopyran derivative of the present invention has the general formula [I]t -C=N-CN [wherein R1 is hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, or means an aralkyl group, R2 means hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl group or an aralkyl group,
Y means a cyano group, a lower alkynyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower acyl group, a nitro group, an aryl group or a lower alkoxycarbonyl group. It is characterized by consisting of the compound shown in () or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
また、本発明のベンゾピラン誘導体は、一般式［Ｉ］で
示される化合物の製造に必要な、一般式［ＩＩａ］
［式中、Ｙｌは低級アルキニル基を意味する。］で示さ
れる化合物からなることを特徴とする。Moreover, the benzopyran derivative of the present invention has the general formula [IIa] necessary for producing the compound represented by the general formula [I] [wherein Yl means a lower alkynyl group]. ] It is characterized by consisting of a compound represented by the following.
先ず、本発明のベンゾピラン誘導体を表わす一般式［Ｉ
］の化合物について説明すると、この−般式［Ｉ］にお
いて、Ｒ１及びＲ２中の低級アルキル基としては、直鎖
状または分岐状の炭素数１〜６のアルキル基が好ましく
、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１ｓｏ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基またはヘキシル基が挙げら
れる。First, the general formula [I
] In this general formula [I], the lower alkyl groups in R1 and R2 are preferably linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl group, ethyl group, etc. group, n-propyl group, 1so
-propyl group, n-butyl group, 5ec-butyl group, te
Examples include rt-butyl, pentyl or hexyl.
Ｒ１中の低級アルケニル基としては、炭素数１〜６のア
ルケニル基が好ましく、例えばアリル基、メタリル基、
クロチル基、１−メチルアリル基、プレニル基、３−メ
チル−３−ブテニル基、３−ペンテニル基などが挙げら
れ、またＲ１及びＹ中の低級アルキニル基としては、炭
素数１〜６のアルキニル基が好ましく、例えばプロパル
ギル基、１−メチルプロパルギル基、２−ブチニル基、
１メチル−２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−ペン
チニル基、３−ペンチニル基などが挙げられ、さらにＲ
１中のヒドロキシ低級アルキル基としては、炭素数１〜
４の低級アルキル基に水酸基が置換されたヒドロキシ低
級アルキル基が好ましく、例えばヒドロキシメチル基、
２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、
４−ヒドロキシブチル基などが挙げられる。The lower alkenyl group in R1 is preferably an alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as allyl group, methallyl group,
Examples include crotyl group, 1-methylallyl group, prenyl group, 3-methyl-3-butenyl group, 3-pentenyl group, and lower alkynyl groups in R1 and Y include alkynyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Preferably, for example, propargyl group, 1-methylpropargyl group, 2-butynyl group,
Examples include 1-methyl-2-butynyl group, 3-butynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, and further R
The hydroxy lower alkyl group in 1 has 1 to 1 carbon atoms.
A hydroxy lower alkyl group in which the lower alkyl group of 4 is substituted with a hydroxyl group is preferable, such as a hydroxymethyl group,
2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group,
Examples include 4-hydroxybutyl group.
Ｒ１及びＲ２中の低級アルコキシ低級アルキル基として
は、炭素数１〜４の低級アルキル基に炭素数１〜２の低
級アルコキシ基が置換された低級アルコキシ低級アルキ
ル基が好ましく、例えば２−メトキシエチル基、２−エ
トキシエチル基、３−メトキシプロピル基、４−メトキ
シブチル基などが挙げられる。The lower alkoxy lower alkyl group in R1 and R2 is preferably a lower alkoxy lower alkyl group in which a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is substituted with a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, such as a 2-methoxyethyl group. , 2-ethoxyethyl group, 3-methoxypropyl group, 4-methoxybutyl group, and the like.
またＲ１及びｌ中のアラルキル基としては、炭素数１〜
４のアルキル鎖を有するアラルキル基が好ましく、例え
ばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。Furthermore, the aralkyl group in R1 and l has 1 to 1 carbon atoms.
Aralkyl groups having 4 alkyl chains are preferred, such as benzyl groups and phenethyl groups.
またＹ中のハロゲン原子としては塩素原子、フッ素原子
、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。さらにＹ中
の低級アルコキシ基としては、炭素数１〜４の低級アル
コキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、１ｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙
げられる。またＹ中の低級アシル基としては、炭素数１
〜４のアルキル基を有するものが好ましく、例えばアセ
チル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、１ｓｏ−ブ
チリル基、ｎ−バレリル基、５ｅｃ−バレリル基、ｔｅ
ｒｔ−ピバロイル基が挙げられる。さらにＹ中のアリー
ル基としては、フェニル基、などが挙げられる。またＹ
中の低級アルコキシカルボニル基としては炭素数１〜４
の低級アルコキシ基を有するものが好ましく、例えばメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロ
ポキシカルボニル基、１ｓｏ−プロポキシカルボニル基
、ｎ−ブトキシカルボニル基、５ｅＣ−ブトキシカルボ
ニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる
。Examples of the halogen atom in Y include chlorine atom, fluorine atom, bromine atom, and iodine atom. Furthermore, the lower alkoxy group in Y is preferably a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group,
Examples include n-propoxy group, 1so-propoxy group, n-butoxy group, 5ec-butoxy group, and tert-butoxy group. In addition, the lower acyl group in Y has 1 carbon number.
Those having ~4 alkyl groups are preferred, such as acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, 1so-butyryl group, n-valeryl group, 5ec-valeryl group, te
Examples include rt-pivaloyl group. Furthermore, examples of the aryl group in Y include a phenyl group. Also Y
The lower alkoxycarbonyl group has 1 to 4 carbon atoms.
Those having a lower alkoxy group are preferred, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, 1so-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, 5eC-butoxycarbonyl group, and tert-butoxycarbonyl group. It will be done.
一般式［Ｉ］の化合物の好ましいものとして以下の化合
物が例示される。The following compounds are exemplified as preferable compounds of general formula [I].
（１）６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル
）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ビラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２−Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（２）６−ジ
アツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂｌピラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（３）６
−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイル）ア
ミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒｅ ＝Ｅｔ、Ｙ＝６−ＣＮ）（４）６
−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイル）ア
ミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ１＝ｎ−Ｐｒ、Ｙ＝６−ＣＮ）（５）６
−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−４−［（Ｎ−シアノ−イソブチロイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ１−ｔ ５ｏ−Ｐｒ、 Ｙ＝６−ＣＮ）
（６）６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トラシス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−バレロイミド
イル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−
オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１−ｎ−Ｂｕ、Ｙ＝６−ＣＮ）（７）
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノーイソバレロイミドイル）
アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ１＝ｉ ５ｏ−Ｂｕ、Ｙ＝６−ＣＮ）
（８）６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−メチルエチルアセ
トイミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラ
ン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ１＝ｓｅｃ−Ｂｕ、Ｙ＝６−ＣＮ）
（９）６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノーピバロイミドイル
）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（Ｒｊ −Ｈ，ＲＬ−ｔ ｅ ｒ ｔ−Ｂｕ、 Ｙ−６
−ＣＮ）
（１０） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２ジ
メチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ヘキサノ
イミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコ ピラン−
３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−ペンチル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（１１） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ヘプタ
ノイミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン
−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−ヘキシル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（Ｌ２） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２ジ
メチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−２−メトキン
プロピオンイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン−３−オール（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝メトキシメチル
、Ｙ＝６ＣＮ）
（１３） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−３−メトキ
シプロピオンイミドイル）アミノコ −２Ｈ−ベンゾ［
ｂコ ピラン−３−オール（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝メトキ
シエチル、Ｙ＝６−ＣＮ）
（１４） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２ジ
メチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミド
イル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］コピラン３−オー
ル
（Ｒｆ ＝Ｈ，Ｒ２＝フェニル、Ｙ＝６−ＣＮ）（１５
） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−２−フェニルアセ
トイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，ＲＥ ＝ベンジル、Ｙ＝６−ＣＮ）（１
６） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−３−フェニルプ
ロピオンイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピ
ラン−３−オール（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝フェネチル、Ｙ
＝６−ＣＮ）（１７） ６−ジアツー３．４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−トランス−４−［Ｎ−メチル−
（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノ］ −２Ｈ−
ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒｆ ＝Ｍｅ、Ｒ１！ ＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（１８
） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２ジメチル
−トランス−４−［Ｎ−メチル＝（Ｎ−シアノ−アセト
イミドイル）アミノコ−２Ｈベンゾ［ｂｌ ピラン−３
−オール
（Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（１９
） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２ジメチル
−トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−プロピ
オンイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
−３−オール（Ｒｆ ＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｙ＝６−Ｃ
Ｎ）（２０） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎシア
ノ−ｎ−ブチロイミドイル）アミノコ２Ｈ−ベンゾ［ｂ
ｌ ピラン−３−オール（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ１＝ｎ−Ｐｒ
、Ｙ＝６−ＣＮ）（２１） ６−ジアツー３，４−ジ
ヒドロ−２，２−シメチルートランス−４−［Ｎ−メチ
ル−（Ｎ−シアノーペンゾイミドイル）アミノコ−２Ｈ
ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ” ＝Ｍｅ、Ｒ２−フェニル、Ｙ＝６−ＣＮ）（２
２） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２２−ジメチ
ル−トランス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ−シアノ−ホル
ムイミドイル）アミノ］ −２Ｈベンゾ［ｂｌ ピラン
−３−オール
（Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（２３）
６−シアノ−３，４−ジヒドロー２，２ジメチル−トラ
ンス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミド
イル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ
ール
（Ｒ’ ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（２４）
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−エチル−（Ｎシアノ−プロピオン
イミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコ ピラン−
３−オール（Ｒｆ ＝Ｅｔ、Ｒ２＝Ｅｔ、Ｙ＝６−ＣＮ
）（２５） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−［Ｎ−エチル＝（Ｎ−シア
ノ−ベンゾイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコ
ピラン−３−オール
（Ｒ１＝Ｅｔ、Ｒ” ＝フェニル、Ｙ＝６−ＣＮ）（２
Ｂ） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−［Ｎ−ｎ−プロピル−（Ｎ−シア
ノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン−３−オール（Ｒ’ ＝ｎ−Ｐｒ、Ｒ１＝Ｈ，
Ｙ＝６−ＣＮ）（２７） ６−ジアツー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−［Ｎ−ｎ−プ
ロピル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン−３−オール（Ｒ’ ＝ｎ−
Ｐｒ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（２８） ６−ジ
アツー３，４−ジヒドロ−２，２−シメチルートランス
−４−［Ｎ−ｎ−プロピル−（Ｎ−シアノ−ベンゾイミ
ドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン−３−オ
ール（Ｒ’ ＝ｎ−Ｐｒ、 Ｒ２＝フェニル、Ｙ＝６−
ＣＮ）
（２９） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［Ｎ−ｎ−ブチル−（Ｎ−シ
アノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ
ｌ ピラン−３−オール（Ｒ１＝ｎ−Ｂｕ、ＲＥ ＝Ｈ
，Ｙ＝６−ＣＮ）（３０） ６−ジアツー３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−［Ｎ−ｎ−
ブチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−
２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール（Ｒ＋ ＝ｎ
−Ｂｕ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（３１） ６−
ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン
ス−４−［Ｎ−ベンジル−（Ｎ−シアノ−ホルムイミド
イル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ
ール（Ｒ１＝ベンジル、Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（３
２） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−［Ｎ−ベンジル−（Ｎ−シアノ−
アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピ
ラン−３−オール（Ｒ１＝ベンジル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝
６−ＣＮ）（３３） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ
−２，２−ジメチル−トランス−４−［Ｎ−アリル−（
Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１；アリル、Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）（３４）
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−［Ｎ−アリル−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３
−オール
（Ｒ１＝アリル、Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）（３５
） ６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［Ｎ−２−メトキシエチル−（Ｎ−
シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１＝メトキシエチル、：Ｒ’ ＝Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ
）
（３Ｂ） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
シメチルートランス−４−［Ｎ−２−メトキシエチル−
（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベ
ンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１＝メトキシエチル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮ）
（３７）６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−［Ｎ−プロパルギル−（Ｎ−シア
ノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ
ピラン−３−オール（Ｒ１＝プロパルギル、Ｒ’ ＝
Ｈ，Ｙ＝６−ＣＮ）
（３８） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［Ｎ−プロパルギル−（Ｎ−
シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂｌ ピラン−３−オール（Ｒ１＝プロパルギル、 Ｒ
２−Ｍｅ、 Ｙ−５−ＣＮ）
（３９） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル
−（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミノコ−２Ｈ−
ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ−ル
（Ｒ１＝ヒドロキシエチル、 Ｒ２＝Ｈ，ｙ＝６−
ＣＮ）
（４０） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル
−（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）アミノ］ −２Ｈ
−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１＝ヒドロキシエチル、Ｒ２＝Ｍｅ。(1) 6-diatwo-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]bilan-3-ol (R' = H , R2-H, Y=6-CN) (2) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-
2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, R2 = Me, Y = 6-CN) (3) 6
-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, Re = Et , Y=6-CN) (4)6
-Diatu-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-butyroimidoyl)amino] -2H-benzo[b]pyran-3-ol (R1=H, R1=n -Pr, Y=6-CN) (5)6
-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-isobutyromidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=H, R1-t 5o -Pr, Y=6-CN) (6) 6-diatu3,4-dihydro-2,2-dimethyl-thracys-4-[(N-cyano-n-valeroimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran -3-
All (R' = H, R1-n-Bu, Y = 6-CN) (7)
6-Diatu3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyanoisovaleroimidoyl)
amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=H, R1=i 5o-Bu, Y=6-CN) (8) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans -4-[(N-cyano-methylethylacetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, R1 = sec-Bu, Y = 6-CN) (9) 6 -dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyanopivalimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol (Rj -H,RL-t er t-Bu, Y-6
-CN) (10) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-hexanoimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran-
3-ol (R' = H, R2 = n-pentyl, Y = 6-CN) (11) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-heptanoimidoyl)amino]-2H-benzo[b copyran-3-ol (R' = H, R2 = n-hexyl, Y = 6-CN) (L2) 6-diatu3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyano-2-methquinepropionimidoyl)aminoco2H-benzo[bl
Pyran-3-ol (R1=H, R2=methoxymethyl, Y=6CN) (13) 6-diatu-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[(N-cyano-3-methoxypropionimidoyl)aminoco-2H-benzo[
bcopyran-3-ol (R' = H, R2 = methoxyethyl, Y = 6-CN) (14) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyano -benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]copyran-3-ol (Rf = H, R2 = phenyl, Y = 6-CN) (15
) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-2-phenylacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H , RE = benzyl, Y = 6-CN) (1
6) 6-Dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-3-phenylpropionimidoyl)aminoco2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H , R2=phenethyl, Y
=6-CN) (17) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl-
(N-cyano-formimidoyl)amino] -2H-
Benzo[bl pyran-3-ol (Rf = Me, R1! = H, Y = 6-CN) (18
) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[N-methyl=(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2Hbenzo[bl pyran-3
-ol (R' = Me, R' = Me, Y = 6-CN) (19
) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[N-methyl-(N-cyano-propionimidoyl)aminoco2H-benzo[bl pyran-3-ol (Rf = Me, R2 =Et, Y=6-C
N) (20) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,
2-dimethyl-trans-4-[N-methyl-(N-cyano-n-butyromidoyl)aminoco2H-benzo[b
l Pyran-3-ol (R1=Me, R1=n-Pr
, Y=6-CN) (21) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl-(N-cyanopenzimidoyl)aminoco-2H
Benzo[bl pyran-3-ol (R” = Me, R2-phenyl, Y = 6-CN) (2
2) 6-dia2-3.4-dihydro-22-dimethyl-trans-4-[N-ethyl-(N-cyano-formimidoyl)amino] -2Hbenzo[bl pyran-3-ol (R1=Et, R2=H, Y=6-CN) (23)
6-cyano-3,4-dihydro2,2dimethyl-trans-4-[N-ethyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = Et, R2=Me, Y=6-CN) (24)
6-Dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-[N-ethyl-(N-cyano-propionimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran-
3-ol (Rf = Et, R2 = Et, Y = 6-CN
)(25) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2
-dimethyl-trans-4-[N-ethyl=(N-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran-3-ol (R1=Et, R''=phenyl, Y=6-CN) ( 2
B) 6-dia-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-n-propyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran-3-ol (R' = n-Pr, R1 = H,
Y=6-CN) (27) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-n-propyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-
2H-benzo[b copyran-3-ol (R' = n-
Pr, R1=Me, Y=6-CN) (28) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-n-propyl-(N-cyano-benzimidoyl) Aminoco-2H-benzo[b-copyran-3-ol (R' = n-Pr, R2 = phenyl, Y = 6-
CN) (29) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[N-n-butyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[b
l Pyran-3-ol (R1=n-Bu, RE=H
, Y=6-CN) (30) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-n-
Butyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-
2H-benzo[bl pyran-3-ol (R+ = n
-Bu, R2=Me, Y=6-CN) (31) 6-
Dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-benzyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=benzyl, R2= H, Y=6-CN)(3
2) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-benzyl-(N-cyano-
acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=benzyl, R1=Me, Y=
6-CN) (33) 6-Dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-allyl-(
N-cyano-formimidoyl)amino]-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1; allyl, R2=H, Y=6-CN) (34)
6-Diatu-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-[N-allyl-(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3
-ol (R1 = allyl, R' = Me, Y = 6-CN) (35
) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-2-methoxyethyl-(N-
cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[
bl pyran-3-ol (R1=methoxyethyl, :R'=H, Y=6-CN
) (3B) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-
dimethyl-trans-4-[N-2-methoxyethyl-
(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=methoxyethyl, R2=Me, Y=6-CN) (37) 6-diatwo-3,4-dihydro-2 ,2-dimethyl-trans-4-[N-propargyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl
Pyran-3-ol (R1=propargyl, R'=
H, Y=6-CN) (38) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[N-propargyl-(N-
cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[
bl pyran-3-ol (R1=propargyl, R
2-Me, Y-5-CN) (39) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[N-2-hydroxyethyl-(N-cyano-formimidoyl)aminoco-2H-
Benzo[bl pyran-3-ol (R1=hydroxyethyl, R2=H, y=6-
CN) (40) 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[N-2-hydroxyethyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H
-benzo[bl pyran-3-ol (R1=hydroxyethyl, R2=Me.
Ｙ＝６−ＣＮ）
（４１） ６−エチニル−３，４−ジヒドロ−２，２
−ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノアセトイミ
ドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３
−オール
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ｘチニル）（４２
） ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−［（Ｎ−シアノアセトイミドイル
）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オー
ル
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ＝５−Ｆ）（４３）
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（Ｒ” ＝Ｈ，Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＩ）（４４）
６−メドキシー３．４−ジヒドロ−２，２ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノアセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＯＭｅ）（４５）
６−アセチル−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノアセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコ ピラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＯＭｅ）（４
Ｂ） ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−トランス−４−［（Ｎ−シアノーアセトイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−Ｎｏ２）（４７）
６−フェニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル
）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オー
ル
（Ｒ’ −Ｈ、Ｒ２＝ Ｍ ｅ 、 Ｙ ＝ ６−７
工＝ル）（４８） ６−ニトキシカルボニルー３．４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−［（Ｎ
−シアノ−アセトイミドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ
［ｂｌ ピラン−３−オール
（Ｒ１＝Ｈ，ＲＥ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−Ｃｏ。Y=6-CN) (41) 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2
-dimethyl-trans-4-[(N-cyanoacetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3
-ol (Rj = H, R2 = Me, Y = 6-x thinyl) (42
) 6-Fluoro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyanoacetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (Rj = H, R2= Me, Y=5-F) (43)
6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol (R" = H, R' = Me, Y = 6-CI) (44)
6-medoxy3.4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyanoacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, R2 = Me, Y =6-OMe) (45)
6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyanoacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bcopyran-3-ol (R' = H, R' = Me, Y=6-COMe) (4
B) 6-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyanoacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol (R' = H , R2=Me, Y=6-No2) (47)
6-phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' -H, R2 = M e , Y = 6-7
(48) 6-nitoxycarbonyl 3.4
-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N
-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=H, RE=Me, Y=6-Co.
Ｅｔ）
（４９ン ６−二Ｉ−ｒ：）−３，４−ジとＦ’ａ−２
，２ジメチル−トランス−４−ｔ（ｎ−シアノ−プロピ
オンイミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂコ ピ
ラン−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｅｔ、Ｙ＝６−ＮＯ２）（５０）
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイ
ル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ
ール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−Ｐｒ、Ｙ＝６−ＮＯ２）（５
１） ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル
）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ビラン−３−オール
（Ｒ／Ｉ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−Ｂｒ）（５２）
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイル
）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オー
ル
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｅ ｔ、Ｙ＝６−ＣＩ）（５３）
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイ
ル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ
ール
（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ１！ ＝Ｅｔ、Ｙ＝６−Ｆ）（５４）
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイル
）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂコ ピラン−３−オー
ル
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝Ｅｔ、Ｙ＝６−Ｍｅ）（５５）
６−メチル−３，４−ジヒドロ−２，２−シメチル
ートランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−ブチロイミドイ
ル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ
ール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ” ＝ｎ−Ｐｒ、Ｙ＝６−Ｍｅ）（５
６） ６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−フェニルアセトイ
ミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−
３−オール
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ’ ＝ベンジル、Ｙ＝６−Ｎｏｖ）（
５７）６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル
）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン−３−オール
（ＰＨ＝Ｈ，Ｒ２＝フェニル、Ｙ−６−ＮＯｔ）（５８
） ６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，２−シメ
チルートランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイ
ル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オー
ル
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝フェニル、Ｙ＝６−Ｆ）（５９）
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）
アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂ’ｌピラン−３−オール
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ，Ｙ＝６−Ｎｏｔ ）（６０）
６−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−インヘキサノイミド
イル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オ
ール
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ１＝ｉｓｏ−ペンチル、Ｙ＝６−ＮＯ
２）
（６１） ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−イソヘキサ
ノイミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラ
ン−３−オール
（Ｒｊ ＝Ｈ，Ｒ１＝ｉ ｓｏ−ペンチル、Ｙ＝６−Ｎ
Ｏｙ）
（６２） ６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオン
イミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂコ ピラン
−３−オール
（Ｒ’ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｅｔ、Ｙ＝６−Ｂｒ）前記一般式
［Ｉ］で示される化合物は必要に応じて医薬上許容され
る塩にすることができ、このような塩としては、アルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩のような無
機塩基との塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩など）のような
有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）、有機カルボン酸付加
塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩など）、塩基性アミノ酸または酸性アミ
ノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸など）との塩などが挙げられる。Et) (49-6-2I-r:)-3,4-di and F'a-2
,2dimethyl-trans-4-t(n-cyano-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[bcopyran-3-ol (R' = H, R2 = Et, Y = 6-NO2) (50 )
6-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-butyroimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, R2 =n-Pr, Y=6-NO2)(5
1) 6-Bromo-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]vilan-3-ol (R/I = H , R2=Me, Y=6-Br) (52)
6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[bl pyran-3-ol (Rj = H, R2 = Et, Y = 6-CI) (53)
6-fluoro-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R1=H,R1!= Et, Y=6-F) (54)
6-methyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[bcopyran-3-ol (R' = H, R' = Et, Y = 6-Me) (55)
6-Methyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-butyroimidoyl)amino] -2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, R ” = n-Pr, Y = 6-Me) (5
6) 6-nitro-3,4-dihydro-2,2dimethyl-trans-4-[(N-cyano-phenylacetimidoyl)amino]-2H-benzo[bl pyran-
3-ol (Rj = H, R' = benzyl, Y = 6-Nov) (
57) 6-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol (PH=H, R2=phenyl, Y-6-NOt) (58
) 6-Fluoro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (R' = H, R2 =phenyl, Y=6-F) (59)
6-Nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-formimidoyl)
Amino] -2H-benzo[b'l pyran-3-ol (Rj = H, R2 = H, Y = 6-Not) (60)
6-nitro-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-inhexanoimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol (Rj = H, R1 =iso-pentyl, Y=6-NO
2) (61) 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[(N-cyano-isohexanoimidoyl)amino]-2H-benzo[bl pyran-3-ol (Rj = H, R1 = i so-pentyl, Y = 6-N
Oy) (62) 6-bromo-3,4-dihydro-2,2-
Dimethyl-trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl)amino]-2H-benzo[bcopyran-3-ol (R' = H, R2 = Et, Y = 6-Br) The above general formula [ The compound represented by I] can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if necessary, and such salts include alkali metal salts (e.g., sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth salts, etc. Metal salts (e.g. calcium salts, magnesium salts, etc.), salts with inorganic bases such as ammonium salts, organic amine salts (e.g. triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, ethanolamine salts,
triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt,
N,N-dibenzylethylenediamine salts, etc.), inorganic acid addition salts (e.g. hydrochlorides, hydrobromides, nitrates, phosphates, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfones. Acid addition salts (e.g. formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.), basic or acidic amino acids ( Examples include salts with arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.).
また、前記一般式［Ｉ］で示される化合物は、その多く
の場合、分子内に不斉炭素が存在するが、本発明のベン
ゾピラン誘導体はこれら光学異性体またはそれらの混合
物を包含するものである。Further, in most of the compounds represented by the general formula [I], an asymmetric carbon exists in the molecule, and the benzopyran derivative of the present invention includes these optical isomers or a mixture thereof. .
一般式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラン誘導体は
、下記一般式［ＩＩＡ］
［式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基を意味
し、Ｙはシアノ基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、アリール
基または低級アルコキシカルボニル基を意味する。］
で示される化合物を、下記一般式［ｍ］［式中、Ｒ２は
水素、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
、フェニル基またはアラルキル基を意味し、Ｒ３は低級
アルキル基を意味する。］
で示される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。ここに一般式［ＩＩＡ］および［ＩＩＩ］中のＲ
ｊ 、Ｒ’およびＹの好ましい具体例は一般式［Ｉ］の
化合物において説明した通りである。The benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [I] has the following general formula [IIA] [wherein R1 is hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group] group or aralkyl group, Y is a cyano group, a lower alkynyl group, a halogen atom,
It means a lower alkoxy group, lower acyl group, nitro group, aryl group or lower alkoxycarbonyl group. ] The compound represented by the following general formula [m] [wherein R2 means hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a phenyl group or an aralkyl group, and R3 means a lower alkyl group. ] It can be obtained by making it react with the compound shown by these. Here, R in general formulas [IIA] and [III]
Preferred specific examples of j, R' and Y are as explained in the compound of general formula [I].
またＲ３の好ましい具体例としては、炭素数１〜４個の
低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基などが挙げ
られる。Preferred specific examples of R3 include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl and ethyl groups.
この反応は、下記反応式
％式％
［
で示されるように、低級アルコール（Ｒ３０Ｈ）の脱離
を伴なう縮合反応である。この反応において、反応温度
は約０〜２００℃、特に５０〜１５０℃とするのが好ま
しく、また反応時間は約３０分〜１２時間、特に１〜６
時間とするのが好ましい。反応は無溶媒または溶媒の存
在下に行なわれる。溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパツール、ベンゼン、トルエン、ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ） 、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）などを用いることができる。This reaction is a condensation reaction accompanied by elimination of the lower alcohol (R30H), as shown by the following reaction formula: %. In this reaction, the reaction temperature is preferably about 0 to 200°C, especially 50 to 150°C, and the reaction time is about 30 minutes to 12 hours, especially 1 to 6 hours.
Preferably, it is an hour. The reaction is carried out without a solvent or in the presence of a solvent. Examples of solvents include methanol,
Ethanol, propatool, benzene, toluene, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), etc. can be used.
得られた一般式［Ｉ］の化合物は、必要に応して、アル
カリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、無
機塩基、有機アミン、有機塩基、無機酸、有機カルボン
酸、有機スルホン酸、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸な
どと反応させることにより、前述したような医薬上許容
される塩にすることができる。The obtained compound of general formula [I] may optionally contain an alkali metal hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide, an inorganic base, an organic amine, an organic base, an inorganic acid, an organic carboxylic acid, By reacting with an organic sulfonic acid, a basic amino acid, an acidic amino acid, etc., it can be made into a pharmaceutically acceptable salt as described above.
なお、一般式［ＩＩＡ］で示される化合物中で、Ｒ１が
水素でＹが低級アルキニル基である化合物、すなわち下
記一般式［ＩＩａコ
［式中、Ｙｌは低級アルキニル基を意味する。コで示さ
れる本発明の化合物は新規化合物であり、Ｙｌである低
級アルキニル基としては、炭素数が２〜６の低級アルキ
ニル基が好ましい。炭素数が２〜６の低級アルキニル基
としては、例えはプロパルギル基、１−メチルプロパル
キル基、２−ブチニル基、１−メチル−２−ブチニル基
、３−フチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
基なとか挙げられる。In addition, among the compounds represented by the general formula [IIA], compounds in which R1 is hydrogen and Y is a lower alkynyl group, that is, compounds represented by the following general formula [IIa], where Yl means a lower alkynyl group. The compound of the present invention represented by C is a new compound, and the lower alkynyl group represented by Yl is preferably a lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the lower alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms include propargyl group, 1-methylpropalkyl group, 2-butynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 3-phthynyl group, 2-pentynyl group, 3 -pentynyl group, etc.
一般式［ＩＩａ］で示される本発明の化合物は、例えば
次式で示される反応式により製造することかできる。The compound of the present invention represented by the general formula [IIa] can be produced, for example, by the reaction formula shown below.
［ＩＶ］
（Ｖｌ
［１１ａｌ
［式中、Ｘはハロゲン原子、ＺはＣ１−４アルキル基ま
たはトリアルキルシリル基を意味する。］具体的には、
−数式［ＩＶ］の化合物にトリエチルアミンなどの第３
級アミンと、トリフェニルホスフィンと、酢酸パラジウ
ムまたは塩化パラジウムと、Ｃ３−６アルキン化合物ま
たはトリノチルシリルアセチレンとを加え、窒素気流中
、５０〜１５０℃で６〜２４時間反応させて、まず、−
数式［■コの化合物を得る。[IV] (Vl [11al [In the formula, X means a halogen atom, Z means a C1-4 alkyl group or a trialkylsilyl group.] Specifically,
- A tertiary compound such as triethylamine in the compound of formula [IV]
A class amine, triphenylphosphine, palladium acetate or palladium chloride, and a C3-6 alkyne compound or trinotylsilylacetylene are added and reacted in a nitrogen stream at 50 to 150°C for 6 to 24 hours to produce -
A compound with the formula [■ is obtained.
ついで、−数式［Ｖ］の化合物をアンモニア含有アルコ
ールに溶解させて、５〜５０℃で６〜４８時間反応させ
ると、−数式［ＩＩａ］で示される化合物、すなわちＣ
２−６アルキニルー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ル−トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン
−３−オールが得られる。Then, when the compound of formula [V] is dissolved in an ammonia-containing alcohol and reacted at 5 to 50°C for 6 to 48 hours, the compound of formula [IIa], i.e. C
2-6alkynyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[b-copyran-3-ol is obtained.
前述した一般式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラン
誘導体は優れたカリウムチャンネル活性化作用を有し、
各種平滑筋の弛緩及び平滑筋細胞膜のカリウム透過性を
高める。本作用を応用した疾患治療の対象としては、高
血圧症、一過性脳虚血発作、脳梗塞、脳動脈硬化症、狭
心症、慢性心不全、心筋梗塞、不整脈などの予防治療に
、さらには気管、胃腸管、子宮などの平滑筋も弛緩させ
ることから、喘息及び呼吸器系の閉塞性疾患や胃腸系疾
患、子宮疾患の治療に利用される。さらに間欠性波性症
の治療にも利用される。The benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [I] described above has an excellent potassium channel activating effect,
It relaxes various smooth muscles and increases potassium permeability of smooth muscle cell membranes. Disease treatments that apply this effect include preventive treatment of hypertension, transient ischemic attack, cerebral infarction, cerebral arteriosclerosis, angina pectoris, chronic heart failure, myocardial infarction, arrhythmia, etc. Since it also relaxes the smooth muscles of the trachea, gastrointestinal tract, uterus, etc., it is used to treat asthma, respiratory obstructive diseases, gastrointestinal diseases, and uterine diseases. It is also used to treat intermittent wave syndrome.
またカリウムチャンネル活性化作用に基づき血管拡張を
起すことから、発毛促進剤としての利用も考えられる。Furthermore, since it causes vasodilation due to its potassium channel activating effect, it may also be used as a hair growth promoter.
本発明の医薬組成物は、−数式［Ｉ］のベンゾピラン誘
導体のみによって構成してもよいが、通常は適当な坦体
と共に製剤にして、経口投与することが好ましい。しか
しながら、他の投与方法、例えば心臓障害を患っている
患者に対しては非経口投与してもよい。経口投与用の製
剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤
などがある。これらの製剤は、通常の方法によって容易
に調製することができる。The pharmaceutical composition of the present invention may be composed only of the benzopyran derivative of the formula [I], but it is usually preferable to formulate it with a suitable carrier and administer it orally. However, other methods of administration may be used, such as parenteral administration for patients suffering from cardiac disorders. Preparations for oral administration include tablets, capsules, granules, solutions, and suspensions. These formulations can be easily prepared by conventional methods.
薬学的に許容し得る賦形剤としては、例えばゼラチン、
乳糖、ブドウ糖、塩化ナトリウム、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、或いは他の医薬用
賦形剤が挙げられる。Pharmaceutically acceptable excipients include, for example, gelatin,
Examples include lactose, glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, or other pharmaceutical excipients.
前記−数式［Ｉ］で示される本発明のベンゾピラン誘導
体の投与量は、投与経路、剤形、患者の症状などによっ
て変動し得るが、通常０． ００２〜２ ｍｇ ／ ｋ
ｇ体重、好ましくは０． ０１〜０． ２ｍｇ／ｋｇ体
重の範囲である。The dosage of the benzopyran derivative of the present invention represented by formula [I] may vary depending on the administration route, dosage form, patient's symptoms, etc., but is usually 0. 002~2 mg/k
g body weight, preferably 0. 01~0. The range is 2 mg/kg body weight.
［実施例コ
以下に、本発明を実施例及び試験例により更に詳細に説
明する。[Examples] The present invention will be explained in more detail below using Examples and Test Examples.
実施例−１
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノ−ホルムイミドイル）アミ
ノロー２Ｈ−ベンゾ−［ｂｌ −ピラン−３−オール
（−数式［Ｉ］においてＲ１＝Ｈ，Ｒ之＝Ｈ，Ｙ＝６−
ＣＮの化合物）エチルＮ−シアノホルムイミデート（−
数式［ｍ］で示される化合物）１．１８ｇに６−ジアツ
ー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４
−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール（
−数式［ＩＩＡ］で示される化合物）２．２９ｇを加え
て、１００〜１２０℃で２時間撹拌反応する。反応混合
物を冷却後、酢酸エチル１００ｍ１に溶解し、飽和食塩
水で２回洗浄した後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸
エチルを留去する。残留固形物を塩化メチレン−イソプ
ロパノ−ルー石油エーテルから再結晶すると、１． ７
５ｇの標題化合物が結晶として得られる。Example-1 6-Dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-formimidoyl)aminolow 2H-benzo-[bl-pyran-3-ol
(-In formula [I], R1=H, R = H, Y=6-
CN compound) Ethyl N-cyanoformimidate (-
Compound represented by formula [m]) 1.18g of 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4
-amino-2H-benzo[bl pyran-3-ol (
- 2.29 g of the compound represented by the formula [IIA]) is added, and the mixture is stirred and reacted at 100 to 120°C for 2 hours. After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residual solid from methylene chloride-isopropanol-petroleum ether yields 1. 7
5 g of the title compound are obtained as crystals.
融点 １５５〜１５８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．２７ （ｓ、３Ｈ）、１．４８ （ｓ、３Ｈ）。Melting point: 155-158℃ NMR (CDC13) δ: 1.27 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
３、 ６６ （ｑ、 ＩＨ）、 ５． １０ （ｔ
、 ＩＨ） 。3, 66 (q, IH), 5. 10 (t
, IH).
５、 １３ （ｄ、 ＩＨ） 、 ６． ８０ （
ｄ、 ＬＨ） 。5, 13 (d, IH), 6. 80 (
d, LH).
７、 ２８〜７． ５５ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ８
． ３３（ｄ、ＩＨ）、８．５７〜８．９７ （ｂｒ。7, 28-7. 55 (m, 2H), 8
．． 33(d, IH), 8.57-8.97 (br.
ＩＨ）
実施例−２
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノーアセトイミドイル）アミ
ノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オール （
一般式［Ｉ］においてＲ” ＝Ｈ。IH) Example-2 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyanoacetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b] pyran-3-ol (
In general formula [I], R''=H.
Ｒ’ ＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮの化合物）エチルＮ−シア
ノアセトイミデート（一般式［ＩＩＩ］で示される化合
物）１．２３ｇに６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］ ピラン３−オール ２．１８ｇを加えて、１００
〜１２０℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却後、酢
酸エチル １００ｍ１に溶解し、飽和食塩水で２回洗浄
した後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去
する。残留油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結
晶すると、１．７５ｇの標題化合物が結晶として得られ
る。R' = Me, Y = 6-CN compound) To 1.23 g of ethyl N-cyanoacetimidate (compound represented by general formula [III]) was added 6-dia2-3,4-dihydro-2,
2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[
b] Add 2.18 g of pyran-3-ol, and add 100 g of pyran-3-ol.
Stir at ~120°C for 2 hours. After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residual oil from ethyl acetate-n-hexane gives 1.75 g of the title compound as crystals.
融点 ２４０〜２４３°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
１、 ２６ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １． ５０ （
ｓ、 ３Ｈ） 。Melting point 240-243°C NMR (CDC13) δ: 1, 26 (s, 3H), 1. 50 (
s, 3H).
２、４５ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ３． ７０ （ｑ
、 ＩＨ） 。2, 45 (s, 3H), 3. 70 (q
, IH).
４、 ８６ （ｄ、 ＩＨ） 、 ５． １２ （
ｔ、 ＩＨ） 。4, 86 (d, IH), 5. 12 (
t, IH).
６．８６ （ｄ、ＩＨ）、７．３２〜７，６０（ｍ、２
Ｈ）、８．５３ （ｄ、ＩＨ）実施例−３
６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノ−プロピオンイミドイル）
アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オール
（一般式［Ｉ］においてＲ１＝Ｈ，Ｒｊ ＝Ｅｔ、Ｙ＝
６−ＣＮの化合物）エチルＮ−シアノプロピオンイミデ
ート（一般式［Ｉ［Ｉ］で示される化合物）１．３９ｇ
に６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−
３−オール ２．１７ｇを加えて、１００〜１２０°Ｃ
て２時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチ
ル １００ｍ１に溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後
、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。6.86 (d, IH), 7.32-7,60 (m, 2
H), 8.53 (d, IH) Example-3 6-diatu-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-propionimidoyl)
Aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(In general formula [I], R1=H, Rj =Et, Y=
6-CN compound) Ethyl N-cyanopropionimidate (compound represented by general formula [I [I]) 1.39 g
6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-
Add 2.17g of 3-ol and heat to 100-120°C
Stir and react for 2 hours. After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure.
残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製す
ると、１．４８ｇの標題化合物が結晶として得られる。Purification of the residual oil by silica gel chromatography yields 1.48 g of the title compound as crystals.
融点 １１３〜１１５°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １．２８ （ｓ、３Ｈ）、１．５２ （ｓ、３Ｈ）。Melting point: 113-115°C NMR(CDCl2)δ: 1.28 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
２．７０ （ｑ、２Ｈ）、３．７５ （ｄ、ＩＨ）
。2.70 (q, 2H), 3.75 (d, IH)
.
４、 ００ （ｂｒ、 ＬＨ）、 ５． １２
（ｔ。4, 00 (br, LH), 5. 12
(t.
ＩＨ）、６．８０ （ｄ、 ＩＨ）、７．２９〜７
．６１ （ｍ、２Ｈ）、７．５〜７．６ （ｂｒ。IH), 6.80 (d, IH), 7.29-7
．． 61 (m, 2H), 7.5-7.6 (br.
ＩＨ）
実施例−４
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−バレロイミドイル）
アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オール
（一般式［Ｉ］においてＲ１＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−Ｂｕ、Ｙ
＝６−ＣＮの化合物）エチルＮ−シアノアセトイミデー
ト（一般式［Ｉ［Ｉ］で示される化合物）３．３５ｇに
６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３
−オール ４．３７ｇを加えて、１００〜１２０℃で２
時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル１
００ｍ１に溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒硝
にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留油
状物をシリカゲルクロマトクラフィーにて精製すると、
１． ２５ｇの標題化合物か油状物として得られる。IH) Example-4 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-valeroimidoyl)
Aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(In general formula [I], R1=H, R2=n-Bu, Y
= 6-CN compound) To 3.35 g of ethyl N-cyanoacetimidate (compound represented by the general formula [I[I]), 6-dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4- Amino-2H-benzo[b]pyran-3
- Add 4.37g of all and heat at 100-120℃ for 2 hours.
Stir for a time to react. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate 1
00ml, washed twice with saturated saline, and dried with Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. When the residual oil is purified by silica gel chromatography,
1. 25 g of the title compound are obtained as an oil.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
０、 ９５ （ｔ、 ３Ｈ） 、 １． ２７ （
ｓ、 ３Ｈ） 。NMR (CDC13) δ: 0, 95 (t, 3H), 1. 27 (
s, 3H).
１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．１３〜１．９５（ｂ ｒ、
４Ｈ）、２．３５ （ｍ、２Ｈ）、３゜６２ （ｄ、
ＩＨ） 、 ５． ０７ （ｔ、 ＩＨ） 、
６゜５１ （ｄ、 ＩＨ） 、 ６． ８６ （
ｄ、 ＩＨ） 、 ７゜３４ （ｍ、ＬＨ）、７．
５０ （ｓ、ＩＨ）実施例−５
６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノ−ｎ−フチロイミドイル）
アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オール
（一般式［Ｉ］においてＲ１＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−Ｐｒ、Ｙ
＝５−ＣＮの化合物）エチルＮ−シアノブチロイミデー
ト（一般式［ｍ］で示される化合物）３．０９ｇに６−
ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン
ス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン〜３−オ
ール ４．３８ｇを加えて、１００〜１２０℃で２時間
撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル１００
ｍ１に溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒硝にて
乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留油状物
をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すると、３．
５４ｇの標題化合物が結晶として得られる。1.50 (s, 3H), 1.13-1.95 (br,
4H), 2.35 (m, 2H), 3°62 (d,
IH), 5. 07 (t, IH),
6゜51 (d, IH), 6. 86 (
d, IH), 7°34 (m, LH), 7.
50 (s, IH) Example-5 6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-n-phthyroimidoyl)
Aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(In general formula [I], R1=H, R2=n-Pr, Y
= 5-CN compound) 6-
Add 4.38 g of dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ol, and react with stirring at 100 to 120°C for 2 hours. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate 100
After dissolving in m1 and washing twice with saturated saline, drying with Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. When the residual oil is purified by silica gel chromatography, 3.
54 g of the title compound are obtained as crystals.
融点 １３８〜１４０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
１、 ０４ （ｔ、 ３Ｈ） 、 １． ２７ （
ｓ、 ３Ｈ） 。Melting point 138-140°C NMR (CDC13) δ: 1, 04 (t, 3H), 1. 27 (
s, 3H).
１、 ５０ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １． ７５ （
ｍ、 ２Ｈ） 。1, 50 (s, 3H), 1. 75 (
m, 2H).
２、 ６６ （ｔ、 ＩＨ） 、 ３． ７５ （
ｄ、 ＩＨ） 。2, 66 (t, IH), 3. 75 (
d, IH).
５、 ０８ （ｔ、 ＬＨ） 、 ６． ８０ （
ｄ、 １）（） 。5, 08 (t, LH), 6. 80 (
d, 1) ().
７、 ３２ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ７． ８２ （
ｄ、 ＩＨ）実施例−６
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［（Ｎ−シアノ−ベンゾイミドイル）アミ
ノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−オール （−
数式［Ｉ］においてＲ’ ＝Ｈ。7, 32 (m, 2H), 7. 82 (
d, IH) Example-6 6-Diatu3.4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[(N-cyano-benzimidoyl)aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-ol ( −
In formula [I], R' = H.
Ｒ１＝フェニル、Ｙ＝６−ＣＮの化合物）エチルＮ−シ
アノベンゾイミデート（−数式［ｍ］で示される化合物
）１．８９ｇをジメチルホルムアミド ５ｍｌに溶がし
、６〜シアノ−３゜４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン−３
−オール ２．１５ｇを加えて、１００〜１２０℃で２
時間撹拌反応する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル
１００ｍ１に溶解し、飽和食塩水で４回洗浄した後、芒
硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製すると
、１．３２ｇの標題化合物が結晶として得られる。R1 = phenyl, Y = 6-CN compound) Dissolve 1.89 g of ethyl N-cyanobenzimidate (-compound represented by formula [m]) in 5 ml of dimethylformamide, and prepare 6-cyano-3゜4- dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-amino-2H-benzo[b-copyran-3
- Add 2.15g of all and heat at 100-120℃ for 2 hours.
Stir for a time to react. After cooling the reaction mixture, ethyl acetate
The solution was dissolved in 100 ml of water, washed four times with saturated saline, and then dried with Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual oil by silica gel chromatography yields 1.32 g of the title compound as crystals.
融点 １８４〜１８５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）δ：
１、 ３２ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １． ５１ （
ｓ、 ３Ｈ） 。Melting point 184-185°C NMR (CDCIs) δ: 1, 32 (s, 3H), 1. 51 (
s, 3H).
３、 ６５〜３． ９５ （ｍ、 ＩＨ） 、 ４．
４５〜４．７５ （ｂｒ、ＩＨ）、５．２７ （ｔ。3, 65-3. 95 (m, IH), 4.
45-4.75 (br, IH), 5.27 (t.
ＩＨ）、６．８０ （ｄ、ＩＨ）、７．６７〜７゜８０
（ｍ、７Ｈ）、８．１０ （ｄ、ＩＨ）実施例−７
６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［Ｎ−メチル−（Ｎ−シアノ−アセトイミ
ドイル）アミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３−
オール （−数式［Ｉ］においてＲ’ ＝Ｍｅ、Ｒ２＝
Ｍｅ、Ｙ＝０−ＣＮの化合物）
エチルＮ−シアノアセトイミデート（−数式［Ｉ［［］
で示される化合物）２．８０ｇに６−ジアツー３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−メチルア
ミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］コピラン３−オール（−数式
［Ｉ［Ａ］で示される化合物）４．６５ｇを加えて、１
００〜１２０℃で２時間撹拌反応する。反応混合物を冷
却後、酢酸エチル １００ｍ１に溶解し、飽和食塩水で
２回洗浄した後、芒硝にて乾燥する。減圧下、酢酸エチ
ルを留去する。残留固形物をエタノールから再結晶する
と、２．３４ｇの標題化合物が結晶として得られる。IH), 6.80 (d, IH), 7.67-7°80
(m, 7H), 8.10 (d, IH) Example-7 6-Dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-methyl-(N-cyano-acetimidoyl ) aminoco-2H-benzo[bl pyran-3-
All (-In formula [I], R' = Me, R2 =
Me, compound with Y=0-CN) Ethyl N-cyanoacetimidate (-formula [I[[]
) 2.80g of 6-dia2 3.4-
Adding 4.65 g of dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-methylamino-2H-benzo[b]copyran-3-ol (-compound represented by the formula [I[A]),
Stir and react at 00-120°C for 2 hours. After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Recrystallization of the residual solid from ethanol gives 2.34 g of the title compound as crystals.
融点 ２５０〜２５１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ：
１、２９ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １．５３ （ｓ；
３Ｈ） 。Melting point 250-251°C NMR (CDCIs) δ: 1, 29 (s, 3H), 1.53 (s;
3H).
２、 ６０〜２． ９１ （ｍ、 ６Ｈ） 、 ３
． ５８（ｑ、 ＩＨ） 、 ４．８８ （ｄ、
ＩＨ） 、 ５． ５０ （ｄ、 ＩＨ） 、 ６
．８０ （ｄ、 ＩＨ） 、 ６゜８６ （ｄ、
ＩＨ） 、 ７．２０〜７．６３ （ｍ。2, 60-2. 91 (m, 6H), 3
．． 58 (q, IH), 4.88 (d,
IH), 5. 50 (d, IH), 6
．． 80 (d, IH), 6°86 (d,
IH), 7.20-7.63 (m.
２Ｈ）
実施例−８
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［Ｎ−ｎ−ブチル−（Ｎ−シアノ−アセト
イミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾ［ｂコピラン−
３−オール （−数式［Ｉ］においてＲ’ ＝ｎ−Ｂｕ
、 Ｒ２＝Ｍｅ、 Ｙ＝６−ＣＮの化合物）
エチルＮ−シアノアセトイミデート１．１３ｇに６−ジ
アツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トランス
−４−ブチルアミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン−３
−オール（−数式［ＩＩＡコで示される化合物）２．３
ｇを加えて、１００〜１２０℃で２時間撹拌反応する。2H) Example-8 6-Dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-n-butyl-(N-cyano-acetimidoyl)amino] -2H-benzo[b-copyran −
3-ol (-In formula [I], R' = n-Bu
, R2=Me, Y=6-CN) To 1.13 g of ethyl N-cyanoacetimidate was added 6-dia-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-butylamino-2H-benzo[ bl Piran-3
-ol (-compound represented by formula [IIA]) 2.3
g, and stirred and reacted at 100 to 120°C for 2 hours.
反応混合物を冷却後、酢酸エチル １００ｍ１に溶解し
、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒硝にて乾燥する。減
圧下、酢酸エチルを留去する。残留固形物をシリカゲル
クロマトグラフィーにて精製すると、１．４３ｇの標題
化合物が結晶として得られる。After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. Purification of the residual solid by silica gel chromatography yields 1.43 g of the title compound as crystals.
融点 １６３〜１６５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
０．９１ （ｔ、３Ｈ）、１．１５〜２．００（ｍ、４
Ｈ）、１．２８ （ｓ、３Ｈ）、１．５８ （ｓ、３Ｈ
）、６．７６〜７．６４ （ｍ、３Ｈ）
実施例−９
６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−ト
ランス−４−［Ｎ−ベンジル−（Ｎ−シアノ−アセトイ
ミドイル）アミノ］ −２Ｈ−ベンゾしｂ］ピラン−３
−オール （一般式［ＩＩにおいてＲ１＝ベンジル、Ｒ
２＝Ｍｅ、Ｙ＝６−ＣＮの化合物）
エチルベーンアノアセトイミデート １，５４ｇに６−
ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−トラン
ス−４−ベンジルアミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂｌ ピラン
−３−オール（一般式［ＩＩＡ］で示される化合物）３
．８６ｇを加えて、１００〜１２０℃で２時間撹拌反応
する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル １００ｍ１に
溶解し、飽和食塩水で２回洗浄した後、芒硝にて乾燥す
る。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留固形物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにて精製すると、１゜６５ｇ
の標題化合物が結晶として得られる。Melting point 163-165°C NMR (CDC13) δ: 0.91 (t, 3H), 1.15-2.00 (m, 4
H), 1.28 (s, 3H), 1.58 (s, 3H
), 6.76-7.64 (m, 3H) Example-9 6-dia-2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-[N-benzyl-(N-cyano-acetimidoyl )amino]-2H-benzo[b]pyran-3
-ol (In the general formula [II, R1=benzyl, R
2=Me, Y=6-CN compound) Ethyl bene anoacetimidate 1,54g to 6-
Dia2-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-trans-4-benzylamino-2H-benzo[bl pyran-3-ol (compound represented by general formula [IIA]) 3
．． 86 g was added, and the mixture was stirred and reacted at 100 to 120°C for 2 hours. After cooling the reaction mixture, it was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated brine, and then dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. The residual solid was purified by silica gel chromatography to yield 1.65 g.
The title compound is obtained as crystals.
融点 ２０１〜２０３℃
ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３）δ：
１、 ２８ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １．４７ （ｓ
、 ３Ｈ） 。Melting point 201-203°C NMR (CDC13) δ: 1, 28 (s, 3H), 1.47 (s
, 3H).
２．６０ （ｄ、３Ｈ）、３．７０ （ｂｒ。2.60 (d, 3H), 3.70 (br.
ＩＨ） 、 ４．４５ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ５．
００ （ｄ。IH), 4.45 (s, 2H), 5.
00 (d.
ＩＨ）、６．８５ （ｄ、ＩＨ）、７．０５〜７゜５５
（ｍ、７Ｈ）
実施例−１０〜３２
一般式［ｍ］で示される化合物の種類および一般式［Ｉ
Ｉ Ａ］で示される化合物の種類を種々変えて実施例１
と同様にして反応を行ない、一般式［ＩＩで示される本
発明のベンゾピラン誘導体を得た。得られた実施例１０
〜３２の化合物の構造式（Ｒ＋ 、Ｒ１！およびＹの置
換基の種類）、それらの融点およびＮＭＲ分析結果を第
１表に示す。IH), 6.85 (d, IH), 7.05-7°55
(m, 7H) Examples-10 to 32 Types of compounds represented by general formula [m] and general formula [I
Example 1 with various types of compounds represented by IA]
The reaction was carried out in the same manner as above to obtain the benzopyran derivative of the present invention represented by the general formula [II]. Example 10 obtained
Table 1 shows the structural formulas (types of substituents of R+, R1!, and Y), their melting points, and NMR analysis results of the compounds of ~32.
（以下余白）
実施例−３３
６−エチニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−
３−オール （一般式［ＩＩａ］においてＹｌ ＝エチ
ニルの化合物）
トリエチルアミン ３５ｍ１に酢酸パラジウム１００ｍ
ｇとトリフェニルホスフィン ２００ｍｇを加えた反応
液に６−ブロモ−３，４−エポキシ２．２−ジメチル−
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン（一般式［ｒＶ］で示され
る化合物）１０．０ｇ、続いてトリメチルシリルアセチ
レン６．５ｇを加えて、窒素気流中で７０〜８５℃で１
２時間撹拌反応する。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸
エチル ３００ｍ１に溶解し、水洗後、芒硝にて乾燥す
る。減圧下、酢酸エチルを留去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにて精製すると、１０．０ｇの６
− （２’ −トリメチルシリル）エチニル−３，４−
エポキシ−２，２−ジメチル２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラ
ン（一般式［Ｖ］で示される化合物）が油状物として得
られる。(Left below) Example-33 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-amino-2H-benzo[b]pyran-
3-ol (compound of Yl = ethynyl in general formula [IIa]) 100 ml of palladium acetate in 35 ml of triethylamine
6-bromo-3,4-epoxy 2,2-dimethyl-
10.0 g of 2H-benzo[b]pyran (a compound represented by the general formula [rV]) was added, followed by 6.5 g of trimethylsilylacetylene, and the mixture was heated at 70 to 85°C in a nitrogen stream.
Stir and react for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in 300 ml of ethyl acetate, washed with water, and dried over Glauber's salt. Ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. When the residue was purified by silica gel chromatography, 10.0 g of 6
- (2'-trimethylsilyl)ethynyl-3,4-
Epoxy-2,2-dimethyl 2H-benzo[b]pyran (compound represented by general formula [V]) is obtained as an oil.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ ） δ： ０．２３ （ｓ、９Ｈ）、１．２０ （ｓ、３Ｈ）。NMR (CDCa) δ: 0.23 (s, 9H), 1.20 (s, 3H).
１．５３ （ｓ、３Ｈ）、３．４０ （ｄ、ＩＨ）。1.53 (s, 3H), 3.40 (d, IH).
３．８０ （ｄ、ＩＨ）、６．６３ （ｄ、ＬＨ）。3.80 (d, IH), 6.63 (d, LH).
７．２０ （ｄ、ＩＨ）、７．４３ （ｄ、ＩＨ）得
られた６−（２’−トリメチルシリル）エチニル−３，
４−エポキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン １０．Ｏｇを飽和アンモニアのメタノール溶
液 ５００ｍ１に溶解して、室温で７日間放置後、減圧
下、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製すると、５．５ｇの標題化合物が得られる。7.20 (d, IH), 7.43 (d, IH) obtained 6-(2'-trimethylsilyl)ethynyl-3,
4-Epoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]
Piran 10. Og was dissolved in 500 ml of a saturated ammonia methanol solution, left to stand at room temperature for 7 days, and then concentrated under reduced pressure. Purification of the residue by silica gel chromatography yields 5.5 g of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
１、 ２０ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １． ５０ （
ｓ、 ３Ｈ） 。NMR (CDC13) δ: 1, 20 (s, 3H), 1. 50 (
s, 3H).
２．２３ （ｂ ｒ、３Ｈ）、２．９７ （ｓ。2.23 (br, 3H), 2.97 (s.
ＩＨ） 、 ３． ３１ （ｄ、 ＩＨ） 、
３． ６１ （ｄ。IH), 3. 31 (d, IH),
3. 61 (d.
ＩＨ）、７．１６ （ｄｄ、ＩＨ）、７．５３（（ｔ、
ＬＨ）
実施例−３４
６−エチニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
トランス−４−［（Ｎ−シアノ−アセトイミドイル）ア
ミノコ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ ピラン−３−オール
（一般式［ＩコにおいてＲ＋ ＝Ｈ，Ｒ２＝Ｍｅ、Ｙ＝
６−エチニルの化合物）一般式［ＩＩＡ］で示される化
合物として６−エチニル−３，４−ジヒドロ−２，２−
ジメチル−トランス−４−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］
ピラン−３−オールを用いた以外は実施例２と同様に
して反応を行ない、標題化合物を得た。IH), 7.16 (dd, IH), 7.53 ((t,
LH) Example-34 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-
trans-4-[(N-cyano-acetimidoyl)aminoco-2H-benzo[b]pyran-3-ol
(In the general formula [I, R+ = H, R2 = Me, Y =
6-ethynyl compound) 6-ethynyl-3,4-dihydro-2,2- as a compound represented by the general formula [IIA]
Dimethyl-trans-4-amino-2H-benzo[b]
The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that pyran-3-ol was used to obtain the title compound.
融点 ２６５℃ （分解）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：
１、２５ （ｓ、 ３Ｈ） 、 １． ５０ （ｓ、
３Ｈ） 。Melting point 265°C (decomposition) NMR (DMSOd6) δ: 1, 25 (s, 3H), 1. 50 (s,
3H).
２、４０ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ３． ２６ （ｓ
、 ＩＨ） 。2, 40 (s, 3H), 3. 26 (s
, IH).
３、６３ （ｄ、 ＩＨ） 、 ５． １３ （ｄ
、 ＩＨ） 。3, 63 (d, IH), 5. 13 (d
, IH).
６．７０ （ｄ、ＩＨ）、７．６０〜７．８３（ｍ、２
Ｈ）
次に、一般式［Ｉ］で示される本発明化合物の効果を試
験例にて説明する。6.70 (d, IH), 7.60-7.83 (m, 2
H) Next, the effects of the compound of the present invention represented by general formula [I] will be explained using test examples.
試験例−１カリウムチャンネル活性化作用体重的２４０
ｇの雄性ウィスター系ラットの大動脈を摘出し、リング
状標本とし、９５％酸素＋５％炭酸ガスの混合ガスで飽
和したタレブス・ヘンセレイト液（３７°Ｃ）中に０．
５ｇの負荷をかけて懸垂し、２０ｍＭあるいは６０ｍＭ
の塩化カリウムを加え、収縮反応をアイソメトリックト
ランスジューサー（日本光電社製）を介して測定した。Test example-1 Potassium channel activation effect weight 240
The aorta of a male Wistar rat was removed, prepared as a ring specimen, and placed in Talebs-Hensleit solution (37°C) saturated with a gas mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide.
Suspend with a load of 5g, 20mM or 60mM
of potassium chloride was added, and the contraction reaction was measured using an isometric transducer (manufactured by Nihon Kohden).
塩化カリウムの収縮反応が最大に達したら本発明化合物
（一般式［Ｉ］の化合物）を累積的に加え、弛緩反応を
測定した。When the contraction reaction of potassium chloride reached the maximum, the compound of the present invention (compound of general formula [I]) was added cumulatively, and the relaxation reaction was measured.
薬物による弛緩反応を、塩化カリウムによる最大収縮に
対する弛緩率として求めた。The relaxation response induced by the drug was determined as the relaxation rate relative to the maximum contraction induced by potassium chloride.
その結果を第２表に示す。The results are shown in Table 2.
（以下余白）
試験例−２血圧低下作用
２０週齢の雄性自然発症高血圧ラッ） （ＳＨＲ）を用
い、ＳＨＲを保定器に入れ４５℃の加温箱で５分間加温
する。５分間加温したＳＨＲを測定用板に固定し、尾に
加圧および血圧測定用カフを取り付ける。加圧を開始す
ると共に心拍数を測定する。ラットが安静になるのを待
ち、最高血圧を測定した。(Leaving space below) Test Example-2 Blood Pressure Lowering Effect Using a 20-week-old male spontaneously hypertensive rat (SHR), place the SHR in a retainer and warm it for 5 minutes in a 45°C heating box. The SHR heated for 5 minutes is fixed on a measurement plate, and a cuff for pressurization and blood pressure measurement is attached to the tail. Begin pressurization and measure heart rate. After waiting for the rat to rest, systolic blood pressure was measured.
一方、本発明化合物（一般式［Ｉ］の化合物）を０．５
％メチルセルロース溶液に溶解あるいは懸濁し経口投与
して、投与後１時間、３時間、６時間に血圧測定した。On the other hand, the compound of the present invention (compound of general formula [I]) was 0.5
% methylcellulose solution and administered orally, blood pressure was measured 1 hour, 3 hours, and 6 hours after administration.
投与前値からの変化率（％） その結果を第３表に示す。Rate of change from pre-administration value (%) The results are shown in Table 3.
（以下余白）
試験例−３毒性試験
急性毒性は体重２２〜２５ｇの雄性マウス１０匹を１群
として用い、体重相応量を経口投与し、７２時間後の死
亡率から面積法によりＬＤ５ｏを算出した。(Margins below) Test Example 3 Toxicity Test Acute toxicity was determined by using 10 male mice weighing 22-25 g as a group, orally administering a dose appropriate to the body weight, and calculating LD5o from the mortality rate after 72 hours by the area method. .
実施例−２で得られた本発明化合物（−数式［Ｉ］の化
合物）のＬ Ｄ ５ｏは２０００ ｍｇ／ｋｇ以上であ
った。The LD5o of the compound of the present invention (-compound of formula [I]) obtained in Example-2 was 2000 mg/kg or more.
次に製剤例について説明する。Next, formulation examples will be explained.
製剤例−１ 錠剤の製造 以下の成分を用いて、通常の方法により錠剤を得た。Formulation example-1 manufacturing of tablets Tablets were obtained by a conventional method using the following ingredients.
有効成分 （実施例２で得られた ２ｍｇ本発明
化合物）
乳糖 １５０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇステア
リン酸マグネシウム ３ｍｇ［発明の効果
］
以上詳述したとおり、本発明により、優れたカリウムチ
ャンネル活性化作用を有し、各種疾病の治療に有効なベ
ンゾピラン誘導体、これを製造するに必要な新規化合物
、およびこのベンゾピラン誘導体を含有する医薬組成物
が提供された。Active ingredients (2 mg of the compound of the present invention obtained in Example 2) Lactose 150 mg Crystalline cellulose 100 mg Magnesium stearate 3 mg [Effects of the Invention] As detailed above, the present invention has an excellent potassium channel activating effect, A benzopyran derivative effective in treating various diseases, a new compound necessary for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the benzopyran derivative have been provided.
Claims (3)
ル基、低級アルキニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
低級アルコキシ低級アルキル基またはアラルキル基を意
味し、Ｒ＾２は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
低級アルキル基、フェニル基またはアラルキル基を意味
し、Ｙはシアノ基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、低級アシル基、ニトロ基、アリール
基または低級アルコキシカルボニル基を意味する。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。(1) General formula [I] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[I] [In the formula, R^1 is hydrogen, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, hydroxy lower alkyl group,
Lower alkoxy lower alkyl group or aralkyl group, R^2 means hydrogen, lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, phenyl group or aralkyl group, Y is cyano group, lower alkynyl group, halogen atom,
It means a lower alkoxy group, lower acyl group, nitro group, aryl group or lower alkoxycarbonyl group. ] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
される化合物。(2) General formula [IIa] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available ▼ [IIa] [In the formula, Y^1 means a lower alkynyl group. ] A compound represented by.
よび／またはその医薬上許容される塩を有効成分として
含有し、カリウムチャンネル活性化作用を有する医薬組
成物。(3) A pharmaceutical composition containing the compound of general formula [I] and/or its pharmaceutically acceptable salt according to claim (1) as an active ingredient, and having a potassium channel activating effect.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995013272A1 (en) | 1993-11-10 | 1995-05-18 | Japan Tobacco Inc. | Chroman derivative and medicinal use thereof |
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1990
- 1990-08-10 JP JP02213529A patent/JP3037979B2/en not_active Expired - Fee Related
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