JPH0321033B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体及
びその薬理上許容される塩並びにその製法に関す
るものである。
上記式中、R1は水素原子またはR4A−基（式
中、R4Aは１位にヒドロキシ基、アシルオキシ
基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基またはトリアルキルシリルオキシ
基を有するアルキレン基を示す。）を表わし、R2
はハロゲン原子で置換された低級アルキルスルホ
ニル基またはR5B−基（式中、Ｂは低級アルキレ
ン基を示し、R5はヒドラジノ基、アシル化され
ていてもよいカルバモイルアミノ基、カルバモイ
ルオキシ基、エポキシ基、ジアルキルホスホリル
基、置換基を有するか有しないピリジニウム基、
シアノ基、低級アルキルチオ基もしくは
−CONR6CONHR7基、（式中、R6およびR7同
一または異なつて水素原子または低級アルキル基
を示す。）または低級アルキル基、アリールスル
ホニルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ
基もしくはニトロ基を有してもよく、ベンゼン環
が縮環してもよい、酸素原子、硫黄原子を有する
こともある窒素原子を少なくとも１個含む５員環
もしくは６員環芳香複素環基を示す。）を表わし、
R3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
表わす。
前記一般式(1)において、R1の１位にヒドロキ
シ基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキ
シ基、アリールスルホニルオキシ基および１−ト
リアルキルシリルオキシ基を有するアルキル基に
おけるアルキレン基は、たとえばメチレン、エチ
レン、エチリデン、トリメチレン、プロピリデ
ン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレ
ンまたはペンチリデンがあげられる。
R1のアシルオキシアルキレン基におけるアシ
ルオキシ基は、たとえばアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ，ブチリルオキシもしくはイソブチリル
オキシのような低級脂肪族アシルオキシ基または
ベンジルオキシカルボニルもしくはｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシのようなアラルキ
ルオキシカルボニルオキシ基があげられる。
R1のアルキルスルホニルオキシアルキレン基
におけるアルキルスルホニル基は、たとえばメタ
ンスルホニル、エタンスルホニルまたはプロパン
スルホニルがあげられる。
R1のアリールスルホニルオキシアルキレン基
におけるアリールスルホニル基は、たとえばベン
ゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルが
あげられる。
R1のトリアルキルシリルオキシアルキレン基
におけるトリアルキルシリル基は、たとえばトリ
メチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリル
があげられる。
R2のハロゲン原子で置換された低級アルキル
スルホニル基は、たとえばトリフロオロメタンス
ルホニルまたは２，２，２−トリフルオロエタン
スルホニルがあげられる。
R5のアシル化されていてもよいカルバモイル
アミノ基のアシル基は、たとえばアセチルがあげ
られる。
R5のジアルキルスルホリル基におけるアルキ
ル基は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルまたはtert−ブ
チルがあげられる。
R5の置換基を有するプリジニウム基における
置換基は、たとえばメチルもしくはエチルのよう
なアルキル基または弗素、塩素もしくは臭素のよ
うなハロゲン原子があげられる。
R5の低級アルキルチオ基におけるアルキル基
は、たとえば、メチル，エチル，プロピル，イソ
プロピルまたはブチルがあげられる。
R6およびR7におけるアルキル基は、たとえば
メチル，エチル，プロピルまたはイソプロピルが
あげられる。
R5の低級アルキル基、アリールスルホニルオ
キシ基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基もしく
はニトロ基を有してもよく、ベンゼン環が縮環し
てもよい、酸素原子、硫黄原子を有することもあ
る窒素原子を少なくとも１個含む５員環もしくは
６員環芳香複素環基は、たとえば２−ピロリル，
１−イミダゾリル，２−イミダゾリル，４−イミ
ダゾリル，１−（４−アミノ−２−メチルイミダ
ゾリル），３−（４−アミノ−２−メチルイミダゾ
リル），２−チアゾリル，４−チアゾリル，５−
チアゾリル，２−（４−アミノチアゾリル），４−
（２−アミノチアゾリル），４−（２−アミノ−５
−プロモチアゾリル），４−オキサゾリル，４−
（３−ヒドロキシイソキサゾリル），２−オキサゾ
リル，４−（３−ベンゼンスルホニルオキシイソ
サキゾリル），１−トリアゾリル，５−（１−メチ
ルテトラゾリル），２−ピリジル，３−ピリジル，
４−ピリジル，３−（２−アミノピリジル），４−
（２−アミノピリジル），２−（４−アミノピリジ
ル），１−（４−ヒドロキシピリジル），２−ピリ
ミジル，４−ピリミジル，５−（２−アミノピリ
ミジル），５−（４−アミノピリミジル），２−（４
−アミノピリミジル），２−（５−アミノピリミジ
ル），６−（2.4−ジヒドロキシピリミジル），２−
ピラジニル，２−ベンツチアゾリル，２−ベンツ
イミダゾリル，２−キノリル，４−キノリル，１
−イソキノリル，２−キナゾリル，４−キナゾリ
ルまたは２−キノキザリルまたは前記アミノ化合
物のＮ−ホルムイミドイル若しくはアセトイミド
イル誘導体のような低級アルキル基，アミノ基，
ホルムイミドイルアミノ基，アセトイミドイルア
ミノ基，ハロゲン原子，ヒドロキシ基，低級アル
キル若しくはアリールスルホニルオキシ基を有し
てもよい酸素、硫黄、窒素原子のいずれかを１乃
至４個含有する単環系若しくは二環系芳香族異項
環基：例えば２−アミノメチルフエニル，３−ア
ミノメチルフエニル，４−アミノメチルフエニ
ル，４−（２−アミノエチルフエニル），４−（１
−アミノエチルフエニル）または前記化合物のＮ
−ホルムイミドイル若しくはＮ−アセトイミドイ
ル誘導体のようなアミノ低級アルキル置換アリー
ル基を示し、Ｂは例えばメチレン，エチレン，エ
チリデン，トリメチレン，プロピレン，プロピリ
デンのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
キレン基を示す。〕であり、R3は好適には水素原
子；例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソ
プロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチ
ルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキ
ル基；例えば２−ヨードエチル，2.2−ジブロモ
エチル，2.2.2−トリクロロエチルのようなハロ
ゲン低級アルキル基；例えばメトキシメチル，エ
トキシメチル，ｎ−プロポキシメチル，イソプロ
ポキシメチル，ｎ−プトキシメチル，イソブトキ
シメチルのような低級アルコキシメチル基；例え
ばアセトキシメチル，プロピオニルオキシメチ
ル，ｎ−ブチリルオキシメチル，イソブチリルオ
キシメチル，ピバロイルオキシメチルのような低
級脂肪族アシルオキシメチル基；例えば１−メト
キシカルボニルオキシエチル，１−エトキシカル
ボニルオキシエチル，１−ｎ−プロポキシカルボ
ニルオキシエチル，１−イソプロポキシカルボニ
ルオキシエチル，１−ｎ−ブトキシカルボニルオ
キシエチル，１−イソブトキシカルボニルオキシ
エチルのような１−低級アルコキシカルボニルオ
キシエチル基；例えばベンジル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｏ−ニトロベンジル，ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基；ベンズヒドリル基また
はフタリジル基である。
さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としては、R1が水素原子、α−ヒドロキシエ
チル，α−アセトキシエチル，α−プロピオニル
オキシエチル，α−ブチリルオキシエチルであ
り、R2がR5B−基〔式中、R5は例えばカルバモ
イルアミノ基，Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ
基のようなアシル基を有するか有しないカルバモ
イルアミノ；カルバモイルオキシ基；エポキシ
基；例えばジメチルホスホリル，ジエチルホスホ
リルのような低級アルキルホスホリル基；例えば
メチル，エチルのような低級アルキル基若しくは
弗素，塩素，臭素のようなハロゲンを有するか有
しないピリジニウム塩；
The present invention is based on the general formula The present invention relates to a novel penem-3-carboxylic acid derivative having the following, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a method for producing the same. In the above formula, R 1 is a hydrogen atom or an R 4 A- group (wherein R 4 A is an alkylene group having a hydroxy group, acyloxy group, alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group, or trialkylsilyloxy group at the 1-position) ), and R 2
is a lower alkylsulfonyl group substituted with a halogen atom or an R 5 B- group (wherein B represents a lower alkylene group, R 5 is a hydrazino group, an optionally acylated carbamoylamino group, a carbamoyloxy group, Epoxy groups, dialkylphosphoryl groups, pyridinium groups with or without substituents,
Cyano group, lower alkylthio group or -CONR 6 CONHR 7 group (in the formula, R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), or a lower alkyl group, an arylsulfonyloxy group, a hydroxyl group, a halogen a 5- or 6-membered aromatic heteroaromatic ring containing at least one nitrogen atom, which may have an atom, an amino group, or a nitro group, and which may have a benzene ring condensed with it, and which may have an oxygen atom or a sulfur atom. Indicates a ring group. ),
R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group. In the general formula (1), the alkylene group in the alkyl group having a hydroxy group, acyloxy group, alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group, and 1-trialkylsilyloxy group at the 1-position of R 1 is, for example, methylene, ethylene, etc. , ethylidene, trimethylene, propylidene, tetramethylene, butylidene, pentamethylene or pentylidene. The acyloxy group in the acyloxyalkylene group of R 1 is, for example, a lower aliphatic acyloxy group such as acetoxy, propionyloxy, butyryloxy or isobutyryloxy, or an aralkyloxycarbonyloxy group such as benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyloxy. The basics are given. Examples of the alkylsulfonyl group in the alkylsulfonyloxyalkylene group of R 1 include methanesulfonyl, ethanesulfonyl, and propanesulfonyl. Examples of the arylsulfonyl group in the arylsulfonyloxyalkylene group of R 1 include benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl. Examples of the trialkylsilyl group in the trialkylsilyloxyalkylene group of R 1 include trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl. Examples of the lower alkylsulfonyl group substituted with a halogen atom of R 2 include trifluoromethanesulfonyl and 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl. Examples of the acyl group of the carbamoylamino group which may be acylated in R 5 include acetyl. Examples of the alkyl group in the dialkylsulfolyl group of R 5 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl. Examples of the substituent in the pridinium group having a substituent for R 5 include an alkyl group such as methyl or ethyl, or a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine. Examples of the alkyl group in the lower alkylthio group of R 5 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl. Examples of the alkyl group in R 6 and R 7 include methyl, ethyl, propyl or isopropyl. R 5 may have a lower alkyl group, an arylsulfonyloxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group or a nitro group, may be fused with a benzene ring, and nitrogen may have an oxygen atom or a sulfur atom. The 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one atom is, for example, 2-pyrrolyl,
1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-(4-amino-2-methylimidazolyl), 3-(4-amino-2-methylimidazolyl), 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-
Thiazolyl, 2-(4-aminothiazolyl), 4-
(2-aminothiazolyl), 4-(2-amino-5
-promothiazolyl), 4-oxazolyl, 4-
(3-hydroxyisoxazolyl), 2-oxazolyl, 4-(3-benzenesulfonyloxyisosaxonolyl), 1-triazolyl, 5-(1-methyltetrazolyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl ，
4-pyridyl, 3-(2-aminopyridyl), 4-
(2-aminopyridyl), 2-(4-aminopyridyl), 1-(4-hydroxypyridyl), 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-(2-aminopyrimidyl), 5-(4-aminopyrimidyl), 2 -(4
-aminopyrimidyl), 2-(5-aminopyrimidyl), 6-(2,4-dihydroxypyrimidyl), 2-
Pyrazinyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 2-quinolyl, 4-quinolyl, 1
- lower alkyl groups, amino groups, such as isoquinolyl, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl or 2-quinoxalyl or N-formimidoyl or acetimidoyl derivatives of the above amino compounds;
A monocyclic system containing 1 to 4 of oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, which may have a formimidoylamino group, an acetimidoylamino group, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl, or an arylsulfonyloxy group or bicyclic aromatic heterocyclic group: for example, 2-aminomethylphenyl, 3-aminomethylphenyl, 4-aminomethylphenyl, 4-(2-aminoethylphenyl), 4-(1
-aminoethyl phenyl) or N of said compound
- represents an amino-lower alkyl-substituted aryl group such as formimidoyl or N-acetimidoyl derivatives; B represents a linear or branched lower alkyl group such as methylene, ethylene, ethylidene, trimethylene, propylene, propylidene; Indicates an alkylene group. ], and R 3 is preferably a hydrogen atom; for example, a linear or branched lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl; e.g. Halogen lower alkyl groups such as 2-iodoethyl, 2.2-dibromoethyl, 2.2.2-trichloroethyl; Alkoxymethyl groups; for example, lower aliphatic acyloxymethyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl; for example, 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1- 1-lower alkoxycarbonyloxyethyl groups such as ethoxycarbonyloxyethyl, 1-n-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxycarbonyloxyethyl; For example, aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl; benzhydryl or phthalidyl groups. Furthermore, as particularly preferred compounds in the general formula (1), R 1 is a hydrogen atom, α-hydroxyethyl, α-acetoxyethyl, α-propionyloxyethyl, α-butyryloxyethyl, and R 2 is R 5 B- group [wherein R 5 is carbamoylamino with or without an acyl group such as carbamoylamino group, N-acetylcarbamoylamino group; carbamoyloxy group; epoxy group; e.g. dimethylphosphoryl, diethylphosphoryl, lower alkylphosphoryl groups such as; pyridinium salts with or without lower alkyl groups such as methyl, ethyl or halogens such as fluorine, chlorine, bromine;
【式】基（式中、R6およびR7は同一
または異なつて水素原子または例えばメチル，エ
チルのような低級アルキル基を示す。）；ジアノ
基，例えばメチルチオ，エチルチオのような低級
アルキルチオ基；例えば１−イミダゾリル，２−
イミダゾリル，４−イミダゾリル，１−（４−ア
ミノ−２−メチルイミダゾリル），３−（４−アミ
ノ−２−メチルイミダゾリル），２−（４−アミノ
チアゾリル），４−（２−アミノチアゾリル），４
−オキサゾリル，４−（３−ヒドロキシイソキサ
ゾリル），１−トリアゾリル，５−（１−メチルテ
トラゾリル），２−ピリジル，３−ピリジル，４
−ピリジル，３−（２−アミノピリジル），２−ピ
リミジル，４−ピリミジル，５−（２−アミノピ
リミジル），５−（４−アミノピリミジル），２−
（４−アミノピリミジル），２−（５−アミノピリ
ミジル）または２−ピラチニル、Ｂは例えばメチ
レン，エチレン，エチリデン，トリメチレン，プ
ロピレン，プロピリデンのような直鎖状若しくは
分枝鎖状の低級アルキレン基を示す。〕であり、
R3は水素原子またはピバロイルオキシメチル基
である化合物をあげることができる。
なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。
また、前記一般式(1)において、R3が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム，ナトリウム，カルウム，
カルシウム，マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム，シクロヘキシルアンモニ
ウム，ジイソプロピルアンモニウム，トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。
本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカ
プト基を有する新規な化合物の一群であり、これ
らの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬として
有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要合成中間体である。
本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。
(1) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩
(2) ２−（４−ピリジルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸
(3) ２−（２−ピリジルメチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸
(4) ２−［２−（Ｎ−アセチルカルバモイルアミ
ノ）エチルチオ］ペネム−３−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩若しくはカリウム塩
(5) ２−（２−カルバモイルアミノエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩
(6) ２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩
(7) ２−（2.3−エポキシプロピルチオ）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩
(8) ２−（３−ベンゼンスルホニルオキシイソキ
サゾール−５−イルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩
(9) ２−（ウラシル−５−イルメチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若
しくはカリウム塩
(10) ２−（２−アミノチアゾール−４−イルメチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸およびナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩
（11） ２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾー
ル−４−イルメチルチオ）ペネム−３−カルボ
ン酸
（12） ２−（１−ウレイドカルボニルエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩
（13） ２−（ウレイドカルボニルメチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩
（14） ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（ウ
レイドカルボニルメチルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリ
ウム塩
（15） ２−（１−メチルウレイドカルボニルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム塩若しくはカリウム塩
（16） ２−（２−ベンズイミダゾリルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩若しくはカリウム塩
（17） ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（４
−ピリジルメチルチオ）ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩
（18） ２−トリフルオロメタンスルホニルチオ
ペネム−３−カルボン酸
（19） ２−（２−ヒドラジノエチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸
（20） ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−アミノピリジン−３−イルメチルチオ）ベネ
ム−３−カルボン酸
（21） ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イルメチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸
（22） ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−アミノ−５−プロモチアゾール−４−イルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸
（23） ２−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸
およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩
（24） ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（２
−ヒドラジノエチルチオ）ペネム−３−カルボ
ン酸
（25） ２−［２−（２−アミノ−1H−イミダゾ
ール−１−イル）エチルチオ］ペネム−３−カ
ルボン酸
（26） ２−［２−（２−メチル−４−アミノ−
1H−イミダゾール−１−イル）エチルチオ］
ペネム−３−カルボン酸
（27） ２−［２−（２−メチル−５−アミノ−
1H−イミダゾール−１−イル）エチルチオ］
ペネム−３−カルボン酸
（28） ２−［２−（２−ピリジル）エチルチオ］
ペネム−３−カルボン酸
（29） ２−［２−（１−ピリジニウム）エチルチ
オ］ペネム−３−カルボキシレート
（30） ２−［４−（１−メチルピリジニウム）メ
チルチオ］ペネム−３−カルボキシレート
（31） ２−（２−ジエチルホスホノエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム
塩若しくはカリウム塩
（32） ２−シアノメチルチオペネム−３−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩
（33） ２−シアノメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸および
そのナトリウム塩若しくはカリウム塩
（34） ２−（１−シアノエチルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩
（35） ２−メチルチオメチルチオペネム−３−
カルボン酸およびそのナトリウム塩若しくはカ
リウム塩
（36） ２−メチルチオメチルチオ−６−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩
本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。
本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて製造することができる。
上記式中、R1，R2およびR3は前述したものと
同意義を示し、R10は水素原子、R12A−基（式
中、R12Aは、１位にアシルオキシ基、アルキル
スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基またはトリアルキルシリルオキシ基を有するア
ルキレン基を示す。）表わし、R13 aはハロゲン原
子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニ
ル基、アリー置換スルホニル基、R14B−基〔式
中、Ｂは低級アルキレン基を示し、R14は保護さ
れたヒドラジノ基、アシル化されていてもよいカ
ルバモイルアミノ基、カルバモイルオキシ基、エ
ポキシ基、ジアルキルホスホリル基、置換基を有
するか有しないピリジニウム基、
[Formula] group (wherein R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl or ethyl); a diano group such as a lower alkylthio group such as methylthio or ethylthio; For example, 1-imidazolyl, 2-
imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-(4-amino-2-methylimidazolyl), 3-(4-amino-2-methylimidazolyl), 2-(4-aminothiazolyl), 4-(2-aminothiazolyl), 4
-oxazolyl, 4-(3-hydroxyisoxazolyl), 1-triazolyl, 5-(1-methyltetrazolyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4
-pyridyl, 3-(2-aminopyridyl), 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-(2-aminopyrimidyl), 5-(4-aminopyrimidyl), 2-
(4-aminopyrimidyl), 2-(5-aminopyrimidyl) or 2-pyratinyl, B represents a linear or branched lower alkylene group such as methylene, ethylene, ethylidene, trimethylene, propylene, propylidene. ] and
Examples include compounds in which R 3 is a hydrogen atom or a pivaloyloxymethyl group. In addition, in the compound having the above general formula (1), there are optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all of these isomers are represented by a single formula, but this However, the scope of the present invention is not limited. However, it is preferable to select a compound in which the carbon atom at position 5 has the same coordination as that of penicillins, that is, the R coordination. Furthermore, in the general formula (1), the carboxylic acid compound in which R 3 is a hydrogen atom can be made into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Such salts include lithium, sodium, potassium,
Examples include salts of inorganic metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts such as ammonium, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, and triethylammonium, but sodium salts and potassium salts are preferred. The compound having the general formula (1) of the present invention belongs to penem derivatives in which a double bond exists between the 2- and 3-positions of the penicillin ring, and is a novel compound having various substituted mercapto groups at the 2-position. These compounds are a group of compounds that exhibit excellent antibacterial activity and are useful as pharmaceuticals, or are important synthetic intermediates for compounds that exhibit these activities. Examples of the compound having the general formula (1) obtained by the present invention include the compounds described below. (1) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (2) 2-(4-pyridyl Methylthio)penem-3
-Carboxylic acid (3) 2-(2-pyridylmethylthio)penem-3
-Carboxylic acid (4) 2-[2-(N-acetylcarbamoylamino)ethylthio]penem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (5) 2-(2-carbamoylaminoethylthio)
Penem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (6) 2-(2-carbamoyloxyethylthio)
Penem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (7) 2-(2.3-epoxypropylthio)penem-
3-Carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (8) 2-(3-benzenesulfonyloxyisoxazol-5-ylmethylthio)penem-3-
Carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (9) 2-(uracil-5-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (10) 2-(2-aminothiazol-4-ylmethylthio) ) Penem-3-carboxylic acid and sodium or potassium salt (11) 2-(2-amino-5-bromothiazol-4-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid (12) 2-(1-ureidocarbonylethyl thio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (13) 2-(ureidocarbonylmethylthio)
Penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (14) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (15) 2- (1-Methylureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (16) 2-(2-benzimidazolylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (17) 6 -(1-hydroxyethyl)-2-(4
-pyridylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (18) 2-trifluoromethanesulfonylthiopenem-3-carboxylic acid (19) 2-(2-hydrazinoethylthio)penem-3-carboxylic acid Acid (20) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2
-aminopyridin-3-ylmethylthio)benem-3-carboxylic acid (21) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2
-aminothiazol-4-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid (22) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2
-Amino-5-promothiazol-4-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid (23) 2-(1-methyl-1H-tetrazole-
5-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (24) 6-(1-hydroxyethyl)-2-(2
-hydrazinoethylthio)penem-3-carboxylic acid (25) 2-[2-(2-amino-1H-imidazol-1-yl)ethylthio]penem-3-carboxylic acid (26) 2-[2-( 2-methyl-4-amino-
1H-imidazol-1-yl)ethylthio]
Penem-3-carboxylic acid (27) 2-[2-(2-methyl-5-amino-
1H-imidazol-1-yl)ethylthio]
Penem-3-carboxylic acid (28) 2-[2-(2-pyridyl)ethylthio]
Penem-3-carboxylic acid (29) 2-[2-(1-pyridinium)ethylthio]penem-3-carboxylate (30) 2-[4-(1-methylpyridinium)methylthio]penem-3-carboxylate ( 31) 2-(2-diethylphosphonoethylthio)
Penem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (32) 2-cyanomethylthiopenem-3-carboxylic acid and its sodium or potassium salt (33) 2-cyanomethylthio-6-(1-hydroxyethyl)penem -3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (34) 2-(1-cyanoethylthio)-6-(1
-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt (35) 2-methylthiomethylthiopenem-3-
Carboxylic acid and its sodium or potassium salt (36) 2-methylthiomethylthio-6-(1-
Hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt or potassium salt As mentioned above, stereoisomers exist in this exemplary compound, and among these isomers, (5R, 6S ) coordination and (5R,
6R) Compounds with coordination and α of the 6-position substituent
Compounds having a substituent such as a hydroxyl group, an acetoxy group, an amino group, or an acetamido group at the position thereof are R-coordinated. The novel compound (1) according to the present invention can be produced by the method shown below. In the above formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as described above, R 10 is a hydrogen atom, R 12 A- group (wherein R 12 A is an acyloxy group at the 1-position, an alkylsulfonyl group, represents an alkylene group having an oxy group, an arylsulfonyloxy group or a trialkylsilyloxy group), and R 13 a is a lower alkylsulfonyl group optionally substituted with a halogen atom, an ary-substituted sulfonyl group, R 14 B- group [wherein, B represents a lower alkylene group, and R14 represents a protected hydrazino group, an optionally acylated carbamoylamino group, a carbamoyloxy group, an epoxy group, a dialkylphosphoryl group, or a group having a substituent or No pyridinium group,
【式】基（式中、R6およびR7は同一
または異なつて水素原子または低級アルキル基を
示す。）、シアノ基、低級アルキルチオ基、あるい
は低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル若しくはアリールスルホニルオキシ
基、保護されたアミノ基または保護されていても
よい水酸基を有するか有しない芳香複素環基を示
す。〕を表わし、R13 bはハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキルスルホニル基、アリー
ル置換スルホニル基、R14B−基〔式中、Ｂは低
級アルキレン基を示し、R14は保護されたヒドラ
ジノ基、アシル化されていてもよいカルバモイル
アミノ基、カルバモイルオキシ基、エポキシ基、
ジアルキルホスホニル基、置換基を有するか有し
ないピリジニウム基、[Formula] group (in the formula, R 6 and R 7 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group), a cyano group, a lower alkylthio group, or a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, or It represents an aromatic heterocyclic group with or without an arylsulfonyloxy group, a protected amino group, or an optionally protected hydroxyl group. ], R 13 b is a lower alkylsulfonyl group optionally substituted with a halogen atom, an aryl-substituted sulfonyl group, R 14 B- group [wherein B represents a lower alkylene group, and R 14 is a protected hydrazino group, optionally acylated carbamoylamino group, carbamoyloxy group, epoxy group,
dialkylphosphonyl group, pyridinium group with or without substituents,
【式】（式
中、R6およびR7は前述したものと同意義を示
す。）、シアノ基、低級アルキルチオ基、あるいは
低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルキル若しくはアリールスルホニルオキシ基、
保護されたアミノ基または保護された水酸基を有
するか有しない芳香複素環基を示す。〕を表わし、
R15は低級アルキル基を表わす。
Ａ法は一般式(2)を有する化合物に一般式(3)を有
するアルキル化剤を反応させて一般式(4)を有する
ペネム−３−カルボン酸誘導体を製造し、次いで
所望に応じて得られた化合物をカルボキシル基の
保護基R11の除去反応並びにR10およびR13 aに含ま
れるそれぞれ対応する保護基を除去して水酸基、
メルカプト基およびアミノ基若しくは低級アルキ
ルアミノ基を復元する反応に付し、一般式(1)を有
する本発明の目的化合物を製造する反応である。
本発明のＡ法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を前記一般式(3)を有するアルキ
ル化剤と反応させて前記一般式(4)を有する化合物
を製造する反応は不活性溶剤中塩素共存下で好適
に行なわれる。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢
酸エチルのようなエステル類、例えばメタノー
ル、エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドのようなアミド類、ジメチルスルホキサイ
ド、ニトロメタンまたはこれらの有機溶剤との混
合溶剤若しくは水との混合溶剤があげられる。ま
た、使用される塩基としては化合物の他の部分、
特にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれ
ば特に限定はないが、好適には酸結合剤であるト
リエチルアミン、ピリジン、26−ルチヂン、ジメ
チルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシ
ウム等のアルカリ金属重炭酸塩若しくは炭酸塩あ
るいは水素化ナトリウム、水素化カリウムのよう
なアルカリ金属水素化合物等があげられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。
ここで得られる化合物(4)が5S配位の異性体で
ある場合には、これを例えばトルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような有機溶剤中で加熱することによつて、
容易に5R配位の異性体に変換することができる。
次いで、得られた化合物(4)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R11の除去処理
を行つて、カルボン酸誘導体に変換することがで
きる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(4)
を有する化合物のうちの置換基R11がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば2.2−ジブロモエチル、
2.2.2−トリクロロエチルのようなハロゲノアル
キル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であ
り、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基
である場合には水素およびパラジウム−炭素のよ
うな接触還元触媒または硫化ナトリウム若しくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適
である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適
である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であ
り、反応時間は原料化合物および還元剤の種類に
よつて異なるが、通常は５分間乃至12時間であ
る。
反応終了後は、カルボキシル基の保護基の除去
反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶
物を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤
を留去することによつて得ることができる。
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。
また、化合物(4)において置換基R10および／ま
たはR13 aがアシルオキシ基、アシルチオ基、トリ
アルキルシリルオキシ基、アシルアミノ基または
アラルキルアミノ基、を有する時には所望に応じ
て、以下に記載するように常法に従つてそれぞれ
の保護基を除去して対応する水酸基またはアミノ
基である化合物に変換し、さらにこのようにして
得られた化合物を上述したカルボキシル基の保護
基R11の除去反応に付することができる。すなわ
ち、前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R1および／またはR2が水酸基を有する化合物を
製造する反応は、一般式(4)を有する化合物のうち
のR10および／またはR13 aがアシルオキシ基ある
いはトリアルキルシリルオキシ基を有する化合物
より水酸基のアシルあるいはトリアルキルシリン
保護基を除去することによつて達成される。R10
および／またはR13 aがアセトキシのような低級脂
肪族アシルオキシ基またはアセチルチオのような
低級脂肪族アシルチオ基を有する場合には、反応
は相当する化合物(4)を水性溶剤の存在下で塩基で
処理することにより実施することができる。使用
される溶剤としては通常の加水分解反応に使用さ
れる溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは
水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
のようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類などの有機溶
剤との混合溶剤が好適である。また、使用される
塩基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタ
ム環に影響を与えないものであれば特に限定はな
いが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。
反応温度は特に限定はないが、副反応を抑制する
ために０℃乃至室温付近が好適である。反応に要
する時間は原料化合物の種類および反応温度など
によつて異なるが、通常は１乃至６時間である。
さらに上記の置換基R10および／またはR13 aが
ベンジルオキシカルボニルオキシあるいはｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシのようなア
ラルキルオキシカルボニルオキシ基を有する場合
には、反応は相当する化合物(4)を還元剤と接触さ
せることによつて実施することができる。本反応
に使用される還元剤の種類および反応条件は前述
したカルボキシル基の保護基R11であるアラルキ
ル基を除去する場合と同様であり、従つてカルボ
キシル基の保護基R11も同時に除去することがで
きる。なお、本還元反応によつて、前記一般式(4)
を有する化合物のうちの置換基R10およびR13 aが
アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニ
ル若しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
のようなアラルキルオキシカルボニル基あるいは
ジフエニルメチルのようなアラルキル基を有する
化合物よりこれらの保護基を除去して相当するア
ミノ化合物に変換することができる。さらに本還
元反応によつて置換基R13 aがニトロ基を有する場
合もアミノ基に還元し、置換分としてのハロゲン
原子も水素原子に還元することができる。
また、上記の置換基R10および／またはR13 aが
tert−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基を有する場合には、
反応は相当する化合物(4)をフツ化テトラブチルア
ンモニウムで処理することにより実施することが
できる。使用される溶剤としては特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類が好適である。反応は室温付近において
10乃至18時間処理することによつて好適に行なわ
れる。
また、前記一般式(4)を有する化合物のうちの置
換基R10および／またはR13 aがアミノ基または低
級アルキルアミノ基の保護基であるトリフルオロ
アセチルあるいはトリクロロアセチルのようなハ
ロゲノアセチル基を有する場合には、その除去反
応は相当する化合物(4)を水性溶剤の存在下で塩基
で処理することにより実施することができる。本
反応に使用される塩基の種類および反応条件は前
述した置換基R10および／またはR13 aにおける水
酸基の低級脂肪族アシル保護基を除去する場合と
同様である。
以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的
化合物は常法に従つて反応混合物から採取され、
必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロ
マトグラフイー、カラムクロマトグラフイーなど
によつてさらに精製することができる。
Ｂ法は一般式(2)を有する化合物にトリフエニル
ホスフインの存在下、一般式(5)を有するヒドロキ
シ化合物および一般式(6)を有するアゾジカルボン
酸ジエステルを反応させて一般式(4)を有するペネ
ム−３−カルボン酸誘導体を製造し、次いで前述
したＡ法と同様にして所望に応じて得られた化合
物をカルボキシル基の保護基R11の除去反応並び
にR10および／R13 aに含まれるそれぞれ対応する
保護基を除去して水酸基、メルカプト基、および
アミノ基、低級アルキルアミノ基を復元する反応
に付し、一般式(1)を有する本発明の化合物を製造
する反応である。
本発明のＢ法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物をトリフエニルホスフインおよ
び一般式(6)を有するアゾジカルボン酸ジエステル
の存在下、一般式(5)を有するヒドロキシ化合物と
反応させて前記一般式(4)を有する化合物を製造す
る反応は不活性溶剤中で行なわれる。使用される
溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類、ヘキサメチルホスホルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド
類、ピリジンまたはこれらの有機溶剤の混合溶剤
があげられる。
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行なうのが望ましく、通
常は−20℃乃至室温付近で行なわれる。反応時間
は主に反応温度、原料化合物の種類によつて異な
るが数分乃至100時間である。
反応終了後は、本反応の目的化合物(4)は常法に
従つて反応混合物から採取される。例えば反応混
合物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、
溶剤を留去することによつて得られる。得られた
目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再
沈澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に
精製することができる。
次いで、得られた化合物(4)は必要に応じて前述
したＡ法と同様にして一般式(1)を有する化合物に
導くことができる。
本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を示
した。
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。
実施例 １−ａ
（5s，6s，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−［（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）メチルチオ］ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（5s，6s，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−チオキソペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（174mg）の塩化メチレン溶液（３ml）にトリエチ
ルアミン（56μl）、５−クロロメチル−１−メチ
ルテトラゾール（53mg）、ヨウ化ナトリウム（60
mg）を加え、室温で24時間撹拌する。溶媒を留去
した後、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥（硫酸
マグネシウム）する。再び、溶媒を留去し、残渣
をローバーカラムクロマトグラフイーを用い精製
して、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）で溶出さ
れる部分から149mgの目的化合物を得た。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1798，1700。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.11（6H，ｓ），0.86（9H，ｓ），1.48（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz），3.7〜4.3（2H，ｍ），4.14（3H，ｓ），
4.52（2H，ｓ），5.20，５，37（2H，AB−ｑ，Ｊ
＝14.0Hz），5.71（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.63，
8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 １−ｂ
（5R，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−［（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）メチルチオ］ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（5S，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）２−［（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）メチルチオ］ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（149mg）のキシレン溶液（40ml）にハイドロキノ
ン（３mg）を加え、150℃に油浴中１時間加熱す
る。溶媒を留去し、残渣をローバーカラムを用い
（ベンゼン−酢酸エチル＝３：１）、目的化合物と
原料に分離する。回収した原料は、再び同じ操作
を行なうことにより、合計117mgの目的化合物を
得た。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1795，1695。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.03（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.76（9H，ｓ），
1.16（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.74（1H，ｄ−ｄ，
Ｊ＝1.8，4.0Hz），4.09（3H，ｓ），4.41（2H，ｓ），
5.21，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.69
（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），7.65，8.24（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz）。
実施例 １−ｃ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−［（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）メチルチオ］ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（96mg）のテトラヒドロフラン溶液（３ml）に酢
酸（120μl）とテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド（308mg）を加え、室温で24時間撹拌する。
反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層
を分離し、５％重曹水、飽和食塩水で洗浄する。
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去
し、残渣をローバーカラムで精製して（酢酸エチ
ル）、25mgの目的化合物を結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.31（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），3.87（1H，ｄ−ｄ，
Ｊ＝1.8，7.0Hz），3.5〜4.3（2H，ｍ），4.24（3H，
ｓ），4.72（2H，ｓ），5.38，5.57（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝14.0Hz），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz），7.83，
8.31（1H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 １−ｄ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム塩
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（25mg）のテトラヒドロ
フラン溶液（４ml）に、リン酸緩衝液（PH7.1，
４ml）と10％パラジウム炭素（50mg）を加え、水
素ふん囲気下、２時間撹拌する。反応後、セライ
トを用いて触媒を去し、液を酢酸エチルで２
回洗浄する。水層を約１mlになるまで減圧下濃縮
し、ダイアイオン（三菱化成工業〓 Hp20AG）
で精製して、５％アセトン水で溶出される部分か
ら目的化合物８mgを得た。
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1775，1590。
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.88（1H，ｄ−ｄ，
Ｊ＝1.8，6.5Hz），3.9〜4.4（1H，ｍ），4.14（3H，
ｓ），4.37，4.59（2H，AB−ｑ，Ｊ＝16.0Hz），
5.62（1H，ｄ，Ｊ＝1.8Hz）
以下実施例１−ａ（チオキソペナムのアルキル
化）、１−ｂ（ペネム化合物の異性化）、１−ｃ（側
鎖水酸基の脱保護）、１−ｄ（接触還元による脱保
護基）の各工程を準用し、下記各化合物を得た。
実施例 ２−ａ
２−［（４−ピリジル）メチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1790，1685，1603
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
3.47.1H，dd，Ｊ＝17.7，2.0Hz），3.85（1H，
dd，Ｊ＝17.7，4.0Hz），4.28（2H，ｓ），5.24，
5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.77（1H，dd，
Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.68，8.18（4H，A2B2，Ｊ＝
8.4Hz），7.38，8.51（4H，A2B2，Ｊ＝6.3Hz）
実施例 ２−ｄ
２−［（４−ピリジル）メチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1760，1595，1515
実施例 ３−ａ
２−［（２−ピリジル）メチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.34（1H，dd，Ｊ＝17.1，2.0Hz），3.64（1H，
dd，Ｊ＝17.1，3.0Hz），4.22（2H，ｓ），5.11，
5.32（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz），5.55（1H，dd，
Ｊ＝3.0，2.0Hz），7.51，8.10（4H，A2B2，Ｊ＝
8.7Hz），7.0−7.7（3H，ｍ），8.4−8.6（1H，ｍ）
実施例 ３−ｄ
２−［（２−ピリジル）メチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1760，1588，1510
実施例 ４−ａ
２−［２−（Ｎ−アセチルカルバモイル）アミノ
エチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1770
実施例 ４−ｄ
２−［２−（Ｎ−アセチルカルバモイル）アミノ
エチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム
塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3420，3320，1760，1690，1570
紫外線吸収スペクトル νH2O naxnm（ε）
252.9（3840），320.7（6810）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
2.14（3H，ｓ），3.15（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
3.58（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），3.49（1H，dd，Ｊ＝
17.5，2.0Hz），3.79（1H，dd，Ｊ＝17.5，4.0Hz），
5.68（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0mm2）
実施例 ５−ａ
２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3450，3330，1785，1705，1685，1600
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
3.30（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.6−4.1（2H，dd×
２，Ｊ＝3.5，1.5Hz），4.28（2H，ｔ，Ｊ＝6.0mm2），
5.41，5.57（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4mm2），6.67
（2H，bs），7.87，8.36（4H，A2B2，Ｊ＝9.3mm2），
5.97（1H，dd，Ｊ＝3.5，1.5Hz）
実施例５−ｄ
２−（２−カルバモイルオキシエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400〜3450，1760，1710，1580
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.25（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.54（1H，dd，Ｊ
＝16.5，2.0Hz），3.82（1H，dd，Ｊ＝16.5，3.0
Hz），4.31（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），5.76（1H，dd，
Ｊ＝3.0，2.0Hz）
実施例 ６−ａ
２−（2.3−エポキシプロピルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1800，1685，1605
実施例 ６−ｄ
２−（2.3−エポキシプロピルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1760，1590
実施例 ７−ａ
２−［（３−ベンゼンスルホニルオキシイソキサ
ゾール−５−イル）メチルチオ］ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1802
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.51（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz），3.82（1H，dd，
Ｊ＝17，４Hz）、4.16（2H，ｓ），5.23，5.44（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），5.73（1H，dd，Ｊ＝４，２
Hz），6.38（1H，ｓ），7.5−8.5（9H，ｍ）
実施例 ７−ｄ
２−［３−ベンゼンスルホニルオキシイソキサ
ゾール−５−イル）メチルチオ］ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1770
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.50（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz），3.83（1H，dd，
Ｊ＝17，４Hz）、4.08，4.26（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
18Hz），5.65（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz），6.34（1H，
ｓ），7.6−8.1（5H，ｍ）
実施例 ８−ａ
２−［（ウラシル−５−イル）メチルチオ］ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νNujol naxcm-1：
3550−3200，1790，1710−1665，1610
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
3.33−4.07（2H），4.05（2H，ｓ），5.34，5.54
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz），5.60（1H，ｓ），
5.85（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.70，8.18（4H，
A2B2，Ｊ＝9.3Hz）
実施例 ８−ｄ
２−［（ウラシル−５−イル）メチルチオ］ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
200.0，262.5，320.5
参考例 ａ
２−［（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−プロモチアゾール−４−イル）メ
チルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエスエル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1795
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm：
3.41（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz），3.77（1H，dd，
Ｊ＝17，４Hz），4.10（2H，ｓ），5.10，5.32（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），5.27（2H，ｓ）5.73（1H，
dd，Ｊ＝４，２Hz），7.58，8.07（4H，A2B2，Ｊ
＝９Hz），7.58，8.12（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 ９−ｄ
２−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ］ペネム−３−カルボン酸（化合物Ａ）及
び２−［（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４
−イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸
（化合物Ｂ）
実施例 ９−ａで得られた化合物を接触還元処理
により目的化合物Ａ，Ｂが得られた。
（化合物Ａ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1755
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.48（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz），3.78（1H，dd，
Ｊ＝17，４Hz），3.95，4.07（2H，AB−ｐ，Ｊ＝
14Hz），5.67（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz），6.61（1H，
ｓ）
（化合物Ｂ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1755
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.50（1H，dd，Ｊ＝17，２Hz），3.81（1H，dd，
Ｊ＝17，４Hz），3.92，4.10（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14Hz），5.70（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz）
実施例 10−ａ
２−（１−ウレイドカルボニルエチルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（異性体混合物）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，3310，1790，1700，1690，1670
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.64（3H×1/2，ｄ，Ｊ＝7.0Hz），1.67（3H×1/
２，ｄ，Ｊ＝7.0Hz），3.65（1H，dd，Ｊ＝15.9，
2.0Hz），3.98（1H，dd，Ｊ＝15.9，4.0Hz），4.41
（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），〜4.85（2H，bs），5.35，
5.53（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz），5.92（1H，
ｍ），〜7.33（1H，bs），7.79，8.27（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz）
実施例 10−ｄ
２−（１−ウレイドカルボニルエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム塩（異性体混合
物）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3420，1770，1720〜1690，1590
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
320.8（5892）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.52（3H×1/2，ｄ，Ｊ＝7.0Hz），1.58（3H×1/
２，ｄ，Ｊ＝7.0Hz），3.55（1H，dd，Ｊ＝17.0，
2.0Hz），3.83（1H，dd，Ｊ＝17.0，4.0Hz），4.13
（1H，ｑ，Ｊ＝7.0Hz），5.76（1H，dd，Ｊ＝4.0，
2.0Hz）
実施例 11−ａ
２−（ウレイドカルボニルメチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3480，3330，1768，1690，1600
実施例 11−ｄ
２−（ウレイドカルボニルメチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3420，1760，1720−1690，1580
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
245.0（4762），320.7（6012）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.52（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz），3.80（1H，
dd，Ｊ＝17.0，4.0Hz），3.88（2H，ｓ），5.76（1H，
dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
実施例 12−ａ
（5S，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（ウレイドカルボニ
ルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3440，3330，3250，1788，1720，1705，1690，
1605
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
0.13（6H，ｓ），0.87（9H，ｓ），1.45（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz），3.88−4.57（4H），5.37，5.55，（2H，
AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz），5.97（1H，ｄ，Ｊ＝4.0
Hz），〜7.3（3H），7.84，8.30（4H，A2B2，Ｊ＝
9.3Hz）
実施例 12−ｂ
（5R，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（ウレイドカルボニ
ルメチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3500，3430，3350，3250，1790，1720，1700，
1690，1605
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
0.05（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H，ｓ），
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.97（1H，dd，Ｊ＝
4.0，2.0Hz），4.13（2H，ｓ），4.0−4.47（1H，
ｍ），5.28，5.44（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz），
5.76（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），〜7.2（3H），7.74，
8.19（4H，A2B2，Ｊ＝8.4Hz）
実施例 12−ｃ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（ウレイドカルボニルメチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，3320，1780，1690，1670，1600
実施例12−ｄ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（ウレイドカルボニルメチルチオ）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1785，1690
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
248.3（4611），322.5（5449）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.91（1H，dd，Ｊ
＝6.0，2.0Hz），4.1−4.36（1H，ｍ），5.69（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），4.71（2H，ｓ）
実施例 13−ａ
２−［（１−メチルウレイドカルボニル）メチル
チオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3430，3380，1770，1690
実施例 13−ｄ
２−［（１−メチルウレイドカルボニル）メチル
チオ］ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1765，1690，1670，1595
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
320.6（5656）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.28（3H，ｓ），3.52（1H，dd，Ｊ＝16.0，2.0
Hz），3.80（1H，dd，Ｊ＝16.0，4.0Hz），4.23（2H，
ｓ），5.75（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
実施例 14−ａ
２−（２−ベンズイミダゾリルメチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3450，1793，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.32（1H，dd，Ｊ＝17.4，2.0Hz），3.66（1H，
dd，Ｊ＝17.4，4.0Hz），4.47（2H，ｓ），5.11，
5.30（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.4Hz），5.48（1H，dd，
Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.10−8.18（8H，ｍ）
実施例 14−ｄ
２−（２−ベンズイミダゾリルメチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1760，1580
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.36（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz），3.70（1H，
dd，Ｊ＝17.0，4.0Hz），5.59（1H，dd，Ｊ＝4.0，
2.0Hz），7.23，7.44（2H，ｍ），7.53−7.70（2H，
ｍ）
実施例 15−ａ
（5S，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（４−ピリジルメチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1785，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.05，0.10（6H，ｓ×２），0.87（9H，ｓ），1.42
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.87（1H，dd，Ｊ＝10.0，
4.0Hz），4.20（2H，ｓ），4.0−4.40（1H，ｍ），
5.17，5.44（2H，AB−ｑ）Ｊ＝12.9Hz）5.67（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz），7.57，8.15（4H，A2B2−Ｊ＝8.7
Hz），7.28，8.54（4H，A2B2，Ｊ＝6.0Hz）
実施例 15−ｂ
（5R，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（４−ピリジルメチ
ルチオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1785，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.04，0.06（6H，ｓ×２），0.82（9H，ｓ），1.22
（3H，dd，Ｊ＝6.0Hz），3.67（1H，dd，Ｊ＝4.0，
2.0Hz），4.12（2H，ｓ），4.05−4.40（1H，ｍ），
5.16−5.38（2H−AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.58
（1H，dd，Ｊ＝2.0Hz），7.57，8.14（4H，A2B2，
Ｊ＝9.9Hz），7.25，8.55（4H，A2B2，Ｊ＝6.0Hz）
実施例 15−ｃ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（４−ピリジルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1785，1670
実施例 15−ｄ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（４−ピリジルメチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1762，1593
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
255.9（6940），323.9（6290）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.81（1H，dd，Ｊ
＝7.0，1.5Hz），4.08−4.30（3H，ｍ），5.55（1H，
ｄ，Ｊ＝1.5Hz），7.51，8.50（4H，A2B2，Ｊ＝6.0
Hz）
実施例 16−ａ
２−トリフルオロメタンスルホニルチオペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1793，1680
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.83（1H，dd，Ｊ＝16.8，2.0Hz），3.59（1H，
dd，Ｊ＝16.8，4.0Hz），5.22，5.41（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.70（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0
Hz）7.57，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 16−ｄ
２−トリフオロメタンスルホニルチオペネム−
３−カルボン酸ナトリウム塩
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
246.5，318.5
実施例 17−ａ
２−［（２−Ｎ，N′−ジ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルヒドラジノエチル）チオペネ
ム］−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3390，1790，1750，1718，1685
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.40−4.05（6H，ｍ），5.23（4H，ｓ），5.17，
5.39（2H，AB−ｑ，Ｊ＝12.9Hz），5.64（1H，dd，
Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.10−8.30（13H，ｍ）
実施例 17−ｄ
２−（２−ヒドラジノエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
249.0，320.0
実施例 18−ａ
２−（２−ジエチルホスホノエチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1785，1683，1605
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
1.28（6H，ｔ），1.75−2.45（2H，ｍ），2.98−
3.37（2H，ｍ），3.50（1H，dd，Ｊ＝14.4，2.0Hz），
3.79（1H，dd，Ｊ＝14.4，3.5Hz），4.10（4H，ｑ，
Ｊ＝7.0Hz），5.22，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.2
Hz），5.73（1H，dd，Ｊ＝3.5，2.0Hz），7.64，8.24
（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 18−ｄ
２−（２−ジエチルホスホノエチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1765，1595
実施例 19−ａ
（5S，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（２−アミノピリジ
ン−３−イルメチルチオ）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3500，3400，1790，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.10（6H，ｓ），0.87（9H，ｓ），1.40（3H，ｄ，
Ｊ＝6.0Hz），3.89（1H，dd，Ｊ＝10.0，4.0Hz），
4.10（2H，ｓ），4.30（1H，dq，Ｊ＝4.0，6.0Hz），
4.97（2H，bs），5.13，5.42（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14Hz），5.65（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），6.58（1H，
dd，Ｊ＝7.5，5.0Hz），7.30（1H，dd，Ｊ＝7.5，
2.0Hz），8.00（1H，dd，Ｊ＝5.0，2.0Hz），7.55，
8.13（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 19−ｂ
（5R，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−（２−アミノピリジ
ン−３−イルメチルチオ）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3500，3400，1790，1695
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.05（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.83（9H，ｓ），
1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.73（1H，dd，Ｊ＝
４，２Hz），4.10（2H，ｓ），4.2（1H，ｍ），4.93
（2H，bs），5.17，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14
Hz），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.62（1H，dd，
Ｊ＝7.5，５Hz），7.35（1H，dd，Ｊ＝7.5，２Hz），
8.05（1H，dd，Ｊ＝５，２Hz），7.6，8.15（4H，
A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 19−ｃ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（２−アミノピリジン−３−イルメチルチ
オ）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.90（1H，dd，Ｊ＝
６，２Hz），4.16（1H，ｍ），4.30（2H，ｓ），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.34，5.54（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝14Hz），5.85（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.09（2H，
bs），6.49（1H，dd，Ｊ＝８，５Hz），7.59（1H，
dd，Ｊ＝８，２Hz），7.98（1H，dd，Ｊ＝５，２
Hz），7.80，8.26（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 19−ｄ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（２−アミノピリジン−３−イルメチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3350，1770，1660，1590
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
213，311
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.24（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），4.04（1H，ｍ），
4.18，4.36（2H，AB−ｑ，Ｊ＝12Hz），5.61（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），6.51（1H，dd，Ｊ＝７，５Hz），
7.46（1H，dd，Ｊ＝７，３Hz），7.90（1H，dd，
Ｊ＝５，３Hz）
実施例 20−ａ
（5R，6S，8R）６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−２−［（２−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）メチルチオ］ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S，8R）６−（tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−チオキソペナム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを用い実
施例１−ａと同様の反応処理により表題化合物を
得た。
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3400，1790，1730，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.02（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.80（9H，ｓ），
1.22（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.75（1H，dd，Ｊ＝
4.2Hz），4.07（2H，ｓ），4.18（1H，ｍ），5.06，
5.32（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），5.30（2H，ｓ），
5.54（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.46，8.08（4H，
A2B2，Ｊ＝９Hz）7.51，8.13（4H，A2B2，Ｊ＝
９Hz）
実施例 20−ｃ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−５−ブロモチアゾール−４−イル）メ
チルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1785，1725，1690
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），3.8−4.15（2H，
ｍ），4.27（2H，ｓ），5.83（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
7.77，8.22（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz），7.77，8.26
（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 20−ｄ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル
−２−［（２−アミノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ］ペネム−３−カルボン酸（化合物Ａ）及
び（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４
−イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸
（化合物Ｂ）
（化合物Ａ）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.85（1H，dd，Ｊ＝
６，１Hz），3.95，4.10（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13
Hz），4.22（1H，ｍ），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz），
6.62（1H，ｓ）
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
253，324
（化合物Ｂ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3450，1770，1600
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
261，325
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.88（1H，dd，Ｊ＝
6.5，１Hz），3.90，4.15（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14
Hz），4.2（1H，ｍ），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝１Hz）
実施例 21−ａ
２−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
1798，1695
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.49（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8，17.0Hz），3.68
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝4.0，17.0Hz），3.95（3H，
ｓ），4.29（2H，ｓ），5.06，5.26（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝13.5Hz），5.59（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝1.8，4.0
Hz），7.52，8.09（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 21−ｄ
２−［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）メチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1770，1600
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
245（4530），322（5980）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.54（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝2.0，17.0Hz），3.81
（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝3.8，17.0Hz），4.15（1H，
ｓ），4.42，4.58（2H，AB−ｑ，Ｊ＝17.0Hz），
5.70（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝3.8Hz）
実施例 22−ａ
（5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−［Ｎ，N′−ビス
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ヒ
ドラジノエチルチオ］ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル
トリフエニルホスフイン（68mg）のTHF溶液
（１ml）に氷冷窒素気流下、ジエチルアゾジカル
ボキシレート（41μl）を加え、10分間撹拌する。
別に、Ｎ，N′−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−ヒドラジノエタノール（113
mg）と（5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−チオキソペ
ナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（86mg）のTHF溶液（1.5ml）を用意し、氷冷
下、先の溶液に滴下する。氷冷下１時間撹拌した
後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、芒
硝で乾燥する。溶剤を留去後、残渣をローパーカ
ラム（ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）を用いて
精製して目的化合物（86mg）を得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）：
0.06，0.09（6H，ｓ×２），0.85（9H，ｓ），1.25
（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.07−4.10（5H，ｍ），
4.08−4.45（1H，ｍ），5.15，5.41（2H，AB−ｑ，
Ｊ＝13.8Hz），5.26（4H，ｓ×２），5.68（1H，ｄ
状），7.27−7.77，7.97−8.3513H，ｍ）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
3400，1785，1755，1723，1690
実施例 22−ｃ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−［Ｎ，N′−ビス（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−ヒドラジノエチルチオ］ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.1−4.4（6H，ｍ），
5.28（4H，ｓ），5.21.5.46（2H，AB−ｑ，Ｊ＝
14.4Hz），5.73（1H，ｄ状），7.4−7.8（6H，ｍ），
7.95−8.30（6H，ｍ）
実施例 22−ｄ
（5R，6S，8R）６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（２−ヒドラジノエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3370，1760，1588
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），2.90−3.43（4H，ｔ
状×２），3.95（1H，dd，Ｊ＝6.0，1.5Hz），4.12
−4.40（1H，ｍ），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz）
実施例 23−ａ
２−［２−（２−ニトロ−1H−イミダゾール−
１−イル）エチルチオ］ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル
融点 57−58℃
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1795，1705，1680，1605
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
3.23（1H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.27（1H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz），3.46（1H，dd，Ｊ＝16.0，2.0Hz），3.83
（1H，dd，Ｊ＝16.0，4.0Hz），4.12（1H，ｔ，Ｊ
＝6.0Hz），4.23（1H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），5.17，5.48
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.66（1H，dd，Ｊ
＝4.0，2.0Hz），6.99（2H，ｓ），7.58，8.20（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 23−ｄ
２−［−（２−アミノ−1H−イミダゾール−１
−イル）エチルチオ〕ペネム−３−カルボン酸
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3430，1770，1600
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
255，319
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
2.49−3.10（2H，ｍ），3.06（1H，dd，Ｊ＝16.0，
2.0Hz），3.46（1H，dd，Ｊ＝16.0，4.0Hz），3.98
（2H，ｍ），4.92（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），6.44
−6.68（3H，ｍ），7.52−7.74（2H，ｍ）
実施例 24−ａ
２−［２−（２−メチル−４−ニトロ−1H−イ
ミダゾール−１−イル）エチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
融点 184−185℃
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1795，1705，1680，1600
紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm：
267，326
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
2.47（3H，ｓ），3.54（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
3.56（1H，dd，Ｊ＝16.0，2.0Hz），4.00（1H，dd，
Ｊ＝16.0，4.0Hz），4.48（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
5.26，5.55（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.80
（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.72，8.22（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.98（1H，ｓ）
実施例 24−ｄ
２−［２−（２−メチル−４−アミノ−1H−イ
ミダゾール−１−イル）エチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3400，1770，1710，1670，1600
紫外線吸収スクトル λH2O naxnm（ε）：319（4851
）
実施例25−ａ
２−［２−（２−メチル−５−ニトロ−1H−イ
ミダゾール−１−ル）エチルチオ］ベネム−３
−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νL1g nax：
1795，1700
紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm：
263，318
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
2.50（3H，ｓ），3.15−3.70（2H，ｍ），3.50
（1H，dd，Ｊ＝16.0，2.0Hz），3.83（1H，dd，Ｊ
＝16.0，4.0Hz），4.35−4.80（2H，ｍ），5.23，4.40
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），7.60，8.18（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz），7.93（1H，ｓ）
実施例 25−ｄ
２−［２−（２−メチル−５−アミノ−1H−イ
ミダゾール−１−イル）エチルチオ］ペネム−３
−カルボン酸
赤外線吸収スペクトル νKBr nax：
3425，1770，1595
紫外線吸収スペクトル λH2O nax：
318.5（4629.6）
実施例 26−ａ
２−［２−（２−ピリジル）エチルチオ］ペネム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
融点 131−133℃
赤外線吸収スペクトル νLiq nax：
1798，1690，1520
赤外線吸収スペクトル νEtOH nax：
262，338.5
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
2.95−3.55（4H，ｍ），3.47（1H，dd，Ｊ＝15.0，
2.0Hz），3.83（1H，dd，Ｊ＝15.0，4.0Hz）5.17，
5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.67（1H，dd，
Ｊ＝4.0，2.0Hz），6.95−7.80（3H，ｍ），7.58，
8.15（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 26−ｄ
２−［２−（２−ピリジル）エチルチオ］ペネム
−３−カルボン酸
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
261.1（7270），321.0（5819）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.0−3.50（4H，ｍ），3.42（1H，dd，Ｊ＝16.0，
2.0Hz），3.76（1H，dd，Ｊ＝16.0，4.0Hz），5.53
（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz），7.23−7.48（2H，
ｍ），7.66−7.92（1H，ｍ），8.30−8.56（1H，ｍ）
実施例 27−ａ
１−［３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ペネム−２−イルチオエチル］ピリジニウム
プロマイド
紫外線吸収スペクトル λEtOH naxnm：
260，336
核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d6）δppm：
2.9−4.0（4H，ｍ），4.98（2H，ｔ，Ｊ＝5.0Hz），
5.25，5.45（2H，AB−ｑ，Ｊ＝15.0Hz），7.4−9.3
（5H，ｍ）
実施例 27−ｄ
２−［２−（１−ピリジニウム）エチルチオ］ペ
ネム−３−カルボキシレート
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1790，1560，1490
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
257（7284），317.2（5310）
実施例 28−ａ
２−シアノメチルチオペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
2245，1788，1680
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
3.66（1H，dd，Ｊ＝17.1，2.0Hz），3.98（1H，
dd，Ｊ＝17.1，4.0Hz），4.28（2H，ｓ），5.32，
5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz），5.96（1H，dd，
Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.77，8.26（4H，A2B2，Ｊ＝
9.9Hz）
実施例 28−ｄ
２−シアノメチルチオペネム−３−カルボン酸
ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
2240，1760，1590
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
239.9（4742），322.1（5901）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
3.62（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz），3.87（1H，
dd，Ｊ＝17.0，4.0Hz），5.86（1H，dd，Ｊ＝4.0，
2.0Hz）
実施例 29−ａ
（5S，6S，8R）−２−シアノメチルチオ−６−
（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
2250，1788，1690，1603
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.16（6H，ｓ），0.86（9H，ｓ），1.34（3H，ｄ，
Ｊ＝5.5Hz），3.61（2H，ｓ），3.77（1H，dd，Ｊ＝
4.5，Ｊ＝11.0Hz），4.2付近（1H，ｍ），5.07，
5.32（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.68（1H，ｄ，
Ｊ＝4.5Hz），7.47，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 29−ｂ
（5R，6S，8R）−２−シアノメチルチオ−６
−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
2250，1795，1695
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.06（3H，ｓ），0.09（3H，ｓ），0.81（9H，ｓ），
1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.57（2H，ｓ），3.69
（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz），4.2付近（1H，ｍ），
5.09，5.28（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.66
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.50，8.10（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz）
実施例 29−ｃ
（5R，6S，8R）−２−シアノメチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3440，2240，1775，1680
核磁気共鳴スペクトル（CD3OCD3）δppm：
1.22（3H，ｄ，JJ＝6.0Hz），3.95（2H，Ｓ），
5.19，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz），5.80
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），7.65，8.13（4H，A2B2，
Ｊ＝9.0Hz）
実施例 29−ｄ
（5R，6S，8R）−２−シアノメチルチオ−６
−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
3420，2230，1775
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.99（1H，dd，Ｊ
＝2.0，6.0Hz），4.14−4.40（1H，ｍ），5.77（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz）
実施例 30−ａ
（5S，6S，8R）−２−（１−シアノエチルチオ）
−６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（異性体混合物）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
2250，1795，1700
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.15（6H，ｓ），0.90（9H，ｓ），1.45（3H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），1.72（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.82（1H，
dd，Ｊ＝５，９Hz），4.10（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
〜4.4（1H，ｍ），5.32（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），
5.77（1H，ｍ），7.63，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝８
Hz）
実施例 30−ｂ
（5R，6S，8R）−２−（１−シアノエチルチ
オ）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（異性体ＡおよびＢ）
（異性体Ａ）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
2250，1800，1700
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.05（3H，ｓ），0.08（3H，ｓ），0.83（6H，ｓ），
1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.74（3h，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.83（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz），4.07（1H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），〜4.2（1H，ｍ），5.24，5.36
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13Hz），5.73（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz），7.61，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
（異性体Ｂ）
赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1：
2220，1790，1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm：
0.04（3H，ｓ），0.06（3H，ｓ），0.82（6H，ｓ），
1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.70（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.78（1H，dd，Ｊ＝４，２Hz），4.06（1H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），〜4.2（1H，ｍ），5.19，5.38
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13Hz），5.76（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz），7.60，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 30−ｃ
（5R，6S，8R）−２−（１−シアノエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（異性体
ＡおよびＢ）
（異性体Ａ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
2220，1780，1680
核磁気共鳴スペクトル（DMFd7＋CDCl3）
δppm：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.69（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.80（1H，dd，Ｊ＝７，２Hz），4.19（1H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），〜4.3（1H，ｍ），5.20，5.45
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），6.81（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz），7.65，8.15（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
（異性体Ｂ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
2230，1780，1700
核磁気共鳴スペクトル（DMFd7＋CDCl3）
1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.74（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.88（1H，dd，Ｊ＝７，２Hz），4.22（1H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），〜4.2（1H，ｍ），5.32，5.45
（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz），5.84（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz），7.72，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝９Hz）
実施例 30−ｄ
5R，6S，8R）−２−（１−シアノエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム塩（異性体ＡおよびＢ）
（異性体Ａ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
2240，1770，1600
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
261，324
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.64（3H，ｓ），
4.05（1H，dd，Ｊ＝６，２Hz），〜4.4（1H，ｍ），
5.76（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）
（異性体Ｂ）
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
2240，1770，1600
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm（ε）：
239.9（4600），323.5（5600）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppm：
1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），1.68（3H，ｄ，Ｊ＝
７Hz），3.99（1H，dd，Ｊ＝６，２Hz），4.24（1H，
ｑ，Ｊ＝６Hz），〜4.3（1H，ｍ），5.78（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz）
実施例 31−ａ
２−メチルチオメチルチオペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1772，1670
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppm：
2.30（3H，ｓ），3.66（1H，dd，Ｊ＝16.8，2.0
Hz），4.01（1H，dd，Ｊ＝16.8，4.0Hz），4.29（2H，
ｓ），5.37，5.53（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz），
4.92（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.81，8.28（4H，
A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 31−ｄ
２−メチルチオメチルチオペネム−３−カルボン
酸ナトリウム塩
赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1：
1763，1590
紫外線吸収スペクトル λH2O naxnm：
252，322.5。[Formula] (wherein R 6 and R 7 have the same meanings as defined above), a cyano group, a lower alkylthio group, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl or arylsulfonyloxy group,
Indicates an aromatic heterocyclic group with or without a protected amino group or a protected hydroxyl group. ] represents,
R 15 represents a lower alkyl group. In method A, a compound having general formula (2) is reacted with an alkylating agent having general formula (3) to produce a penem-3-carboxylic acid derivative having general formula (4), and then the penem-3-carboxylic acid derivative having general formula (4) is produced as desired. The resulting compound is subjected to a reaction to remove the carboxyl group protecting group R 11 and the corresponding protecting groups contained in R 10 and R 13 a to form a hydroxyl group,
This is a reaction for producing the target compound of the present invention having general formula (1) by subjecting it to a reaction for restoring a mercapto group and an amino group or a lower alkylamino group. In carrying out method A of the present invention, the general formula
The reaction of producing the compound having the general formula (4) by reacting the compound having the formula (2) with the alkylating agent having the general formula (3) is preferably carried out in the presence of chlorine in an inert solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Ethers, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl formate and ethyl acetate, alcohols such as methanol and ethanol, N,N-
Examples include amides such as dimethylformamide and N,N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, nitromethane, and mixed solvents thereof with organic solvents or mixed solvents with water. In addition, the base used may be other parts of the compound,
There is no particular limitation as long as it does not particularly affect the β-lactam ring, but acid binders such as triethylamine, pyridine, 26-lutidine, organic bases such as dimethylaniline, sodium bicarbonate, sodium carbonate, Examples include alkali metal bicarbonates or carbonates such as potassium carbonate and calcium carbonate, and alkali metal hydrogen compounds such as sodium hydride and potassium hydride. There is no particular limitation on the reaction temperature, but in order to suppress side reactions, it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature, and it is usually carried out at about -10°C to 100°C. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the type of raw material compound, but is from several minutes to 100 hours. After completion of the reaction, the target compound (4) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is immiscible with water to the reaction mixture, washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, or chromatography. When the compound (4) obtained here is a 5S coordination isomer, for example, by heating it in an organic solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide,
It can be easily converted into the 5R-coordinated isomer. Next, the obtained compound (4) can be converted into a carboxylic acid derivative by removing the carboxyl protecting group R 11 according to a conventional method, if necessary. Removal of the protecting group varies depending on the type of protecting group, but is generally removed by methods known in the art. Preferably, the reaction is carried out using the above general formula (4).
This is achieved by contacting a compound having a reducing agent in which the substituent R 11 is a protecting group that can be removed by reduction treatment, such as a halogenoalkyl group, an aralkyl group, or a benzhydryl group. The reducing agent used in this reaction has a carboxyl group protecting group such as 2,2-dibromoethyl,
2.2.2-Zinc and acetic acid are preferred when the group is a halogenoalkyl group such as trichloroethyl, and hydrogen and acetic acid when the protecting group is an aralkyl group such as benzyl, p-nitrobenzyl or a benzhydryl group. Catalytic reduction catalysts such as palladium-carbon or alkali metal sulfides such as sodium or potassium sulfide are preferred. The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid are used. Fatty acids such as and mixed solvents of these organic solvents and water are suitable. The reaction temperature is usually around 0° C. to room temperature, and the reaction time varies depending on the raw material compound and the type of reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours. After completion of the reaction, the target compound of the carboxyl protecting group removal reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by removing insoluble matter precipitated from the reaction mixture, washing the organic solvent layer with water, drying, and distilling off the solvent. The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc. Furthermore, when the substituent R 10 and/or R 13 a in compound (4) has an acyloxy group, an acylthio group, a trialkylsilyloxy group, an acylamino group or an aralkylamino group, the following methods may be used as desired. Then, each protecting group is removed according to a conventional method to convert the compound to the corresponding hydroxyl group or amino group, and the compound thus obtained is subjected to the above-mentioned reaction for removing the carboxyl group protecting group R11 . can be attached. That is, in the compound having the general formula (1), the substituent
The reaction for producing a compound in which R 1 and/or R 2 has a hydroxyl group is performed from a compound having the general formula (4) in which R 10 and/or R 13 a has an acyloxy group or a trialkylsilyloxy group. This is achieved by removing the acyl or trialkylsilin protecting group of the hydroxyl group. R10
and/or when R 13 a has a lower aliphatic acyloxy group such as acetoxy or a lower aliphatic acylthio group such as acetylthio, the reaction involves treating the corresponding compound (4) with a base in the presence of an aqueous solvent. This can be done by doing this. The solvent used is not particularly limited as long as it is a solvent used in ordinary hydrolysis reactions, but water or water and alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, or ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are used. A mixed solvent with an organic solvent such as is suitable. The base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, especially the β-lactam ring, but alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate are preferably used. It is done using
The reaction temperature is not particularly limited, but a temperature of about 0° C. to room temperature is suitable in order to suppress side reactions. The time required for the reaction varies depending on the type of raw material compound, reaction temperature, etc., but is usually 1 to 6 hours. Furthermore, when the above substituent R 10 and/or R 13 a has an aralkyloxycarbonyloxy group such as benzyloxycarbonyloxy or p-nitrobenzyloxycarbonyloxy, the reaction reduces the corresponding compound (4). This can be carried out by contacting with an agent. The type of reducing agent and reaction conditions used in this reaction are the same as those for removing the aralkyl group, which is the carboxyl group-protecting group R 11 described above, and therefore the carboxyl group-protecting group R 11 must also be removed at the same time. Can be done. In addition, by this reduction reaction, the above general formula (4)
From compounds having an aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl, or an aralkyl group such as diphenylmethyl, in which the substituents R 10 and R 13 a are protecting groups for an amino group. These protecting groups can be removed and converted to the corresponding amino compounds. Furthermore, by this reduction reaction, even when the substituent R 13 a has a nitro group, it can be reduced to an amino group, and a halogen atom as a substituent can also be reduced to a hydrogen atom. Furthermore, the above substituent R 10 and/or R 13 a is
When it has a tri-lower alkylsilyloxy group such as tert-butyldimethylsilyloxy,
The reaction can be carried out by treating the corresponding compound (4) with tetrabutylammonium fluoride. The solvent used is not particularly limited, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are suitable. The reaction takes place around room temperature.
This is preferably carried out by treating for 10 to 18 hours. Further, in the compound having the general formula (4), a halogenoacetyl group such as trifluoroacetyl or trichloroacetyl, in which the substituent R 10 and/or R 13 a is a protecting group for an amino group or a lower alkylamino group, may be used. In the case where the compound has an aqueous solvent, its removal reaction can be carried out by treating the corresponding compound (4) with a base in the presence of an aqueous solvent. The type of base and reaction conditions used in this reaction are the same as those for removing the lower aliphatic acyl protecting group of the hydroxyl group in the substituent R 10 and/or R 13 a described above. After carrying out the above various reactions, the target compound for each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method,
If necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc. Method B involves reacting a compound having general formula (2) with a hydroxy compound having general formula (5) and an azodicarboxylic acid diester having general formula (6) in the presence of triphenylphosphine to obtain general formula (4). A penem- 3 - carboxylic acid derivative having This is a reaction in which the compound of the present invention having the general formula (1) is produced by removing the corresponding protective groups contained therein to restore the hydroxyl group, mercapto group, amino group, and lower alkylamino group. In carrying out Method B of the present invention, the general formula
(2) is reacted with a hydroxy compound having general formula (5) in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid diester having general formula (6) to form a compound having general formula (4). The manufacturing reaction is carried out in an inert solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and examples thereof include ether, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, dichloromethane,
chloroform, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, hexamethylphosphoramide,
Examples include amides such as N,N-dimethylformamide, pyridine, and mixed solvents of these organic solvents. The reaction temperature is not particularly limited, but in order to suppress side reactions, it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature, and the reaction is usually carried out at a temperature of -20°C to around room temperature. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the type of raw material compound, but is from several minutes to 100 hours. After the reaction is completed, the target compound (4) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, a water-immiscible organic solvent is added to the reaction mixture, and after washing with water,
Obtained by distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, or chromatography. Then, the obtained compound (4) can be converted into a compound having the general formula (1) in the same manner as the method A described above, if necessary. The penem-3-carboxylic acid derivatives of the present invention having the general formula (1) exhibit excellent antibacterial activity or are important synthetic intermediates for compounds exhibiting such antibacterial activity. Among them, the activity of compounds exhibiting antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method, and it was found that, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, as well as Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, M. mutiformis, and Pseudomonas aeruginosa, It showed activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-negative bacteria. Such compounds are therefore useful as antibacterial agents to treat bacterial infections caused by these pathogens. Examples of dosage forms for this purpose include oral administration using tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., and parenteral administration via intravenous injection, intramuscular injection, etc. The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, etc., as well as the mode of administration and frequency of administration, but the usual dose for adults is about 250 to 3000 mg per day, once or divided into several doses. Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1-a (5s,6s,8R)6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-[(1-methyl-1H
-tetrazol-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5s,6s,8R)6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-thioxopenem-
To a solution of 3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (174 mg) in methylene chloride (3 ml), triethylamine (56 μl), 5-chloromethyl-1-methyltetrazole (53 mg), sodium iodide (60 μl),
mg) and stir at room temperature for 24 hours. After distilling off the solvent, it is extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried (magnesium sulfate). The solvent was distilled off again, and the residue was purified using Rover column chromatography to obtain 149 mg of the target compound from the portion eluted with benzene-ethyl acetate (4:1). Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1798, 1700. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.11 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.48 (3H, d,
J=6.0Hz), 3.7~4.3 (2H, m), 4.14 (3H, s),
4.52 (2H, s), 5.20, 5, 37 (2H, AB-q, J
= 14.0Hz), 5.71 (1H, d, J = 4.0Hz), 7.63,
8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Example 1-b (5R, 6S, 8R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-[(1-methyl-1H
-tetrazol-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5S,6S,8R)6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)2-[(1-methyl-1H
-Tetrazol-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (149 mg) in xylene (40 ml) is added hydroquinone (3 mg) and heated to 150°C in an oil bath for 1 hour. The solvent is distilled off, and the residue is separated into the target compound and the starting material using a Lorber column (benzene-ethyl acetate = 3:1). The recovered raw material was subjected to the same operation again to obtain a total of 117 mg of the target compound. Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1795, 1695. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.03 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.76 (9H, s),
1.16 (3H, d, J = 6.5Hz), 3.74 (1H, dd,
J=1.8, 4.0Hz), 4.09 (3H, s), 4.41 (2H, s),
5.21, 5.38 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.69
(1H, d, J=1.8Hz), 7.65, 8.24 (4H, A 2 B 2 ,
J = 9.0Hz). Example 1-c (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(1-methyl-1H-tetrazole-5-
yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-
Nitrobenzyl ester (5R,6S,8R)6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-[(1-methyl-1H
-Tetrazol-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (96 mg) in tetrahydrofuran solution (3 ml) was added with acetic acid (120 μl) and tetrabutylammonium fluoride (308 mg), and the mixture was kept at room temperature for 24 hours. Stir.
Ethyl acetate and saturated brine are added to the reaction solution, and the organic layer is separated and washed with 5% aqueous sodium bicarbonate and saturated brine.
After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified with a Lorber column (ethyl acetate) to obtain 25 mg of the target compound as crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 1.31 (3H, d, J = 6.5Hz), 3.87 (1H, dd,
J=1.8, 7.0Hz), 3.5-4.3 (2H, m), 4.24 (3H,
s), 4.72 (2H, s), 5.38, 5.57 (2H, AB-q,
J = 14.0Hz), 5.87 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.83,
8.31 (1H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Example 1-d (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(1-methyl-1H-tetrazole-5-
yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid sodium salt (5R,6S,8R)6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(1-methyl-1H-tetrazole-5-
yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-
A phosphate buffer solution (PH7.1,
4 ml) and 10% palladium on carbon (50 mg), and stirred for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After the reaction, the catalyst was removed using Celite, and the solution was diluted with ethyl acetate.
Wash twice. Concentrate the aqueous layer under reduced pressure to approximately 1 ml, and use Diaion (Mitsubishi Chemical Corporation Hp20AG).
8 mg of the target compound was obtained from the fraction eluted with 5% acetone water. Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1775, 1590. Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.27 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.88 (1H, dd,
J=1.8, 6.5Hz), 3.9-4.4 (1H, m), 4.14 (3H,
s), 4.37, 4.59 (2H, AB-q, J=16.0Hz),
5.62 (1H, d, J = 1.8Hz) Examples 1-a (alkylation of thioxopenam), 1-b (isomerization of penem compound), 1-c (deprotection of side chain hydroxyl group), 1-d (Deprotection group by catalytic reduction) steps were applied mutatis mutandis to obtain the following compounds. Example 2-a 2-[(4-pyridyl)methylthio]penem-3
-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1790, 1685, 1603 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF-d 7 ) δppm: 3.47.1H, dd, J=17.7, 2.0Hz), 3.85 (1H,
dd, J=17.7, 4.0Hz), 4.28 (2H, s), 5.24,
5.43 (2H, AB-q, J=13.5Hz), 5.77 (1H, dd,
J = 4.0, 2.0Hz), 7.68, 8.18 (4H, A 2 B 2 , J =
8.4Hz), 7.38, 8.51 (4H, A2B2 , J=6.3Hz) Example 2-d 2 -[(4-pyridyl)methylthio]penem-3
-Carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1760, 1595, 1515 Example 3-a 2-[(2-pyridyl)methylthio]penem-3
-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δppm: 3.34 (1H, dd, J = 17.1, 2.0Hz), 3.64 (1H,
dd, J=17.1, 3.0Hz), 4.22 (2H, s), 5.11,
5.32 (2H, AB-q, J=13.8Hz), 5.55 (1H, dd,
J=3.0, 2.0Hz), 7.51, 8.10 (4H, A 2 B 2 , J=
8.7Hz), 7.0-7.7 (3H, m), 8.4-8.6 (1H, m) Example 3-d 2-[(2-pyridyl)methylthio]penem-3
-Carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1760, 1588, 1510 Example 4-a 2-[2-(N-acetylcarbamoyl)aminoethylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl Ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1770 Example 4-d 2-[2-(N-acetylcarbamoyl)aminoethylthio]penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3420, 3320, 1760, 1690, 1570 Ultraviolet absorption spectrum ν H2O nax nm (ε) 252.9 (3840), 320.7 (6810) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 2.14 (3H, s), 3.15 (2H, t, J=6.6Hz),
3.58 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.49 (1H, dd, J =
17.5, 2.0Hz), 3.79 (1H, dd, J=17.5, 4.0Hz),
5.68 (1H, dd, J = 4.0, 2.0 mm 2 ) Example 5-a 2-(2-carbamoyloxyethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3450, 3330, 1785, 1705, 1685, 1600 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 3.30 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.6-4.1 (2H, dd×
2, J=3.5, 1.5Hz), 4.28 (2H, t, J=6.0mm 2 ),
5.41, 5.57 (2H, AB-q, J=14.4mm 2 ), 6.67
(2H, bs), 7.87, 8.36 (4H, A 2 B 2 , J = 9.3mm 2 ),
5.97 (1H, dd, J = 3.5, 1.5Hz) Example 5-d 2-(2-carbamoyloxyethylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400 to 3450, 1760, 1710, 1580 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.25 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.54 (1H, dd, J
= 16.5, 2.0Hz), 3.82 (1H, dd, J = 16.5, 3.0
Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.0Hz), 5.76 (1H, dd,
J=3.0, 2.0Hz) Example 6-a 2-(2.3-epoxypropylthio)penem-3
-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1800, 1685, 1605 Example 6-d 2-(2.3-epoxypropylthio)penem-3
-Carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1760, 1590 Example 7-a 2-[(3-benzenesulfonyloxyisoxazol-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p- Nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1802 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.51 (1H, dd, J=17, 2Hz), 3.82 (1H, dd,
J=17, 4Hz), 4.16 (2H, s), 5.23, 5.44 (2H,
AB-q, J=14Hz), 5.73 (1H, dd, J=4,2
Hz), 6.38 (1H, s), 7.5-8.5 (9H, m) Example 7-d 2-[3-benzenesulfonyloxyisoxazol-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared Absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1770 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.50 (1H, dd, J=17, 2Hz), 3.83 (1H, dd,
J = 17, 4Hz), 4.08, 4.26 (2H, AB-q, J =
18Hz), 5.65 (1H, dd, J=4,2Hz), 6.34 (1H,
s), 7.6-8.1 (5H, m) Example 8-a 2-[(uracil-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 3550 -3200, 1790, 1710-1665, 1610 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 3.33-4.07 (2H), 4.05 (2H, s), 5.34, 5.54
(2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.60 (1H, s),
5.85 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.70, 8.18 (4H,
A2B2 , J=9.3Hz) Example 8-d 2-[(uracil-5-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum λ H2O nax nm: 200.0 , 262.5, 320.5 Reference example a 2-[(2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-5-promothiazol-4-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1795 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d6 ) δppm: 3.41 (1H, dd, J = 17, 2Hz), 3.77 (1H, dd,
J=17, 4Hz), 4.10 (2H, s), 5.10, 5.32 (2H,
AB-q, J=14Hz), 5.27 (2H, s) 5.73 (1H,
dd, J = 4, 2Hz), 7.58, 8.07 (4H, A 2 B 2 , J
= 9 Hz), 7.58, 8.12 (4H, A 2 B 2 , J = 9 Hz) Example 9-d 2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid (compound A) and 2-[(2-amino-5-bromothiazole-4
-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid (compound B) Target compounds A and B were obtained by subjecting the compound obtained in Example 9-a to catalytic reduction treatment. (Compound A) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1755 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.48 (1H, dd, J=17, 2Hz), 3.78 (1H, dd,
J = 17, 4Hz), 3.95, 4.07 (2H, AB-p, J =
14Hz), 5.67 (1H, dd, J=4,2Hz), 6.61 (1H,
s) (Compound B) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1755 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.50 (1H, dd, J=17, 2Hz), 3.81 (1H, dd,
J = 17, 4Hz), 3.92, 4.10 (2H, AB-q, J =
14Hz), 5.70 (1H, dd, J=4,2Hz) Example 10-a 2-(1-ureidocarbonylethylthio) penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (isomer mixture) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 3310, 1790, 1700, 1690, 1670 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 1.64 (3H×1/2, d, J=7.0Hz), 1.67 (3H×1 /
2, d, J = 7.0Hz), 3.65 (1H, dd, J = 15.9,
2.0Hz), 3.98 (1H, dd, J=15.9, 4.0Hz), 4.41
(1H, q, J=7.0Hz), ~4.85 (2H, bs), 5.35,
5.53 (2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.92 (1H,
m), ~7.33 (1H, bs), 7.79, 8.27 (4H, A 2 B 2 ,
J=9.0Hz) Example 10-d 2-(1-ureidocarbonylethylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt (isomer mixture) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3420, 1770, 1720 to 1690 , 1590 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 320.8 (5892) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.52 (3H×1/2, d, J=7.0Hz), 1.58 (3H×1/
2, d, J = 7.0Hz), 3.55 (1H, dd, J = 17.0,
2.0Hz), 3.83 (1H, dd, J=17.0, 4.0Hz), 4.13
(1H, q, J=7.0Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.0,
2.0Hz) Example 11-a 2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3480, 3330, 1768, 1690, 1600 Example 11-d 2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3420, 1760, 1720−1690, 1580 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 245.0 (4762), 320.7 (6012) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.52 (1H, dd, J = 17.0, 2.0Hz), 3.80 (1H,
dd, J=17.0, 4.0Hz), 3.88 (2H, s), 5.76 (1H,
dd, J=4.0, 2.0Hz) Example 12-a (5S, 6S, 8R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p- Nitrobenzyl ester infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3440, 3330, 3250, 1788, 1720, 1705, 1690,
1605 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 0.13 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.45 (3H, d,
J = 6.0Hz), 3.88-4.57 (4H), 5.37, 5.55, (2H,
AB-q, J = 14.1Hz), 5.97 (1H, d, J = 4.0
Hz), ~7.3 (3H), 7.84, 8.30 (4H, A 2 B 2 , J =
9.3Hz) Example 12-b (5R, 6S, 8R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3500, 3430, 3350, 3250, 1790, 1720, 1700,
1690, 1605 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s),
1.27 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.97 (1H, dd, J =
4.0, 2.0Hz), 4.13 (2H, s), 4.0−4.47 (1H,
m), 5.28, 5.44 (2H, AB-q, J = 14.1Hz),
5.76 (1H, d, J = 2.0Hz), ~7.2 (3H), 7.74,
8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 8.4Hz) Example 12-c (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 3320, 1780, 1690, 1670, 1600 Example 12-d (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(ureidocarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1785, 1690 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 248.3 (4611), 322.5 (5449) ) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.29 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.91 (1H, dd, J
= 6.0, 2.0Hz), 4.1-4.36 (1H, m), 5.69 (1H,
d, J = 2.0Hz), 4.71 (2H, s) Example 13-a 2-[(1-methylureidocarbonyl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm - 1 : 3430, 3380, 1770, 1690 Example 13-d 2-[(1-methylureidocarbonyl)methylthio]penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1765, 1690, 1670, 1595 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 320.6 (5656) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.28 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 16.0, 2.0
Hz), 3.80 (1H, dd, J=16.0, 4.0Hz), 4.23 (2H,
s), 5.75 (1H, dd, J = 4.0, 2.0Hz) Example 14-a 2-(2-benzimidazolylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3450, 1793, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.32 (1H, dd, J=17.4, 2.0Hz), 3.66 (1H,
dd, J=17.4, 4.0Hz), 4.47 (2H, s), 5.11,
5.30 (2H, AB-q, J=14.4Hz), 5.48 (1H, dd,
J=4.0, 2.0Hz), 7.10-8.18 (8H, m) Example 14-d 2-(2-benzimidazolylmethylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1760, 1580 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.36 (1H, dd, J = 17.0, 2.0Hz), 3.70 (1H,
dd, J=17.0, 4.0Hz), 5.59(1H, dd, J=4.0,
2.0Hz), 7.23, 7.44 (2H, m), 7.53-7.70 (2H,
m) Example 15-a (5S, 6S, 8R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(4-pyridylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1785, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.05, 0.10 (6H, s×2), 0.87 (9H, s), 1.42
(3H, d, J=6.0Hz), 3.87 (1H, dd, J=10.0,
4.0Hz), 4.20 (2H, s), 4.0−4.40 (1H, m),
5.17, 5.44 (2H, AB-q) J = 12.9Hz) 5.67 (1H,
d, J = 4.0Hz), 7.57, 8.15 (4H, A 2 B 2 - J = 8.7
Hz), 7.28, 8.54 (4H, A 2 B 2 , J = 6.0Hz) Example 15-b (5R, 6S, 8R) 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(4- Pyridylmethylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1785, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.04, 0.06 (6H, s×2), 0.82 ( 9H,s), 1.22
(3H, dd, J=6.0Hz), 3.67 (1H, dd, J=4.0,
2.0Hz), 4.12 (2H, s), 4.05-4.40 (1H, m),
5.16−5.38 (2H−AB−q, J=13.5Hz), 5.58
(1H, dd, J=2.0Hz), 7.57, 8.14 (4H, A 2 B 2 ,
J = 9.9Hz), 7.25, 8.55 (4H, A 2 B 2 , J = 6.0Hz) Example 15-c (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(4-pyridylmethylthio)penem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1785, 1670 Example 15-d (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(4-pyridylmethylthio)penem-3-
Sodium carboxylate salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1762, 1593 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 255.9 (6940), 323.9 (6290) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.26 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.81 (1H, dd, J
=7.0, 1.5Hz), 4.08-4.30 (3H, m), 5.55 (1H,
d, J = 1.5Hz), 7.51, 8.50 (4H, A 2 B 2 , J = 6.0
Hz) Example 16-a 2-trifluoromethanesulfonylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1793, 1680 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.83 (1H , dd, J=16.8, 2.0Hz), 3.59 (1H,
dd, J=16.8, 4.0Hz), 5.22, 5.41 (2H, AB−
q, J = 13.5Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.0, 2.0
Hz) 7.57 , 8.17 (4H, A2B2 , J=9.0Hz) Example 16-d 2-trifluoromethanesulfonylthiopenem-
3-Carboxylic acid sodium salt Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 246.5, 318.5 Example 17-a 2-[(2-N,N'-di-p-nitrobenzyloxycarbonylhydrazinoethyl)thiopenem]-3- Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3390, 1790, 1750, 1718, 1685 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.40−4.05 (6H, m), 5.23 (4H, s ), 5.17,
5.39 (2H, AB-q, J=12.9Hz), 5.64 (1H, dd,
J=4.0, 2.0Hz), 7.10-8.30 (13H, m) Example 17-d 2-(2-hydrazinoethylthio)penem-3
-Carboxylic acid Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 249.0, 320.0 Example 18-a 2-(2-diethylphosphonoethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1785, 1683, 1605 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 1.28 (6H, t), 1.75−2.45 (2H, m), 2.98−
3.37 (2H, m), 3.50 (1H, dd, J=14.4, 2.0Hz),
3.79 (1H, dd, J=14.4, 3.5Hz), 4.10 (4H, q,
J = 7.0Hz), 5.22, 5.43 (2H, AB-q, J = 13.2
Hz), 5.73 (1H, dd, J=3.5, 2.0Hz), 7.64, 8.24
(4H, A2B2 , J=9Hz) Example 18-d 2- (2-diethylphosphonoethylthio)penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1765, 1595 Implemented Example 19-a (5S,6S,8R)6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(2-aminopyridin-3-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared Absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3500, 3400, 1790, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.10 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.40 (3H, d,
J = 6.0Hz), 3.89 (1H, dd, J = 10.0, 4.0Hz),
4.10 (2H, s), 4.30 (1H, dq, J=4.0, 6.0Hz),
4.97 (2H, bs), 5.13, 5.42 (2H, AB−q, J=
14Hz), 5.65 (1H, d, J = 4.0Hz), 6.58 (1H,
dd, J=7.5, 5.0Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.5,
2.0Hz), 8.00 (1H, dd, J=5.0, 2.0Hz), 7.55,
8.13 (4H, A2B2 , J=9Hz) Example 19-b (5R,6S,8R)6- ( 1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-(2-aminopyridin-3-yl Methylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3500, 3400, 1790, 1695 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H , s), 0.83 (9H, s),
1.25 (3H, d, J = 6Hz), 3.73 (1H, dd, J =
4,2Hz), 4.10 (2H, s), 4.2 (1H, m), 4.93
(2H, bs), 5.17, 5.38 (2H, AB−q, J=14
Hz), 5.62 (1H, d, J = 2Hz), 6.62 (1H, dd,
J=7.5, 5Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.5, 2Hz),
8.05 (1H, dd, J=5, 2Hz), 7.6, 8.15 (4H,
A 2 B 2 , J=9Hz) Example 19-c (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(2-Aminopyridin-3-ylmethylthio)-penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 1.29 (3H, d, J = 7Hz), 3.90 (1H, dd, J=
6,2Hz), 4.16 (1H, m), 4.30 (2H, s), 5.33
(1H, d, J=4Hz), 5.34, 5.54 (2H, AB-q,
J = 14Hz), 5.85 (1H, d, J = 2Hz), 6.09 (2H,
bs), 6.49 (1H, dd, J=8,5Hz), 7.59 (1H,
dd, J=8,2Hz), 7.98(1H, dd, J=5,2
Hz), 7.80, 8.26 (4H, A 2 B 2 , J = 9Hz) Example 19-d (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(2-aminopyridin-3-ylmethylthio)penem-3-carboxylic acid Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3350, 1770, 1660, 1590 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 213, 311 Nuclear magnetism Resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 1.24 (3H, d, J = 6Hz), 4.04 (1H, m),
4.18, 4.36 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.61 (1H,
d, J=2Hz), 6.51 (1H, dd, J=7,5Hz),
7.46 (1H, dd, J=7,3Hz), 7.90 (1H, dd,
J=5,3Hz) Example 20-a (5R,6S,8R)6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-[(2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-5-bromothiazole) -4-yl)methylthio]penem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R, 6S, 8R) 6-(tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-thioxopenam-3-
The title compound was obtained by the same reaction treatment as in Example 1-a using carboxylic acid p-nitrobenzyl ester. Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3400, 1790, 1730, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.02 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.80 (9H, s),
1.22 (3H, d, J = 6Hz), 3.75 (1H, dd, J =
4.2Hz), 4.07 (2H, s), 4.18 (1H, m), 5.06,
5.32 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.30 (2H, s),
5.54 (1H, d, J = 2Hz), 7.46, 8.08 (4H,
A 2 B 2 , J = 9Hz) 7.51, 8.13 (4H, A 2 B 2 , J =
9Hz) Example 20-c (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(2-p-nitrobenzyloxycarbonylamino-5-bromothiazol-4-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1785 , 1725, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 1.28 (3H, d, J = 6Hz), 3.8-4.15 (2H,
m), 4.27 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 2Hz),
7.77, 8.22 (4H, A 2 B 2 , J = 9Hz), 7.77, 8.26
(4H, A2B2 , J=9Hz) Example 20-d (5R,6S , 8R)6-(1-hydroxyethyl-2-[(2-aminothiazol-4-yl)methylthio]penem-3 -Carboxylic acid (compound A) and (5R,6S,8R)6-(1-hydroxyethyl)
-2-[(2-amino-5-bromothiazole-4
-yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid (Compound B) (Compound A) Nuclear magnetic resonance spectrum ( D2O ) δppm: 1.28 (3H, d, J = 7Hz), 3.85 (1H, dd, J =
6, 1Hz), 3.95, 4.10 (2H, AB-q, J=13
Hz), 4.22 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 1Hz),
6.62 (1H, s) Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 253,324 (Compound B) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3450, 1770, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 261,325 Nuclear magnetic resonance Spectrum (D 2 O) δppm: 1.29 (3H, d, J = 7Hz), 3.88 (1H, dd, J =
6.5, 1Hz), 3.90, 4.15 (2H, AB-q, J=14
Hz), 4.2 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 1Hz) Example 21-a 2-[(1-methyl-1H-tetrazole-5-
yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid p-
Nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1798, 1695 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.49 (1H, dd, J=1.8, 17.0Hz), 3.68
(1H, dd, J=4.0, 17.0Hz), 3.95 (3H,
s), 4.29 (2H, s), 5.06, 5.26 (2H, AB-q,
J = 13.5Hz), 5.59 (1H, dd, J = 1.8, 4.0
Hz), 7.52, 8.09 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Example 21-d 2-[(1-methyl-1H-tetrazole-5-
yl)methylthio]penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1770, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 245 (4530), 322 (5980) Nuclear magnetic resonance spectrum ( D2O ) δppm: 3.54 (1H, dd, J=2.0, 17.0Hz), 3.81
(1H, dd, J=3.8, 17.0Hz), 4.15 (1H,
s), 4.42, 4.58 (2H, AB-q, J=17.0Hz),
5.70 (1H, dd, J=3.8Hz) Example 22-a (5R, 6S, 8R)-6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-[N,N'-bis( p-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-hydrazinoethylthio]penem-3-carboxylic acid p
-Nitrobenzyl ester Add diethyl azodicarboxylate (41 μl) to a THF solution (1 ml) of triphenylphosphine (68 mg) under an ice-cooled nitrogen stream and stir for 10 minutes.
Separately, N,N′-bis(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-hydrazinoethanol (113
Prepare a THF solution (1.5 ml) of (5R, 6S, 8R) -6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (86 mg). Then, add it dropwise to the above solution while cooling on ice. After stirring for 1 hour under ice-cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over Glauber's salt. After evaporating the solvent, the residue was purified using a Roper column (benzene: ethyl acetate = 2:1) to obtain the target compound (86 mg). Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ): 0.06, 0.09 (6H, s x 2), 0.85 (9H, s), 1.25
(3H, d, J=6.0Hz), 3.07−4.10 (5H, m),
4.08−4.45 (1H, m), 5.15, 5.41 (2H, AB−q,
J = 13.8Hz), 5.26 (4H, s x 2), 5.68 (1H, d
), 7.27−7.77, 7.97−8.3513H, m) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 3400, 1785, 1755, 1723, 1690 Example 22-c (5R, 6S, 8R) 6-(1- hydroxyethyl)
-2-[N,N'-bis(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-2-hydrazinoethylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δppm: 1.30 (3H , d, J=6.0Hz), 3.1−4.4 (6H, m),
5.28 (4H, s), 5.21.5.46 (2H, AB−q, J=
14.4Hz), 5.73 (1H, d-shaped), 7.4-7.8 (6H, m),
7.95-8.30 (6H, m) Example 22-d (5R, 6S, 8R) 6-(1-hydroxyethyl)
-2-(2-hydrazinoethylthio)penem-3
-Carboxylic acid Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3370, 1760, 1588 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.30 (3H, d, J = 6.0Hz), 2.90−3.43 (4H, t
condition × 2), 3.95 (1H, dd, J = 6.0, 1.5Hz), 4.12
-4.40 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 1.5Hz) Example 23-a 2-[2-(2-nitro-1H-imidazole-
1-yl)ethylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Melting point 57-58℃ Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1795, 1705, 1680, 1605 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 3.23 (1H, t, J = 6.0Hz), 3.27 (1H, t, J
= 6.0Hz), 3.46 (1H, dd, J = 16.0, 2.0Hz), 3.83
(1H, dd, J = 16.0, 4.0Hz), 4.12 (1H, t, J
= 6.0Hz), 4.23 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.17, 5.48
(2H, AB-q, J = 14.0Hz), 5.66 (1H, dd, J
=4.0, 2.0Hz), 6.99 (2H, s), 7.58, 8.20 (4H,
A 2 B 2 , J=9.0Hz) Example 23-d 2-[-(2-amino-1H-imidazole-1
-yl)ethylthio]penem-3-carboxylic acid Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3430, 1770, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 255, 319 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm : 2.49−3.10 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J=16.0,
2.0Hz), 3.46 (1H, dd, J=16.0, 4.0Hz), 3.98
(2H, m), 4.92 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 6.44
-6.68 (3H, m), 7.52-7.74 (2H, m) Example 24-a 2-[2-(2-methyl-4-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethylthio]penem-3
-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester melting point 184-185℃ Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1795, 1705, 1680, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ EtOH nax nm: 267, 326 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF-d 7 ) δppm: 2.47 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.0Hz),
3.56 (1H, dd, J = 16.0, 2.0Hz), 4.00 (1H, dd,
J = 16.0, 4.0Hz), 4.48 (2H, t, J = 6.0Hz),
5.26, 5.55 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.80
(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.72, 8.22 (4H,
A 2 B 2 , J = 9.0Hz), 7.98 (1H, s) Example 24-d 2-[2-(2-methyl-4-amino-1H-imidazol-1-yl)ethylthio]penem-3
-Carboxylic acid Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1770, 1710, 1670, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 319 (4851
) Example 25-a 2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-l)ethylthio]benem-3
-Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν L1g nax : 1795, 1700 Ultraviolet absorption spectrum λ EtOH nax nm: 263, 318 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl3 ) δppm: 2.50 (3H, s), 3.15-3.70 ( 2H, m), 3.50
(1H, dd, J = 16.0, 2.0Hz), 3.83 (1H, dd, J
= 16.0, 4.0Hz), 4.35-4.80 (2H, m), 5.23, 4.40
(2H, AB-q, J=14.0Hz), 7.60, 8.18 (4H,
A 2 B 2 , J = 9.0Hz), 7.93 (1H, s) Example 25-d 2-[2-(2-methyl-5-amino-1H-imidazol-1-yl)ethylthio]penem-3
-Carboxylic acid Infrared absorption spectrum ν KBr nax : 3425, 1770, 1595 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax : 318.5 (4629.6) Example 26-a 2-[2-(2-pyridyl)ethylthio]penem-3-carboxylic acid p -Nitrobenzyl ester melting point 131-133℃ Infrared absorption spectrum ν Liq nax : 1798, 1690, 1520 Infrared absorption spectrum ν EtOH nax : 262, 338.5 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 2.95-3.55 (4H, m), 3.47 (1H, dd, J=15.0,
2.0Hz), 3.83 (1H, dd, J=15.0, 4.0Hz) 5.17,
5.43 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.67 (1H, dd,
J=4.0, 2.0Hz), 6.95-7.80 (3H, m), 7.58,
8.15 (4H, A2B2 , J=9.0Hz) Example 26-d 2-[2-(2 - pyridyl)ethylthio]penem-3-carboxylic acid Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 261.1 ( 7270), 321.0 (5819) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.0−3.50 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 16.0,
2.0Hz), 3.76 (1H, dd, J=16.0, 4.0Hz), 5.53
(1H, dd, J=2.0, 4.0Hz), 7.23−7.48 (2H,
m), 7.66-7.92 (1H, m), 8.30-8.56 (1H, m) Example 27-a 1-[3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)penem-2-ylthioethyl]pyridinium bromide Ultraviolet absorption spectrum λ EtOH nax nm: 260, 336 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 ) δppm: 2.9-4.0 (4H, m), 4.98 (2H, t, J = 5.0Hz),
5.25, 5.45 (2H, AB-q, J=15.0Hz), 7.4-9.3
(5H, m) Example 27-d 2-[2-(1-pyridinium)ethylthio]penem-3-carboxylate Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1790, 1560, 1490 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 257 (7284), 317.2 (5310) Example 28-a 2-cyanomethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2245, 1788, 1680 Nuclear magnetism Resonance spectrum (DMF- d7 ) δppm: 3.66 (1H, dd, J=17.1, 2.0Hz), 3.98 (1H,
dd, J=17.1, 4.0Hz), 4.28 (2H, s), 5.32,
5.50 (2H, AB-q, J=14.1Hz), 5.96 (1H, dd,
J = 4.0, 2.0Hz), 7.77, 8.26 (4H, A 2 B 2 , J =
9.9Hz) Example 28-d 2-cyanomethylthiopenem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2240, 1760, 1590 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 239.9 (4742) , 322.1 (5901) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 3.62 (1H, dd, J = 17.0, 2.0Hz), 3.87 (1H,
dd, J = 17.0, 4.0Hz), 5.86 (1H, dd, J = 4.0,
2.0Hz) Example 29-a (5S, 6S, 8R)-2-cyanomethylthio-6-
(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)
Penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2250, 1788, 1690, 1603 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.16 (6H, s), 0.86 (9H, s ), 1.34 (3H, d,
J=5.5Hz), 3.61 (2H, s), 3.77 (1H, dd, J=
4.5, J=11.0Hz), around 4.2 (1H, m), 5.07,
5.32 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.68 (1H, d,
J=4.5Hz), 7.47, 8.17 (4H, A2B2 , J=9.0Hz) Example 29-b ( 5R,6S,8R)-2-cyanomethylthio-6
-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2250, 1795, 1695 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.06 ( 3H, s), 0.09 (3H, s), 0.81 (9H, s),
1.20 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.57 (2H, s), 3.69
(1H, dd, J=2.0, 4.0Hz), around 4.2 (1H, m),
5.09, 5.28 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.66
(1H, d, J = 2.0Hz), 7.50, 8.10 (4H, A 2 B 2 ,
J=9.0Hz) Example 29-c (5R,6S,8R)-2-cyanomethylthio-6
-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3440, 2240, 1775, 1680 Nuclear magnetic resonance spectrum (CD 3 OCD 3 ) δppm: 1.22 (3H , d, JJ=6.0Hz), 3.95 (2H, S),
5.19, 5.38 (2H, AB-q, J=14.0Hz), 5.80
(1H, d, J=2.0Hz), 7.65, 8.13 (4H, A 2 B 2 ,
J=9.0Hz) Example 29-d (5R,6S,8R)-2-cyanomethylthio-6
-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3420, 2230, 1775 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.22 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.99 (1H, dd, J
=2.0, 6.0Hz), 4.14-4.40 (1H, m), 5.77 (1H,
d, J=2.0Hz) Example 30-a (5S, 6S, 8R)-2-(1-cyanoethylthio)
-6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (isomer mixture) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2250, 1795, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum ( CDCl 3 ) δppm: 0.15 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.45 (3H, d,
J = 6Hz), 1.72 (3H, d, J = 7Hz), 3.82 (1H,
dd, J = 5, 9Hz), 4.10 (1H, q, J = 7Hz),
~4.4 (1H, m), 5.32 (2H, AB-q, J=14Hz),
5.77 (1H, m), 7.63, 8.17 (4H, A 2 B 2 , J = 8
Hz) Example 30-b (5R,6S,8R)-2-(1-cyanoethylthio)-6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (isomeric Forms A and B) (Isomer A) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2250, 1800, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.05 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.83 (6H,s),
1.27 (3H, d, J = 6Hz), 1.74 (3h, d, J = 7
Hz), 3.83 (1H, dd, J=4,2Hz), 4.07 (1H,
q, J=7Hz), ~4.2 (1H, m), 5.24, 5.36
(2H, AB-q, J=13Hz), 5.73 (1H, d, J=
2Hz), 7.61, 8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 9Hz) (Isomer B) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2220, 1790, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.04 ( 3H, s), 0.06 (3H, s), 0.82 (6H, s),
1.25 (3H, d, J = 6Hz), 1.70 (3H, d, J = 7
Hz), 3.78 (1H, dd, J=4,2Hz), 4.06 (1H,
q, J=7Hz), ~4.2 (1H, m), 5.19, 5.38
(2H, AB-q, J=13Hz), 5.76 (1H, d, J=
2Hz), 7.60, 8.17 (4H, A 2 B 2 , J = 9Hz) Example 30-c (5R, 6S, 8R) -2-(1-cyanoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem- 3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (isomers A and B) (isomer A) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2220, 1780, 1680 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMFd 7 + CDCl 3 )
δppm: 1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.69 (3H, d, J =
7Hz), 3.80 (1H, dd, J=7,2Hz), 4.19 (1H,
q, J=7Hz), ~4.3 (1H, m), 5.20, 5.45
(2H, AB-q, J=14Hz), 6.81 (1H, d, J=
2Hz), 7.65, 8.15 (4H, A 2 B 2 , J = 9Hz) (Isomer B) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2230, 1780, 1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMFd 7 + CDCl 3 ) 1.32 ( 3H, d, J = 6Hz), 1.74 (3H, d, J =
7Hz), 3.88 (1H, dd, J=7,2Hz), 4.22 (1H,
q, J=7Hz), ~4.2 (1H, m), 5.32, 5.45
(2H, AB-q, J=14Hz), 5.84 (1H, d, J=
2Hz), 7.72, 8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 9Hz) Example 30-d 5R, 6S, 8R) -2-(1-cyanoethylthio)
-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid sodium salt (isomers A and B) (isomer A) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2240, 1770, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 261, 324 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.64 (3H, s),
4.05 (1H, dd, J=6,2Hz), ~4.4 (1H, m),
5.76 (1H, d, J=2Hz) (Isomer B) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2240, 1770, 1600 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 239.9 (4600), 323.5 (5600) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δppm: 1.30 (3H, d, J = 6Hz), 1.68 (3H, d, J =
7Hz), 3.99 (1H, dd, J=6,2Hz), 4.24 (1H,
q, J=6Hz), ~4.3 (1H, m), 5.78 (1H, d,
J=2Hz) Example 31-a 2-Methylthiomethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1772, 1670 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF-d 7 ) δppm: 2.30 (3H, s), 3.66 (1H, dd, J=16.8, 2.0
Hz), 4.01 (1H, dd, J=16.8, 4.0Hz), 4.29 (2H,
s), 5.37, 5.53 (2H, AB-q, J=14.1Hz),
4.92 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 7.81, 8.28 (4H,
A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Example 31-d 2-methylthiomethylthiopenem-3-carboxylic acid sodium salt Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 1763, 1590 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm: 252, 322.5.
Claims (1)
の薬理上許容される塩。 R1は水素原子またはR4A−基（式中、R4Aは
１位にヒドロキシ基、アシルオキシ基、アルキル
スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基またはトリアルキルシリルオキシ基を有するア
ルキレン基を示す。）を表わし、R2はハロゲン原
子で置換された低級アルキルスルホニル基または
R5B−基（式中、Ｂは低級アルキレン基を示し、
R5はヒドラジノ基、アシル化されていてもよい
カルバモイルアミノ基、カルバモイルオキシ基、
エポキシ基、ジアルキルホスホリル基、置換基を
有するか有しないピリジニウム基、シアノ基、低
級アルキルチオ基もしくは −CONR6CONHR7基、（式中、R6およびR7同
一または異なつて水素原子または低級アルキル基
を示す。）または低級アルキル基、アリールスル
ホニルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、アミノ
基もしくはニトロ基を有してもよく、ベンゼン環
が縮環してもよい、酸素原子、硫黄原子を有する
こともある窒素原子を少なくとも１個含む５員環
もしくは６員環芳香複素環基を示す。）を表わし、
R3は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
表す。[Claims] 1 formula A penem-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof. R 1 is a hydrogen atom or an R 4 A- group (wherein R 4 A represents an alkylene group having a hydroxy group, acyloxy group, alkylsulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group or trialkylsilyloxy group at the 1-position). ), and R 2 is a lower alkylsulfonyl group substituted with a halogen atom or
R 5 B- group (wherein B represents a lower alkylene group,
R 5 is a hydrazino group, an optionally acylated carbamoylamino group, a carbamoyloxy group,
Epoxy group, dialkylphosphoryl group, pyridinium group with or without substituents, cyano group, lower alkylthio group or -CONR 6 CONHR 7 group, (wherein R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen atoms or lower alkyl groups) ) or may have a lower alkyl group, arylsulfonyloxy group, hydroxyl group, halogen atom, amino group or nitro group, may have a benzene ring condensed, or may have an oxygen atom or a sulfur atom. Indicates a 5-membered or 6-membered aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom. ),
R 3 represents a hydrogen atom or a carboxyl group protecting group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56142739A JPS5843978A (en) | 1981-09-10 | 1981-09-10 | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56142739A JPS5843978A (en) | 1981-09-10 | 1981-09-10 | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5843978A JPS5843978A (en) | 1983-03-14 |
| JPH0321033B2 true JPH0321033B2 (en) | 1991-03-20 |
Family
ID=15322448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56142739A Granted JPS5843978A (en) | 1981-09-10 | 1981-09-10 | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5843978A (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4504485A (en) * | 1983-04-04 | 1985-03-12 | Schering Corporation | 5R,6S,8R-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-carbamoyloxyethylthio)-penem-3-carboxylic acid |
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| PT78761A (en) * | 1983-06-21 | 1984-07-01 | Pfizer | Process for preparing 2-alkylthiopenem derivatives |
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-
1981
- 1981-09-10 JP JP56142739A patent/JPS5843978A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5843978A (en) | 1983-03-14 |
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