JPS642118B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は
式
を有する化合物と、式
R2′Ｙ (3)
を有する化合物とを、Ｙがハロゲン原子の場合は
塩基の存在下またはＹが水酸基の場合はトリフエ
ニルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジアルキ
ルエステルの存在下反応させ、式
を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得
られた化合物のカルボキシル基の保護基R3′の除
去反応並びにR1′およびR2′に含まれるそれぞれ
保護基を除去し水酸基、アミノ基またはカルボキ
シル基とすることを特徴とする、式
を有するペネム誘導体の製造法である。[Detailed Description of the Invention] The present invention is based on the formula and a compound having the formula R 2 'Y (3) in the presence of a base when Y is a halogen atom or in the presence of triphenylphosphine and azodicarboxylic acid dialkyl ester when Y is a hydroxyl group. React, Eq. Then, as desired, a reaction for removing the protective group R 3 ' of the carboxyl group of the obtained compound and the respective protective groups contained in R 1 ' and R 2 ' are carried out to form a hydroxyl group, an amino group or The formula is characterized by being a carboxyl group. This is a method for producing a penem derivative having the following.
式中、R1′は水素原子またはトリアルキルシリ
ル基もしくはアラルキルオキシカルボニルで保護
されたヒドロキシエチル基を示し、R2′はR5′Ａ
−基（式中、R5′はシアノ、アラルキルオキシカ
ルボニル基またはアラルキルオキシカルボニルア
ミノ基を示し、Ａは直鎖状アルキレン基を示す）
を示し、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を示し、
R3′はカルボキシル基の保護基を示し、R1は水素
原子またはトリアルキルシリル基もしくはアラル
キルオキシカルボニル基で保護されていてもよい
ヒドロキシエチル基を示し、R2はR5A−基（式
中、R5はシアノ基、カルボキシル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基、アミノ基またはアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ基を示し、Ａは直鎖状
アルキレン基を示す）を示し、R3は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を示す。ただしＹが
水酸基であるときR5およびR5′はシアノ基を示さ
ない。 In the formula, R 1 ′ represents a hydrogen atom or a hydroxyethyl group protected with a trialkylsilyl group or aralkyloxycarbonyl, and R 2 ′ represents R 5 ′A
- group (wherein R 5 ' represents a cyano, aralkyloxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonylamino group, and A represents a linear alkylene group)
, Y represents a hydroxyl group or a halogen atom,
R 3 ' represents a carboxyl group protecting group, R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyethyl group optionally protected with a trialkylsilyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and R 2 represents an R 5 A- group (formula where R 5 represents a cyano group, carboxyl group, aralkyloxycarbonyl group, amino group or aralkyloxycarbonylamino group, A represents a linear alkylene group), and R 3 represents a hydrogen atom or a protected carboxyl group. Indicates the group. However, when Y is a hydroxyl group, R 5 and R 5 ' do not represent a cyano group.
R1′およびR1のトリアルキルシリルオキシエチ
レン基のトリアルキルシリル基は、たとえばトリ
メチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルが
あげられる。 Examples of the trialkylsilyl group in the trialkylsilyloxyethylene group of R 1 ' and R 1 include trimethylsilyl or t-butyldimethylsilyl.
R1′およびR1のアラルキルオキシカルボニルオ
キシエチル基ならびにR5′およびR5のアラルキル
オキシカルボニルアミノ基のアラルキルオキシカ
ルボニル基は、たとえばベンジルオキシカルボニ
ルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルが
あげられる。 Examples of the aralkyloxycarbonyl group in the aralkyloxycarbonyloxyethyl group of R 1 ' and R 1 and the aralkyloxycarbonylamino group of R 5 ' and R 5 include benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl.
Ａのアルキレン基は、たとえばメチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペン
タメチレンがあげられる。 Examples of the alkylene group of A include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene or pentamethylene.
Ｙのハロゲン原子は、たとえば塩素、臭素また
は沃素があげられる。 Examples of the halogen atom of Y include chlorine, bromine, and iodine.
R3のカルボキシ基の保護基は、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、tert−ブチルのような直鎖
状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；２−ヨー
ドエチル、２，２−ジブロモエチル、２，２，２
−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキ
ル基；メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プ
ロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブ
トキシメチル、イソブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基；アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチ
ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキ
シメチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル
基；１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−
エトキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロ
ポキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカル
ボニルオキシエチルのような１−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基；ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルのようなアラルキル基；ベンズヒドリル
基またはフタリジル基があげられる。 Protecting groups for the carboxy group of R 3 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
Straight-chain or branched lower alkyl groups such as butyl, isobutyl, tert-butyl; 2-iodoethyl, 2,2-dibromoethyl, 2,2,2
- Halogeno lower alkyl groups such as trichloroethyl; lower alkoxymethyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl; acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n - lower aliphatic acyloxymethyl groups such as butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl; 1-methoxycarbonyloxyethyl, 1-
1-lower alkoxycarbonyloxyethyl groups such as ethoxycarbonyloxyethyl, 1-n-propoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-n-butoxycarbonyloxyethyl, 1-isobutoxycarbonyloxyethyl; Aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl; benzhydryl group or phthalidyl group.
なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の限定
はされるものではない。しかしながら、好適には
５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位すなわ
ちＲ配位を有する化合物を選択することができ
る。 In addition, in the compound having the above general formula (1), there are optical isomers and stereoisomers based on asymmetric carbon atoms, and all of these isomers are represented by a single formula, but this Therefore, the description of the present invention is not limited. However, it is preferable to select a compound in which the carbon atom at position 5 has the same coordination as that of penicillins, that is, the R coordination.
また、前記一般式(1)において、R3が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩およびカ
リウム塩である。 Furthermore, in the general formula (1), the carboxylic acid compound in which R 3 is a hydrogen atom can be made into a pharmacologically acceptable salt form, if necessary. Such salts include lithium, sodium, potassium,
Examples include salts of inorganic metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts such as ammonium, cyclohexylammonium, diisopropylammonium, and triethylammonium, but sodium salts and potassium salts are preferred.
本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、ペニ
シリン環の２位と３位の間に二重結合が存在する
ペネム誘導体に属し、その２位に各種置換メルカ
プト基を有する新規な化合物の一群であり、これ
らの化合物は優れた抗菌活性を表わす医薬として
有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要合成中間体である。 The compound having the general formula (1) of the present invention belongs to penem derivatives in which a double bond exists between the 2- and 3-positions of the penicillin ring, and is a novel compound having various substituted mercapto groups at the 2-position. These compounds are useful as pharmaceutical compounds exhibiting excellent antibacterial activity, or are important synthetic intermediates for compounds exhibiting such activity.
本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。 Examples of the compound having the general formula (1) obtained by the present invention include the compounds described below.
(1) ２−〔（２−アミノエチル）チオ〕ペネム−３
−カルボン酸およびそのナトリウム塩
(2) ２−〔（２−アミノエチル）チオ〕−３−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩
(3) ２−〔（３−アミノプロピル）チオ〕ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
(4) ２−〔（３−アミノプロピル）チオ〕−６−（１
−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
(5) ２−シアノメチルチオペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩
(6) ２−シアノメチルチオ−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−３−カルボン酸およびそのナトリ
ウム塩
(7) ２−〔（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
メチル）チオ〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル
本発明の方法によれば、前記一般式(1)を有する
化合物は、以下に記載する方法によつて製造する
ことができる。(1) 2-[(2-aminoethyl)thio]penem-3
-Carboxylic acid and its sodium salt (2) 2-[(2-aminoethyl)thio]-3-(1-
hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid and its sodium salt (3) 2-[(3-aminopropyl)thio]penem-
3-Carboxylic acid and its sodium salt (4) 2-[(3-aminopropyl)thio]-6-(1
-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid (5) 2-cyanomethylthiopenem-3-carboxylic acid and its sodium salt (6) 2-cyanomethylthio-6-(1-hydroxyethyl)-3-carboxylic acid and its sodium salt Sodium salt (7) 2-[(p-nitrobenzyloxycarbonylmethyl)thio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester According to the method of the present invention, the compound having the general formula (1) is as follows: It can be manufactured by the method described in .
上記式中、R1，R1′，R2，R2′，R3およびR3′
は前述したものと同意義を示す。Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示す。 In the above formula, R 1 , R 1 ′, R 2 , R 2 ′, R 3 and R 3 ′
has the same meaning as above. X represents a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine.
Ａ法は本発明の目的化合物である一般式(1)を有
するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造する方
法で、一般式(2)を有する化合物に一般式（3a）
を有するアルキル化剤を反応させて一般式(4)を有
する化合物を製造し、次いで所望に応じて得られ
た化合物をカルボキシル基の保護基R3′の除去反
応並びにR1′およびR2′に含まれるそれぞれ対応
する保護基を除去して水酸基、アミノ基若しくは
カルボキシル基を復元する反応に付することによ
つて達成される。 Method A is a method for producing a penem-3-carboxylic acid derivative having general formula (1), which is the target compound of the present invention, and is a method for producing a penem-3-carboxylic acid derivative having general formula (1), which is the target compound of the present invention.
A compound having the general formula (4) is produced by reacting an alkylating agent having the formula (4), and then, if desired, the obtained compound is subjected to a reaction for removing the carboxyl group protecting group R 3 ′ and R 1 ′ and R 2 ′ This is achieved by removing the corresponding protective groups contained in the molecule and subjecting it to a reaction to restore the hydroxyl group, amino group or carboxyl group.
本発明の方法を実施するに当つて、前記一般式
(2)を有する化合物を前記一般式（3a）を有する
アルキル化剤と反応させて前記一般式(4)を有する
化合物を製造する反応は不活性溶剤中塩基共存下
で好適に行なわれる。使用される溶剤としては本
反応に関与しなければ特に限定はなく、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチル
ケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、アセ
トニトリルのようなニトリル類、ギ酸エチル、酢
酸エチルのようなエステル類、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの
ようなアミド類、ジメチルスルホキサイド、ニト
ロメタンまたはこれらの有機溶剤との混合溶剤若
しくは水との混合溶剤があげられる。また使用さ
れる塩基としては、化合物の他の部分、特にβ−
ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には酸結合剤であるトリエチル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチル
アニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等
のアルカリ金属重炭酸塩若しくは炭酸塩あるいは
水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化合物等があげられる。また化合物
(2)を前述の有機塩基存在下、四弗化ホウ素酸、硝
酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸の銀塩と反応
させた後、アルキル化反応に付することができ
る。 In carrying out the method of the present invention, the general formula
The reaction of producing the compound having the general formula (4) by reacting the compound having the formula (2) with the alkylating agent having the general formula (3a) is preferably carried out in the presence of a base in an inert solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and includes halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and dichloroethane, acetone, ketones such as methyl ethyl ketone, ether, ether, tetrahydrofuran, and dioxane. aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, nitriles such as acetonitrile, esters such as ethyl formate and ethyl acetate, alcohols such as methanol and ethanol, N,N-dimethylformamide, N, Examples include amides such as N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane, or mixed solvents thereof with organic solvents or mixed solvents with water. The base used also includes other parts of the compound, especially β-
There is no particular limitation as long as it does not affect the lactam ring, but acid binders such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, organic bases such as dimethylaniline, sodium bicarbonate, sodium carbonate, and carbonic acid are preferably used. Examples include alkali metal bicarbonates or carbonates such as potassium and calcium carbonate, and alkali metal hydrogen compounds such as sodium hydride and potassium hydride. Also compounds
(2) can be reacted with a silver salt of tetrafluoroboric acid, nitric acid or p-toluenesulfonic acid in the presence of the above-mentioned organic base, and then subjected to an alkylation reaction.
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−10℃乃至100℃位で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が数分乃至100時間である。 There is no particular limitation on the reaction temperature, but in order to suppress side reactions, it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature, and it is usually carried out at about -10°C to 100°C. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the type of raw material compound, but is from several minutes to 100 hours.
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。 After completion of the reaction, the target compound (4) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is immiscible with water to the reaction mixture, washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
ここで得られる化合物(4)が5S配位の異性体で
ある場合には、これを例えばトルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのような有機溶剤中で加熱することによつて、
容易に5R配位の異性体に変換することができる。 When the compound (4) obtained here is a 5S coordination isomer, for example, by heating it in an organic solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide,
It can be easily converted into the 5R-coordinated isomer.
次いで得られた化合物(4)は必要に応じて常法に
従つてカルボキシル基の保護基R3′の除去処理を
行つて、カルボン酸誘導体に変換することができ
る。保護基の除去はその種類によつて異なるが、
一般にこの分野の技術で知られている方法によつ
て除去される。好適には反応は前記一般式(4)を有
する化合物のうちの置換基R3′がハロゲノアルキ
ル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基などの還
元処理によつて除去し得る保護基である化合物を
還元剤と接触させることによつて達成される。本
反応に使用される還元剤としてはカルボキシル基
の保護基が例えば２，２−ジブロモエチル、２，
２，２−トリクロロエチルのようなハロゲノアル
キル基である場合には亜鉛および酢酸が好適であ
り、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基またはベンズヒドリル基
である場合には水素およびパラジウム−炭素のよ
うな接触還元触媒または硫化ナトリウム若しくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適
である。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用さ
れる溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤が好適
である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であ
り、反応時間は原料化合物および還元剤の種類に
よつて異なるが、通常は５分間乃至12時間であ
る。 Then, the obtained compound (4) can be converted into a carboxylic acid derivative by removing the protecting group R 3 ' of the carboxyl group according to a conventional method, if necessary. Removal of protecting groups varies depending on the type, but
It is generally removed by methods known in the art. Preferably, the reaction is carried out using a reducing agent in which the substituent R 3 ' of the compound having the general formula (4) is a protecting group that can be removed by reduction treatment such as a halogenoalkyl group, an aralkyl group, or a benzhydryl group. This is achieved by contacting the The reducing agent used in this reaction includes carboxyl protecting groups such as 2,2-dibromoethyl, 2,
Zinc and acetic acid are preferred when the protecting group is a halogenoalkyl group such as 2,2-trichloroethyl, hydrogen and acetic acid when the protecting group is an aralkyl group such as benzyl, p-nitrobenzyl, or a benzhydryl group. Catalytic reduction catalysts such as palladium-carbon or alkali metal sulfides such as sodium or potassium sulfide are preferred. The reaction is carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and acetic acid are used. Fatty acids such as and mixed solvents of these organic solvents and water are suitable. The reaction temperature is usually around 0° C. to room temperature, and the reaction time varies depending on the raw material compound and the type of reducing agent, but is usually 5 minutes to 12 hours.
反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。 After the reaction is completed, the target compound of the carboxyl protecting group removal reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by removing insoluble matter precipitated from the reaction mixture, washing the organic solvent layer with water, drying, and distilling off the solvent.
このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。また化合物(4)の置換基
R1′および／またはR2′にトリアルキルシリルオ
キシ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基ま
たはアラルキルオキシカルボニル基が存在する時
には所望に応じて、常法に従つてそれぞれの保護
基を除去して対応する水酸基、アミノ基またはカ
ルボキシル基である化合物に変換することがで
き、さらにこのようにして得られた化合物を上述
したカルボキシル基の保護基R3′の除去反応に付
することもできる。 The target compound thus obtained can be purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc. Also, the substituent of compound (4)
When a trialkylsilyloxy group, an aralkyloxycarbonylamino group, or an aralkyloxycarbonyl group is present in R 1 ' and/or R 2 ', the respective protecting groups can be removed according to a conventional method as desired. It can be converted into a compound having a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group, and the compound thus obtained can also be subjected to the above-mentioned reaction for removing the protecting group R 3 ' of the carboxyl group.
R1′にベンジルオキシカルボニルオキシあるい
はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシの
ようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基が存
在する場合には、相当する化合物(4)を還元剤と接
触させることによつて水酸基の保護基を除去する
ことができる。本反応に使用される還元剤の種類
および反応条件は前述したカルボキシル基の保護
基R3′であるアラルキル基を除去する場合と同様
であり、従つてカルボキシル基の保護基R3′も同
時に除去することができる。 When an aralkyloxycarbonyloxy group such as benzyloxycarbonyloxy or p-nitrobenzyloxycarbonyloxy is present in R 1 ', the hydroxyl group can be protected by contacting the corresponding compound (4) with a reducing agent. groups can be removed. The type of reducing agent and reaction conditions used in this reaction are the same as those for removing the aralkyl group, which is the protecting group R 3 ′ for the carboxyl group, as described above, and therefore the protecting group R 3 ′ for the carboxyl group is also removed at the same time. can do.
また、R1′にtert−ブチルジメチルシリルオキ
シのようなトリ低級アルキルシリルオキシ基が存
在する場合には、相当する化合物(4)をフツ化テト
ラブチルアンモニウムで処理することにより水酸
基の保護基を除去することができる。使用される
溶剤としては特に限定はないが、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10乃至18時間処理す
ることによつて好適に行なわれる。 Furthermore, when a tri-lower alkylsilyloxy group such as tert-butyldimethylsilyloxy is present in R 1 ', the protecting group for the hydroxyl group can be removed by treating the corresponding compound (4) with tetrabutylammonium fluoride. Can be removed. The solvent used is not particularly limited, but ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are suitable. The reaction is suitably carried out by treating at around room temperature for 10 to 18 hours.
式(1)を有する化合物のうち、置換基R2′におけ
るR5′がアミノ基を表わす化合物を製造する反応
は、式(4)を有する化合物のうちのR5′がベンジル
オキシカルボニルアミノあるいはｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノのようなアラルキル
オキシカルボニルアミノ基である化合物を環元反
応に付することによつて実施することができる。
その反応条件は前述したカルボキシル基の保護基
R3′を除去する場合と同様である。 Among compounds having formula (1), the reaction for producing a compound in which R 5 ' in the substituent R 2 ' represents an amino group is performed when R 5 ' in the compound having formula (4) is benzyloxycarbonylamino or This can be carried out by subjecting a compound having an aralkyloxycarbonylamino group such as p-nitrobenzyloxycarbonylamino to a ring reaction.
The reaction conditions are as follows:
This is similar to the case of removing R 3 ′.
また、置換基R2におけるR5がカルボキシル基
を表わす化合物を製造する反応式は、式(4)を有す
る化合物のうちのR5′がアラルキルオキシカルボ
ニル基を表わす化合物よりカルボキシル基の保護
基を除去することによつて達成される。R5′がベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基である場合の反応は、前述したカルボキシ
ル基の保護基R3′のアラルキル基を除去する還元
反応と同様に実施することができる。 Furthermore, the reaction formula for producing a compound in which R 5 in the substituent R 2 represents a carboxyl group is based on the reaction formula for producing a compound in which R 5 ' of the compound having formula (4) represents an aralkyloxycarbonyl group. This is achieved by removing. When R 5 ' is an aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyloxycarbonyl, the reaction is carried out in the same manner as the above-mentioned reduction reaction for removing the aralkyl group of the carboxyl group protecting group R 3 '. can do.
以上の保護基の除去反応の目的化合物は、それ
ぞれ常法に従つて反応混合物から採取され、さら
に必要ならば例えば再結晶法、分取用薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイーなどに
よつて精製することができる。 The target compounds for the above protecting group removal reactions are each collected from the reaction mixture according to a conventional method, and if necessary, further processed by, for example, recrystallization, preparative thin layer chromatography, column chromatography, etc. Can be purified.
Ｂ法は本発明の目的化合物である一般式(1)を有
するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造する工
程で、一般式(2)を有する化合物に一般式（3b）
を有するヒドロキシ化合物をトリフエニルホスフ
インおよびアゾジカルボン酸ジエチルエステルの
ようなアゾジカルボン酸ジアルキルエステルの存
在下で反応させて式(4)を有する化合物を製造し、
次いで所望に応じて得られた化合物をカルボキシ
ル基の保護基R3′の除去反応並びにR1′および
R2′に含まれるそれぞれ対応する保護基を除去し
て水酸基、アミノ基若しくはカルボキシル基を復
元する反応に付することによつて達成される。 Method B is a process for producing a penem-3-carboxylic acid derivative having general formula (1), which is the target compound of the present invention, and is a process in which a compound having general formula (2) is added with general formula (3b).
reacting a hydroxy compound having formula (4) in the presence of triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid dialkyl ester, such as azodicarboxylic acid diethyl ester;
Then, the obtained compound is subjected to a reaction for removing the carboxyl protecting group R 3 ′ and R 1 ′ and
This is achieved by removing the corresponding protecting groups contained in R 2 ' and subjecting it to a reaction to restore the hydroxyl group, amino group or carboxyl group.
本発明の方法を実施するに当つて、式(2)を有す
る化合物をトリフエニルホスフインおよびアゾジ
カルボン酸ジエチルエステルの存在下、一般式
（3b）を有するヒドロキシ化合物と反応させて前
記一般式(4)を有する化合物を製造する反応は不活
性溶剤中で行なわれる。使用される溶剤としては
本反応に関与しなければ特に限定はなく、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素
類、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドのようなアミド類、ピリジンま
たはこれらの有機溶剤の混合溶剤があげられる。 In carrying out the method of the present invention, a compound having formula (2) is reacted with a hydroxy compound having general formula (3b) in the presence of triphenylphosphine and azodicarboxylic acid diethyl ester to The reaction to produce the compound having 4) is carried out in an inert solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, and examples include ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and dichloromethane, chloroform, and dichloroethane. Examples include halogenated hydrocarbons, amides such as hexamethylphosphoramide and N,N-dimethylformamide, pyridine, and mixed solvents of these organic solvents.
反応温度には特に限定はないが、副反応を抑え
るためには比較的低温で行うのが望ましく、通常
は−20℃乃至室温付近で行なわれる。反応時間は
主に反応温度、原料化合物の種類によつて異なる
が、数分乃至100時間である。 There is no particular limitation on the reaction temperature, but in order to suppress side reactions, it is desirable to carry out the reaction at a relatively low temperature, and the reaction is usually carried out at around -20°C to room temperature. The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature and the type of raw material compound, but is from several minutes to 100 hours.
反応終了後、本反応の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。 After completion of the reaction, the target compound (4) of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent that is immiscible with water to the reaction mixture, washing with water, and then distilling off the solvent. The obtained target compound can be further purified, if necessary, by conventional methods such as recrystallization, reprecipitation, or chromatography.
次いで、得られた化合物(4)は必要に応じてＡ法
第２工程と同様に常法に従つてカルボキシル基の
保護基R3′の除去処理を行つて、カルボン酸誘導
体に変換することができる。 Next, the obtained compound (4) can be converted into a carboxylic acid derivative by removing the carboxyl group protecting group R 3 ' according to a conventional method as in the second step of method A, if necessary. can.
また、化合物(4)の置換基R1′および／または
R2′にトリアルキルシリルオキシ基、アラルキル
オキシカルボニルアミノ基またはアラルキルオキ
シカルボニル基が存在する時には所望に応じて、
Ａ法において述べたようにしてそれぞれの保護基
を除去して対応する水酸基、アミノ基またはカル
ボキシル基である化合物に変換することができ、
さらにこのようにして得られた化合物を上述した
カルボキシル基の保護基R3′の除去反応に付する
ことができる。 Furthermore, the substituent R 1 ' and/or
When a trialkylsilyloxy group, aralkyloxycarbonylamino group or aralkyloxycarbonyl group is present in R 2 ', as desired,
As described in Method A, each protecting group can be removed and converted into a compound that is a corresponding hydroxyl group, amino group or carboxyl group,
Furthermore, the compound thus obtained can be subjected to the above-mentioned reaction for removing the carboxyl group protecting group R 3 '.
本発明の方法の出発原料である前記一般式(2)を
有する化合物は新規化合物であり、例えば以下に
示す合成法によつて製造することができる。 The compound having the general formula (2), which is the starting material for the method of the present invention, is a new compound and can be produced, for example, by the synthesis method shown below.
上記式中、R1′およびR3′は前述したものと同
意義を示し、R6はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような低級アルキル基を示
し、Ｚは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
す。 In the above formula, R 1 ' and R 3 ' have the same meanings as defined above, R 6 represents a lower alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl, and Z represents a lower alkyl group such as chlorine or bromine. Indicates a halogen atom.
上記反応経路に従つて、化合物(7)にリチウムヘ
キサメチルジシラザンのような塩基の存在下、二
硫化炭素を反応させた後、ホスゲンを反応させる
と、化合物(8)が得られる。化合物(8)を塩素、スル
フリルクロリドのようなハロゲン化剤と反応させ
て、化合物(9)を得る。化合物(9)をメチルアミン、
エチルアミンのような塩基の存在下で閉環させる
ことによつて、目的の原料化合物(2)を得ることが
できる。 According to the above reaction route, compound (8) is obtained by reacting compound (7) with carbon disulfide in the presence of a base such as lithium hexamethyldisilazane and then reacting it with phosgene. Compound (9) is obtained by reacting compound (8) with a halogenating agent such as chlorine or sulfuryl chloride. compound (9) with methylamine,
The desired raw material compound (2) can be obtained by ring closure in the presence of a base such as ethylamine.
本発明の前記一般式(1)を有するペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、すぐれた抗菌作用を表わすも
のであるかあるいはそれらの抗菌作用を表わす化
合物の重要合成中間体である。そのうちの抗菌作
用を表わす化合物についてその活性を寒天平板希
釈法により測定したところ、例えば黄色ブドウ状
球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸菌、赤
痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグラム陰
性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活性を示
した。 The penem-3-carboxylic acid derivatives of the present invention having the general formula (1) exhibit excellent antibacterial activity or are important synthetic intermediates for compounds exhibiting such antibacterial activity. Among them, the activity of compounds exhibiting antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method, and it was found that, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis, as well as Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, M. mutiformis, and Pseudomonas aeruginosa, It showed activity against a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-negative bacteria.
従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。 Such compounds are therefore useful as antibacterial agents to treat bacterial infections caused by these pathogens. Examples of dosage forms for this purpose include oral administration using tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc., and parenteral administration via intravenous injection, intramuscular injection, etc. The dosage varies depending on age, body weight, symptoms, etc., as well as the mode of administration and frequency of administration, but the usual dose for adults is about 250 to 3000 mg per day, once or divided into several doses.
次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。 Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples and Reference Examples.
実施例 １
２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシルカルボ
ニルアミノ）エチルチオ〕ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
法：
トリフエニルホスフイン（393mg）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（10ml）を窒素気流下氷冷
し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（236μ
）を加える。別に２−チオキソペナム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（338mg）
と２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エチルアルコール（240mg）を含むテトラ
ヒドロフラン溶液（４ml）を用意し、氷冷下先の
溶液に滴下する。室温で一時間撹拌後、酢酸エチ
ル（50ml）を加えて水洗し、硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーを用い精製すると、
342mg（61％）の目的化合物を粉末状結晶として
得る。Example 1 2-[2-(p-nitrobenzyloxylcarbonylamino)ethylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Method: A solution of triphenylphosphine (393mg) in anhydrous tetrahydrofuran (10ml) was cooled on ice under a nitrogen stream, and azodicarboxylic acid diethyl ester (236μ
) is added. Separately 2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (338 mg)
A tetrahydrofuran solution (4 ml) containing 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl alcohol (240 mg) was prepared and added dropwise to the ice-cooled solution. After stirring at room temperature for 1 hour, add ethyl acetate (50 ml), wash with water, and dry over magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the residue was purified using silica gel column chromatography.
342 mg (61%) of the target compound are obtained as powdered crystals.
融点 179〜180.5℃（酢酸エチルより再結晶）
赤外線吸収スペクトルνNujol nax：3310，1800，
1687
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.1（2H，ｍ）
3.44（2H，ｍ）
3.45（1H，dd，Ｊ＝15.5，２Hz）
3.82（1H，dd，Ｊ＝15.5，3.5Hz）
5.18（2H，ｓ）
5.18，5.45（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz）
5.67（1H，dd，Ｊ＝3.5，２Hz）
7.42（2H，ｄ，Ｊ，＝９Hz）
7.54（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
8.13（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
紫外線吸収スペクトルλTHF naxnm（ε）：264
（25500），338（11800）
法：
２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（338mg）の塩化メチレン
（10ml）溶液に氷冷下トリエチルアミン（140μ
）と２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチルアイオダイド（700mg）を加え
る。０℃で0.5時間、室温で５時間撹拌した後、
溶媒を留去し酢酸エチル（50ml）を加え抽出す
る。水洗、乾燥の後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付し精製すると、
325mgの目的化合物を粉末状結晶として得る。（収
率58％）
実施例 ２
２−（２−アミノエチルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸
２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチルチオ〕ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（100mg）をテトラ
ヒドロフラン（７ml）および0.1M−リン酸緩衝
液（PH＝7.1，７ml）の混合溶液に溶かし、10％
パラジウム−炭素触媒（100mg）を加え、常圧水
素下、２時間撹拌する。触媒を去した後、液
を酢酸エチルで洗浄し、水層を３mlまで濃縮す
る。これをHP−20AG（三菱化成社製）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、５％アセトン
−水で溶出する部分を凍結乾燥することにより、
目的化合物24mgを得る。（収率51％）
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：3400，1772，
1570
紫外線吸収スペクトルλH2O naxnm（ε）：250
（4600），319（6260）
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δ：
3.3（4H，ｍ）
3.68（1H，dd，Ｊ＝２，17Hz）
4.03（1H，dd，Ｊ＝4.17Hz）
5.97（1H，dd，Ｊ＝２，４Hz）
実施例 ３
（5S，6S）−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−
１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル
法：
実施例１と同様にして、６−（１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−２−チオキソ
ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（497mg）と２−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）エチルアルコール（240mg）
をトリフエニルホスフイン（393mg）とアゾジカ
ルボン酸ジエチルエステル（236μ）の混合溶
液と反応させ、反応混合液を処理した後、粗精製
物をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、ベン
ゼンで溶出する部分から目的化合物（446mg）を
得る。（収率62％）
元素分析値 C31H38N4O10S2Siとして
計算値：Ｃ，51.81；Ｈ，5.29
；Ｎ，7.80；Ｓ，8.91
実測値：Ｃ，51.79；Ｈ，5.32
；Ｎ，7.93；Ｓ，9.11
赤外線吸収スペクトルνNujol naxcm-1：1780，1730，
1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.10（6H，ｓ）
0.81（9H，ｓ）
1.32（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
3.01（2H，ｍ）
3.36（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）
3.74（1H，dd，Ｊ＝10.4Hz）
4.22（1H，dq，Ｊ＝10，６Hz）
5.01（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）
5.05（2H，ｓ）
5.40（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）
5.58（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.34（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
8.60（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
法：
６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−２−チオキソペナム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（497mg）と２−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルアイオダイド（700mg）とトリエチルアミン
（140μ）を用い実施例１（法）と同様に塩化
メチレン（10ml）中で反応を行い、反応混合液を
処理すると、目的化合物431mgが得られる。この
化合物のスペクトルデータは、法で得られた化
合物のスペクトルデータと完全に一致した。（収
率60％）
実施例 ４
（5R，6S）−２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル
（5S，6S−２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（144mg）とハイドロキノン（15mg）を
キシレン（50ml）に溶かし、窒素気流下４時間加
熱する。冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付すと、ベンゼン
で溶出する部分から目的化合物108mgが得られる。
（収率75％）
赤外線吸収スペクトルνNujol naxcm-1：1780，1710，
1670
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.03（3H，ｓ）
0.07（3H，ｓ）
0.80（9H，ｓ）
1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
3.04（2H，ｍ）
3.38（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）
3.66（1H，dd，Ｊ＝4.2Hz）
4.12（1H，ｍ）
5.04（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）
5.10（2H，ｓ）
5.37（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）
5.57（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）
7.38（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
8.58（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
実施例 ５
（5R，6S）−２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオ〕−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S）−２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）
−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（200mg，0.278mmol），酢酸（167mg，
2.78mmol）、フツ化テトラ（ｎ−ブチル）アンモ
ニウム（218mg，0.835mmol）をテトラヒドロフ
ラン（５ml）中室温で14時間撹拌する。反応終了
後、酢酸エチル（40ml）を加え、水次いで飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥した後、
溶剤を留去する。結晶性の残留物をベンゼン−メ
タノールの混合溶剤から再結晶して融点189〜190
℃の目的物（156mg、収率92％）を淡黄色粉末状
に得た。 Melting point 179-180.5℃ (recrystallized from ethyl acetate) Infrared absorption spectrum ν Nujol nax : 3310, 1800,
1687 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.1 (2H, m) 3.44 (2H, m) 3.45 (1H, dd, J = 15.5, 2Hz) 3.82 (1H, dd, J = 15.5, 3.5Hz) 5.18 (2H, s) 5.18, 5.45 (2H, AB-q, J = 14Hz) 5.67 (1H, dd, J = 3.5, 2Hz) 7.42 (2H, d, J, = 9Hz) 7.54 (2H, d, J = 9Hz) 8.13 (4H, d, J = 9Hz) Ultraviolet absorption spectrum λ THF nax nm (ε): 264
(25500), 338 (11800) Method: To a solution of 2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (338 mg) in methylene chloride (10 ml) was added triethylamine (140μ
) and 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl iodide (700 mg). After stirring at 0 °C for 0.5 h and at room temperature for 5 h,
The solvent was distilled off, and ethyl acetate (50 ml) was added for extraction. After washing with water and drying, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel chromatography.
325 mg of the target compound are obtained as powdered crystals. (Yield 58%) Example 2 2-(2-aminoethylthio)penem-3-carboxylic acid 2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (100 mg) was added to tetrahydrofuran (7 ml) and 0.1M phosphate buffer (PH = 7.1, 7 ml). Dissolved in a mixed solution of 10%
Add palladium-carbon catalyst (100 mg) and stir under atmospheric pressure of hydrogen for 2 hours. After removing the catalyst, the liquid was washed with ethyl acetate and the aqueous layer was concentrated to 3 ml. This was subjected to column chromatography using HP-20AG (manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation), and the portion eluted with 5% acetone-water was freeze-dried.
Obtain 24 mg of the target compound. (Yield 51%) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400, 1772,
1570 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 250
(4600), 319 (6260) Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ: 3.3 (4H, m) 3.68 (1H, dd, J = 2, 17Hz) 4.03 (1H, dd, J = 4.17Hz) 5.97 ( 1H, dd, J = 2,4 Hz) Example 3 (5S, 6S)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-[(R)-
1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Method: In the same manner as in Example 1, 6-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (497 mg) and 2-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) Amino) ethyl alcohol (240mg)
was reacted with a mixed solution of triphenylphosphine (393 mg) and azodicarboxylic acid diethyl ester (236μ), and after processing the reaction mixture, the crude product was subjected to silica gel chromatography, and the portion eluted with benzene was separated. The target compound (446 mg) is obtained. (Yield 62%) Elemental analysis value C 31 H 38 N 4 O 10 S 2 Si Calculated value: C, 51.81; H, 5.29; N, 7.80; S, 8.91 Actual value: C, 51.79; H, 5.32; N, 7.93; S, 9.11 Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1780, 1730,
1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.10 (6H, s) 0.81 (9H, s) 1.32 (3H, d, J = 6Hz) 3.01 (2H, m) 3.36 (2H, t, J = 5Hz) 3.74 (1H, dd, J = 10.4Hz) 4.22 (1H, dq, J = 10, 6Hz) 5.01 (1H, d, J = 14Hz) 5.05 (2H, s) 5.40 (1H, d, J = 14Hz) 5.58 (1H, d, J = 4Hz) 7.34 (2H, d, J = 9Hz) 7.47 (2H, d, J = 9Hz) 8.60 (4H, d, J = 9Hz) Method: 6-(1-tert-butyldimethyl Silyloxyethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (497 mg) and 2-(p
-Nitrobenzyloxycarbonylamino)ethyl iodide (700mg) and triethylamine (140μ) were reacted in methylene chloride (10ml) in the same manner as in Example 1 (method), and the reaction mixture was treated to yield 431mg of the target compound. is obtained. The spectral data of this compound completely matched the spectral data of the compound obtained by the method. (Yield 60%) Example 4 (5R,6S)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-
[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5S,6S-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-[(R)
-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (144 mg) and hydroquinone (15 mg) are dissolved in xylene (50 ml) and heated under a nitrogen stream for 4 hours. After cooling, the solvent is distilled off and the residue is subjected to silica gel column chromatography to obtain 108 mg of the target compound from the portion eluted with benzene.
(Yield 75%) Infrared absorption spectrum ν Nujol nax cm -1 : 1780, 1710,
1670 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.03 (3H, s) 0.07 (3H, s) 0.80 (9H, s) 1.20 (3H, d, J=6Hz) 3.04 (2H, m) 3.38 (2H, t, J=5Hz) 3.66 (1H, dd, J=4.2Hz) 4.12 (1H, m) 5.04 (1H, d, J=14Hz) 5.10 (2H, s) 5.37 (1H, d, J=14Hz) 5.57 (1H, d, J = 2Hz) 7.38 (2H, d, J = 9Hz) 7.50 (2H, d, J = 9Hz) 8.58 (4H, d, J = 9Hz) Example 5 (5R, 6S) -2- [2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-
[(R)-1-hydroxyethyl]penem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R,6S)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-[(R)
-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (200 mg, 0.278 mmol), acetic acid (167 mg,
2.78 mmol) and tetra(n-butyl)ammonium fluoride (218 mg, 0.835 mmol) were stirred in tetrahydrofuran (5 ml) at room temperature for 14 hours. After the reaction is complete, add ethyl acetate (40 ml) and wash with water and then saturated sodium bicarbonate solution. After drying,
Distill the solvent. The crystalline residue was recrystallized from a mixed solvent of benzene and methanol to give a melting point of 189-190.
The desired product (156 mg, yield 92%) was obtained in the form of a pale yellow powder.
元素分析値 C25H24N4O10S2として
計算値：Ｃ，49.67；Ｈ，3.97
；Ｎ，9.27；Ｓ，10.59
実測値：Ｃ，49.87；Ｈ，4.07
；Ｎ，9.35；Ｓ，10.38
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：3425，3275，
1780，1690
核磁気共鳴スペクトル（d7−DMF）δppn：
1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
3.3（4H，br）
3.79（1H，dd，Ｊ＝6.2Hz）
4.0（1H，ｍ）
5.18（2H，ｓ）
5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）
5.54（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）
5.80（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）
7.60（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
7.72（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
8.20（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
実施例 ６
（5R，6S）−２−（２−アミノエチルチオ）−６
−〔（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−カ
ルボン酸
（5R，6S）−２−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオ〕−６−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（120mg）をテト
ラヒドロフラン（10ml）および0.1M−リン酸緩
衝液（PH7.1）（10ml）に溶かし10％パラジウム炭
（240mg）を加え、常圧下5.5時間水素を通じて接
触還元を行なう。反応終了後、反応混合物を過
し、触媒を0.1M−リン酸緩衝液で洗う。液と
洗液を合わせて酢酸エチルで洗浄したのち、約５
mlに減圧下低温で濃縮しHP−20AG（三菱化成社
製）20mlを用いるカラムクロマトグラフイーに付
す。水より溶出する画分を凍結乾燥し、粉末状の
目的物2.8mg（収率48.6％）を得た。 Elemental analysis value C 25 H 24 N 4 O 10 S As 2 Calculated value: C, 49.67; H, 3.97; N, 9.27; S, 10.59 Actual value: C, 49.87; H, 4.07; N, 9.35; S, 10.38 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3425, 3275,
1780, 1690 Nuclear magnetic resonance spectrum ( d7 -DMF) δ ppn : 1.28 (3H, d, J = 6Hz) 3.3 (4H, br) 3.79 (1H, dd, J = 6.2Hz) 4.0 (1H, m) 5.18 (2H, s) 5.20 (1H, d, J = 14Hz) 5.54 (1H, d, J = 14Hz) 5.80 (1H, d, J = 2Hz) 7.60 (2H, d, J = 9Hz) 7.72 (2H, d , J=9Hz) 8.20 (4H, d, J=9Hz) Example 6 (5R,6S)-2-(2-aminoethylthio)-6
-[(R)-hydroxyethyl]penem-3-carboxylic acid (5R,6S)-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)ethylthio]-6-[(R)
-1-Hydroxyethylpenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (120mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10ml) and 0.1M phosphate buffer (PH7.1) (10ml) and dissolved in 10% palladium on charcoal (240mg). was added, and catalytic reduction was carried out by passing hydrogen under normal pressure for 5.5 hours. After the reaction is completed, the reaction mixture is filtered and the catalyst is washed with 0.1M phosphate buffer. After combining the liquid and washing liquid and washing with ethyl acetate,
ml under reduced pressure at low temperature and subjected to column chromatography using 20 ml of HP-20AG (manufactured by Mitsubishi Kasei Corporation). The fraction eluted from water was freeze-dried to obtain 2.8 mg (yield 48.6%) of the target product in powder form.
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：3400−2300
（br.），1770
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn（ext.
TMS）：
1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.32（4H，ｍ）
3.90（1H，dd，Ｊ＝6.2Hz）
4.26（1H，ｍ）
5.75（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）
実施例 ７
２−シアノメチルヂオペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル
２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（51mg）のジクロロメタン
（１ml）溶液にヨードアセトニトリル（27.7mg）
とトリエチルアミン（23μ）を加え室温で１時
間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝
３：１）で精製すると、目的化合物38mgが得られ
る。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3400−2300
(br.), 1770 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ ppn (ext.
TMS): 1.34 (3H, d, J = 6.5Hz) 3.32 (4H, m) 3.90 (1H, dd, J = 6.2Hz) 4.26 (1H, m) 5.75 (1H, d, J = 2Hz) Example 7 2-cyanomethyldiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Iodoacetonitrile (27.7 mg) was added to a solution of 2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (51 mg) in dichloromethane (1 ml).
and triethylamine (23μ) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was subjected to silica gel chromatography (benzene: ethyl acetate =
3:1) yields 38 mg of the target compound.
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：2245，1788，
31680
核磁気共鳴スペクトル（DMF−d7）δppn：
3.66（1H，dd，Ｊ＝17.1，2.0Hz）
3.98（1H，dd，Ｊ＝17.1，4.0Hz）
4.28（2H，ｓ）
5.32，5.50（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.1Hz）
5.96（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
7.77，8.26（4H，A2B2，Ｊ＝9.9Hz）
実施例 ８
２−シアノメチルチオペネム−３−カルボン酸
ナトリウム塩
２−シアノメチルチオペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（28mg）から実施例
２と同様に反応させると、目的化合物10mgが得ら
れる。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 2245, 1788,
31680 Nuclear magnetic resonance spectrum (DMF- d7 ) δ ppn : 3.66 (1H, dd, J = 17.1, 2.0Hz) 3.98 (1H, dd, J = 17.1, 4.0Hz) 4.28 (2H, s) 5.32, 5.50 ( 2H, AB-q, J = 14.1Hz) 5.96 (1H, dd, J = 4.0, 2.0Hz) 7.77, 8.26 (4H, A 2 B 2 , J = 9.9Hz) Example 8 2-cyanomethylthiopenem-3 -Carboxylic acid sodium salt 2-cyanomethylthiopenem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (28 mg) is reacted in the same manner as in Example 2 to obtain 10 mg of the target compound.
紫外線吸収スペクトルλH2O naxnm（ε）：239.9
（4742），322.1（5901）
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：2240，1760，
1590
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn：
3.62（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz）
3.87（1H，dd，Ｊ＝17.0，4.0Hz）
5.86（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
実施例 ９
（5S，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル
（5S，6S）−６〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−チオキソペナム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（178mg）の塩化メチレン（４ml）溶液に氷冷下ヨ
ウ化アセトニトリル（66mg）、トリエチルアミン
（40mg）を加え氷冷下30分間撹拌する。塩化メチ
レン（20ml）、水（20ml）を加え有機層を分取し、
水洗，乾燥後溶剤を留去する。残留物をシリカゲ
ルローバーカラムで分画精製（展開溶剤：ベンゼ
ン：酢酸エチル＝15：１）すると、目的物89mg
（46％）が得られる。 Ultraviolet absorption spectrum λ H2O nax nm (ε): 239.9
(4742), 322.1 (5901) Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 :2240, 1760,
1590 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ ppn : 3.62 (1H, dd, J = 17.0, 2.0Hz) 3.87 (1H, dd, J = 17.0, 4.0Hz) 5.86 (1H, dd, J = 4.0, 2.0 Hz) Example 9 (5S,6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5S,6S)-6[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-thioxopenam-
To a solution of 3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (178 mg) in methylene chloride (4 ml) were added acetonitrile iodide (66 mg) and triethylamine (40 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. Add methylene chloride (20ml) and water (20ml) and separate the organic layer.
After washing with water and drying, the solvent is distilled off. The residue was fractionated and purified using a silica gel Rover column (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 15:1), yielding 89 mg of the target product.
(46%).
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：2250，1788，
1690，1603
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.16（6H，ｓ）
0.86（9H，ｓ）
1.34（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz）
3.61（2H，ｓ）
3.77（1H，dd，Ｊ＝4.5，Ｊ＝11.0Hz）
4.2付近（1H，ｍ）
5.07，5.32（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）
5.68（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）
7.47，8.17（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 10
（5R，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル
（5S，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（87mg）を少量のｐ−ハイドロキノ
ン存在下キシレン12ml中窒素気流下５時間加熱還
流する。冷却後溶剤を留去し、残留物をシリカゲ
ルオーバーカラムで分画精製する（展開溶剤：ベ
ンゼン：酢酸エチル＝10：１）と、目的化合物58
mgが得られる。（収率67％）
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：2250，1795，
1695
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.06（3H，ｓ）
0.09（3H，ｓ）
0.81（9H，ｓ）
1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
3.57（2H，ｓ）
3.69（1H，dd，Ｊ＝2.0，4.0Hz）
4.2付近（1H，ｍ）
5.09，5.28（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）
5.66（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）
7.50，8.10（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 11
（5R，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（5R，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル〕ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（57mg）、酢酸（64mg）、フツ化テト
ラ（ｎ−ブチル）アンモニウム（167mg）をテト
ラヒドロフラン（1.5ml）中室温で14時間撹拌す
る。反応終了後、酢酸エチル（10ml）を加え、
水、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄す
る。溶剤を減圧下留去すると、結晶性の目的物20
mgが得られる（収率45％）。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2250, 1788,
1690, 1603 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.16 (6H, s) 0.86 (9H, s) 1.34 (3H, d, J = 5.5Hz) 3.61 (2H, s) 3.77 (1H, dd, J = 4.5, J = 11.0Hz) Around 4.2 (1H, m) 5.07, 5.32 (2H, AB-q, J = 14.0Hz) 5.68 (1H, d, J = 4.5Hz) 7.47, 8.17 (4H, A 2 B 2 , J=9.0Hz) Example 10 (5R,6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5S,6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl] penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (87 mg) was heated under reflux in 12 ml of xylene in the presence of a small amount of p-hydroquinone under a nitrogen stream for 5 hours. After cooling, the solvent was distilled off, and the residue was fractionated and purified using a silica gel overcolumn (developing solvent: benzene: ethyl acetate = 10:1) to obtain the target compound 58
mg is obtained. (Yield 67%) Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 2250, 1795,
1695 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.06 (3H, s) 0.09 (3H, s) 0.81 (9H, s) 1.20 (3H, d, J = 6.0Hz) 3.57 (2H, s) 3.69 (1H , dd, J = 2.0, 4.0Hz) Around 4.2 (1H, m) 5.09, 5.28 (2H, AB-q, J = 14.0Hz) 5.66 (1H, d, J = 2.0Hz) 7.50, 8.10 (4H, A 2 B 2 , J=9.0Hz) Example 11 (5R,6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-hydroxyethyl]penem-3-
Carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (5R,6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (57 mg), acetic acid (64 mg), and tetra(n-butyl)ammonium fluoride (167 mg) were dissolved in tetrahydrofuran ( 1.5 ml) at room temperature for 14 hours. After the reaction is complete, add ethyl acetate (10ml),
Wash with water and then saturated sodium bicarbonate solution. When the solvent was distilled off under reduced pressure, the crystalline target product 20
mg (45% yield).
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：3440，2240，
1775，1680
核磁気共鳴スペクトル（CD3OCD3）δppn：
1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
3.95（2H，ｓ）
5.19，5.38（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14.0Hz）
5.80（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）
7.65，8.13（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
実施例 12
（5R，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム塩
（5R，6S）−２−シアノメチルチオ−６−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（20mg）を
テトラヒドロフラン（４ml）および0.1M燐酸緩
衝液（PH7.1）（４ml）に溶解し、10％パラジウム
炭素（40mg）を加え、常圧下２時間水素を通じて
接触還元を行なう。反応終了後触媒を去し、
0.1M燐酸緩衝液で洗つたのち洗液と液を合せ
酢酸エチルで洗浄したのち、減圧下濃縮し約５ml
とする。この濃縮液をHP−20AG（三菱化成製）
（20ml）を用いるカラムクロマトグラフイーに付
し、水で溶出する画分を凍結乾燥すると、粉末状
の目的物16mg（収率100％）が得られる。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3440, 2240,
1775, 1680 Nuclear magnetic resonance spectrum (CD 3 OCD 3 ) δ ppn : 1.22 (3H, d, J = 6.0Hz) 3.95 (2H, s) 5.19, 5.38 (2H, AB-q, J = 14.0Hz) 5.80 ( 1H, d, J = 2.0Hz) 7.65, 8.13 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Example 12 (5R, 6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-hydroxyethyl]penem-3-
Carboxylic acid sodium salt (5R,6S)-2-cyanomethylthio-6-
[(R)-1-Hydroxyethyl]penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (20 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml) and 0.1 M phosphate buffer (PH7.1) (4 ml), and 10% palladium Carbon (40 mg) was added and catalytic reduction was carried out by passing hydrogen under normal pressure for 2 hours. After the reaction is complete, remove the catalyst,
After washing with 0.1M phosphate buffer, the washing solution and the solution were combined, washed with ethyl acetate, and concentrated under reduced pressure to about 5 ml.
shall be. Use this concentrated liquid as HP-20AG (manufactured by Mitsubishi Kasei).
(20 ml) is subjected to column chromatography and the fraction eluted with water is lyophilized to obtain 16 mg (yield 100%) of the desired product in powder form.
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：3420，2230，
1775
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn：
1.22（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
3.99（1H，dd，Ｊ＝2.0，6.0Hz）
4.14〜4.40（1H，ｍ）
5.77（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）
実施例 13
２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル
実施例７と同様に２−チオキソペナム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（24mg）の
ジクロロメタン（１ml）溶液にトリエチルアミン
（9.8μ）とヨード酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（23mg）を反応させると、目的化合物が18mg
得られる。 Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm -1 : 3420, 2230,
1775 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ ppn : 1.22 (3H, d, J = 6.0Hz) 3.99 (1H, dd, J = 2.0, 6.0Hz) 4.14-4.40 (1H, m) 5.77 (1H, d , J=2.0Hz) Example 13 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester Similarly to Example 7, when a solution of 2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (24 mg) in dichloromethane (1 ml) is reacted with triethylamine (9.8μ) and iodoacetic acid p-nitrobenzyl ester (23 mg), 18mg of target compound
can get.
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1788，1740，
1690
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.80（2H，ｓ）
3.49（1H，dd，Ｊ＝16.5，2.0Hz）
3.81（1H，dd，Ｊ＝16.5，4.0Hz）
5.29（2H，ｓ）
5.23，5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.8Hz）
5.70（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
7.54，8.22（4H，A2B2，Ｊ＝9.6Hz）
実施例 14
２−カルボキシメチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ジナトリウム塩
２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（34mg）から実施例２と同様に反
応させると、目的化合物11mgが得られる
赤外線吸収スペクトルνKBr naxcm-1：1753，1580
核磁気共鳴スペクトル（D2O）δppn：
3.53（1H，dd，Ｊ＝17.0，2.0Hz）
3.81（1H，dd，Ｊ＝17.0，4.0Hz）
5.75（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
参考例 １
２−（４−オキソ−１，３−ジチエタン−２−
イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル
ヘキサメチルジシラザン（740μ）のテトラ
ヒドロフラン（12ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（2.4ml、163mmole／ml）を室温
にて加え30分間撹拌する。この溶液を−78℃に冷
却した後、（４−メチルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（620mg）のテトラヒドロフラン（８ml）溶液を加
え５分間撹拌する。次いで二硫化炭素（181.2μ
）を加え、20分間撹拌後、ホスゲン（198mg）
のベンゼン（468μ）溶液を加え、−78℃にて１
時間撹拌する。反応混合液に酢酸（680μ）を
加えた後、酢酸エチルを加え、水、食塩水の順番
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤
を減圧下留去して得られる残渣をカラムクロマト
グラフイー（流出溶剤：ベンゼン−酢酸エチル＝
４：１）により精製すると、703mgの目的化合物
が泡状物として得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1788, 1740,
1690 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.80 (2H, s) 3.49 (1H, dd, J = 16.5, 2.0Hz) 3.81 (1H, dd, J = 16.5, 4.0Hz) 5.29 (2H, s) 5.23, 5.43 (2H, AB-q, J = 13.8Hz) 5.70 (1H, dd, J = 4.0, 2.0Hz) 7.54, 8.22 (4H, A 2 B 2 , J = 9.6Hz) Example 14 2-carboxy Methylthiopenem-3-carboxylic acid disodium salt When 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethylthio)penem-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester (34 mg) is reacted in the same manner as in Example 2, 11 mg of the target compound is obtained. Infrared absorption spectrum ν KBr nax cm - 1 : 1753, 1580 Nuclear magnetic resonance spectrum (D 2 O) δ ppn : 3.53 (1H, dd, J = 17.0, 2.0Hz) 3.81 (1H, dd, J = 17.0, 4.0Hz) 5.75 (1H, dd, J =4.0, 2.0Hz) Reference example 1 2-(4-oxo-1,3-dithiethane-2-
Ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester A hexane solution of n-butyllithium (2.4 ml, 163 mmole/ml) was added to a solution of hexamethyldisilazane (740 μ) in tetrahydrofuran (12 ml) at room temperature and stirred for 30 minutes. After cooling this solution to -78°C, a solution of (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid p-nitrobenzyl ester (620 mg) in tetrahydrofuran (8 ml) was added and stirred for 5 minutes. Next, carbon disulfide (181.2μ
) and stirred for 20 minutes, then phosgene (198 mg)
Add benzene (468μ) solution and incubate at -78℃ for 1
Stir for an hour. After adding acetic acid (680μ) to the reaction mixture, add ethyl acetate, wash with water and brine in that order, and dry over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (eluent solvent: benzene-ethyl acetate =
Purification by 4:1) gives 703 mg of the target compound as a foam.
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1773，1730，
1708
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
1.93（3H，ｓ）
2.85（1H，dd，Ｊ＝15.9，3.0Hz）
3.19（1H，dd，Ｊ＝15.9，2.0Hz）
5.08（1H，dd，Ｊ＝5.0，3.0Hz）
5.23（2H，ｓ）
7.44，8.11（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz）
参考例 ２
２−（４−オキソ−１，３−ジチエタン−２−
イリデン）−２−〔３−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−４−メチルチオ−
２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル
参考例１と同様にして、〔３−（１−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−メチルチ
オ−２−アゼチジノン−１−イル〕酢酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル（100mg，0.213mmol）から
76mgの目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1773, 1730,
1708 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 1.93 (3H, s) 2.85 (1H, dd, J = 15.9, 3.0Hz) 3.19 (1H, dd, J = 15.9, 2.0Hz) 5.08 (1H, dd, J = 5.0, 3.0Hz) 5.23 (2H, s) 7.44, 8.11 (4H, A 2 B 2 , J = 8.7Hz) Reference example 2 2-(4-oxo-1,3-dithiethane-2-
ylidene)-2-[3-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-
2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester In the same manner as in Reference Example 1, from [3-(1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetic acid p-nitrobenzyl ester (100 mg, 0.213 mmol)
76 mg of target compound are obtained.
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1758，1730，
1700
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
0.04（6H，ｓ）
0.82（9H，ｓ）
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz）
2.07（3H，ｓ）
3.22（1H，dd，Ｊ＝4.5，2.0Hz）
4.29（1H，ｍ）
5.36（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）
5.22，5.53（2H，AB−ｑ，Ｊ＝12.9Hz）
7.66，8.35（4H，A2B2，Ｊ＝8.7Hz）
参考例 ３
２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル
２−（４−オキソ−１，３−ヂチエタン−２−
イリデン）−２−（４−メチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（300mg、0.726mmol）のジクロロメタン溶液
と塩素（0.726mmol）の四塩化炭素溶液を氷冷撹
拌下に反応し、溶剤を０℃で留去すると粗製の４
−クロロアゼチジノン化合物
を得る。この化合物をジクロロメタン（4.5ml）
に溶解し、氷冷下、モノメチルアミンの30％メタ
ノール溶液（1.596mmol、206μ）とトリエチル
アミン（1.596mmol、221μ）のジクロロメタン
（0.5ml）溶液を加える。同温度で１時間撹拌後、
溶剤を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フイー（流出溶剤：クロロホルム−メタノール＝
97.5：2.5）で精製すると、155mgの目的化合物が
得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1758, 1730,
1700 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.04 (6H, s) 0.82 (9H, s) 1.23 (3H, d, J = 6.0Hz) 2.07 (3H, s) 3.22 (1H, dd, J = 4.5 , 2.0Hz) 4.29 (1H, m) 5.36 (1H, d, J = 2.0Hz) 5.22, 5.53 (2H, AB-q, J = 12.9Hz) 7.66, 8.35 (4H, A 2 B 2 , J = 8.7 Hz) Reference example 3 2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester 2-(4-oxo-1,3-dithiethane-2-
A dichloromethane solution of p-nitrobenzyl (ylidene)-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)acetic acid (300 mg, 0.726 mmol) and a carbon tetrachloride solution of chlorine (0.726 mmol) were mixed under ice-cooling and stirring. After reaction and distilling off the solvent at 0°C, crude 4
-chloroazetidinone compound get. Add this compound to dichloromethane (4.5ml)
Under ice-cooling, add a 30% methanol solution of monomethylamine (1.596 mmol, 206 μ) and a dichloromethane (0.5 ml) solution of triethylamine (1.596 mmol, 221 μ). After stirring at the same temperature for 1 hour,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (eluent solvent: chloroform-methanol =
97.5:2.5) yields 155 mg of the target compound.
赤外線吸収スペクトルνCHCl3 naxcm-1：1792，1750
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn：
3.49（1H，dd，Ｊ＝16.3，2.0Hz）
3.91（1H，dd，Ｊ＝16.3，4.0Hz）
5.31（2H，ｓ）
5.40（1H，ｓ）
5.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz）
7.50，8.19（4H，A2B2，Ｊ＝9.0Hz）
参考例 ４
６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−２−チオキソペナム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル
参考例３と同様にして、２−（４−オキソ−１，
３−ジチエタン−２−イリデン）−２−〔３−（１
−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
４−メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル〕
酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル（76mg）から、
46mgの目的化合物が得られる。 Infrared absorption spectrum ν CHCl3 nax cm -1 : 1792, 1750 Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 3.49 (1H, dd, J=16.3, 2.0Hz) 3.91 (1H, dd, J=16.3, 4.0Hz) 5.31 (2H, s) 5.40 (1H, s) 5.88 (1H, dd, J = 4.0, 2.0Hz) 7.50, 8.19 (4H, A 2 B 2 , J = 9.0Hz) Reference example 4 6- (1-tert -butyldimethylsilyloxyethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylic acid p-nitrobenzyl ester In the same manner as in Reference Example 3, 2-(4-oxo-1,
3-dithiethane-2-ylidene)-2-[3-(1
-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-
4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]
From acetic acid p-nitrobenzyl ester (76 mg),
46 mg of target compound is obtained.
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppn： 0.12（6H，ｓ） 0.85（9H，ｓ） 1.36（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz） 3.83（1H，dd，Ｊ＝10，４Hz） 4.2付近（1H，ｍ） 5.22（3H，ｓ） 5.91（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.40，8.10（4H，A2B2，Ｊ＝8.5Hz） Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δ ppn : 0.12 (6H, s) 0.85 (9H, s) 1.36 (3H, d, J = 6.0Hz) 3.83 (1H, dd, J = 10, 4Hz) Around 4.2 (1H , m) 5.22 (3H, s) 5.91 (1H, d, J = 4Hz) 7.40, 8.10 (4H, A 2 B 2 , J = 8.5Hz)
Claims (1)
塩基の存在下またはＹが水酸基の場合はトリフエ
ニルホスフインおよびアゾジカルボン酸ジアルキ
ルエステルの存在下反応させ、式 を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得
られた化合物のカルボキシル基の保護基R3′の除
去反応並びにR1′およびR2′に含まれるそれぞれ
の保護基を除去し水酸基、アミノ基またはカルボ
キシル基とすることを特徴とする、式 を有するペネム誘導体の製造法。 式中、R1′は水素原子またはトリアルキルシリ
ル基もしくはアラルキルオキシカルボニル基で保
護されたヒドロキシエチル基を示し、R2′はR5′
Ａ−基（式中、R5′はシアノ、アラルキルオキシ
カルボニル基またはアラルキルオキシカルボニル
アミノ基を示し、Ａは直鎖状アルキレン基を示
す）を示し、Ｙは水酸基またはハロゲン原子を示
し、R3′はカルボキシル基の保護基を示し、R1は
水素原子またはトリアルキルシリル基もしくはア
ラルキルオキシカルボニル基で保護されていても
よいヒドロキシエチル基を示し、R2はR5A−基
（式中、R5はシアノ基、カルボキシル基、アラル
キルオキシカルボニル基、アミノ基またはアラル
キルオキシカルボニルアミノ基を示し、Ａは直鎖
状アルキレン基を示す）を示し、R3は水素原子
またはカルボキシル基の保護基を示す。ただしＹ
が水酸基であるときR5およびR5′はシアノ基を示
さない。[Claims] 1 formula and a compound having the formula R 2 'Y in the presence of a base when Y is a halogen atom or in the presence of triphenylphosphine and azodicarboxylic acid dialkyl ester when Y is a hydroxyl group, formula Then, as desired, the carboxyl group of the obtained compound is removed by a reaction to remove the protecting group R 3 ′ and the respective protecting groups contained in R 1 ′ and R 2 ′ are removed to remove the hydroxyl group and the amino group. or a carboxyl group, A method for producing a penem derivative having In the formula, R 1 ′ represents a hydrogen atom or a hydroxyethyl group protected with a trialkylsilyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and R 2 ′ represents R 5 ′
A- group (wherein R 5 ' represents a cyano, aralkyloxycarbonyl group or aralkyloxycarbonylamino group, A represents a linear alkylene group), Y represents a hydroxyl group or a halogen atom, and R 3 ' represents a carboxyl group-protecting group, R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyethyl group optionally protected with a trialkylsilyl group or an aralkyloxycarbonyl group, and R 2 represents an R 5 A- group (in the formula, R 5 represents a cyano group, carboxyl group, aralkyloxycarbonyl group, amino group or aralkyloxycarbonylamino group, A represents a linear alkylene group), and R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for the carboxyl group. show. However, Y
When is a hydroxyl group, R 5 and R 5 ' do not represent a cyano group.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7476280A JPS572290A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7476280A JPS572290A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS572290A JPS572290A (en) | 1982-01-07 |
| JPS642118B2 true JPS642118B2 (en) | 1989-01-13 |
Family
ID=13556608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7476280A Granted JPS572290A (en) | 1980-06-03 | 1980-06-03 | Production of penem-3-carboxylic derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS572290A (en) |
Families Citing this family (6)
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-
1980
- 1980-06-03 JP JP7476280A patent/JPS572290A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS572290A (en) | 1982-01-07 |
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