【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は利胆剤に関する。
ソウジユツ（蒼朮）はキク科（Compositae）
のホソバオケラ（Atractylodes lancea De
Canmdolle）またはその変種の根茎であり、古来
から健胃剤、整腸剤、利尿剤、発汗剤として用い
られてきた生薬である。
本発明は、ソウジユツの主成分であるアトラク
チロジンが利胆作用を示すことを見い出し、この
新知見に基づき本発明を完成するに致つた。
すなわち、本発明はアトラクチロジンを有効成
分とする利胆剤である。
本発明の利胆剤の有効成分であるアトラクチロ
ジンは、例えば次のようにして得ることができ
る。ソウジユツをメタノール、エタノール、ジエ
チルエーテル、アセトン、酢酸エチル等の有機溶
剤で抽出して得たエキスをシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサンで
溶出し、溶剤を留去することにより得た黄色固体
をメタノールで再結晶すると淡黄色柱状晶のアト
ラクチロジンを得る。抽出は室温あるいは加温し
て行うことができるが、30〜80℃に加熱して行う
のが好ましい。
アトラクチロジンの製造の具体例を示すと、以
下のとおりである。
具体例 １
ソウジユツ30ｇに５倍量、すなわち150mlのメ
タノール、エタノール（95％）、ジエチルエーテ
ル、アセトン、酢酸エチル等の有機溶剤を加え
て、使用する有機溶剤の沸点より５〜10℃低い温
度で１時間加熱還流（ジエチルエーテルを使用す
る場合は温浸）し、その抽出液をろ過する。つい
でろ液を乾固して得られた乾燥エキス粉末0.8ｇ
をシリカゲル８ｇを用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、ｎ−ヘキサンで展開して10mlづつ分
取し、薄層クロマトグラフイーにより単一成分で
あることがわかつた溶出部から溶剤を留去して黄
色固体のアトラクチロジン150mgを得、これをメ
タノールにより再結晶して淡黄色柱状晶のアトラ
クチロジン120mgを得た。
上記のようにして得たアトラクチロジンの性状
は次の通りであり、文献値と一致した〔薬学雑
誌、80，1564（1960）〕。
アトラクチロジン
色、性状：淡黄色柱状晶
融点：50〜53゜
比施光度：〔α〕20 D±0°（Ｃ＝1.00，MeOH）
元素分析値（C13H10O）
計算値（％） Ｃ；85.69，Ｈ；5.53，Ｏ；
8.78
実測値（％） Ｃ；85.75，Ｈ；5.55，Ｏ；
8.70
次にアトラクチロジンが利胆作用を示すことに
を実験例及びその結果を挙げて説明する。
実施例 １
体重300ｇ前後のウイスター系雄性ラツトを１
群10匹として用いた。このラツトを６〜８時間絶
食後、腹部を切開し、胆管にポリエチレン製カニ
ユーレ管を挿入し、１時間の安定時間を置き、十
二指腸に上記した製造の具体例１で製造したアト
ラクチロジン100mg／Kg、並びにデヒドロコール
酸ナトリウム100mg／Kgをそれぞれ投与し、投与
30分前の胆汁量を100％としてそれ以降流出する
胆汁量の％を求めた。なお対照として、上記と同
じラツトを用い、上記と同様に胆管にポリエチレ
ン製カニユーレを挿入し、薬剤を投与しないで胆
汁量の％を求めた。そしてアトラクチロジンの利
胆効果を、対照およびデヒドロコール酸ナトリウ
ム投与の場合と比較した。
その結果は図面に示す如くである。なお、図面
の結果はラツト１群10匹の平均を示すものであ
る。図面に示す結果から、アトラクチロジンはデ
ヒドロコール酸ナトリウムと同様に顕著な利胆作
用があることが認められた。
次にアトラクチロジンの急性毒性について実験
例及びその結果を示して説明する。
実験例 ２
dd−Ｙ雄性マウスを１群10匹として用い、こ
れに実験例１に記載の薬剤をそれぞれ投与し、投
与後７日間にわたり、死亡数を観察し、死亡数か
らLD50を求めた。但し、観察期間中はエサおよ
び水とも自由に与えた。
その結果は第１表に示す如くである。なお第１
表中のLD50値は１群10匹の平均値を示す。
The present invention relates to choleretic agents. Soujiyutsu is a member of the Compositae family.
Atractylodes lancea De
It is the rhizome of Canmdolle or its variants, and is a herbal medicine that has been used since ancient times as a stomachic, intestinal regulator, diuretic, and diaphoretic. The present invention has been made based on the discovery that atractylodine, the main component of Soujitsu, exhibits a choleretic effect, and based on this new knowledge, the present invention has been completed. That is, the present invention is a choleretic agent containing atractylodine as an active ingredient. Atractylodine, which is the active ingredient of the choleretic agent of the present invention, can be obtained, for example, as follows. The extract obtained by extracting Soujitsu with an organic solvent such as methanol, ethanol, diethyl ether, acetone, or ethyl acetate is subjected to column chromatography using silica gel, eluted with n-hexane, and the solvent is distilled off. Recrystallization of the yellow solid obtained by methanol from methanol yields atractylodine in the form of pale yellow columnar crystals. Extraction can be carried out at room temperature or by heating, but it is preferably carried out by heating to 30 to 80°C. A specific example of the production of atractylodine is as follows. Specific example 1 Add 5 times the amount, i.e. 150 ml, of an organic solvent such as methanol, ethanol (95%), diethyl ether, acetone, ethyl acetate, etc. to 30 g of soy sauce and boil at a temperature 5 to 10 degrees Celsius lower than the boiling point of the organic solvent used. Heat to reflux (digestion if diethyl ether is used) for 1 hour and filter the extract. Then, dry the filtrate to obtain 0.8g of dried extract powder.
was subjected to column chromatography using 8 g of silica gel, developed with n-hexane, separated into 10 ml portions, and distilled off the solvent from the eluted portion, which was found to be a single component by thin layer chromatography. 150 mg of atractylodine as a yellow solid was obtained, which was recrystallized from methanol to obtain 120 mg of atractylodine as pale yellow columnar crystals. The properties of atractylodine obtained as described above were as follows, and were consistent with the literature values [Pharmaceutical Journal, 80 , 1564 (1960)]. Atractylodine Color, properties: Pale yellow columnar crystals Melting point: 50-53° Specific light intensity: [α] 20 D ±0° (C=1.00, MeOH) Elemental analysis value (C 13 H 10 O) Calculated value (%) C; 85.69, H; 5.53, O;
8.78 Actual value (%) C; 85.75, H; 5.55, O;
8.70 Next, the fact that atractylodine exhibits a choleretic effect will be explained with reference to experimental examples and their results. Example 1 One male Wistar rat weighing around 300g
A group of 10 animals was used. After fasting for 6 to 8 hours, the abdomen of the rat was incised, a polyethylene cannula tube was inserted into the bile duct, and after a 1-hour stabilization period, 100 mg/Kg of atractylodine produced in Production Example 1 described above was placed in the duodenum. , and sodium dehydrocholate 100 mg/Kg, respectively.
The bile amount 30 minutes before was taken as 100%, and the percentage of the amount of bile flowing out thereafter was determined. As a control, the same rat as above was used, a polyethylene cannula was inserted into the bile duct in the same manner as above, and the percentage of bile volume was determined without administering any drug. The choleretic effect of atractylodine was then compared with that of a control and the administration of sodium dehydrocholate. The results are as shown in the drawing. The results shown in the drawings are the average of 10 rats per group. From the results shown in the drawings, it was confirmed that atractylozine has a significant choleretic effect similar to sodium dehydrocholate. Next, the acute toxicity of atractylodine will be explained by showing experimental examples and their results. Experimental Example 2 A group of 10 dd-Y male mice were used, each drug described in Experimental Example 1 was administered to the mice, and the number of deaths was observed for 7 days after administration, and the LD 50 was calculated from the number of deaths. . However, food and water were provided ad libitum during the observation period. The results are shown in Table 1. Note that the first
The LD 50 values in the table indicate the average value of 10 animals per group.
【表】
第１表に示す結果から、アトラクチロジンの
LD50値は3000mg／Kg以上であるのに対し、デヒ
ドロコール酸ナトリウムのLD50値は2050mg／Kg
であり、アトラクチロジンの毒性はかなり低いこ
とがわかる。
アトラクチロジンの利胆作用についての実験デ
ータおよび急性毒性試験の結果から考えて、アト
ラクチロジンの有効投与量としては、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人
でアトラクチロジンとして１回25〜50mg、１日１
回までの服用が適当と認められる。
アトラクチロジンはそのままでも利胆剤として
使用することができるが、これに通常の製剤に用
いられる賦形剤、補助剤などを加えて製剤製造の
常法に従つて散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤な
どの製剤にして用いることもできる。
次に実施例を示して本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより制限されるものではな
い。
実施例 １
アトラクチロジン2.5ｇを乳糖96.5ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム１ｇと混合し、この混合物
を単発式打錠機にて打錠して直径20mm、重量約23
ｇのスラツグ錠をつくり、これをオシレーターに
て粉砕し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好
な顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１回１〜２ｇ
（アトラクチロジンとして25〜50mgに相当）を１
日１回服用する。
実施例 ２
アトラクチロジン25ｇを結晶セルロース195ｇ
およびステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、
この混合物を単発式打錠機にて打錠して直径７
mm、225mgの錠剤を製造した。
本錠剤１錠中には、アトラクチロジン25mgを含
有する。本錠剤は、症状に合せて１回１〜２錠を
１日１回服用する。
実施例 ３
アトラクチロジン25ｇをバレイシヨデンプン
315ｇと混合し、水を加えて練合し、１mm×１mm
の網目を有するスクリーンで造粒し顆粒状とす
る。乾燥後、No.16メツシユの篩で整粒する。
次にこの顆粒にステアリン酸マグネシウム10ｇ
を混合し、打錠機で打錠して１錠350mgの錠剤を
製造した。
本錠剤１錠中にはアトラクチロジン25mgを含有
する。本錠剤は、症状に合せて１回１〜２錠を１
日１回服用する。
実施例 ４
アトラクチロジン５ｇ、乳糖43ｇおよびステア
リン酸マグネシウム２ｇを混合し、500mgづつ硬
カプセルに充填した。本カプセル剤１カプセル中
にはアトラクチロジン50mgを含有する。本カプセ
ル剤は、症状に合せて１回１カプセル１日１回服
用する。[Table] From the results shown in Table 1, it is clear that attractylodine
The LD 50 value is more than 3000 mg/Kg, whereas the LD 50 value of sodium dehydrocholate is 2050 mg/Kg.
This shows that the toxicity of atractylodine is quite low. Considering the experimental data on the choleretic effect of atractylodine and the results of acute toxicity tests, the effective dose of atractylodine varies depending on the age, weight, and severity of the disease of the patient, but is usually 1 dose of atractylodine for adults. 25-50mg once a day
It is considered appropriate to take the drug up to once. Atractylodine can be used as a choleretic agent as it is, but it can be made into powders, granules, tablets, and capsules by adding excipients, adjuvants, etc. used in ordinary formulations and following the usual method of manufacturing formulations. It can also be used in preparations such as drugs. EXAMPLES Next, the present invention will be specifically explained with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 2.5 g of atractylodine was mixed with 96.5 g of lactose and 1 g of magnesium stearate, and this mixture was compressed using a single-shot tablet machine to form tablets with a diameter of 20 mm and a weight of approximately 23 mm.
A slug tablet of 20 to 50 mesh size was prepared, pulverized with an oscillator, and sieved to obtain good granules of 20 to 50 mesh particles. This granule is 1-2g at a time depending on the symptoms.
(equivalent to 25-50 mg of atractylodine) 1
Take once a day. Example 2 25g of atractylodine and 195g of crystalline cellulose
and 5 g of magnesium stearate,
This mixture was compressed into tablets with a diameter of 7 mm using a single-shot tablet machine.
mm, 225 mg tablets were manufactured. One tablet contains 25 mg of atractylodine. Take 1 to 2 tablets once a day depending on your symptoms. Example 3 Add 25g of atractyrosin to potato starch
Mix with 315g, add water and knead, 1mm x 1mm
It is granulated using a screen with a mesh of After drying, sieve with a No. 16 mesh sieve. Next, add 10g of magnesium stearate to this granule.
were mixed and compressed using a tablet machine to produce tablets each weighing 350 mg. One tablet contains 25 mg of atractylodine. Take 1 to 2 tablets at a time, depending on your symptoms.
Take once a day. Example 4 5 g of atractylodine, 43 g of lactose and 2 g of magnesium stearate were mixed and 500 mg each was filled into hard capsules. One capsule of this product contains 50 mg of atractylodine. This capsule is to be taken once a day, depending on the symptoms.
【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]
図面は実験例１の実験結果を示す図である。
The drawing is a diagram showing the experimental results of Experimental Example 1.