JPH03170434A - 抗ガン剤相乗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、がんの処置法及び組成物に間する。

〔従来の技術〕

薬剤耐性腫瘍細胞、すなわち正常なホスト紹織に許容で
きる濃度では有意の殺細胞力が細胞毒剤にないような腫
瘍細胞、の発現と増殖は、がん化学療法の主要な失敗原
因であると考えられる。一般に、耐性が穫得されるのは
、化学療法の選択圧力下に複数の機構を通してである。

多剤耐性（ｍｕｌｔｉ−ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｎ
ｃｅ，　ＭＤＲ）は複雑な細胞表現型を特徴づけており
、その優勢的な特徴は広範囲の！Ｉ胞毒剤に対する銅性
であり、細胞毒剤の多くは抗がん剤である。生体内ＭＤ
Ｒは、耐性のある噛乳類細胞系統を開発、選定すること
により、生体外で模倣できる。耐性は単一薬剤に対して
間発てきるが、細胞は構造的に関連しない一連の化合物
に対して随伴耐性を示す。耐性開発の根底をなす要因は
複数あり、ｌ）膜糖タンパクｇｐ−１７０の過発現、２
）薬剤摂取の変化、３）目標部位への薬剤結合の変化、
４）薬剤流出の増大、５）薬剤の活性化又は不活性化を
もたらす細胞代謝の変化、及び６　）Ｄ　Ｎ　Ａ　１ｇ
復機構の変化、を包含している。

多剤銅性（ＭＤＲ）の複雑さと腫瘍細胞の不均質性にも
関わらず、十分な手がかりから、薬剤耐性を避ける治療
上の可能性として幾つかのカルシウム拮抗剤（ｃａｌｃ
ｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｃｋｅｒ，　ＣＣＢ
）の使用が示唆されている。例として、ヘルソン（｝Ｉ
ｅｌｓｏｎ）、Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ　＋巻く４号）３５３−６１頁（１９８４年）を参
照のこと。

あるフエノチアジン類、ＣＣＢ類、及びカルモジュリン
抑制剤が、生体内及び生体外の両方で、耐性細胞の化学
的感受性を強めることを、研究は示している。これらの
薬剤が嗣性を回避する正確な機構は明らかでないが、細
胞内薬剤水準の上昇又は薬剤流出の低下のためであろう
。ＣＣＢ類は、特に生体内実験では、カルモジュリン抑
制剤より一般に有効であることがわかった．ベラパミル
、ジルチアゼム、ニカルジビン、及びニフェジビンを含
めた多くのＣＣＢ類が、生体内外で研究された。

しかし、臨床用途には、ＣＣＢのうちでは、ベラパミル
が抗がん剤との共用に最も研究された候補であった。

ベラバミルは、生体内及び生体外の両方で、種々のヒト
及びネズミの腫瘍系で薬剤耐性を回避する。一般に、こ
の効果はカルシウムフラックスの変化によって媒介され
るのではなく、恐らく薬剤の流出か結合かの競合に由来
するものであろう。

しかし、ベラパミルと抗がん剤との絹合せ療法は、ヒト
でζよベラバミルの毒性のため、その臨床的有用性に限
界がある。成人で、２〜５．６　ｇ／ｋｇの投与量のべ
ラバミルを経口摂取すると、心臓に対する毒性を伴うこ
とが示された。これらの濃度は、Ｉ！瘍をもったハツカ
ネズミで薬剤の反応性を促進するのに一般に要する濃度
より低い。

従って、この技術は新しいＣＣＢ相乗剤を探求した． 一つのＣＣＢであるジルチアゼム塩酸塩は、ヒト及びネ
ズミの腫瘍耐性細胞において、ヴインカアルカロイドと
アントラサイクリンの抗腫瘍活性を増強する。腫瘍のタ
イプによるが、薬剤耐性を回避するうえで、これはベラ
パミルより有効でないか、或いは同し程度に有効である
ことが示された。

しかし、毒性も、ベラパミルよりはるかに低い。

ヴインクリステン（ＶＣＲ）に耐性のある細胞系統にお
いて、ジルチアゼム塩酸塩の無毒な濃度によってＶＣＲ
の細胞毒性が５４倍も上昇し、これによるＶＣＲ耐性の
良好な回避を示している。

ＶＣＲ耐性のｌ！瘍をもつハツカネズミに対するＶＣＲ
とジルチアゼム塩酸塩の生体内効果も検討された［ツル
ノ（Ｔｓｕｒｎｏ）ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ　４３巻２９０５−１０（　１９８３年）］。ＶＣＲ
とジルチアゼム塩酸塩の組合せから、４０〜５０％の寿
命延長が生じた。

ベツショ（Ｂｅｓｓｈｏ）ら［　Ｍｅｄｉｃａｌ　ａｎ
ｄ　ＰｅｄｉａｔｒｉｃＯｎｃｏｌｏｇｙ　１３巻＋９
９−２０２頁（１９８５年）］は、日本でＶＣＲと組合
せたジルチアゼムを使用して、急性リンパ性白血病の小
児患者５名の非常に少数の臨床試験を報告している。予
定のとおりに薬剤を摂取した５人の子とものうち４人で
、種々の程度のＩＩｆｆｉ瘍細胞の減少が見られたこと
が報告された．著者らは、ジルチアゼムが臨床環境てＶ
ＣＲ耐性を部分的に克服しえたこと、この知見が更に臨
床試験を正当化するものであったこと、またジルチアゼ
ムの最適量と投与予定、及び抗がん剤の最適タイミング
を決定するために、なおも研究が必要であることを結論
として述べた。

〔発明が解決しようとする課題〕

これらの努力にも関わらず、この技術はなおもＣＣＢ抗
がん剤相乗剤を欠いており、これらを必要としている。

また、この技術は、既知の技術のものより適切ないし良
好な毒性プロフィルをもった良好ないし一層良好な増強
効果を特に提供するようなＣＣＢ抗がん剤相乗剤を欠い
ており、必要としている。

〔課題を解決する手段〕

本発明は一つの面で、対象への抗がん剤の効果を増強す
る方法を提供しおり、この方法は、抗がん剤の効果が増
強されるように、ぺンゾチアゼピン相乗剤と抗がん剤と
のほぼ同時に使用する量を対象に投与することを含めて
なる。もう一つの面で本発明は、抗がん剤と鞘み合わせ
たペンゾチアゼビン相乗剤を含めてなる、がんの処置に
有用な薬学組成物を提供している。

本発明はがんの処置に有用である。

顕著な点として、本発明は良好な、また時には優れた効
力増強効果を提供できる。更に本発明は良好な、また時
には優れた毒性プロフィルと共に、このような増強効果
を提供できる。

それ以上の利点も、本発明に付随している。

ダウノルビシン濃度とのグラフであり、ある濃度での異
なる相乗剤の、Ｋ５６２Ｒ／　Ｉ　ｌ　＋細胞中のダウ
ノルビシン毒性に対する効果を示している。相乗剤ｌ＼
ラパミル＋　０００は比較例であり、本発明ではない。

ダウノルビシン＋００も例示されている。

ダウノルビシン濃度とのグラフであり、ある濃度ての異
なる相乗剤の、Ｋ５６２Ｒ／　ｌ　ｌ　＋細胞中のダウ
ノルビシン毒性に刻する効果を示している。相乗剤ベラ
バミル＋０００は比較例であり、本発明ではない．ダウ
ノルビシン１００も例示されている。

第１、２図で、本発明の相乗剤はｌ０１３の番号で確認
されるｄ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０１３フマール酸塩である。

第３、４図で、本発明の相乗剤は１０１４の番号で確認
されるｃｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯｌ４フマール酸塩である
。

第５、６図で、本発明の相乗剤は１０１５０番号で確認
されるｄ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯＩ５フマール酸塩である。

第７、８図で、本発明の相乗剤は１０１６の番号で確認
されるｄ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯｌ６塩酸塩である。

第９、ｌＯ図で、本発明の相乗剤は＋０２１の番号で確
認されるｔＮ−ｃｉｓ−ＭＬ１０２１塩酸塩てある。

第ｌＯ、１１図で、本発明の相乗剤は１０７８の番号で
確認されるｄｌ−ｃｉｓ−Ｍし１０７８塩酸塩てある。

第ｌ３、１４図で、本発明の相乗剤は１０８２の番号で
確認されるｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０８２塩酸塩である。

第１５、１６図で、本発明の相乗剤は＋１０３の番号で
確認されるｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＭＬ１１０３塩酸塩であ
る。

第１７、１８図で、本発明の相乗剤は＋１０４の番号で
確認されるｄｉ−ｃｉｓ−ＭＬＩｌ０４塩酸塩である。

第１９、２０図で、本発明の相乗剤は３０９０の番号で
確認されるｌ−ｃｉｓ−ＴＡ３０９０マレイン酸塩であ
る。

ｒ効力増強」、「効力を増強する」又は「効力増強され
たｊ等の用詔は、本明細書では、抗がん剤耐性細胞系統
や多剤耐性細胞系統の抗がん剤剛性を避けるための、化
合物又は組成物の能力のことである。化合物や組成物の
効力増強を測定するのｔこ有用な、この技術で知られた
細胞系統は、耐性細胞型に対する非耐性細胞型を使用す
るＫ５６２／１１白血病細胞系統である．アーメッド（
Ａｈｍｅｄ）及びバサンタクマル（Ｖａｓａｎｔｈａｋ
ｕｌＩｌａｒ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎ−ｃｅｒ　Ｃｌｉ
ｎ．　Ｏｎｃｏ１、　２３巻く９号）＋３２９−３６頁
（１９８７年）を参照。また、増強効果の定量化に、Ｉ
Ｃ５。値を使用できる。ＩＣＳｏ値は、細胞の成長が薬
剤を含まない条件下に観察されるものの半分に減少する
程度に、細胞の戊長を抑制する薬剤濃度として定義され
る。

実質的な増強効果にとっては、’Ｃ５０値は薬剤のみの
値の８０％以下、有利には５０％以下又は４５％以下、
及び望ましくは４０％以下とずべきである．「抗がん剤
効果」という用語は、本明細書では、適当な細胞試料で
、相乗剤の候補なしに薬剤によって生ずる細胞密度の減
少を指している。上に一般的に記述されたＩＣ５ｏ値が
、抗がん剤効果を定量化するのに使用できる。

「投与する」という用語は、本明細書では、治療効果が
生ずるような量の化合物又は組成物を、生体内外で対象
に適切に提供することを指している。投与は、単に成分
を細胞系統に接触させるだけでもよく、又は噛乳類対象
の場合のように、慣用の適量形式によってもよい．慣用
の適量形式は、散剤、ビーズ試料、錠剤、カプセル剤、
シロップ剤、又は糖剤のような経口又は舌下適量形式の
摂取、静脈内溶液やコロイド混合物の注射、溶液、クリ
ーム、ゲル又はその他軟膏のような皮膚経由その他外用
製剤の塗布、及び／又は急速ないし持続的放出器具の植
込みを包含している。

用語「対象」とは、本明細書では、内部にがん！Ｉ胞系
統をかかえているか、又はがん性であるような生物、生
物の器官、器官系、又は細胞系統を指す。このようなも
のとして、対象を生体外又は生体内で処置できる。対象
が、生体内処置を受ける人間の患者を含めて、噛乳類で
あるのが望ましい。

「ほぼ同時に使用する量」という用語は、本明細書では
、同時でなくても、少なくとも同し全般的時間枠内での
ヘンゾチアセビン相乗剤と抗がん剤の投与を指している
。ペンゾチアゼビン相乗剤と抗がん剤の同時投与は、一
般に本発明の繕成物１様の投与によって提供できる。し
かし、抗がん剤の投与とは異なる時期に、例えば抗がん
剤投与の後で、ペンゾチアゼビン相乗剤を投与するのが
望ましいこともある。これは、ペンゾチアゼビン相乗剤
と抗がん剤との別個の投与によって行なわれろか、或い
は本発明の紐成物の態様において、ベンソチ７ゼピン相
乗剤と抗がん剤との放出をずらせて行なうこともてきる
。

用詔「ベンゾチアゼビン相乗剤」とは、ジルチアゼムを
除き、薬学的に受け入れられる塩類を含めたペンゾチア
ゼビン化合物、すなわちｄ−シスー５〜［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチ
アゼビン−４（５Ｈ）一オンアセテート（エステル）と
薬学的に受け入れられるその塩、例えばその塩酸塩のこ
とであって、この化合物はほぼ同時に使用する量で投与
される抗がん剤の抗がん剤効果を増強するものである。

抗高血圧効果や抗けいれん効果、及び抗うつ効果の少な
くとも一つなど、他の治療効果は、特ζこペンゾチアゼ
ビン相乗剤に間する本発明の実施においては、実質的に
低いか、又は見られないことが望ましい。

ペンゾチアゼピン相乗剤を次の一般式 １ Ｐ で表わされる化合物から選択できる。

式中Ｑはヒドロ（｝Ｉ）又は、フルオロ（Ｆ）とクロロ
（Ｃ１）を含めたハロゲン、特にＨ又は８−Ｃ１であり
；Ｒは１１、低級アルコキシ、低級八ロアルキル、シア
ノ（ＣＮ）、メチル（Ｃｌｌ３）を含めた低級アルキル
、又はＦとＣ１を含めた八口、特に■、メトキシ（ＯＭ
ｅ）、トリフルオロメチル（ＣＦ３）又はＣＮであり；
ＹはＯＲ’であって、ここでＲ′はＨ、又は例えば低級
アルキルアシルとアダマンチル力ルボキシ等を含めたア
ルキルアシル、特にＨ、又はアセチル、プロピオニル、
ブチリル、ピバリル、バレリル、イソバレリル等のよう
な基を含めた低級アルキルアシルであるが、但しペンゾ
チアゼピン核の炭素２と３の閏に全飽和があり、かつ２
．３−ジヒドロ官能基もあることを条件とし、又はＲ′
はＣ１であるが、但しペンゾチアゼビン核の位置２と３
の間にエチレン不飽和があることを条件とし：また、Ｒ
”は２−［ジく低級アルキル）アミノコエチル（Ｒ″′
１）、３−［ジ（低級アルキル）アミノ］ブロビル（Ｒ
”２）、２−（ビロリジノ）エチルくＲ”３）、３−（
ビロリジノ）プロビル（Ｒ”０、２−（ビベリジノ）エ
チル（Ｒ”５）、３一（ビベリジノ）プロビル（Ｒ“６
）、２−（モルホリノ）エチル（Ｒ”？）、３−（モル
ホリノ）プロビル（Ｒ”８）、又は適当な対イオンの存
在する（Ｎ−ビリジニウム）アルキル（＋Ｒ”９−Ｘ）
、特にＲ”Ｉ　［Ｒ”Ｉは例えば２−（ジメチルアミノ
）エチル（Ｒ”Ｉａ）や２−（ジイソブロピルアミノ）
エチル（Ｒ”Ｉｂ）コか、又はＲ”３、Ｒ”５又は＋Ｒ
”９一Ｘ　［　＋Ｒ”９−Ｘは例えばブロマイド及び／
又はクロライト対イオンを存在させた２−（Ｎ−ビリジ
ニウム）エチル（＋Ｒ”９ａ−Ｘ）］である。

概して、２，３−ジヒドロ化合物の場合、ペンゾチアゼ
ビン核の位置２と３についてのシスー立体配置が存在す
るか、又は存在しうるが、これに対して幾つかの例外が
あり、ＱがＨ又は８−Ｃ１の場合、Ｒがメトキシの場合
、Ｒ′がＨの場合、及びＲ”がＲ”５の場合には、ヘン
ゾチアゼビン核の位置２と３についてトランスー立体配
置が存在する。また、一般に、化合物がキラル炭素をも
つ場合には、ラセミ体か別個の光学刻称体が存在しうる
が、これについても幾つかの例外があり、例えば本発明
の実施に使用される化合物のジルチアゼムに対応する左
旋性光学対称体がこのような例外のひとってある。

適当な薬学的に受け入れられる塩類は、一般に塩酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩等を
包含する。

ペンゾチアゼビン相乗剤がシスーＴＡ３０９０、特にｌ
−シスーＴＡ３０９０、ｄ−シスーＭＬ１０１３、ｄ−
シスーＭＬｌ０１４、ｄーシスーＭＬ１０１５、ｄ−シ
スーＭＬ１０１６、シスーＭＬＩ０２１、シスーＭＬ１
０７８、ｄ−シスーＭＣＩ０８２、ｄ一トランス−ＭＬ
＋　１０３、及びｄ−シスーＭＬＩ＋０４から選ばれる
化合物又は薬学的に受け入れられるその塩であるのが好
ましい。

また注目ざれる点として、ペンゾチアゼビン相乗剤が１
−シスーＤＴＺ又は薬学的に受け入れられるその塩であ
ると有利である。

ヘンゾチアゼビン相乗剤を調製するには、適当ｌ−″′ なグリシ≠ψ酸エステルをｊ世当なアミノチオフェノー
ルと反応させて、対応するアミノフエニルチオブロピオ
ン酸エステルをつくり、次に後者のエヌテル又はその対
応する遊離酸を環化し、続いて所望のとおりにＮ−アル
キル化及び３−アシル化する。

例として、以下を参照ざれたい。クギタ（Ｋｕｇｉｔａ
）ら、合衆国特許第３．５６２，２５７号（１９７１年
２月９日）；タケダ（７ａｋｅｄａ）ら、合衆国特許第
４，５６７，１７５号（１９８６年１月２８日）；「ペ
ンソチアゼビン類」と題し、ド′ 転位反応によるグリシ一や酸エステル類」と題し、０／
ＣＪＲ）　；　ｒシアノエステル類及びアゼビノン類』
と題し、本出願と同日出願されたマーチン（Ｍａｒｔｉ
ｎ）らの米国特許出願番号第０７／４４０，３７７号（
代理人整理番号ＭＬＩ−９４Ａ／ＣＪＲ）　、及び１９
８９年８月３１日出願されたマーチンの合衆国特許出願
番号第０７／４００，６５８号。これらはいずれも参照
により本明細書に取り入れられている。更に、ペンゾチ
アゼビン核の位置２と３に塩化ビニルをもったペンゾチ
アゼピン相乗剤を、この技術で知られた方法によってつ
くることができる。例として、クラブコ（Ｋｒａｐｃｈ
ｏ）ら、合衆国特許第３，８９５．００６号（１９７５
年７月１５日）；クラブコら、合衆国特許第３，９８３
，１０６号（　１９７６年９月２８日）　；クラブコ、
合衆国特許第３，０７５，９６７号（１９６３年１月２
９日〉を参照。いずれも参照により、本明細書に取り入
れられている。

用語「抗がん剤」とは、本明細臀ては、特にがん細胞や
がん性組織に対するものを含めた、細胞毒性化合物又は
絹成物のことである。アントラサイクリン、ヴインカア
ルカロイト、又は配位化合物を含めたシス一白金化合物
類のようなタイプの化合物類から抗がん剤を選択できる
。抗がん剤がアントラサイクリン、例えばダウノルビシ
ンか、又はヴインカアルカロイト、例えばヴインクリス
テン又はヴインブラスチン、特にアントラサイクリンで
あるのが望ましい。

本発明の実施において、抗がん剤の効果が増強されるよ
うに、方法の態様が実施される。従って、この技術で理
解されるように、対象に対して使用される成分の所望の
効果を得るために適量又は最適処方計画が使用される。

このように、ペンゾチアゼビン相乗剤の量は、使用の抗
がん剤量に応して変わりうるが、全薬剤の適量は抗がん
剤のみの対応する適量より少量であ０うる。従って、本
発明の組或物態様については、単位ａ量処方剤は、単独
で一般的に処方される場合の抗がん剤の対応する単位適
量処方剤より少なく、しばしば実質的かつ驚異的に少な
くできる。

本発明の朝成物をつくるうえで、この技術で知られた方
法が使用できる。これらは周知の散剤製造法、ビーズ製
造法、錠剤製造法、カプセル製造法、シロップ製造法、
及び糖剤製造法を包含し、適当な場合には、本発明薬剤
の一つ以上のものの遅延放出法や、静脈注射液又はコロ
イド混合物の製法、持続放出用の移植可能な物体又は器
具の製法、クリームやゲルのような軟膏の製法、及び適
当な担体の助力による成分の皮膚塗布に適した繕成物の
製法をも包含する。従って、本発明の組成物態様は提供
される所望の最終適量形式を達成する助けとして、適当
な助剤をももうる。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明を更に例示している。他に注意が
なければ、部と百分率は重量によっている。

比較例を伴った実施例 前掲アーメド及びヴアサンタクマルの方法によって、感
受性及び耐性双方のＫ５６２／Ｉ　Ｉ　Ｉ！Ｉ胞試料を
調製した。耐性細胞を一つの対照型として用いた。

ＲＰＭＩ　１６４０培地（ヘイゼルトン・バイオロジッ
クス社）９部と牛胎児血清（ＦＢＳ）　（ヘイゼルトン
・バイオ口ジックス社）１部との混合物中に細胞をｍｌ
当たり５００，０００細胞の濃度で懸濁した。

化学療法の活性を決定するため、個々の試料を冫欠のよ
うに：Ａ製し、ｇｐ価した。

１６４０培地３．８ｍ１とＦＢＳ　Ｏ．３８　ｍｌとの
混合物に、無菌水中の種々の濃度のダウノルビシンの混
合物０．１　ｍｌと、ｌ６４０培地中０．５　１ＩＭ濃
度の相乗剤候補の混合物０．１　ｍｌとを添加した．次
に、上の混合物に細胞懸濁液１　ｍｌを添加した．無菌
水０−１　ｍｌと共にダウノルビシン混合物０．１　ｍ
ｌのみをもった対照も同様に調製した。生ずる試料又は
対照の容量は、それぞれ計５　ａ＋Ｉであった。

試料と対照を炭酸ガス５％と酸素９５％の雰囲気下に、
暗黒中３７℃で４８時間培養した。この培養の終りに、
細胞密度を測定するコールタ一計数法によって試料と対
照を計測した。これらの細胞密度は、報告されたＩ　ｃ
ｓｏ値を提供した。ＩＣ５ｏ平均値とＩ　Ｃ５ｏ相対値
を計算した。ｌｃｓｏ平均値を標準法によって計算した
。Ｉ　Ｃ，ｏ相対値は、特定の処置に対して得られたＩ
Ｃ５。値をダウノルビシンのＩＣ５。値で割って商を得
て、この商を全ダウノルビシン試料に対する全ＩＣ５。

値の平均値で乗ずることによって計算された。これは、
ダウノルビシンの異なるロットの種々の活性を考慮に入
れている。目回の試算でダウノルビシンのＩＣ５。平均
値及び相対値は１４６５±２９９であった。

抗けいれん活性（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ，　ＡｃＡ）は一般的に、「ペンゾチアゼ
ビン抗発作法」Ｌｌ−＋０３Ａ／ＣＪＲ）の方法（参照
により本明細書に取入れ〉によって測定された。また、
１９８８年５月２４日に出願され、参照により本明細書
に取り入れら尺度で報告され、ここで０は活性なし、５
は最大活性である。

心臓血管活性（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ，　ＣｖＡ）は単離された鞘織を用いて測定
された。ＣｖＡはＯ−５の尺度で報告され、ここで０は
活性なし、５は最大活性である． 抗うつ活性（Ａｎｔｉ−ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ　ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ，　ＡｄＡ）は、肉眼観察で決定された。Ａ
ｄＡは０−５の尺度で報告され、０は活性なし、５は最
大活性である。

第１表は、本実施例で使用ざれたペンゾチアゼビン相乗
剤（Ｂ−Ｐ）化合物を示しており、置換基の参照は式Ｉ
についてのものである。Ｂ−Ｐ化合物類は列挙された塩
として使用ざれた。第２表は結果を示す。カツコ内の数
字（＃〉は、Ｉｃ５ｏ平均値及び相対値の決定において
実施され、使用ざれた試算回数てある。第１−２０図も
雫照されたい。

第】表 Ｂ−Ｐ化合物 １−ｃ＋ｓ−ＤＴＺ ｄ　−　Ｃ　Ｉ　Ｓ　−　Ｍ　Ｌ　Ｉ　０　１　３ｄ−
ｃｉｓ−ＭＬ］Ｏｌ４ ｄ−ｃ＋ｓ−ＭＬＩ０１５ ｄ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０１６ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯｌ７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０１８ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０２０ ｄｌ−ｃｉｓ一閂し１０２１ ｄｌ−ｃｉｓ−Ｍｌ、１０４７ ｒｌｌ−ｃｉｓ−ＭＬ］０４８ ｃｌｌ−ｃ１ｓ−ＭＬｌ０６３ ｄｌ−ｃｌｓ−ＭＬＩ０６４ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭしＩ０６５ ｄｌ−ｃ＋ｓ−ＭＬｌ０６６ ｄｌ−ｃ＋ｓ−ＭＬＩｌ１７７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０７８ ｄｌ−ｃ＋ｓ−ＭＬＩ０７９ Ｑ Ｒ Ｙ：ＯＲ’のＲ’ ＯＭｅ ＯＭｅ ＯＭｅ ＯＭｅ ＯＭｅ ）Ｍｅ （ｌＭｅ ＯＭｅ （ｌＭｅ １）　Ｍ　ｅ ＯＭｅ ）Ｍｅ ＯＭｅ ＱＭｅ ＯＭｅ Ｃ ＣＦ３ ＣＨ３ アセチル バレリル イソバレリル ビバリル アセチル Ｈ アセチル Ｈ アセチル ビハリル Ｈ １１ アセチル Ｈ アセチル Ｈ Ｈ Ｈ ｃｌｌ−ｃ＋ｓ−ＭＬｌ０８２ ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＭＬｌ０９６ Ｍｌ、１０９７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０９８ ｄｌ−ｔｒａｎｓ−Ｈし１１０３ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩＩ０４ （ｉｃ　ｉ　ｓ−ＴＡ３０９０ １−ｃｉｓ−ＴＡ３０９０ Ｈ ８−Ｃ Ｈ １１ Ｈ Ｈ ８−Ｃ ８−Ｃ ＣＦ３ ０Ｍｅ ＯＭｅ Ｈ ＯＭｅ ＣＮ ＣＩＭｅ １）　Ｍ　ｅ （続く） （続き） Ｂ−Ｐ化合物 Ｒ　” 塩 ｓ−Ｍｌ、 ｓ−ＭＬ Ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ　−Ｍｔ． ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ｓ−ＭＬ ０１５ ０１６ ０１７ ０＋８ ０２０ ０２１ ０４７ ０４８ ０６３ ０６４ ０６５ ０６６ ０７７ ０７８ ０７９ Ｒｌｌｌａ Ｒ”１１１ Ｒ”５ Ｒ”５ Ｒ”３ Ｒ”３ Ｒ”１ａ Ｒ”６ Ｒ”７ Ｒ”７ ＋Ｒ”９ａ−× ＋Ｒ”９ａ−× Ｒ”１ａ Ｒ”Ｉａ Ｒ”Ｉａ ｔｒａｎｓ−ＭＬＩ０９６ ＭＬｌ０９７ ｃｉｓ−ＭＬＩ０９８ ｔｒａｎｓ−ＭＬＩ　１０３ ｃｉｓ−ＭＬＩ　１０４ Ｒ”５ Ｒ”１ａ Ｒ”５ Ｒ”５ Ｒ”５ 零 位置２と３の塩化ビニル 相乗剤 ネベラバミル 本シルチアセム １−ｃｉｓ−ＤＴＺ ｄ　−　ｃ　ｉ　ｓ　−　Ｍ　Ｌ　Ｉ　ｆｌ　Ｉ　３ｄ
−ｃｉｓ−Ｍし１０１４ ｄ−ｃ＋ｓ−ＭＬＩＯｌ５ ｄ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯｌ６ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０１７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯＩ８ ｄｌ−ｃ＋ｓ−ＭＬｌ０２０ ｄトｃｉｓ−ＭＬＩ０２１ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０４７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０４８ ｄｌ−ｃｉｓ−Ｍｌ、１０６３ ｃｌｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０６４ ｄｌ−ｃｉｓ−Ｈし１０６５ ｄｌ−ｃｉｓ−Ｈし１０６６ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０７７ 第２表 ＡｃＡ　ＣｖＡ　ＡｄＡ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０７８ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０７９ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ］０８０ ｄ１・ｃｉｓ−ＭＬＩ０８２ ｄ　ｌ　−　ｔｒａｎｓ−Ｍし１０９６ＭＬｌ０９７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０９８ 旧−ｔｒａｎｓ−ＭＬ１１０３ ｄｌ−ｃｉｓ−閂し＋１０４ ｄ−ｃ　ｉｓ−ＴＡ３０９０ ５ ３ ５ ２ （続き） 相乗剤 ネベラパミル ネジルチアゼム １−ｃｉｓ−ＤＴＺ ｄ−ｃｉｓ一閂Ｌ１０１３ ｄ−ｃ　ｉｓ−ＭＬＩＯ１４ ｄ−ｃｉｓ−ＭＬ１０１５ ｄ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯ１６ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０１７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩＯ１８ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ＋０２０ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０２１ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０４７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０４８ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０６３ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０６４ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０６５ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０６６ 平均＋ｃｓｏ（Ｊ） ３３３±９７　　（５） ９７３±１８９（３） ８１７±２９５（４） ２２１±３９　　（３） ２８０±６０　　（３） ２９３±５２　　（３） ３３３±３７　　（３） ｌ０１３±１８４（２） ７７２±１６０（３） １３０５±ＩＩ＋（２） ６０６±５５　　（２） １２３８　　　　　（＋） ８４９　　　　　（１） ９３３　　　　　（＋） １０９１±２８　　（２） ＋３１２±５１　　（２） １２８９士目５（２） 相対１ｅ５０（＃） ３２９±７０　　（５） ９２５±４２　　（３） ７５６±１５１（４） １９４±２８　　（３） ２４０±５８　　（３） ２６０±６６　　（３） ２８８±５８　　（３） ９３３±４５　　（２） ６７９±２１６（３） ｌ２３０±１８０（２） ５７０±８１　　（２） １４６２　　　　　（＋） １００２　　　　　（１） １１４０　　　　　（１） １３５７±９　　〈２） １６３５±９３　　（２） ＋６０７±１７２（２） ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬＩ０７７ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０７８ ｄｌ−ｃｉｓ−Ｈし１０７９ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬｌ０８０ ｄｌ−ｃｉｓ−ＭＬ１０８２ ｄｌ−ｔｒａｎｓ−ＭＬ１０９６ ＭＬＩ０９７ ｄｌ−ｃｉｓ−閂し１０９８ ｄ　ｌ　−　ｔｒａｎｓ−ＭＬＩＩ０３ｄｌ−ｃｉｓ−
Ｍしｌ１０４ ｄ−ｃｉｓ４Ａ３０９０ ｌ４５３±１６６（２） ４４５±５８　　（２） １２８１±９５　　（２） ８４３±３５０（３） ４１６±２０　　（２） ８２２±８　（２〉 １４２１±３６３（２） ５８２±８　　（２〉 ２９９±１２　　（２） ３９５±１４　　（２） ｌ２９７±４　　（２） ｌ７４４±３０９（２） ５３５±１０２（２） １５３４±２１０（２） １０３５±４６６（３） ４６４±３７　　（２） ９７９±５３　　（２） ｌ５４５±２０３（２） ９９９±７０　　（２） ３５２±４２　　（２） ４６３±２１　　（２＞ １０５３±３０　　（２） 更に上のものとの比較において、式■で次の置換基をも
つ化合物類は、同じ方法によって、ダウノルビシンに刻
して次の効果を提供した。第３表に挙げた第一の化合物
は、その塩酸塩の形にある．第３表 ＱＲ Ｒ’　　Ｒ”　　　　平均ｌ相対ＩＣ５０　（＃）Ｈ　
　ＯＭｅ　　｝ｌ　　　　　　Ｒ”ｌａ　　　　１Ｂ２
７±３０７／２１０±１０（２）〔結論〕 本発明がこうして提供されている。当業者により、本発
明の精神の範囲内で多くの適応と変更を行なえるが、本
発明の範囲は特許請求の範囲に特定的に指摘されている
。

【図面の簡単な説明】

第１、２、３、４、５、６、７、８、９、ｌＯ、Ｉｋ　
＋２、ｌ３、ｌ４、１５、１６、ｌ７、１８、１９及び
２０図は、縦座標を細胞密度（平均抑制率又は相対抑制
率）、横座標をダウノルビシン濃度としたグラフである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗がん剤の効力が増強されるように、ベンゾチアゼ
   ピン相乗剤と抗がん剤とのほぼ同時に使用する量を対象
   に投与することを含めてなる、対象への抗がん剤の効力
   を増強する方法。 ２、ベンゾチアゼピンが、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中ＱはＨ又はハロであり； ＲはＨ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ＣＮ、低
   級アルキル又はハロであり； ＹはＯＲ′であって、ここでＲ′はＨ又はアルキルアシ
   ルであるが、但しベンゾチアゼピン核の炭素２と３の間
   に完全な飽和があり、かつそこに２，３−ジヒドロ官能
   基もあることを条件とし、又はＲ′はＣｌであるが、但
   しベンゾチアゼピン核の位置２と３の間にエチレン不飽
   和があることを条件とし；また、 Ｒ″は２−［ジ（低級アルキル）アミノ］エチル（Ｒ″
   １）、３−［ジ（低級アルキル）アミノ］プロピル（Ｒ
   ″２）、２−（ピロリジノ）エチル（Ｒ″３）、３−（
   ピロリジノ）プロピル（Ｒ″４）、２−（ピペリジノ）
   エチル（Ｒ″５）、３−（ピペリジノ）プロピル（Ｒ″
   ６）、２−（モルホリノ）エチル（Ｒ″７）、３−（モ
   ルホリノ）プロピル（Ｒ″８）、又は適当な対イオンの
   存在する（Ｎ−ピリジニウム）アルキル（＋Ｒ″９−Ｘ
   ）である］ で表わされる少なくとも一つの化合物、又は薬学的に受
   け入れられるその塩である、特許請求の範囲第１項の方
   法。 ３、上記の相乗剤が、式 I 化合物類について以下のよ
   うに確認されるＢ−Ｐ類からなる群から選ばれる少なく
   とも一つのＢ−Ｐ、又は薬学的に受け入れられるその塩
   である、特許請求の範囲第１項の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（表） ▲数式、化学式、表等があります▼（表） （＊位置２、３の塩化ビニル） 表中ＯＭｅはメトキシ； ＣＦ３はトリフルオロメチル； ＣＨ３はメチル Ｒ″１ａは２−（ジメチルアミノ）エチル；Ｒ″１ｂは
   ２−（ジイソプロピルアミノ）エチル；＋Ｒ″９ａ−Ｘ
   は、ブロマイド及び／又はクロライド対イオンの存在す
   る２−（Ｎ−ピリジニウム）エチル。 ４、上記の相乗剤が１−シス−ＤＴＺ又は薬学的に受け
   入れられるその塩である、特許請求の範囲第３項の方法
   。 ５、上記の相乗剤がシス−ＴＡ３０９０又は薬学的に受
   け入れられるその塩である、特許請求の範囲第３項の方
   法。 ６、上記の相乗剤がｄ−シス−ＴＡ３０９０又は薬学的
   に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第５項
   の方法。 ７、上記の相乗剤がＩ−シス−ＴＡ３０９０又は薬学的
   に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第５項
   の方法。 ８、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１０１３、ｄ−シス
   −ＭＬ１０１４、ｄ−シス−ＭＬ１０１５、ｄ−シス−
   ＭＬ１０１６、シス−ＭＬ１０２１、シス−ＭＬ１０７
   ８、ｄ−シス−ＭＬ１０８２、ｄ−トランス−ＭＬ１１
   ０３、及びｄ−シス−ＭＬ１１０４からなる群から選ば
   れる少なくとも一つのＢ−Ｐ、又は薬学的に受け入れら
   れるその塩である、特許請求の範囲第３項の方法。 ９、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１０１３又は薬学的
   に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８項
   の方法。 １０、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１０１４又は薬学
   的に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １１、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１０１５又は薬学
   的に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １２、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１０１６又は薬学
   的に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １３、上記の相乗剤がシス−ＭＬ１０２１又は薬学的に
   受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８項の
   方法。 １４、上記の相乗剤がシス−ＭＬ１０７８又は薬学的に
   受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８項の
   方法。 １５、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１０８２又は薬学
   的に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １６、上記の相乗剤がｄ−トランス−ＭＬ１１０３又は
   薬学的に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲
   第８項の方法。 １７、上記の相乗剤がｄ−シス−ＭＬ１１０４又は薬学
   的に受け入れられるその塩である、特許請求の範囲第８
   項の方法。 １８、少なくとも一つのベンゾチアゼピン相乗剤及びダ
   ウノルビシンのほぼ同時に使用する量を患者に投与する
   ことを含めてなる、ヒトの患者へのダウノルビシンの抗
   がん効果を増強する方法であって、上記の相乗剤が以下
   からなる群の少なくとも一つから選ばれる方法： １−シス−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）
   エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（
   ４−メトキシフェニル−１，５−ベンゾチアゼピン−４
   （５Ｈ）−オンアセテート（エステル）； ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   ，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
   フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
   オンバレレート（エステル）； ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   ，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
   フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
   オンイソバレレート（エステル）； ｄ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   ，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
   フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
   オンピバレート（エステル）； ｄ−シス−５−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル
   ］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
   トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
   Ｈ）−オンアセテート（エステル）； ｄｌ−シス−５−｛２−［（ピロリジノ）エチル］アミ
   ノ｝−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
   メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
   ５Ｈ）−オンアセテート（エステル）； ｄｌ−シス−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
   ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフ
   ルオロメチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−
   ４（５Ｈ）−オン；ｄ−シス−５−［２−（ピペリジノ
   ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
   （４−トリフルオロフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
   ピン−４（５Ｈ）−オン；ｄ−トランス−５−［２−（
   ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
   キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
   チアゼピン−４（５Ｈ）−オン；及びｄ−シス−５−［
   ２−（ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３−
   ヒドロキシ−２−（４−シアノフェニル）−１，５−ベ
   ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン；並びにダウノルビ
   シンの抗がん効果が増強されるような、それらの薬学的
   に受け入れられる塩類。 １９、抗がん剤と組み合わせたベンゾチアゼピン相乗剤
   を含めてなる、がんの処置に有用な製剤組成物。 ２０、ベンゾチアゼピンが、次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中ＱはＨ又はハロであり； ＲはＨ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、ＣＮ、低
   級アルキル又はハロであり； ＹはＯＲ′であって、ここでＲ′はＨ又はアルキルアシ
   ルであるが、但しベンゾチアゼピン核の炭素原子２と３
   の間に完全な飽和があり、かつそこに２，３−ジヒドロ
   官能基もあることを条件とし、又はＲ′はＣｌであるが
   、但しベンゾチアゼピン核の位置２と３の間にエチレン
   不飽和があることを条件とし；また、 Ｒ″は２−［ジ（低級アルキル）アミノ］エチル（Ｒ″
   １）、３−［ジ（低級アルキル）アミノ］プロピル（Ｒ
   ″２）、２−（ピロリジノ）エチル（Ｒ″３）、３−（
   ピロリジノ）プロピル（Ｒ″４）、２−（ピペリジノ）
   エチル（Ｒ″５）、３−（ピペリジノ）プロピル（Ｒ″
   ６）、２−（モルホリノ）エチル（Ｒ″７）、３−（モ
   ルホリノ）プロピル（Ｒ″８）、又は適当な対イオンの
   存在する（Ｎ−ピリジニウム）アルキル（＋Ｒ″９−Ｘ
   ）である］ で表わされる少なくとも一つの化合物、又は薬学的に受
   け入れられるその塩である、特許請求の範囲第１９項の
   組成物。 ２１、該ベンゾチアゼピン相乗剤がｄ−トランス−５−
   ［２−（ピペリジノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−３
   −ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
   −ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンである特許請求
   の範囲第１８項の方法。